Биохимия витаминов

Биохимические функции

Различные формы витамина А (ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота) участвуют в следующих процессах:

регулируют нормальный рост и дифференцировку клеток развивающегося организма (эмбриона, молодого организма);

регулируют деление и дифференцировку быстро пролиферирующих (делящихся тканей) - хряща и костной ткани, сперматогенного эпителия и плаценты, эпителия кожи и слизистых;

обеспечивают фотохимический акт зрения.

Биохимическая основа действия витамина А чаще всего связана с влиянием на проницаемость мембран. Витамин А необходим для нормального эмбрионального развития, а его окисленная форма - ретиноевая кислота - контролирует процессы роста. В частности ретиноевая кислота стимулирует рост костей и мягких тканей. Она, подобно стероидным гормонам, взаимодействует с рецепторами в ядре клеток-мишеней. Образовавшийся комплекс связывается с определенными участками ДНК и стимулирует транскрипцию генов. Белки, образующиеся в результате стимуляции генов под влиянием ретиноевой кислоты, влияют на рост, дифференцировку, репродукцию и эмбриональное развитие. Остальные формы витамина А обеспечивают все остальные его биологические функции. Предполагается, что влияние витамина А на деление и дифференцировку клеток обусловлено также его действием на инициацию репликации, а на рост костной ткани - участием в синтезе хондроитинсульфата.

Детально изучено влияние витамина А на зрительный акт. Эти данные легли в основу биохимической концепции, выдвинутой в 50-х годах ХХ века группой ученых под руководством Хаббарда. Согласно этой концепции, витамин А участвует в акте зрения в виде 11-цис-ретиналя, который является компонентом светочувствительных пигментов сетчатки глаза.

В сетчатке глаза ретинол превращается в ретиналь, который включается в состав зрительного пигмента родопсина, сложного белка - хромопротеида, входящего в состав внутриклеточных мембран палочек, открытого в 1876 г. Ф. Болом. Связь между ретиналем и опсином осуществляется через альдегидную группу витамина и свободную Ъ-NH2- группу лизина молекулы белка с образованием шиффова основания.

Схема участия витамина А в акте зрения

При фотохимической реакции происходит поглощение квантов света световой энергии зрительным пигментом родопсином. Родопсин, который в качестве хромофора содержит 11-цис-ретиналь, под действием света превращается в нестабильный продукт люмиродопсин (оранжевого цвета) и метародопсин (желтого цвета). При этом происходит изменение конформации молекулы родопсина, которое инициирует формирование нервного импульса, передающегося в мозг. Затем в результате фотоизомеризации образуется транс-ретиналь, который приводит к диссоциации родопсина на белок опсин и транс-ретиналь, пигмент обесцвечивается. Регенерация исходного пигмента возможна прямым путем с участием ретинальизомеразы (это медленный процесс), протекающий на свету или опосредованно, в темноте. В этом случае регенерация родопсина осуществляется быстрее и протекает через образование транс-ретинола, цис- ретинола и 11-цис-ретиналя. Последний вновь соединяется с опсином.

Таким образом, под действием кванта света родопсин через ряд промежуточных продуктов («оранжевый» и «желтый» белки) распадается на опсин и аллотрансретиналь, представляющий собой неактивную форму альдегида витамина А. Вместе с тем теория Хаббарда полностью не смогла объяснить механизм цветового зрения, а также ряд патологических нарушений зрения. В связи с этим большой интерес представляет теория процесса световосприятия, разработанная группой Фултона Дж. Т. Согласно этой теории, хромоген ретинол в пигментных клетках окисляется по свободно-радикальному механизму при участии цитохрома Р-450 в серию хромофоров, называемых родопсинами. Доказано, что в пигментных клетках образуется 4 вида таких родопсинов, обладающих, в отличие от ретинола и ретиналя, индивидуальным спектром поглощения трех основных цветов видимого спектра и ультрафиолета. После образования родопсины перемещаются к фоторецепторным клеткам и адсорбируются в них в виде опсинсодержащих комплексов. Фоторецепторы в зависимости от структуры родопсинов специализированы для восприятия красного, желтого или синего цвета, либо ультрафиолета.

Согласно теории Фултона фотон вызывает возбуждение родопсина, что приводит к появлению потока электронов в фоторецепторных клетках, направленных в сторону их специального устройства, называемого Актив. В нем электронный сигнал усиливается и направляется в другие группы клеток

- горизонтальные, биполярные, которые путем суммации импульсов от разных фоторецепторных клеток дают представление о яркости и цвете объекта. Затем информация передается по зрительному нерву в специализированные отделы центральной нервной системы. При недостатке витамина А нарушается световосприятие во всех фоторецепторных клетках. В последние годы доказана роль витамина А как противоракового соединения, а также как стимулятора иммунитета. Ретиноиды - одни из наиболее перспективных веществ для эффективной терапии и профилактики рака. Различные ретиноиды могут подавлять или полностью изменять эпителиальный канцерогенез: они предотвращают развитие агрессивного рака, включая раковые образования кожи, легких, полости рта и пищевода. Дефицит ретинола расценивается как фактор риска появления раковых опухолей. Витамин А в синергизме с витамином Е предотвращает процессы перекисного окисления липидов. Причем синергизм настолько высок, что витамин А в отсутствие токоферола теряет свои антиоксидантные свойства и быстро разрушается. Антиоксидантная активность витамина А обусловлена гидрофобной цепочкой полиенов, которая может подавлять синглетный кислород, нейтрализовывать свободные радикалы. Причем, чем длиннее цепочка полиенов, тем больше антиоксидантная активность. Ретиноевая кислота является регулятором транскрипции в регенерации нервов. Мишенью для ретиноевой кислоты служит также жировая ткань, в которой она ослабляет дифференцировку адипоцитов; в бурой жировой ткани ретиноевая кислота активирует транскрипцию ответственного за термогенез гена.

