Марютина Т.М. Maryutina T.M.

«Исчезающая наследуемость» - новый парадокс «Missing heritability» - a new paradox в контексте старой проблемы in the context of an old problem Современная зарубежная психология Journal of Modern Foreign Psychology 2016. Том 5. № 4. С. 5-12. 2016, vol. 5, no. 4, pp. 5-12.

Размещено на http://www.allbest.ru/

© 2016

© 2016 ФГБОУ ВО МГППУ 2 Moscow State University

«Московский государственный _{of Psychology & Education} психолого-педагогический университет»

Размещено на http://www.allbest.ru/

«Исчезающая наследуемость» - новый парадокс в контексте старой проблемы

Словосочетание «старая проблема» в заглавии данной статьи подразумевает проблему соотношения генетического и средового в формировании индивидуально-психологических признаков человека в норме и патологии [4; 5; 25]. В ХХ в. был проведен целый ряд исследований, главным предметом изучения в которых служили показатели наследуемости этих признаков. По определению, наследуемость (heritability) - доля фенотипической изменчивости в популяции, обусловленная генетической изменчивостью (в отношении к определенному качественному или количественному признаку). Это статистический показатель, имеющий количественное выражение и получаемый эмпирическим путем при исследовании популяций (реально больших выборок) лиц, являющихся родственниками, т.е. имеющими частично общие гены. Наследуемость не следует путать с понятием «наследственность» (heredity), представляющим способность живых организмов передавать потомкам морфологические, физиологические и этологические признаки.

В ходе популяционных исследований, опирающихся на эмпирически получаемые показатели, был получен большой объем конкретных материалов. Эти работы подтвердили важную роль генетических факторов в межиндивидуальной вариативности общего интеллекта, отдельных способностей, темперамента, личности. Было установлено, что многие из психических расстройств также имеют наследственную основу [3; 4; 5; 16; 13]. Однако в последние годы на этом относительно уравновешенном фоне появились статьи с парадоксальным словосочетанием «исчезающая наследуемость» (missing heritability) [14; 26; 10; 21; 24]. Цель настоящей статьи - проанализировать содержание данного термина, выяснить причины и условия его возникновения и предполагаемые способы разрешения возникшего противоречия.

В 2003 г. официально был завершен проект по расшифровке генома человека. Термином «геном» в настоящее время обозначают полный состав ДНК клетки, т.е. совокупность всех генов и сопутствующих им компонентов. Принципы построения геномов и их структурно функциональную организацию изучает новая область знания - геномика. В отличие от традиционных задач психогенетики, задача геномики - идентификация конкретных генов и их роли в определении различных признаков человека, в том числе генов, отвечающих за вариативность высших психических функций в норме и при расстройствах психики [19].

Различия между этими двумя направлениями исследований роли генотипа и среды в происхождении психологических признаков представлены в табл. 1 [16]. Очевидно, что эти две ветви генетики различаются радикально, начиная от объекта исследования и кончая способами обработки и интерпретации данных. Модели количественной генетики характеризуют наследуемость (качество, которое нельзя оценить применительно к индивидууму), а модели генетики развития адресуются к изучению собственно наследственности как конкретному механизму передачи признаков в череде поколений.

Известно, что подавляющее большинство психологических признаков относится к категории количественных, а именно: измеряемых характеристик, которые различаются у разных индивидуумов по степени выраженности (например, коэффициент интеллекта). Такие фенотипы являются продуктом действия двух или более генов, поэтому их относят к полигенным эффектам. В отличие от моногенных, полигенные признаки не подчиняются законам Менделя. Эти признаки имеют континуально непрерывный характер и обычно варьируют с равномерным отклонением, изображаемым кривой нормального распределения.

Многие наследственные заболевания имеют полигенную природу; к таковым относятся шизофрения, аутизм, болезнь Альцгеймера и др. [3; 4; 5; 13]. Большинство фенотипических характеристик в этих случаях являются результатом взаимодействия множества генов и соответствующих локусов количественных признаков, сокращенно - ЛКП (Quantitative Trait Loci - QTLs). Последние являются участками ДНК, либо содержащими гены, либо сцепленными с генами, которые отвечают за тот или иной количественный признак.

