Здоровая микробиота и натуральное функциональное питание: гуморальный и клеточный иммунитет

Размещено на http://www.allbest.ru/

Здоровая микробиота и натуральное функциональное питание: гуморальный и клеточный иммунитет

Романчук Н. П., Самарский государственный медицинский университет, г. Самара, Россия

Аннотация

Иммунная система человека и микробиота совместно эволюционируют, и их сбалансированное системное взаимодействие происходит в течение всей жизни. Эта тесная ассоциация и общий состав, и богатство микробиоты играют важную роль в модуляции иммунитета хозяина и могут влиять на иммунный ответ при вакцинации. Наличие инновационных технологий, таких как секвенирование следующего поколения и коррелированные инструменты биоинформатики, позволяют глубже исследовать перекрестные нейросетевые взаимосвязи между микробиотой и иммунными реакциями человека. Новая управляемая здоровая биомикробиота и персонализированное функциональное и сбалансированное питание «мозга и микробиоты» -- это долговременная медицинская программа пациента, которая позволяет комбинированному применению питательной эпигенетики и фармэпигенетики, а главное проведению профилактики полипрагмазии. Функциональный продукт питания с помощью биомаркеров и технологий искусственного интеллекта является целевой питательной средой как для организма в целом, так и для биомикробиоты в частности. Факторы образа жизни и воздействия окружающей среды оставляют эпигенетические следы на нашей ДНК, которые влияют на экспрессию генов, некоторые из них оказывают защитное действие, а другие -- вредное. Генетические и эпигенетические факторы обеспечивающие долголетие и сверхдолголетие, требуют от человека разумного нового взаимодействия с природой и обществом, и ответственности за будущие здоровые поколения. В исследованиях П. И. Романчук показано, что увеличение средней продолжительности жизни человека и нейроэндокринные изменения при физиологическом и патологическом старении, с одной стороны, эпигенетические факторы и электромагнитная информационная нагрузка/перегрузка, с другой стороны, внесли существенный вклад в циркадианную природу нейросетевого взаимодействия головного мозга человека с искусственным интеллектом. Микробиота представляет собой ключевой элемент, потенциально способный влиять на функции антигена вызывать защитный иммунный ответ и на способность иммунной системы адекватно реагировать на антигенную стимуляцию (эффективность вакцины), действуя в качестве иммунологического модулятора, а также природного адъюванта вакцины. Механизмы, лежащие в основе перекрестных помех между микробиотой кишечника и иммунной системой, играют решающее значение, особенно в раннем возрасте (ранняя микробиота кишечника формирует иммунологические функции). Новые взаимодействия, наряду с другими генетическими и экологическими факторами, приводят к определенному составу и богатству микробиоты, которые могут разнообразить индивидуальный ответ на прививки. Вариации в микробных сообществах могут отчасти объяснить географическую неоднородность успеха вакцинации, а глубокое понимание этой динамики может стать инструментом для совершенствования стратегий иммунизации.

Ключевые слова: воспаление, клеточное старение, микробиота кишечника, микробиом, вакцины, иммунная система, иммунные ответы, секвенирование следующего поколения, функциональное питание, эпигенетическая и диетическая защита, долголетие.

HEALTHY MICROBIOTA AND NATURAL FUNCTIONAL NUTRITION: HUMORAL AND CELLULAR IMMUNITY

Romanchuk N., Samara State Medical University, Samara, Russia,

Abstract. The human immune system and microbiota jointly evolve, and their balanced systemic interaction occurs throughout life. This close association of both overall composition and microbiota richness plays an important role in modulating host immunity and can influence the immune response in vaccination. The availability of innovative technologies, such as next- generation sequencing and correlated bioinformatics tools, allows deeper investigation of the crossnetwork relationships between the microbiota and human immune responses. A new managed healthy biomicrobiota and personalized functional and balanced “brain and microbiota” nutrition is a patient's long-term medical program that allows the combined use of nutritional epigenetics and pharmacepigenetics, and most importantly, the prevention of polypharmacy. A functional food product using biomarkers and artificial intelligence technologies is a targeted nutrient medium for both the body as a whole and biomicrobiota in particular. Lifestyle and environmental factors leave epigenetic traces on our DNA that affect gene expression, some have protective effects and others are harmful. Genetic and epigenetic factors that ensure longevity and super-longevity require a reasonable new interaction with nature and society, and responsibility for future healthy generations. In the studies of P. I. Romanchuk, it was shown that an increase in the average life expectancy of a person and neuroendocrine changes in physiological and pathological aging, on the one hand, epigenetic factors and electromagnetic information load/overload, on the other hand, made a significant contribution to the circadian nature of the neural network interaction of the human brain with artificial intelligence. The microbiota is a key element potentially capable of affecting antigen functions to elicit a protective immune response and the ability of the immune system to adequately respond to antigenic stimulation (vaccine efficacy) by acting as an immunological modulator as well as a natural vaccine adjuvant. The mechanisms underlying the crosstalk between the gut microbiota and the immune system play a crucial role, especially at an early age (early gut microbiota forms immunological functions). New interactions, along with other genetic and environmental factors, lead to a certain composition and richness of the microbiota, which can diversify the individual response to vaccinations. Variations in microbial communities may partly explain the geographical heterogeneity in vaccination success, and a deep understanding of this dynamics may be a tool for improving immunization strategies.

Keywords: inflammation, cellular aging, gut microbiota, microbiome, vaccines, immune system, immune responses, next generation sequencing, functional nutrition, epigenetic and dietary protection, longevity.

Целью исследования является установить эффективность инновационных генетических и эпигенетических технологий, коррелированные инструменты биоинформатики и искусственного интеллекта, для нейросетевого взаимодействия между микробиотой и иммунными реакциями человека.

В настоящем исследовании рассмотрены следующие проблемы:

Новая современная эпигенетическая, микробиотическая и диетическая защита Homo sapiens и мозга H. sapiens, с помощью создания (культивирования) персонифицированной здоровой биомикробиоты.