Гипо- и авитаминоз

Наиболее ранним признаком недостаточности является нарушение темновой адаптации и ночная слепота (гемералопия). Кроме того, возможна задержка роста в молодом возрасте, фолликулярный гиперкератоз (избыточное ороговение кожи, вызванное задержкой смены эпителия), сухость слизистых, (тоже вследствие замедленного обновления эпителия), ксерофтальмия, (сухость роговицы глаза) с последующим ее размягчением под действием микрофлоры (кератомаляция). Исходом кератомаляции может быть помутнение роговицы - образование бельма - ведущего к слепоте

амблиопии. Нарушение роста клеток мозгового слоя почек (метаплазия) связанное с недостаточностью витамина А, может привести к образованию почечных камней. По этой же причине могут атрофироваться семенники, что ведет к стерильности, нарушению репродуктивной системы.

В митохондриях отмечается снижение синтеза РНК и повышение активности РНК-азы и ДНК-азы. Повышается более, чем в 3 раза отложение Са2+ в печени, почках, легких. Снижается резистентность организма.

Авитаминоз оказывает существенное влияние на эмбриогенез. При этом оплодотворенное яйцо с трудом имплантируется, нарушается строение и васкуляризация плаценты, удлиняется срок беременности. Также нередки тяжелые роды. У детей, рожденных от авитаминозных матерей, наблюдаются поражения глаз, мочеполовой системы, сосудов и т.п.

Гипервитаминоз

Не менее тяжелая картина развивается и при гипервитаминозе, который в последние годы часто регистрируется у детей в связи с передозировкой витамина. При этом отмечается торможение многих синтетических процессов, что сопровождается падением веса, потерей аппетита, рвотой, диспепсическими явлениями, гиперлипидемией и гиперхолестеролемией; наблюдается выпадение волос. Нарушается минеральный обмен. При этом усиливается процесс деминерализации костей (возрастает активность щелочной фосфатазы, что способствует вымыванию фосфатов из костей с одновременным выведением их из организма) - происходят спонтанные переломы, истончаются кости черепа, отмечается ограничение подвижности конечностей, боли в костях и в области суставов, диффузное утолщение костей, увеличивается отложение меди в органах, увеличивается печень и селезенка. Повышается проницаемость мембран эритроцитов и клеток гематоэнцефалического барьера, что приводит к изменению пигментации кожи, бледности слизистых, петехиям, кровоизлияниям. Повышается внутричерепное давление, развивается гидроцефалия.

У грудных детей после дачи большой дозы витамина А (350 тыс. МЕ) уже на следующий день развивается бледность слизистых, появляется рвота, повышается внутричерепное давление, при осмотре обращают на себя внимание выбухание большого родничка, приступы удушья.

В случае длительного применения (3-6 мес.) повышенных количеств ретинола (75-500 тыс. МЕ/сутки) у детей 1-4 лет отмечаются отсутствие аппетита, быстрая возбудимость, шершавая кожа, зуд, боли в костях, увеличение печени, желтушность. Вскоре после отмены препарата эти явления начинают стихать.

Практическое применение

В медицинских целях используют природные и синтетические препараты витамина А для лечения гипо- и авитаминозов, инфекционных и простудных заболеваний, поражений кожи (раны, ожоги, псориаз, экзема), заболеваний глаз (ретинит, гемералопия, кератомаляция), заболеваний органов пищеварения (хронические колиты, язвенная болезнь), для профилактики камнеобразования в желчных и мочевыводящих путях, при гипертиреозе.

Возможно применение витамина А как средства профилактики у людей, работа которых связана с напряжением зрения, для стимуляции роста и развития у детей, усиления регенерации плохо заживающих тканей, повышения сопротивляемости инфекциям, для профилактики бесплодия.

Витамин Д (кальциферол) - антирахитический

Еще в XVII столетии было известно детское заболевание рахит, которое излечивалось некоторыми продуктами питания, в том числе - рыбьим жиром.

Позже ученые обнаружили влияние солнечного света на это заболевание. В 1924 году было установлено, что в пище под действием ультрафиолетового облучения происходит активация каких-то антирахитических факторов.

Смеси этих веществ идентифицировали как стерины. В 1932 году А. Виндаус после облучения эргостерина из дрожжей получил индивидуальное вещество, обладающее антирахитическим действием и названное эргокальциферолом или витамином Д2. В 1936 году из рыбьего жира был выделен препарат, названный витамином Д3, причем предшественником его является не эргостерол, а холестерол.

Антирахитический витамин Д представлен двумя витамерами - витамином Д2 (эргокальциферолом) и витамином Д3 (холекальциферолом). Они образуются из предшественников - провитаминов при действии на них ультрафиолетового облучения.

Витамины группы Д (Д2 и Д3), сходные по строению и по свойствам представляют собой бесцветные кристаллы, они оптически активны, хорошо растворимы в ацетоне и нерастворимы в воде. Температура их плавления 120 и 90оС соответственно, максимум поглощения в ультрафиолете л= 265 нм.