Тем не менее, технологический прогресс, достигнутый в ходе реализации проекта «Геном человека», открыл новые возможности в плане идентификации генов, в том числе и для количественных признаков.

Одной из признанных стратегий поиска стало изуче ние генов-кандидатов, т.е. генов, потенциально ответственных за формирование конкретных признаков. В качестве примера эффективности такого подхода можно привести следующие данные.

Один из наиболее часто упоминаемых в этой связи генов - ген катехол-О-метилтрансферазы СОМТ, фермент, принимающий участие в разрушении медиаторов дофамина. Он играет ключевую роль в регуляции процесса передачи дофамина в префронтальной коре [1; 3; 7]. Ген расположен на хромосомном участке 22q11. В данном локусе обнаружен ряд полиморфизмов, среди которых Val158Met, ведущий к замене кодируемой аминокислоты, изучается наиболее интенсивно. В случае аллеля Met активность фермента в 3-4 раза ниже, чем в случае аллеля Val. Таким образом, носители аллеля Met предположительно отличаются более высокой активностью дофамина в префронтальной коре за счет его менее эффективного превращения в метаболиты под действием СОМТ [23]. Носители аллеля Met, как правило, успешнее выполняют когнитивные задачи, демонстрируют лучшие способности к чтению и пониманию прочитанного [7]. Была также установлена связь между полиморфизмом гена СОМТ и такой психологической характеристикой, как открытость опыту из пятифакторной модели личности [23]. Ген СОМТ далеко не единственный в списке генов-кандидатов, связываемых с психологическими признаками как в норме, так и в патологии [1; 3; 7; 8]. Этот перечень весьма значителен, однако в данном контексте важно другое: в исследованиях генов-кандидатов феномен исчезающей наследуемости не наблюдается.

Данный феномен был обнаружен при применении методов полногеномного анализа генетических ассоциаций сложных признаков (Genomewide association studies - GWAS) [4; 5; 11; 13]. При таком подходе для поиска локусов, контролирующих признак, используется большое количество маркеров, охватывающих весь геном [6; 13]. Высокая наследуемость некоторых признаков психики и поведения, полученных при исследовании близнецов и приемных детей, дали основания предположить, что этот метод мог бы выявить многочисленные гены, оказывающие существенный эффект на психологические признаки.

Схема такого рода исследований носит стандартный характер. В них обычно сравнивают геномы группы лиц с психологическими особенностями (например, высокий уровень интеллекта или наличие какоголибо заболевания с геномами контрольной группы, т.е. аналогичных по возрасту, полу и другим признакам индивидуумов, не имеющих таких особенностей). Материалом для исследования являются образцы ДНК каждого участника исследования. У них измеряют интересующий параметр, секвенируют ДНК (т.е. считывают последовательность нуклеотидов в ДНК), и затем для каждого полиморфизма подсчитывается вероятность того, что этот полиморфизм статистически значимо влияет на выбранный параметр. Если удается выявить совокупность аллелей, которые значимо чаще встречаются у людей с изучаемым признаком, то говорят, что такой вариант связан, или ассоциирован с ним. Таким образом, в отличие от методов, которые проверяют один или несколько конкретных участков генома, полногеномный поиск ассоциаций использует полную последовательность ДНК.

Предполагалось, что указанный метод позволяет обнаруживать ранее неизвестные гены, имеющие отношение к изучаемому признаку или заболеванию [1; 3; 5; 13; 14]. По этой причине Психиатрический консорциум полногеномного анализа (Psychiatric GWAS Consortium; PGC: https://pgc.unc.edu/pgc/index. php) поставил своей целью объединение многих исследований с целью идентификации надежных ассоциаций. С помощью GWAS предполагалось также установить связь между количественными признаками, в первую очередь уровнем интеллекта, и определенным полиморфизмом в ДНК [19; 20]. Первые результаты этих исследований казались обнадеживающими, так что к 1998 г. в некоторых газетах появились сообщения о том, что найдены «гены интеллекта» (например: New York Times. 1998. May 14th) [20].