Эффективность инновационных генетических и эпигенетических технологий, коррелированные инструменты биоинформатики и искусственного интеллекта, для нейросетевого взаимодействия между здоровой микробиотой и иммунными реакциями человека.

Новая управляемая здоровая биомикробиота и персонализированное функциональное и сбалансированное питание «мозга и микробиоты» -- это долговременная медицинская программа пациента, которая позволяет комбинированному применению питательной эпигенетики и фармэпигенетики, а главное проведению профилактики полипрагмазии.

Функциональные продукты питания, здоровая биомикробиота, здоровый образ жизни и управляемое защитное воздействия окружающей среды, искусственный интеллект и электромагнитная информационная нагрузка/перегрузка - ответственны за работу иммунной системы и ее способности своевременного иммунного ответа на пандемические атаки.

Совершенствование стратегий иммунизации и географического успеха вакцинации, на биоинформационной платформе моделирования и управления с помощью искусственного интеллекта новыми инструментами и методами иммунной защиты и индивидуального иммунного ответа.

Новая эпигенетика H. sapiens управляет взаимодействием эпигенетических механизмов старения и долголетия с биологией, биофизикой, физиологией и факторами окружающей среды в регуляции транскрипции. Старение -- это структурно-функциональная перестройка (перепрограммирование) и постепенное снижение физиологических функций организма, которые приводят к возрастной потере профессиональной пригодности, болезням, и к смерти. Понимание причин здорового старения составляет одно из самых проблемных междисциплинарных направлений [1].

Продолжительность жизни человека в значительной степени определяется эпигенетически. Эпигенетическая информация -- обратима, наши исследования дают возможность терапевтического вмешательства при здоровом старении, и связанных с возрастом заболеваниях [1].

Авторские разработки позволяют управлять острым и хроническим стрессом, снижают аллостатическую перегрузку, повышают нейропластичность мозга, включают гибридные и комбинированные инструменты и методики нейрореабилитации и психонейроиммунореабилитации [1].

В исследовании [2] установлены основные современные инструменты и методики эпигенетической защиты здорового старения и долголетия человека разумного. воспаление клеточное старение микробиот

Функциональные продукты питания различные по составу, оказывают системное воздействие как на гуморальные и гормональные циркадианные колебания, так и на персонифицированное состояние здоровья, и его полиморбидность [3]. Включение в комбинированную схему лечения и профилактики заболеваний -- функционального продукта питания обусловлено его сбалансированностью по содержанию микро- и макроэлементов, витаминов и минералов, клетчатки и др., необходимых мужскому и женскому организму человека как для профилактики гормональных нарушений в репродуктивной системе, так и для диетического, профилактического и функционального питания при диссомнии, десинхронозе [4].

Концентрация мелатонина в желудочно-кишечных тканях превосходит его уровень в крови в 10-100 раз, а в желудочно-кишечном тракте, по крайней мере, в 400 раз больше мелатонина, чем в шишковидной железе [5]. Организм человека представляет собой симбиотическое сообщество многочисленных эукариотических, прокариотических клеток, вирусов и архебактерий. Общее число соматических и зародышевых клеток достигает 1 трлн, а микробных клеток -- свыше 100 трлн. В системно-интегративной деятельности головного мозга человека насчитывается огромное количество -- примерно 10 млрд связанных между собой и постоянно взаимодействующих клеток [3].

В исследованиях [4-5] показано, что оптимизация нейробиологических и хрономедицинских процессов, возможна при циркадианной выработке мелатонина и обеспечении его длительной концентрации в организме человека. Установлено, что системно-локальное и индивидуальное сочетанное (медикаментозное и немедикаментозное) вмешательство в циркадианную ось «микробиота-кишечник-мозг» с помощью ежедневного употребления функциональных продуктов питания, положительно влияет на когнитивное и психическое здоровье человека. Висцеральный и когнитивный мозг регулируя уровни мелатонина изменяют флору кишечника и улучшают антимикробные действия. Функциональное и сбалансированное питаниеобеспечивают циркадианное

функционирование нейрооси «мозг-кишечник» с одновременным питанием «мозга» и «микробиоты». Новая концепция, рассматривающая микрофлору кишечника как ключевой регулятор поведения и функционирования головного мозга, представляет собой смену парадигмы в нейронауке и клинической гериатрии [6].

Внедрение результатов исследования Н. П. Романчук позволяет восстановить функционирование циркадианной системы человека, нормализовать уровень и концентрацию мелатонина в организме, осуществлять регуляцию процессов сна и бодрствования, управлять нейропластичностью, проводить профилактику когнитивных нарушений, активировать собственные циркадианные ритмы и их синхронизацию с окружающей средой, через использование мультимодальной схемы повышения циркадианного уровня гормона мелатонина в крови человека: циркадианные очки, функциональное питание и физическая активность [4-5, 7].

Исследовано, что различия в составе кишечной микробиоты, обусловленные экологическими, социально-экономическими, пищевыми и гигиеническими условиями, влияют на эффективность вакцинопрофилактики. Анализируя механизмы, посредством которого микробиота влияет на иммуногенность вакцин, и причинно-следственные связи между конкретным составом сообщества и реактивностью, показано, что бактериальные виды или их специфические компоненты выступают в качестве мощных модуляторов гуморального или клеточного иммунитета среди субъектов, отвечающих на вакцину. В этом контексте используются различные подходы для проверки потенциального адъювантного эффекта некоторых пробиотических штаммов для усиления иммунного ответа как на пероральные, так и на парентеральные вакцины с противоречивыми результатами [8].

Исследовано [8], влияние микробиоты на иммунный ответ на вакцинацию и новые инструменты для глубокого анализа влияния микробиома на вакцинные реакции.