Для витамина Д2 провитамином является выделенный из дрожжей эргостерин, для витамина Д3 - содержащийся в коже 7-дегидрохолестерол.

Провитамины группы Д широко распространены в природе, особенно много их в печени рыб и животных, сливочном масле, яйцах, молоке. Суточная потребность в этом витамине у взрослых 2,5 мкг (100 МЕ), у новорожденных - 10мкг (400 МЕ), у детей и подростков -12,5 мкг (500 МЕ).

Следует отметить, что ни эрго- , ни холекальциферол биологически не активны и не могут выполнять свои регуляторные функции. Биологически активные формы их образуются в ходе метаболизма.

Метаболизм

Поступившие с пищей кальциферолы всасываются в тонком кишечнике при участии желчных кислот. После всасывания они транспортируются в составе хиломикронов кровью к печени. Сюда же с кровью поступает и эндогенный холекальциферол, транспорт которого осуществляют Д-связывающие белки (ДСБ) - транскальциферины.



Таблица 14 Содержание витамина Д в продуктах питания

№	Пищевой продукт	Содержание, мкг/г
1	Печень скумбрии	1400
2	Печень камбалы	80
3	Печень трески	3,0
4	Печень быка	0,025
5	Яйцо куриное	0,05
6	Масло сливочное	0,03

В печени эргокальциферол и холекальциферол превращаются в 25- оксивитамин Д2 (25-оксиэргокальциферол, 25-ОН-Д2) и 25-оксивитамин Д3, 25-оксихолекальциферол 25-ОН-Д3), которые кровью доставляются в почки, где оксикальциферолы еще раз гидроксилируются с образованием 1,25- диоксикальциферолов (1,25-диоксиэргокальциферола и 1,25 диоксихолекальциферола). Специфическая гидроксилаза, которая катализирует эти реакции, активируется паратгормоном и ингибируется ионами фосфора. Эти метаболиты и являются активными формами витамина Д2 и Д3.

Реакция синтеза кальцитриола в почках является скорость лимитирующей. Она ускоряется при понижении концентрации кальция в крови.

Схематически метаболизм витамина Д может быть представлен следующим образом: (схема 1).

Синтезированный кальцитриол поступает из почек в кровь и при помощи белков-переносчиков с молекулярной массой 10-20 кДа транспортируется к органам-мишеням: костной ткани, почкам, кишечнику. Действие кальцитриола на клеточном уровне аналогично действию стероидных гормонов, осуществляется по цитозольному механизму.

Выведение витамина Д и его метаболитов из организма происходит с желчью в виде глюкуронидов.

Схема 1

7-дегидрохолестерин (провитамин Д3)

Кожа (УФО)

Холекальциферол (Д3)

Печень

25-гидроксихолекальциферол

Почки

1,25 дигидроксихолекальциферол (кальцитриол) усиливает всасывание увеличивает реабсорбцию ускоряет вымывание Са2+ в кишечнике Са2+ и фосфатов Са2+ из костей, направв почечных канальцах ляя его на образование новой костной ткани.

Биохимические функции

Основной функцией витамина Д является его участие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Выделяют три процесса, участие в которых витамина Д считается достаточно обоснованным:

1- перенос кальция через эпителиальные клетки слизистой тонкого кишечника в процессе их всасывания;

- мобилизация Са2+ из костной ткани

- увеличение реабсорбции кальция и неорганического фосфата в почечных канальцах.

Витамин Д в форме производного кальцитриола влияет на процессы всасывания Са2+ из кишечника. Этот эффект обусловлен активацией процессов синтеза м-РНК и последующей стимуляцией синтеза специфического Са2+-связывающего белка. Са2+-связывающий белок

соединяется с Са2+ в просвете тонкого кишечника и доставляет его на поверхность слизистой, где создается высокая концентрация кальция. Активный транспорт Са2+ через клеточную мембрану энтероцитов осуществляется при помощи Са2+-АТФ-азы, то есть является энергозависимым процессом.

Работа Са2+-АТФ-азы сопровождается расщеплением АТФ при участии кальций- стимулируемой транспортной АТФ-азы и щелочной фосфатазы.

Витамин Д активирует специфический фермент - фитазу, расщепляющую трудно диссоциирующие комплексы Са2+ с фитиновой и щавелевой кислотами, преобладающими в растительной пище. Тем самым также облегчается всасывание Са2+ из просвета кишечника в кровь.

Согласно гипотезе Ньюмана (1961), основным звеном в механизме действия витамина Д на внутриклеточный обмен Са2+ в костной ткани является накопление под его влиянием лимонной кислоты, что обусловлено следующими механизмами:

- активацией пируватдегидрогеназы и, тем самым, интенсификацией процессов окисления ПВК с образованием больших количеств ацетил-КоА;

активацией цитратсинтазы;

стимуляцией реабсорбции лимонной кислоты в почечных канальцах.

Было доказано, что сама лимонная кислота обладает выраженным антирахитическим действием, связанным с участием этого метаболита в распределении кальция между тканью и кровью.

Влияние лимонной кислоты, содержание которой в костях в 230 раз превышает ее концентрацию в крови и печени, обусловлено тем, что при ее взаимодействии с кальцием резко повышается растворимость кальциевых солей. Хорошо растворимый в воде цитрат кальция обладает способностью частично выводиться из костной ткани в кровь. С другой стороны, лимонная кислота способствует обратному всасыванию кальция в почечных канальцах.