Ранние предположения, однако, не нашли подтверждения в последующих исследованиях. В подавляющем большинстве случаев применительно к когнитивным способностям и психическим нарушениям выявленные ассоциации оказались малы, составляя только незначительную часть (<5%) от величины, предполагаемой на основе популяционных исследований наследуемости [4; 14; 19; 20].

Аналогичная картина фиксируется в генетической психиатрии [4; 5; 13]. Например, аутизм - заболевание с очень высоким вкладом наследственности, предположительно более 90%. Упоминается несколько десятков генов, наиболее значимо связанных с аутизмом. Но если сложить вместе эффект всех этих генов, можно объяснить не более 5% дисперсии. 85% насле дуемости не получает адекватного объяснения.

В этом и заключается феномен исчезающей наследуемости. Анализируя его истоки, исследователи указывают на мультифакторную природу данного явления [4; 14; 19] и называют в качестве причин следующие факторы.

1. Показатели наследуемости, полученные в исследованиях близнецов и приемных детей, возможно, были завышены. Причина в том, что наследуемость - статистический показатель, который оценивает генотип-средовые соотношения в популяции по принципу «здесь и сейчас». Изменения, которые претерпевает популяция (выборка) по своему составу и условиям существования обязательно влекут за собой изменение показателя наследуемости. Так, увеличение разнообразия среды должно привести к снижению наследуемости. Однако, как подчеркивает Р. Пломин [19], даже если наследуемость была искусственно завышена примерно в два раза и составляет 25% вместо 50%, все еще будет оставаться «зазор», потому что доля известных ассоциаций на сегодняшний день составляет менее 5% дисперсии и для распространенных заболеваний, и для количественных признаков.

2. Недостаточные разрешающие возможности метода полногеномного исследования. Не исключено, что существующая стандартная процедура не дает возможность вскрыть все ресурсы генома, участвующие в детерминации количественных признаков и ряда заболеваний. Допускается ряд усовершенствований метода в двух направлениях: со стороны биохимических основ и со стороны статистической обработки результатов [4; 6; 17].

Известно, что в полногеномном анализе широко используются так называемые однонуклеотидные полиморфизмы, далее ОНП (Single nucleotide polymorphism, SNP). Их особенность - отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или C). Они применяются в генетическом картировании как маркеры с высоким разрешением, благодаря их количеству и стабильной преемственности в ряду поколений. Большое значение имеют ОНП в исследованиях разных групп испытуемых, поскольку их используют для сравнения участков генома между исследуемыми группами (экспериментальной и контрольной). Закономерно, что именно эта технология становится предметом усовершенствования. Модификация метода, предложенная в работе Дж. Эхрета с соавторами [6], включающая укрупнение единиц анализа в виде построения многопрофильного ОНП на основе линейной комбинации отдельных полиморфизмов, позволяет существенно улучшить результаты, повысить учитываемую долю влияния генов на изучаемые признаки и приблизиться к решению проблемы исчезновения наследуемости. Видимо, исследования в этом направлении будут продолжены.

3. Различия в частоте распространения аллелей. По степени встречаемости в популяциях полиморфные гены и аллели образуют своеобразный континуум, на одном полюсе которого широко распространенные и известные варианты генов и аллелей, а на другом - редкие и, возможно, еще и неустановленные их варианты.

Вклад распространенных вариантов генов приводит к небольшим эффектам. В то же время редко встречающиеся варианты генов могут вносить более существенный вклад в детерминацию количественных признаков или заболеваний. Усилия большинства исследователей в основном сосредоточены на изучении общих генетических вариантов. Высказывается предположение, что какая-то часть исчезающей наследуемости связана с редкими генетическими вариантами [13; 21]. Однако исследование редких образцов представляет собой довольно сложную с методической точки зрения задачу, в первую очередь, в вопросе верификации и воспроизведения результатов и выводов, поэтому предлагается разрабатывать новые подходы к изучению таких вариантов [24].