Различные регуляторные клетки также участвуют в контроле иммунного гомеостаза, чтобы переносить микробную колонизацию на слизистых участках при рождении. Напротив, состояние дисбиоза способствует сильному смещению Th1 и воспалительному состоянию, которые могут быть вовлечены в некоторые заболевания в зрелом возрасте [9]. Основной интерфейс между хозяином и микроорганизмами представлен эпителиоцитами кишечника (ИЭКс); микробиота связывается с ИЭКс через ассоциированные с микробами молекулярные паттерны (MAMPs) и продукты обмена веществ. С другой стороны, IECs снабжены специализированными поверхностными структурами (микроволнами, ресничками, выработкой слизи и межклеточными соединениями) и набором врожденных иммунных рецепторов, называемых рецепторами распознавания образов (PRRs), которые распознают MAMPs (Рисунок 1) [10], PRRs, классифицированные на toll-подобные рецепторы (TLRs), NOD-подобные рецепторы (NLRs) и ретиноевые кислотоиндуцибельные ген I (RIG-I)- подобные рецепторы (RLRs) [11], распознают микробные структуры, такие как липополисахарид (ЛПС) (TLR4), флагеллин (TLR5 и NLRC4), липотейхоевая кислота, бактериальные липопротеины и пептидогликаны грамположительных бактерий (TLR2, Nod1 и Nod2).

Взаимодействие между микробиотой и клетками хозяина происходит главным образом на поверхности кишечного эпителия, что составляет основные физико-химические барьеры для поддержания иммунного гомеостаза кишечника (Рисунок 1).

Рисунок 1. Взаимодействие между микробным сообществом и иммунной системой на слизистых оболочках [8, 10].

Кишечная микробиота отделяется от кишечного эпителия слоем слизи, выделяемой бокаловидными клетками (ГКС). Микроб-ассоциированные молекулярные картины (MAMPs), выраженные на бактериальной поверхности, узнаны приемными устройствами (PRRs) распознавания по образцу, выраженными кишечными эпителиальными клетками (IECs), и наводят разнообразие влияния для того чтобы преградить бактерии как продукция противомикробных пептидов (AMPs). IEC-released факторы, такие как ретиноевая кислота (RA) и TGF-P, способствуют развитию в пластинке propria tolerogenic DCs которые стимулируют дифференцирование клеток T в Treg. В-клетки дифференцируются в плазматические клетки (ПК), секретирующие IgA, которые транслоцируются через эпителий и высвобождаются в слой слизи, где контролируют адгезию бактерий к тканям хозяина. Макрофаги, стимулированные такими сигналами, как флагеллин, высвобождают IL-23, что в свою очередь способствует продукции IL-22 ILC3. IL-22 стимулирует высвобождение Regiiy, антимикробного пептида, производимого IECs. ILC2 способствует контролю слизи путем секреции IL-13, цитокина, который стимулирует дифференцировку кишечных эпителиальных стволовых клеток в направлении GC, которые, в свою очередь, производят гликопротеины муцина [8, 10].

Иммунная система устанавливает ряд врожденных и адаптивных иммунных механизмов, направленных на усиление сдерживания микробиоты, барьерного иммунитета и восстановления тканей таким образом, чтобы они не были связаны с воспалением. Толерантность к нормальной микробиоте кишечника является важнейшим элементом гомеостаза кишечника, требующим обширной сети регуляторных иммунных клеток, включая Т-регуляторные (Tregs) и толерогенные дендритные клетки (DC). Зондирование комменсальной микробиоты через сигнальный путь TLR-MyD88 является стратегией, применяемой иммунной системой для поддержания гомеостаза хозяина-микроба [10].

Влияние микробиоты кишечника на иммунный ответ на вакцину может быть оценено с помощью комплексного подхода между характеристикой микробиома и иммунным ответом на вакцину через системный биологический подход. Наличие новых инструментов для глубокого анализа микробиома, таких как технологии секвенирования следующего поколения (NGS), и иммунного ответа хозяина открывает путь для выяснения влияния микробиома на модуляцию иммунного ответа вакцины (Рисунок 2) [8].

Рисунок 2. Комплексный подход к анализу взаимосвязи между микробиотой и иммунным ответом после вакцинации [8].

Глубокая характеристика микробиома кишечника может быть получена с помощью подходов NGS, включая метатаксономику, метагеномику, метатранскриптомику и метаболомику. Передовые технологии, включающие многопараметрическую проточную цитометрию и транскриптомный анализ, позволяют профилировать как гуморальные, так и клеточные иммунные реакции. Системная биологическая интеграция характеристики микробиома с анализом реакции хозяина при введении вакцины может позволить лучше коррелировать влияние кишечного микробиома на реакцию вакцины [8].

Хорошо известно, что недостаточность питания значительно ухудшает функционирование иммунной системы. Кроме того, все чаще признается, что потребление питательных веществ, превышающее то, что в настоящее время рекомендуется, может благотворно влиять на иммунную функцию, модулировать хронические воспалительные и аутоиммунные состояния и снижать риск инфицирования. Это включает как макронутриенты (липиды, такие как N-3 ПНЖК), так и микронутриенты (цинк, витамин D и витамин Е), В дополнение к фитохимическим веществам и функциональным продуктам питания (пробиотики и зеленый чай). Многие из этих питательных и непитательных пищевых компонентов связаны в своих функциях с поддержанием или улучшением иммунной функции, включая ингибирование провоспалительных медиаторов, стимулирование противовоспалительных функций, модуляцию клеточного иммунитета, изменение функции АПК и связь между врожденными и адаптивными иммунными системами [12].

Рисунок 3. На функции иммунных клеток влияют витамины D и E, цинк, N -3 ПНЖК, пробиотики и EGCG. D, Витамин D; E, Витамин Е; Z, цинк; n-3, N-3 ПНЖК; PB, пробиотики; например, EGCG; увеличение; уменьшение. Эффекты пробиотиков, приведенные здесь, относятся к некоторым штаммам; учитывая специфичность штаммов для эффектов пробиотиков, эти результаты не следует обобщать [12].