Проходя через почки лимоннокислый кальций подвергается легкой фильтрации и задерживается в кровяном русле.

Кальцитриол в остеобластах и одонтобластах повышает активность цистронов ДНК, тем самым стимулирует синтез белков, образующих органический остов кости, в частности коллагена. При недостатке витамина Д, так же как и витамина С, снижается гидроксилирование пролина и его включение в состав коллагена.

Однако, влияние на кальциевый обмен является не единственной функцией кальцитриола. Сопряженный с обменом Са2+, метаболизм фосфатов также является зависимым от витамина Д. Кальцитриол способен понижать выделение фосфатов с мочой, стимулируя реабсорбцию неорганического фосфата в почечных канальцах, что приводит к увеличению его содержания в крови.

Активные формы витамина Д оказывают определенное воздействие и на другие стороны обмена веществ, в частности на углеводный и белковый обмен в организме. Так, они активируют процессы фосфорилирования моносахаридов и стимулируют отложение гликогена в печени, усиливают обратную реабсорбцию аминокислот в почках, задерживают, таким образом, их в кровяном русле и сберегает для биосинтеза белка.

Кальцитриол, подобно другим стероидным гормонам, стимулирует рост и дифференцировку клеток, усиливает иммунный ответ, воздействует на иммунокомпетентные клетки тимуса, селезенки.

1,25-(ОН)2-Д3 локализованный в ядре, принимает участие в регуляции генной активности. Гидроксилированные формы витамина Д3 способствуют минерализации тканей, а также нормальному функционированию паращитовидных желез.

Помимо геномного действия, кальцитриол обладает и негеномным воздействием на мембранные рецепторы. Негеномные эффекты кальцитриола активируются в течение секунд или минут и опосредованы синтезом вторичных мессенджеров: циклических нуклеотидов; ДАГ, инозитолтрифосфата и арахидоновой кислоты.

Долгое время витамину Д3 отводилась роль только гормона - регулятора гомеостаза Са2+ и Рн в организме. Однако за последнее время накоплены данные о его роли во многих других биохимических процессах, в том числе и в нервной системе.

Физиологические концентрации кальцитриола в мозге порядка 10 пмоль. Он способен проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер и связываться с ядерными рецепторами витамина Д3. Ядерные рецепторы витамина Д3 обнаружены в нейронах мозга, глиальных клетках, а также в спинном мозге и периферической нервной системе. В мозге идентифицированы мембранные рецепторы витамина Д3, а также ферменты биосинтеза и метаболизма активных форм витамина Д3. Это позволяет рассматривать витамин Д3 как пара- и аутокринный гормон-нейростероид, играющий важную роль в нервной системе.

Нейропротекторное действие витамина Д3 связывают с подавлением кальцитриолом уровня Са2+ в мозге. Высокий уровень ионов Са2+ усиливает нейротоксичность, которая подавляется при введении кальцитриола. Снижение уровня Са2+ в мозге достигается двумя путями:

Кальцитриол стимулирует в мозге экспрессию Са2+ - связывающих белков - парвальбумина и кольбиндина;

Ингибирует экспрессию Са+2 - каналов б-типа в гиппокампе.

Второй механизм нейропротекторного действия витамина Д3 связан с ингибированием в мозге г-глутамилтранспептидазы - ключевого фермента метаболизма глутатиона. Усиливая антиоксидантную защиту мозга за счет повышения уровня глутатиона, кальцитриол в концентрациях 1-10 пмоль вызывает снижение содержания Н2О2 и оказывает выраженное нейропротекторное действие при повреждении мозга ионами Fe2+ и Zn2+.

С точки зрения нейропротекции большое значение имеет взаимодействие витамина Д3 с активными радикалами кислорода и азота, защищающее от действия супероксида и пероксида водорода. Кальцитриол способен снижать уровень NO, ингибируя в спинном и головном мозге экспрессию синтазы NO, тем самым продукции радикала - оксиданта NO.

Оба процесса эффективно защищают нейроны от токсического повреждения на фоне снижения уровня кальция в клетке.

За последнее время получены данные об участии витамина Д3 в иммунологических процессах, защищающих нервную систему.

В нервной системе кальцитриол играет роль иммуносупрессора, являясь индуктором противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и трансформирующего ростового фактора, а также подавляет экспрессию астроцитами противовоспалительных цитокинов - ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) и макрофагколониестимулирующего фактора (МКСФ).

В последние годы доказано, что способностью синтезировать метаболиты витамина Д обладают клетки многих органов и тканей. Специфические рецепторы для витамина Д выявлены не только в

«классических» тканях-мишенях, но и в других тканях, в том числе в некоторых раковых клетках. Все это указывает на то, что витамин Д обладает более широкими функциями, чем только регуляция обмена кальция и остеогенеза. Предполагают, что гормон и его метаболиты, синтезированные на основе кальциферолов, могут быть эффективны при лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии, в борьбе с неопластическим ростом и др.

В целом можно выделить три группы процессов, которые регулирует витамин Д:

Участие в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток всех органов и тканей, в том числе клеток крови, иммунокомпетентных клеток

Регуляция обменных процессов в организме: белкового, липидного, минерального; регуляция синтеза рецепторных белков, ферментов, гормонов (паратгормона, кальцитонина, тиреотропина, глюкокортикоидов, пролактина, гастрина, инсулина и др.)