Важно также подчеркнуть, что предположение, согласно которому низкочастотные варианты обязательно будут иметь значение в плане генетической детерминации признаков, не имеет под собой оснований. И уже есть исследования (на материале аутоиммунных заболеваний), результаты которых свидетельствуют об отсутствии связи между частотой встречаемости гена и степенью его влияния на признак [18].

4. Среди других возможных причин исчезновения наследуемости чаще всего упоминается эпистаз (взаимодействие генов, при котором активность одного гена находится под влиянием другого гена, неаллельного ему) [22; 12; 26]. Помимо этого, существенное влияние на механизм наследования оказывают условия среды, например, нарушение нормативных требований экологии в период вынашивания плода.

Возможность негенетических наследуемых влияний на фенотип вызывает большой интерес, поскольку выявляет дополнительный механизм наследственной изменчивости, а именно тот, который не обнаруживается в геномных исследованиях. Наследственные эпигенетические изменения были предложены в качестве объяснения исчезающей наследуемости. Однако необходимы молекулярно-генетические данные, чтобы окончательно определить важность эпистаза [19].

Наряду с этим определенный вклад в обсуждение проблемы вносят и традиционные психогенетические исследования наследуемости. В структуре этого показателя принято выделять две составляющие: аддитивную и доминантную. Первая, определяемая как наследуемость в «узком» смысле слова, характеризует прямую передачу наследственных влияний от родителей к потомкам. Вторая составляющая - доминантная - отражает эффекты взаимодействия генов внутри генома (в том числе и эпистатические). Будучи объединены воедино, они образуют наследуемость в «широком» смысле слова. Предпринимались попытки установить, какой из двух компонентов генетической дисперсии (аддитивный или доминантный) в большей степени обнаруживает себя в исчезновении наследуемости [11; 10]. Оказалось, однако, что вклад доминантной диспер сии в общую картину полиморфизмов объясняет лишь небольшую часть фенотипической изменчивости комплексных черт и мало способствует решению проблемы исчезновения наследуемости в узком смысле [10].

Главный вывод исследований ассоциаций полногеномного анализа состоит в том, что эффект исчезновение наследуемости, вероятно, является результатом участия в генетической детерминации сложных признаков многих ДНК вариантов с небольшим эффектом действия; Возможно, существуют редкие варианты аллелей с большим эффектом действия, но они вряд ли будут главным источником наследуемости в популяции. Два практических следствия вытекают из вывода, что наследственность обусловлена многими ДНКвариантами небольшого эффекта. Во-первых, будет трудно определить ассоциации ДНК с небольшим размером эффекта и еще труднее будет воспроизвести такие ассоциации. Во-вторых, поскольку варианты ДНК с небольшим эффектом действия установлены, их применение к исследованию развития потребует полигенных исследований, включающих в анализ сотни и тысячи генов [19; 15].

На этом фоне намечаются и принципиально новые подходы к изучению проблем генетической детерминации сложных признаков [2; 9; 21]. Исследования последнего десятилетия свидетельствуют о том, что подавляющее большинство фенотипических признаков человека (биохимических, физиологических, морфологических, поведенческих и т.д.) контролируются очень сложным образом. В основе формирования этих признаков лежат так называемые генные сети, т.е. группы координированно функционирующих генов, взаимодействующих друг с другом как через свои первичные продукты (РНК и белки), так и через разнообразные метаболиты и другие вторичные продукты функционирования самих сетей. Характерное свойство генных сетей, функционирующих в живых системах, состоит в том, что в них регуляторная компонента является ведущей, определяя режим их функционирования и, соответственно, процесс формирования признаков. Это касается как метаболической, так и генетической компоненты генных сетей и проявляется на каждом иерархическом уровне их организации [2].