Свойства питательных веществ, фитохимических веществ и функциональных продуктов питания в модуляции иммунной функции имеют значительные последствия для условий, опосредованных воспалением. Как на животных, так и на людях были получены многообещающие результаты, свидетельствующие о клинической пользе витамина D, N-3 ПНЖК и EGCG при хронических воспалительных состояниях, n-3 ПНЖК и EGCG при аутоиммунных расстройствах, а также витамина D, витамина Е, цинка и пробиотиков в защите от инфекции. Тем не менее, несоответствие результатов многих исследований добавляет сложность и сложность проведения исследований в области пищевой иммунологии; в результате в настоящее время нет четкого консенсуса относительно клинической значимости этих диетических компонентов. В некоторых случаях результаты исследований на людях не всегда согласуются с доклиническими моделями на животных, либо иммуномодулирующие эффекты еще не изучены на людях. Кроме того, существуют большие различия между проектами исследований на людях, используемыми дозами и популяциями исследования, демонстрируя необходимость в более стандартизированных проектах клинических испытаний, лучше охарактеризованных популяциях, большей информации для определения используемой дозы вмешательства и более значимых выбранных измерений результатов. В частности, для цинка, витамина Е, N-3 ПНЖК и пробиотиков, очевидно, необходимо установить оптимальные дозы для получения максимальной клинической пользы, которая, вероятно, может отличаться в зависимости от возраста, генетического фона, а также питания и состояния здоровья населения исследования [12].

В зависимости от функций лимфоцитов, специфический иммунитет принято делить также на гуморальный и клеточный. В-лимфоциты в данном случае ответственны за гуморальный, а Т-лимфоциты -- за клеточный иммунитет. Гуморальный иммунитет назван так потому, что его иммуноциты (В-клетки) вырабатывают антитела, способные отделяться от клеточной поверхности. Продвигаясь по кровяному или лимфатическому руслу -- гумору, антитела поражают чужеродные тела на любой дистанции от лимфоцита. Клеточным иммунитет именуют потому, что Т-лимфоциты (преимущественно Т-киллеры) вырабатывают рецепторы, жестко фиксированные на клеточной мембране, и служат Т- киллерам эффективным оружием для поражения чужеродных клеток при непосредственном контакте с ними.

Клеточный иммунитет -- это такой тип иммунного ответа, в котором не участвуют ни антитела, ни система комплемента. В процессе клеточного иммунитета активируются макрофаги, натуральные киллеры, антиген-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты, и в ответ на антиген выделяются цитокины.

Иммунная система исторически описывается состоящей из двух частей: системы гуморального иммунитета и системы клеточного иммунитета. В случае гуморального иммунитета защитные функции выполняют молекулы, находящиеся в плазме крови, а не клеточные элементы. В то время как в случае клеточного иммунитета защитная функция связана именно с клетками иммунной системы. Лимфоциты кластера дифференцировки CD4 или Т-хелперы осуществляют защиту против различных патогенов.

На периферии зрелые Т- и В-клетки располагаются в одних и тех же лимфоидных органах -- частично изолированно, частично в смеси. Но что касается Т-лимфоцитов, то их пребывание в органах непродолжительно, т. к. они постоянно в движении. Срок их жизни (месяцы и годы) способствует им в этом. Т-лимфоциты многократно покидают лимфоидные органы, попадая сначала в лимфу, затем в кровь, а из крови снова возвращаются в органы. Без такой способности лимфоцитов были бы невозможны своевременное их развитие, взаимодействие и эффективное участие в иммунном ответе при вторжении чужеродных молекул и клеток.

Полноценное развитие гуморального иммунного ответа требует не двух, а по крайней мере трех типов клеток. Функция каждого клеточного типа в антителопродукции строго предопределена. Макрофаги и другие фагоцитирующие клетки поглощают, перерабатывают и экспрессируют антиген в иммуногенной, доступной для Т- и В-лимфоцитов форме. Т- хелперы после распознавания антигена начинают продукцию цитокинов, обеспечивающих помощь В-клеткам. Эти последние клетки, получив специфический стимул от антигена и неспецифический от Т-клеток, начинают продукцию антител. Гуморальный иммунный ответ обеспечивается антителами, или иммуноглобинами. У человека различают 5 основных классов иммуноглобинов: IgA, IgG, IgM, IgE, IgD. Все они имеют как общие, так и специфические детерминанты.

При формировании клеточного типа иммунного ответа также необходима кооперация различных типов клеток. Клеточный иммунитет зависит от действия гуморальных факторов, выделяемых цитотоксическими лимфоцитами (Т-киллерами). Эти соединения получили наименование перфорины и цитолизины.

Установлено, что каждый Т-эффектор способен лизировать несколько чужеродных клеток-мишеней. Этот процесс осуществляется в три стадии:

1) распознавание и контакт с клетками-мишенями;

2) летальный удар;

3) лизис клетки-мишени.

Последняя стадия не требует присутствия Т-эффектора, так как осуществляется под влиянием перфоринов и цитолизинов. В стадию летального удара перфорины и цитолизины действуют на мембрану клетки-мишени и образуют в ней поры, через которые проникает вода, разрывающая клетки.

Клеточный иммунитет направлен преимущественно против микроорганизмов, которые выживают в фагоцитах и против микроорганизмов, поражающие другие клетки. Система клеточного иммунитета особенно эффективна против клеток, инфицированных вирусами, и принимает участие в защите от грибов, простейших, внутриклеточных бактерий и против клеток опухолей. Также система клеточного иммунитета играет важную роль в отторжении тканей.

Гуморальный иммунный ответ. Активация В-лимфоцитов (В2CD5-) и их дифференцировка в антителообразующие (АОК) плазматические клетки. Иммуноглобулиновый рецептор В-лимфоцитов (ВСR) распознает антиген и клетка его поглощает. В-клетка представляет образовавшийся комплекс Тх-2 через TCR и CD4. Активация покоящихся В-лимфоцитов, их пролиферация с участием цитокинов Тх-2. Популяция (В1 CD5+) находится в лимфоидных образованиях слизистых, кожи и синтезирует преимущественно IgM, участвуя в антибактериальном иммунитете .

Клеточный иммунный ответ. Участвуют популяции Тх-1 CD4+ и цитотоксические Т- лимфоциты (CD8+). Антигенпредставляющие клетки, обычно дендритные, после процессинга поглощенного АГ представляют ЦТЛ микробные пептиды в комплексе с МНС1 ЦТЛ через TCR и CD8 распознают микробный пептид и МНС1 (двойное распознавание). Под действием ИЛ-2 происходит пролиферация ЦТЛ, их активация и уничтожение микробного агента путем выброса из гранул цитотоксических белков (сериновых протеаз) и конечного апоптоза клеток с нарушенной мембраной.