Поддержание функциональной активности многих органов и систем: сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы и т.д.

Необходимо отметить, что свое воздействие на все эти процессы витамин Д оказывает на уровне генома: его активные метаболиты связываются со специфическими рецепторными белками и образовавшийся гормон-рецепторный комплекс действует на хроматин следствием чего является избирательная стимуляция процессов транскрипции ДНК. Результатом этих процессов будет ускорение процессов трансляции и синтез соответствующих белков, участвующих в физиологическом ответе клетки. Негеномный эффект необходим только для регуляции механизма внеядерного транспорта кальция и активности ферментов, которую витамин осуществляет посредством влияния на структуру и функцию клеточных мембран.

По данным исследований in vitro секреция лептина человеческой жировой тканью ингибируется витамином Д, что указывает на роль витамина в профилактике и лечении ожирения.

Гипо- и авитаминоз у детей и взрослых

У новорожденных и недоношенных детей запасы витамина Д невелики или отсутствуют. В женском молоке содержится только 4% суточной потребности младенца в витамине Д. Поэтому уже с первых дней необходимо по разрешению врача-педиатра вводить в рацион ребенка витамин Д. Если этого не делать, то обычно к третьей неделе жизни у ребенка развивается рахит. При этом падает содержание кальция в крови.

Компенсаторным механизмом при снижении Са2+ в крови является активация паращитовидных желез и повышенный синтез паратгормона. Последний направленно стимулирует синтез ц-АМФ, приводит к высвобождению лизосомальных ферментов, которые индуцируют процессы костной резорбции. В результате органический Са2+ костной ткани превращается в неорганический и поступает в кровь, компенсируя его недостаточность. Однако паратгормон параллельно активирует и процессы выведения неорганического фосфата почками, в результате чего развивается гипофосфатемия. Это является стимулом для активирования щелочной фосфатазы, катализирующей переход фосфора костей в кровь. При наличии постоянно действующих факторов недостаточности витамина Д и, следовательно, повышенной активности паратгормона и щелочной фосфатазы, идет интенсивный процесс деминерализании костей, сопровождающийся симптомами нарушения костеобразования ("четки", в местах сочленения ребра с реберными хрящами, "браслеты" на руках), и изменение состава костей (истончение костей черепа, искривление конечностей, позвоночника). При этом неуклонно продолжает снижаться содержание кальция и фосфора в крови, которое в тяжелых случаях достигает соответственно 1,0 и 0,6-3,2 мг%.

Уменьшение Са2+ в мышцах приводит к их гипотонии (отвислый живот), а в нервных клетках - к развитию тетанических судорог, легкой возбудимости.

Нарушение всасывания цитратов приводит к падению их уровня в крови до 1,5 мг % (при норме 2,5 мг %) и снижению активности процессов выработки энергии, путем торможения деятельности цикла Кребса, где цитрат является основным его компонентом. Все это и приводит к снижению синтеза АТФ - основного энергетического субстрата организма. Следует учитывать и тот факт, что в норме в костях содержится около 70 % всех цитратов, и их недостаточность сказывается на энергообеспечении процессов костеобразования.

Столь широкое вовлечение различных метаболических процессов при рахите сказывается на росте и развитии организма в целом, который существенно тормозятся при одновременном снижении аппетита.

У взрослых гиповитаминоз Д проявляется остеомаляцией и остеопорозом. Недостаточность витамина у взрослых развивается относительно редко и чаще всего обусловлена беременностью, особенно если женщина длительное время была лишена солнечного света и потребляла преимущественно высокоуглеводистую пищу, несбалансированную по соотношению кальция и фосфора. Недостаток витамина Д может возникнуть и у пожилых людей, исключивших из употребления продукты животного происхождения (молоко, творог, рыба и т.д.)

Гипервитаминоз у детей и взрослых

Развитие симптомов гипервитаминоза обусловлено избыточным потреблением витамина и его способностью кумулироваться в организме. У детей до 6 мес. гипервитаминоз возникал после приема 4 млн. МЕ витамина Д3; а от 6 до 8 мес. - 600 тыс. МЕ.

Среди факторов, способствующих развитию гипервитаминоза, следует отметить белковое голодание, А- и С-гиповитаминозы и повышенную чувствительность детского организма к высоким дозам витамина Д3. Наряду с этим, следует отметить, что гипервитаминоз Д может развиваться в результате генетически обусловленной повышенной чувствительности некоторых лиц к витамину Д, который в этом случае может вызвать токсикоз даже при введении в обычных дозировках.

Особенно высокой чувствительностью к токсическому действию витамина Д обладают дети, больные рахитом. В литературе описаны случаи тяжелого Д-гипервитаминоза на фоне цветущего рахита.

У беременных женщин с Д-гипервитаминозом симптомы этого заболевания у плода не наблюдаются, что связано с наличием мощного барьера, каковым является плацента.

Избыточное поступление витамина Д приводит к. увеличению всасывания кальция и фосфора из кишечника (примерно в 10 раз) и повышению их мобилизации из костей с активацией процесса отложения кальция в мягких тканях, в том числе почках, сердечно-сосудистой системе, слизистой желудка, связках, хрящах и т.п.

В основе развития гипервитаминоза, по-видимому, лежит токсическое действие перекисных соединений, образующихся при превращении витамина Д, или эндогенных ненасыщенных жирных кислот, окисление которых индуцируется кальцитриолом.