Хотя общее понимание механизмов функционирования генов на основе законов биологии значительно улучшилось, постепенно становится ясно, что функции генома не могут быть полностью объяснены на основе отдельных генов и их ассоциаций. Гены и геном представляют различные уровни генетической организации со своими собственными системами кодирования; Гены - это только части кода, которые отвечают за белок и РНК, но геном кодирует структуру генетических сетей, которые определяются целым набором генов, хромосом и их топологических взаимодействий в клетке. Соответственно, генетический код ДНК предлагает ограниченное понимание функций генома [9].

С этой точки зрения, предлагается приступить к разработке теории генома, который предусматривает переход от исследований, ориентированных на изучение отдельных генов, к геномным исследованиям. Для того, чтобы совершить подобный переход необходимо признать важность создания новых технологических платформ для декодирования генома и исследования механизмов его функционирования как целого.

Понятие «исчезающая наследуемость» фактически фиксирует кризис, возникший при изучении генетической детерминации сложных признаков около 10 лет назад. Суть кризиса в стабильно фиксируемом расхождении результатов оценки генетических влияний на изменчивость количественных признаков и источники происхождения многих заболеваний при изучении их на двух разных уровнях анализа: молеку лярно-генетическом и популяционном. Причины расхождения имеют многофакторную структуру. В этот ряд включают: искусственно возникающее превышение популяционных значений наследуемости; недостаточную точность полногеномного анализа, не позволяющую воспроизвести все тонкие механизмы генетической детерминации полигенного признака; преобладание в исследованиях часто встречающихся аллелей, вносящих незначительный вклад в генетическую детерминацию; наличие эпистатических эффектов и генотип-средового взаимодействия, а также ряд других возможных причин. В связи с вышесказанным рассматриваются новые пути для выхода из кризиса, предполагающие, в первую очередь, совершенствование существующих методов анализа и развитие новых подходов, прежде всего на уровне генома как целого.

Литература

исчезающий наследуемость психика

1. Алфимова М.В., Голимбет В.Е. Гены и нейрофизиологические показатели когнитивных процессов: обзор исследований // Журнал высшей нервной деятельности. 2011. Т. 61. №4. С. 389-401.

2. Генные сети [Электронный ресурс] / Н.А. Колчанов [и др.] // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2013.

Т. 17. №4/2. С. 833-850. URL: http://www.bionet.nsc.ru/vogis/download/17-4/2/07Kolchanov.pdf (дата обращения: 11.08.2016).

3. Григоренко Е.Л. Биологическая природа дислексии: краткий обзор литературы и примеры исследований [Электронный ресурс] // Психология. Журнал Высшей школы экономики. 2010. Т. 7. №4. С. 20-44. URL: http:// cyberleninka.ru/article/n/biologicheskaya-priroda-disleksii-kratkiy-obzor-literatury-i-primery-issledovaniy (дата обращения: 11.08.2016).

4. Ларцева А. От генома до поведения. Некоторые вопросы современной когнитивной генетики // Логос. 2014. Т. 97. №1. С. 155-170.

5. Марютина Т.М. Эндофенотипы в психиатрической генетике: опыт десяти лет изучения: обзор литературы [Электронный ресурс] // Современная зарубежная психология. 2013. Т. 2. №4. С. 45-58. URL: http://psyjournals. ru/jmfp/2013/n4/65485.shtml (дата обращения: 11.08.2016).

6. A Multi-SNP Locus-Association Method Reveals a Substantial Fraction of the Missing Heritability / G.B. Ehret [et al.] // The American Journal of Human Genetics. 2012. Vol. 91. №5. P. 863-871. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.09.013 7. Barnett J.H., Scoriels L., Munafo M.R. Meta-Analysis of the Cognitive Effects of the Catechol-O-Methyltransferase Gene Val158/108Met Polymorphism // Biological Psychiatry. 2008. Vol. 64. №2. P. 137-144. doi: 10.1016/j. biopsych.2008.01.005

8. Catechol-O-methyltransferase, cognition, and psychosis: Val158Met and beyond / E.M. Tunbridge [et al.] // Biological Psychiatry. 2006. Vol. 60. №2. P. 141-151. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.10.024