Противобактериальный иммунитет. Направлен против бактерий и их токсинов. Бактерии и токсины нейтрализуются антибактериальными и антитоксическими антителами. Комплексы АГ-АТ активируют комплемент, мембранатакующий комплекс которого разрушает наружную мембрану грамотрицательных бактерий. Пептидогликан клеточной стенки бактерий разрушается лизоцимом. Антитела и комплемент (С3в) обволакивают бактериидлядальнейшего иммунного фагоцитоза. Основноймеханизм

противобактериального иммунитета -- фагоцитоз. Противобактериальная защита слизистых оболочек обусловлена секреторным IgA, который препятствует адгезии бактерий на эпителиоцитах.

Противовирусный иммунитет. Основой является клеточный иммунитет. Клетки- мишени (инфицированные вирусом) уничтожаются цитотоксическими лимфоцитами, а также NK-клетками и фагоцитами. Противовирусные антитела способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, после чего они поглощаются фагоцитами или выводятся с мочой, потом и др. («выделительный иммунитет»). Интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливая в клетках экспрессию антигенов МНС. Противовирусная защита слизистых обусловлена секреторным IgA, препятствующим адгезии вирусов к эпителиоцитам.

Противогрибковый иммунитет. Антитела (^М, IgG) при микозах выявляются в низких титрах. Основой противогрибкового иммунитета является клеточный иммунитет. В тканях происходит фагоцитоз, развивается гранулематозная реакция, иногда - тромбоз кровеносных сосудов. Микрозы, особенно оппортунистические, часто развиваются после длительной антибиотикотерапии и при ИДС. Микозы сопровождаются развитием ГЗТ. После респираторной сенсибилизации фрагментами условно-патогенных грибов родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Fusarium и др. возможно развитие аллергических заболеваний.

Более распространенным методом гормональной регуляции является петля отрицательной обратной связи. Отрицательная обратная связь характеризуется торможением дальнейшей секреции гормона в ответ на адекватный уровень этого гормона. Это позволяет регулировать уровень гормона в крови в узком диапазоне. Примером отрицательной обратной связи является высвобождение глюкокортикоидных гормонов из надпочечников, направленное гипоталамусом и гипофизом. По мере повышения концентрации глюкокортикоидов в крови гипоталамус и гипофиз уменьшают свою сигнализацию надпочечникам, чтобы предотвратить дополнительную секрецию глюкокортикоидов.

Высвобождение глюкокортикоидов надпочечников стимулируется высвобождением гормонов из гипоталамуса и гипофиза. Эта сигнализация подавляется, когда уровень глюкокортикоидов повышается, вызывая негативные сигналы в гипофизе и гипоталамусе.

Роль стимулов эндокринных желез. Рефлексы, вызванные как химическими, так и нервными стимулами, управляют эндокринной активностью. Эти рефлексы могут быть простыми, включающими только один гормональный ответ, или они могут быть более сложными и включать много гормонов, как в случае с гипоталамическим контролем различных передних гормонов, контролируемых гипофизом.

Гуморальные стимулы -- это изменения в крови уровня негормональных химических веществ, таких как питательные вещества или ионы, которые вызывают высвобождение или ингибирование гормона, чтобы, в свою очередь, поддерживать гомеостаз. Например, осморецепторы в гипоталамусе обнаруживают изменения осмолярности крови (концентрации растворенных веществ в плазме крови). Если осмолярность крови слишком высока, что означает, что кровь недостаточно разбавлена, осморецепторы сигнализируют гипоталамусу о высвобождении АдГ. Гормон заставляет почки поглощать больше воды и уменьшать объем выделяемой мочи. Эта реабсорбция вызывает снижение осмолярности крови, разбавляя ее до соответствующего уровня. Другой пример -- регуляция уровня глюкозы в крови. Высокий уровень глюкозы в крови вызывает высвобождение инсулина из поджелудочной железы, что увеличивает поглощение глюкозы клетками и хранение глюкозы печенью в виде гликогена.

Эндокринная железа может также выделять гормон в ответ на присутствие другого гормона, вырабатываемого другой эндокринной железой. Такие гормональные стимулы часто включают гипоталамус, который производит высвобождающие и ингибирующие гормоны, которые контролируют секрецию различных гормонов гипофиза.

Более высокий уровень смертности, вызванный COVID-19 у пожилых людей, особенно с сопутствующими заболеваниями, является проблемой для биомедицинских исследований старения. Обострение воспалительной реакции, в частности опосредованной IL-6, может привести к пагубным последствиям инфекции. Исследования показывают, что другие РНК- вирусы, такие как вирус гриппа, могут демонстрировать повышенную эффективность репликации в стареющих клетках, предполагая, что накопление стареющих клеток со старением и возрастными заболеваниями может играть определенную роль в этих процессах. Продолжающиеся, исследования о реакции на SARS-CoV и SARS-COV-2, происходящей в стареющих клетках [13].

Рисунок 4. Воспаление, и другие механизмы при инфекции КОВИД-19 [14].

Микробиом-иммунный вклад в метаболический синдром. Кишечный микробиом является ключевым регулятором иммунных и метаболических функций хозяина и считается центральным фактором, способствующим воспалению в контексте метаболического синдрома (Рисунки 4-5) [13].

Микробиом взаимодействует с иммунной системой хозяина, регулируя обмен веществ различными механизмами:непосредственным физическим контактом, выработкой метаболитов и сбросом структурных компонентов. Они влияют на метаболический гомеостаз путем местной иммунной модуляции слизистой оболочки и путем отдаленных изменений метаболических органов, таких как жировая ткань, мышцы и печень (Рисунок 5) [13].