Именно, накопление перекисей служит причиной окисления тиоловых соединений, цитохрома С, НS - ферментов.

Распад перекисных соединений инициирует по свободно-радикальному механизму процессы пероксидации полиеновых высших жирных кислот и других важнейших компонентов липидной части мембран, в которой, кроме того, отмечается повышенное накопление витамина Д. Все это приводит к нарушению структуры и функции клеточных и субклеточных мембран. Кроме того, снижается синтез АТФ за счет разобщения окислительного фосфорилирования, тормозится активность АТФ- азы и блокируется транспорт Са2+ в митохондриях.

Избыточное количество витамина Д способствует развитию гиперкальцемии за счет увеличения всасывания кальция из кишечника и деминерализации костей, которая в начале развития заболевания носит компенсированный характер.

В качестве защитных механизмов организма выступает ряд систем, среди которых важное значение имеют гормоны. Так, на повышение содержания витамина Д паращитовидные железы отвечают снижением выработки паратгормона, в гипофизе повышается секреция АКТГ, что сопровождается активацией выработки кортикостероидов и, прежде всего, минералкортикоидов, реализующих увеличение экскреции Са2+ с мочой. Гиперкальцемия стимулирует синтез тиреокальцитонина, который ингибирует процессы резорбции кальция из костной ткани.

Из других защитных факторов имеют значение цитрат, который образует прочный комплекс с кальцием, в результате чего последний теряет свою физиологическую активность, а также способность плазмы и тканевой жидкости удерживать кальций в растворимом состоянии.

По мере развития гипервитаминоза защитные способности организма ослабевают. При этом уменьшается вес паращитовидных желез и соответственно их функциональная деятельность, истощается секретирующая тиреокальцитонин способность гранул щитовидной железы, кальция во внеклеточной жидкости. Накопление кальция в сочетании с существенными повреждениями разнообразных обменных процессов приводит к развитию метастатической кальцификации мягких тканей и изменению функций ряда органов (почек, сердечно-сосудистой системы, слизистой желудка, хрящей и т.п.).

Необходимо отметить, что в развитии кальцификации определенная роль принадлежит полимерным макромолекулам, функциональные группы которых представляют собой центры, облегчающие образование первичных кристаллов солей кальция и переход растворимого ионизированного кальция в нерастворимый неионизированный. Среди этих полимеров особое место принадлежит мукополисахаридам, обладающим повышенным сродством к кальцию, и выступающим в роли органической матрицы, на которой и происходит отложение солей кальция в мягких тканях. Так при гипервитаминозе Д происходит обызвествление интимы сосудов. Например, в сердце процесс кальцификации может захватить до 1/3 миокарда с развитием фиброза и кальциноза клапанов. В почках отмечается раннее отложение кальция, приводящее в последующем к минерализации всей ткани (нефрокальциноз). В эксперименте показано, что при длительном гипервитаминозе беременных самок наблюдается избыточное отложение гликозамингликанов и солей кальция в мембранах эмбриональных сосудов, что приводит к нарушению роста и развития плода.

Клинически у детей с Д-гипервитаминозом уже на 1-8 день отмечается потеря аппетита, рвота, жажда, боли в животе, слабость, вялость, снижение веса, задержка развития и т.д.

При биохимическом анализе крови отмечается повышение содержания кальция, эфиров холестерола, цитрата, ацетоновых тел, остаточного азота, гликозамингликанов, снижение активности щелочной фосфатазы.

У взрослых при Д-гипервитаминозе отмечается плохое самочувствие, острые головные боли, анорексия, анемия, потеря аппетита, тошнота, рвота, запоры, боли в желудке, в области зубов, мышцах, суставах, онемение и дрожание рук и ног, потение. Наблюдаются нарушения жирового обмена, в крови и моче повышение содержания Са2+.

Практическое применение

Препараты витамина Д используются для лечения рахита, остеопороза, спазмофилии, туберкулеза кожи и легких, волчанки, при переломах костей, вывихах, а также во время беременности и в период лактации.

Витамин Е (б-токоферол) - антистерильный

В 1922 году Г. Эванс и А. Бишо открыли жирорастворимый витамин, названный ими токоферолом (дословно способствующий родам). Позднее, в 1925 г., после того как данный витамин был выделен в чистом виде он получил название витамина Е как следующего по алфавиту в ряду витаминов А,В,С,Д.

В 1936 году из масла пшеничных зародышей и хлопкового масла были выделены три производных бензопирана, которые оказались витаминами Е: б, в, г, -токоферолы. В 1938 году ?-токоферол был синтезирован.

В природе существует целое семейство токоферолов и токотриенолов, обладающих биологическим действием витамина Е. Все они являются производными ароматического соединения токола и отличаются друг от друга количеством метильных групп и некоторыми особенностями боковой цепи. Обозначаются различные токоферолы греческими буквами - ?, ?, ?, ?, ? - токоферолы. Самым активным витаминным действием обладает - ?- токоферол (5,7,8-триметилтокол). Его строение:

Витамин Е (a-токоферол)

Изопреновые единицы в боковой цепи разделены пунктирными линиями

Витамин Е - бесцветное вязкое маслообразное вещество. Не растворим в воде, но растворим в жирах, разрушается под действием ультрафиолетовых лучей. Витамин Е сохраняется в щелочах и кислотах, устойчив к нагреванию, не разрушается даже при температуре 170?С.