9. Decoding the genome beyond sequencing: The new phase of genomic research / H.H. Heng [et al.] // New Genomic Technologies and Applications. 2011. Vol. 98. №4. P. 242-252. doi: 10.1016/j.ygeno.2011.05.008

10. Dominance Genetic Variation Contributes Little to the Missing Heritability for Human Complex Traits / Z. Zhu [et al.] // American Journal of Human Genetics. 2015. Vol. 96. №. 3. P. 377-385. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.01.001

11. Dominant Genetic Variation and Missing Heritability for Human Complex Traits: Insights from Twin versus Genomewide Common SNP Models / X. Chen [et al.] // The American Journal of Human Genetics. 2015. Vol. 97. №5. P. 708 - 714. doi: 10.1016/j.ajhg.2015.10.004

12. Epigenetic inheritance and the missing heritability / M. Trerotola [et al.] // Hum Genomics. 2015. Vol. 9. №17. P. 1-12. doi: 10.1186/s40246-015-0041-3

13. Estimating Missing Heritability for Disease from Genome-wide Association Studies / S.H. Lee [et al.] // The American Journal of Human Genetics. 2011. Vol. 88. №3. P. 294-305. doi:10.1016/j.ajhg.2011.02.002

14. Finding the missing heritability of complex diseases / T. Manolio [et al.] // Nature. 2009. Vol. 461. №7265. P. 747-753.

doi: 10.1038/nature08494

15. Five Years of GWAS Discovery / P.M. Visscher [et al.] // The American Journal of Human Genetics. 2012. Vol. 90. №1. P. 7-24. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.11.029

16. Goldsmith H.H. Continuity of Personality. A Genetic Perspective // Continuities and Discontinuities in Development / eds. R.N. Emde, R.Y. Harmon. Boston, MA: Springer US, 1984. P. 403-414. doi: 10.1007/978-1-4613-2725-7

17. Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease / E.E. Eichler [et al.] // Nature Reviews Genetics. 2010. Vol. 11. №6. P. 446-450. doi:10.1038/nrg2809

18. Negligible impact of rare autoimmune-locus coding-region variants on missing heritability / K.A. Hunt [et al.] //

Nature. 2013. Vol. 498. №7453. P. 232-235. doi: 10.1038/nature12170

19. Plomin R. Child development and molecular genetics: 14 years later // Child Development. 2013. Vol. 84. №1. P. 104 - 120. doi: 10.1111/j. 1467-8624.2012.01757.x

20. Richardson K. The eclipse of heritability and the foundations of intelligence // New Ideas in Psychology. 2013. Vol. 31. №2. P 122-129. doi: 10.1016/j.newideapsych.2012.08.002

21. Searching for missing heritability: designing rare variant association studies / O. Zuk [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013. Vol. 111. №4. P. 455-464. doi: 10.1073/pnas.1322563111

22. Slatkin M. Epigenetic Inheritance and the Missing Heritability Problem // Genetics. 2009. Vol. 182. №3. P. 845-850. doi: 10.1534/genetics.109.102798

23. Sources of cognitive exploration: Genetic variation in the prefrontal dopamine system predicts Openness/Intellect / C.G. DeYoung [et al.] // Journal of Research in Personality. 2011. Vol. 45. №4. P. 364-371. doi: 10.1016/j.jrp.2011.04.002 24. The mystery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability / O. Zuk [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2011. Vol. 109. №4. P. 1193-1198. doi:10.1073/pnas.1119675109

25. Top 10 Replicated Findings From Behavioral Genetics / R. Plomin [et al.] // Perspectives on Psychological Science. 2016. Vol. 11. №1. P. 3-23. doi: 10.1177/1745691615617439

26. Visvikis-Siest S. Gene-environment interactions and missing heritability // Clinical Biochemistry. 2013. Vol. 46. №12. P. 1149. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2013.05.018

Размещено на Allbest.ru