Традиционная и новая современная роль иммунной системы в обеспечении противоинфекционной и противоопухолевой защиты, заключается в участии в регуляции системного метаболического гомеостаза. Перекрестная связь между иммунной и метаболической системами играет ключевую роль в поддержании «метаболического здоровья» на протяжении всей жизни организма и играет фундаментальную роль в его адаптации к постоянно меняющимся условиям окружающей среды и доступности питания. Современное понимание взаимодействий иммунитета и метаболизма, между отдельными людьми и между популяциями, указывает на будущие направления исследований, которые, возможно, позволят использовать иммунитет как средство персонализированного лечения общих метаболических нарушений [13].

Актуальность иммуно-метаболического взаимодействия при метаболических нарушениях, заключается в сложных взаимодействиях между иммунной и метаболической

системами, и лучше всего проявляется в нескольких определенных состояниях метаболических нарушений, начиная от чрезмерного или недостаточного питания и заканчивая явными проявлениями метаболического синдрома. В большинстве случаев нарушенного метаболизма воспаление является способствующим или регулирующим фактором и включает иммунную сигнализацию либо в истинных гемопоэтических иммунных клетках, либо в тканевых резидентных клетках.

Рисунок 5. Микробном и иммуно-метаболические взаимодействия [13].

Метаболическое здоровье и вклад иммунитета в метаболические риски, определяемые на различных физиологических этапах жизни и доступности питания, огромное. Несмотря на значительный скачок в нашем понимании связей между иммунной и метаболической системами и выявление ключевых новых алгоритмов и инструментов, которые модифицируют эти взаимодействия, демонстрируют еще более сложные отношения. Будущие перспективы будут сосредоточены на углублении нашего молекулярного понимания иммуно-метаболических перекрестных связей, влияний окружающей среды и микробиома на эти взаимодействия, а также на изучении их значимости для человека в гомеостатических или болезненных условиях.

Использование этих знаний поможет нам во всех аспектах поддержания здоровья и профилактики заболеваний. Детальное профилирование иммунных маркеров, генетики хозяина, эпигенетики и конфигураций микробиома может быть полезно для профилактики и ранней диагностики у лиц, подверженных метаболическим заболеваниям. Аналогичным образом, вмешательства, нацеленные на ключевые центры иммуно-метаболических взаимодействий, могут быть использованы для изменения иммунного вклада в

метаболические заболевания. Понимание на молекулярном уровне перекрестных иммуно- метаболических взаимодействий, а также связанных с окружающей средой и микробиомом модификаций этой коммуникационной сети может позволить лучше понять формирующие силы, определяющие иммунный и метаболический гомеостаз и патогенез иммуно- опосредованных или ассоциированных метаболических заболеваний [13].

В дополнение к этой пространственной зональности метаболических функций циркадные часы накладывают временной ритм на экспрессию генов гепатоцитов, который синхронизирует метаболизм гепатоцитов с суточными ритмами питания и голодания [15]. Эти два механизма позволяют разделить в пространстве и времени биохимически несовместимые реакции или бесполезные метаболические циклы. Например, глюконеогенез выше во время голодания и локализуется в перипортальной области, тогда как гликолиз преобладает во время кормления и происходит в перицентральной области. Аналогичное разделение между катаболическими (перипортальными) и анаболическими (перицентрическими) реакциями наблюдается для метаболизма холестерина, жирных кислот и глютамина. Если метаболические функции гепатоцитов (клиентских клеток) стробируются зональностью, то из этого следует, что вспомогательные функции вспомогательных клеток, клеток Купфера и звездчатых клеток, также могут демонстрировать сходную картину зональности, образуя функциональную единицу. Хотя доказательств в поддержку этого в настоящее время нет, в литературе есть предположения, что клетки Купфера могут демонстрировать аналогичное зональное распределение, которое функционально выравнивает их с клетками-клиентами.

Будущая основа для изучения тканевого иммунометаболизма, фокусируется на гомеостатических функциях тканевых резидентных иммунных клеток. Эта перспектива основывается на идее, что эволюция метазоанов связана с клеточной специализацией, в результате которой вспомогательные функции были отнесены к вспомогательным клеткам [16]. Эти тканевые вспомогательные клетки, которые включают иммунные и стромальные клетки, продуцируются в процессе развития и поддерживают основные функции паренхиматозных клеток в метаболических органах. Таким образом, основная функциональная единица метаболических органов состоит из паренхиматозных, иммунных и стромальных клеток, которые непрерывно взаимодействуют друг с другом и с окружающей средой. В жировой ткани это координированное восприятие метаболитов опосредуется датчиком жирных кислот PPARy, тогда как в печени оно может быть организовано рецептором оксистерола LXRa. На основную функциональную единицу накладываются нейрональные, гормональные и циркадные входы, которые устанавливают координацию между метаболическими органами, необходимыми для адаптации к вызовам окружающей среды (Рисунок 6) [17].

В перипортальной области воротная вена и печеночная артерия обеспечивают питательные вещества и кислород соответственно, тогда как перицентральная область бедна кислородом. Как правило, энергозатратные катаболические функции локализуются в перипортальной области, тогда как анаболические функции выполняются гепатоцитами в перицентральной области. Перицентральная зональность регулируется путем Wnt-P- катенина/Tcf, в то время как путь HRas контролирует программу зональности вокруг перипортальной области. Ферменты или ферментативная активность которые показывают преимущественную локализацию в перипортальной или перицентральной зонах, перечислены рядом с метаболическими программами, в которых они участвуют [17].

Рисунок 6. Метаболическая и иммунная зональность печени:А) модель того, как метаболические и иммунные функции могут быть зонированы в печени; B) метаболическая зональность печени [17].

Рисунок 7. Предлагаемые защитные механизмы цинк в КОВИД-19 [18]

В связи с возникающей пандемией COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, поиск потенциальных защитных и терапевтических противовирусных стратегий представляет особый и неотложный интерес [18]. Цинк, как известно, модулирует противовирусный и антибактериальный иммунитет и регулирует воспалительную реакцию. Несмотря на отсутствие клинических данных, некоторые признаки указывают на то, что модуляция цинкового статуса может быть полезной при COVID-19 [18].