Источником токоферола для человека являются растительные масла. Особенно много его в зародышах пшеницы и в масле, полученном из них. Витамин Е содержится также в мясе, печени, яичном желтке, молоке (особенно летнем). Суточная потребность взрослых в этом витамине 10-20 мг, новорожденных - 4-5 мг, детей и подростков - 7-15 мг.

Таблица 15 Содержание витамина Е в некоторых пищевых продуктах

№	Пищевой продукт	Содержание, мг %
1.	Подсолнечное масло	49,0
2.	Рыбий жир	20
3.	Маргарин	6,0
4.	Оливковое масло	5,1
5.	Арахисовое масло	5,0
6.	Сливочное масло	2,1
7.	Шпинат	1,7
8.	Пшеница	1,1
9.	Соевые бобы	1,1
10.	Арахис	1,1
11.	Яйцо куриное	0,5
12.	Морковь	0,45

Метаболизм

Как и другие жирорастворимые витамины, токоферол всасывается только при наличии желчных кислот.

В комплексе с хиломикронами витамин Е попадает в кровь и далее с током крови транспортируется в клетки и ткани организма. В тканях токоферол включается в состав мембран клеток. Витамин Е депонируется в жировой ткани, печени и скелетных мышцах.

Избыток токоферола выводится с калом, а его метаболиты в частности 4-метил-4окси (3,5,6-триметил-бензохинонил) гексакарбоновая кислота, после конъюгации с глюкуроновой кислотой выводится с мочой.

Биохимические функции

Витамин Е выполняет, по крайней мере, две метаболические функции:

он является наиболее сильнодействующим природным жирорастворимым антиоксидантом;

выполняет специфическую, хотя и не до конца понятную роль в метаболизме селена.

Влияние токоферола на функции клетки обусловлено его взаимодействием с токоферолсвязывающим белком, благодаря чему витамин может выполнять свои специфические функции:

влияет на процессы передачи генетической информации, (активируя синтез РНК и ДНК);

в митохондриях оказывает влияние на процессы окисления и окислительного фосфорилирования, на метаболизм СоQ;

на процессы клеточной регуляции действует как синергист Са2+. Витамин Е может действовать на клетку через цАМФ, цГМФ, через NО, влияет на процессы фосфорилирования белков через протеинкиназу;

-ингибирует пролиферацию клеток, ингибирует апоптоз.

С биохимических позиций витамин Е является мощным антиоксидантом, эффективно нейтрализующим супероксидный и гидроксильный радикалы, а также синглетный кислород и оксирадикальные производные липидов, белков и нуклеиновых кислот. В мембранах токоферол удерживается за счет гидрофобного углеводородного хвоста, а его антиоксидантная активность обусловлена гидроксильной группой кольца, направленной в водную фазу с внешней и внутренней стороны липидной мембраны. Высокополярная связь в гидроксильной группе токоферола (Т- ОН) позволяет образующимся оксирадикалам «вырывать» один из электронов этой связи, что нейтрализует их радикальную оксильную группу (токофероксил). В связи с этим токоферол обеспечивает стабильность биологических мембран клеток.

Схема антиоксидантной защиты токоферолом от:



Защитная антиоксидантная функция токоферола особенно проявляется при ультрафиолетовом облучении кожи, где кератиноциты содержат большое количество этого витамина. При этом токоферол выступает более легкой мишенью для квантов ультрафиолета, чем мембранные жирные кислоты, оксидация которых может вызвать клеточные повреждения.

Учитывая свободнорадикальную структуру токофероксила в организме происходит регенерация его в токоферол за счет восстановленного глютатиона (G-SH) Т-Оя + G-SH ? Т- ОН + GSя

образующийся глютатион-радикал - G-S? - попарно взаимодействуют, образуя окисленный глютатион (G-S-S-G).

при дефиците глютатиона накопление токофероксила приводит к свободно - радикальному окислению биополимеров клеток по реакции:

Т-Оя + R-СН ? Т-ОН + RСя

Антиоксидантное действие б-токоферола сохраняется при высоких концентрациях кислорода, поэтому неудивительно, что витамин Е накапливается в богатых липидами областях контактирующих со средой, где поддерживается высокое парциальное давление кислорода - в мембранах эритроцитов и клеток дыхательных путей.

Однако даже при достаточном количестве витамина Е происходит образование некоторого количества перекисей. От разрушающего действия перекисей мембраны защищает фермент, в состав, которого входит селен - глутатионпероксидаза:

2G-SH + H2O2 ? G-S-S-G + 2Н2O2

Таким образом, существует тесная взаимосвязь между токоферолом и селеном в регуляции пероксидного окисления липидов, поскольку селен является кофактором глутатион- пероксидазы, инактивирующей гидроперекиси липидов.

Уникальный антиоксидант, расходуется более интенсивно, чем многие другие ингибиторы ПОЛ, за счет чего достигается высокий эффект. Он связывает и инактивирует ионы фтора, играющие важную роль в инициации процессов ПОЛ в качестве центров образования свободных радикалов. Витамин Е - главный жирорастворимый антиоксидант, который защищает мембраны клеток и ДНК о повреждения свободными радикалами, убирая

«мусор» высокореактивных липидных пероксидов и радикалов, которые могли бы распространить цепную реакцию ПОЛ в мембранах, особенно в тех, где содержится большое количество ненасыщенных жирных кислот. Все ткани, за исключением жировой, содержат лабильный пул витамина Е. Жировая ткань как многофункциональный эндокринный и метаболический орган, является главным депо витамина Е. Этот пул стабилизирует и, очевидно, обеспечивает защиту липоцитов от ПОЛ, поскольку свободнорадикальное повреждение жировой ткани может приводить к гиперлипопротеинемии, жировой эмболии, высвобождению значительного количества токсичных и потенциально токсичных липофильных ксенобиотиков, металлов и микроэлементов.