1. Цинк значительно улучшает морфологию ресничек [19] и увеличивает цилиарный ритм частоты [20] таким образом, улучшается мукоцилиарный клиренс и удаление бактерий и вирусов, содержащих частицы. Путем регулирования вверх плотного соединения белков ZO-1 и Клодин-1 [21] и увеличение антиоксидантной активности респираторного эпителия [22] цинк повышает барьерную функцию. В свою очередь, было показано, что коронавирусная инфекция ухудшает мукоцилиарный клиренс [23] предрасполагая легкие к дальнейшей вирусной и бактериальной агрессии.

2. Цинк может также обладать противовирусной активностью за счет ингибирования RdRp и блокирование дальнейшей репликации вирусной РНК, как показано на Рисунке 7 для SARS-CoV [24]. Косвенные данные также указывают на то, что Zn²+ может снижать активность ACE2 [25], как известно, является рецептор для SARS-CoV-2 [26].

3. Модуляция противовирусного иммунитета цинком также может ограничить ОРВИ- ков-2 инфекции, по крайней мере, через up-регуляцию продукции IFNa [27] и увеличение его противовирусной активности [28]. Последнее может быть опосредовано через IFNa- индуцированную сигнализацию JAK1/STAT1 и up-регуляцию противовирусных белков (РНК и ПКР), которые разрушают вирусную РНК и ингибируют ее трансляцию [29].

4. Чрезмерная воспалительная реакция приводит к перепроизводству провоспалительных цитокинов и известно, что цитокиновый шторм играет значительную роль в COVID-19 патогенезе [30]. Цинк обладает противовоспалительной активностью за счет ингибирования ИКК активности и последующая сигнализация NF-kB, приводящая к пониженной регуляции продукции провоспалительных цитокинов [31-32]. Модуляция регуляторных Т-клеток функции цинком могут также ограничивать чрезмерную воспалительную реакцию [33-34], а также понижающее регулирование продукции провоспалительных цитокинов [35-36].

5. Учитывая высокий риск бактериальной инфекции коинфекция при вирусной пневмонии [37], Zn-индуцированное ингибирование S-рост пневмоний через модуляцию бактериального Mn (II) гомеостаза [38] является полезной.

6. Цинковый статус -- снижает высокую смертность при COVID-19. В частности, старение, иммунодефицит, а также метаболические заболевания, такие как ожирение, диабет и другие -- атеросклероз, как известно, является суммирующими факторами риска развития высокой заболеваемости и смертности [39-40] при дефиците цинка [41]. В свою очередь, добавление Zn может оказывают благотворное влияние на модуляцию по крайней мере некоторых из этих рисков факторов: АЦЕ2, ангиотензинпревращающий фермент 2; ИФН, интерферон; IKK, IkB киназа; NF-kB, ядерный фактор-kB; ОРЗ, острые респираторные заболевания дистресс-синдром.

Эксперименты in vitro показывают, что Zn²+ обладает противовирусной активностью за счет ингибирования РНК-полимеразы SARS-CoV. Этот эффект может лежать в основе терапевтической эффективности хлорохина, известного как ионофор цинка. Косвенные данные такжеуказываютна то, чтоZn²+ может снижать активность

ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), который, как известно, является рецептором для SARS-CoV-2. Улучшение противовирусного иммунитета цинком может также происходить за счет усиления регуляции продукции интерферона а и повышения его противовирусной активности. Цинк обладает противовоспалительной активностью, ингибируя сигнализацию NF-kB и модуляцию регуляторных функций Т-клеток, которые могут ограничивать цитокиновый шторм при COVID-19. Улучшение состояния Zn может также снизить риск бактериальной коинфекции за счет улучшения мукоцилиарного клиренса и барьерной функции респираторного эпителия, а также прямого антибактериального действия против S. pneumoniae. Цинковый статус также тесно связан с факторами риска развития тяжелого COVID-19, включая старение, иммунодефицит, ожирение, диабет и атеросклероз, поскольку они являются известными группами риска при дефиците цинка. Таким образом, Zn обладает защитным эффектом в качестве профилактической и адъювантной терапии COVID-19 за счет уменьшения воспаления, улучшения мукоцилиарного клиренса, предотвращения ИВЛ-индуцированного повреждения легких, модуляции противовирусного и антибактериального иммунитета [18].

Новая управляемая здоровая биомикробиота и персонализированное функциональное и сбалансированное питание «мозга и микробиоты» -- это долговременная медицинская программа пациента, которая позволяет комбинированному применению питательной эпигенетики и фармэпигенетики, а главное проведению профилактики полипрагмазии.

Функциональные продукты питания, здоровая биомикробиота, здоровый образ жизни и управляемое защитное воздействия окружающей среды, искусственный интеллект и электромагнитная информационная нагрузка/перегрузка -- ответственны за работу иммунной системы и ее способности своевременного иммунного ответа на пандемические атаки.

Внедрение изобретения [4] позволило получить пищевой продукт для подавления свободно-радикальной активности, инвазивной детоксикации организма человека, оптимизации нейрогенной регуляции сосудистого тонуса и восстановления репродуктивных функций у лиц мужского и женского пола.

Настоящее изобретение направлено на повышении диетического, функционального и профилактического воздействия функциональных продуктов питания на циркадианную нейроось «микробиота-кишечник-мозг», на работу висцерального и когнитивного мозга. Функциональное и сбалансированное питаниеобеспечивают циркадианное

функционирование нейрооси «мозг-кишечник» с одновременным питанием «мозга» и «микробиоты». Новая концепция, рассматривающая микрофлору кишечника как ключевой регулятор поведения и функционирования головного мозга, представляет собой смену парадигмы в нейронауке и клинической гериатрии.

Оптимизация нейробиологических и хрономедицинских процессов, возможна при циркадианной выработке мелатонина и обеспечении его длительной концентрации в организме человека, посредством работы трех составляющих:

-употребления функционального и сбалансированного питание, содержащее в большом количестве растительные белки [4].

-воздействия света определенной длины светового спектра [7],

-активации проприоцептивной сенсорной системы при физической нагрузке [7]. Длительный, более 15 мин, яркий свет стимулирует нейроны СХЯ гипоталамуса и тормозит выработку мелатонина эпифизом. В исследованиях Н. П. Романчук [4-5, 7], разработана методика воздействие на циркадианные биологические ритмы человека, устройства (очков) состоящего из источника питания, светодиодных излучателей, регуляторов режимов подачи светового потока, выполненного в виде очков, излучателей светового потока, генерирующих пиковую длину волны в области от 480±5 нм до 490±10 нм и смонтированных в виде концентрических кругов, эллипсов или линий на светопрозрачной основе, а в электрическую цепь блока излучателей включено реле-прерыватель светового потока с постоянным временем 400 мс, автоматически управляемое от блока регуляции яркости светового потока. Используемые светодиоды смонтированы в виде горизонтальных, вертикальных или круговых линий, между которыми имеется светопрозрачные промежутки, необходимые для осуществления зрительной функции. Светодиоды имеют диапазон длин волн в синей части видимого спектра величиной от 480±5 нм до 490±10 нм. Источник питания светодиодов смонтирован в оправе очков. После включения питания кнопками управления задаются режим светового потока по показателям яркости частоты пауз светового потока по субъективному предпочтению человека [7].

Указанный технический результат достигается тем, что в продукте функционального, диетического и профилактического питания для больных с хронической ишемией головного мозга, представляющем собой заливаемую при употреблении жидкостью смесь, изготовленную из экологического цельнозернового натурального сырья, произведенного в РФ и не содержащего генно-модифицированных организмов, содержащего высушенное зерно твердой пшеницы, термообработанное методом взрыва, арбузные семена, семена льна, расторопшу, дополнительно введены высушенные зерна ржи, термообработанные методом взрыва, растолченные частицы чечевицы, грецких и кедровых орехов, соя (в виде окары), пчелиная перга, порошок топинамбура, спирулины, ламинарии, женьшеня и каменного масла.

Компоненты находятся в следующем соотношении, г/100 г готового сухого продукта:

1) зерно твердой пшеницы 19,5-20,5,

2) зерно ржи 19,5-20,5,

3) соя 19,5-20,5,

4) чечевица 10,5-11,0,

5) семена льна 5,0-5,5,

6) расторопша 5,0-5,5,

7) порошок топинамбура 2,5-2,75,

8) арбузные семена 2,5-2,75,

9) грецкие орехи 2,5-2,75,

10) кедровые орехи 2,5-2,75,

11) перга пчелиная 2,5-2,75,

12) порошок спирулины 2,5-2,75,

13) порошок ламинарии 2,5-2,75,

14) порошок женьшеня 0,5-0,75,

15) порошок каменного масла 0,5-0,75.

Указанный продукт сбалансирован по содержанию микро- и макроэлементов, витаминов и минералов, клетчатки и др., необходимых организму человека для сохранения интеллектуальных, творческих, производственных способностей и повышения качества жизни, а также для профилактики хронической ишемии головного мозга, с помощью систематического употребления диетического, профилактического и функционального питания заявленного состава.

Указанные признаки являются существенными и взаимосвязаны с образованием устойчивой совокупности существенных признаков, достаточной для получения требуемого технического результата.

Установлено с позиции доказательной медицины, во-первых, что более 33% граждан, страдающих психическими расстройствами личности (депрессия, тревога, немотивированные страхи), испытывают дефицит витаминов «В» в рационе повседневного питания. Во-вторых, быстрая производственная и творческая утомляемость, а также снижение интеллектуальных способностей, свидетельство дефицита железа и недостаточное содержание витаминов В3, В6, В9 (фолиевая кислота) в организме. Фолиевая кислота способствует сохранению и частичному восстановлению краткосрочной и долгосрочной памяти, устойчивости запоминания.

В-третьих, аминокислоты (в т ч. и незаменимые) и витамины (В3, В6, В9, В12, С и др.), а также ведущие микро- и макроэлементы (магний, цинк, селен и др.) для головного мозга в организме человека не синтезируются, а поступают только с пищей и являются профилактическим базисом по поддержанию функционирования нейрометаболических и интегративных процессов высшей нервной деятельности человека посредством гармонизации биофизических, биохимических и гормональных взаимодействий в циклической системе «хронобиология-хрономедицина».

В настоящем изобретении используются способ получения функционального продукта питания с использованием инновационных технологий (патент РФ RU 2423873 С1 «Способ производства зернового компонента для пищевого продукта быстрого приготовления и способ производства функционального пищевого продукта быстрого приготовления», приоритет от 05.04.2010) [4].

В рамках настоящего изобретения рассматривается новый следующий состав функционального продукта питания для профилактического и диетического питания, содержащий:

-во-первых, рожь 19,5-20,5% в 100 г готового сухого продукта как базовый ФПП, необходимый для восполнения недостающих полезных веществ, так и цельнозерновой продукт -- «платформа» для биосинтеза витаминов и биохимических реакций в организме женщины (эндокринной и др. систем);

-во-вторых, чечевица 10,5-11,0% в 100 г готового сухого продукта -- важный источник железа и фолиевой кислоты. Она способна обеспечить до 90% суточной нормы этих веществ, необходимых человеку. Чечевица содержит большое количество сложных углеводов и аминокислот, необходимых для быстрого протекания биохимических нейрометаболических процессов в клетках мозга;

-в-третьих, впервые введена цельнозерновая экологическая без ГМО соя 19,5-20,5% в 100 г готового сухого продукта со среднего Поволжья с функциональными характеристиками, решающими поставленную техническую задачу;

-в-четвертых, введен порошок топинамбура, который содержит до 20% сухих веществ, среди которых до 80% содержится полимерного гомолога фруктозы -- инулина. Топинамбур аккумулирует кремний из почвы и относится к «кремнефильным» растениям, содержание этого элемента составляет до 8% в расчете на сухое вещество. Кроме того, содержит 8 аминокислот, которые синтезируются только растениями и не синтезируются в организме человека: аргинин, валин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, триптофан, фенилаланин;