Фосфолипиды существенно усиливают антиоксидантный эффект токоферолов. Установлено, что витамин Е обладает структурообразующим и модифицирующим действием на фосфолипидные бислои биомембран, участвует в специфическом гидрофобном взаимодействии с остатками жирнокислотных компонентов и свободными жирными кислотами, защищая от них биомембраны.

При действии витамина Е в высоких дозах он может функционировать как прооксидант, способствуя формированию радикалов липидов посредством радикала б-токофероксила. Эти результаты отнюдь не опровергают роль б-токоферола как антиоксиданта in vivo, учитывая, что коантиоксиданты типа аскорбата, цитрата, биофлавоноидов, глутатиона, восстановленной липоевой кислоты, убихинона, лецитина и других фосфолипидов, карнозина, ансерина, в-каротина, витамина К, содержащиеся в биомембране, осуществляют регенерацию токоферил-радикалов и токоферилхинона в токоферолы и токотриены. Все данные кооксиданты следует рассматривать как единый антиоксидантный комплекс, в котором каждая часть не заменяет, а взаимодополняет друг друга.

Витамин Е обладает амфифильными свойствами, действуя в составе липопротеинов плазмы крови, замедляя скорость окисления атерогенных липопротеидов, что препятствует их отложению в сосудистой стенке.

Токоферол повышает биологическую активность витамина А, защищая его ненасыщенную биологическую боковую цепь от пероксидного окисления. Он обладает витамин-сберегающей способностью.

Витамин Е оказывает выраженный защитный эффект при действии радиации на организм и озона на легкие, эффективен при защите печени от гепатотоксических веществ, способствует увеличению продолжительности жизни.

Токоферол выступает как регулятор энергетического метаболизма. Он участвует в качестве кофактора или катализатора транспорта электронов, способствует активизации процессов синтеза АТФ. Имеются прямые указания о том, что витамин Е непосредственно участвует в работе цепи транспорта электронов.

Недавно высказана еще одна точка зрения на механизм действия витамина Е - возможное участие в регуляции биосинтеза некоторых ферментов на уровне транскрипции в генетическом аппарате клетки. В частности, б-токоферол уменьшает повышенную с возрастом активность коллагеназы в фибробластах человеческой кожи.

Гипо - и авитаминоз

Гиповитаминоз Е у человека практически не встречается. У взрослых людей он может быть обусловлен нарушением всасывания токоферолов (при стеаторее, удалении части тонкого кишечника и т.п.). Поскольку плацента плохо пропускает токоферолы к плоду, то недостаточность витамина Е часто наблюдается у новорожденных детей, находящихся на искусственном вскармливании. У недоношенных детей встречаются признаки гиповитаминоза Е, приводящие к гемолитической анемии. Проявления недостаточности витамина Е у лабораторных животных очень разнообразны.

Классическим проявлением у крыс является бесплодие. У самок крыс при этом сохранена способность к оплодотворению яйцеклетки и развитию плаценты. Но уже на ранних сроках развития эмбрионы погибают, а затем рассасываются. У самцов наиболее ранним признаком недостаточности витамина Е является неподвижность сперматозоидов, позднее происходит дегенерация зародышевого эпителия.

Е-витаминная недостаточность характеризуется торможением превращения метионина в цистеин, требуемый для синтеза белков, глутатиона и других не менее важных для организма соединений, что может привести, в частности, к мышечной дистрофии с появлением пероксидов и лизосомальных ферментов в мышцах и крови, а также к другим мышечным заболеваниям.

Типичное проявление нехватки токоферолов - выраженная миодистрофия, охватывающая как скелетные (особенно диафрагмальную), так и гладкие мышцы, а также и миокард. Происходит деструкция митохондрий, фрагментация мышечных волокон, отложение пигмента, сходного с цероидом и представляющего результата пероксидации липидов, появляются микронекрозы. Ранним постоянным признаком служит нарушение образования креатинфосфата и креатинина, экскреция которого с мочой снижается, при параллельном появлении креатинурии. Возникают гипотонус и слабость мышц, вплоть до паралича задних конечностей у экспериментальных крыс. Е-гиповитаминоз отягощается при дефиците в рационе полиненасыщенных жирных кислот, таких как линолевая, линоленовая, арахидоновая.

В основе различных патологических проявлений недостаточности ?- токоферола в организме лежат своеобразные нарушения клеточных мембран. Наиболее универсальным проявлением недостаточности витамина Е, по-видимому, у всех животных и человека является повышенная чувствительность эритроцитов к перекисному гемолизу.

Гипервитаминоз

При введении больших доз витамина Е он кумулируется в организме, оказывает токсическое действие и вызывает гипервитаминоз. При гипервитаминозе отмечается гипокоагуляция за счет нарушения всасывания витамина К, ослабление темнового зрения из-за антагонизма с витамином А, мышечные судороги, ослабление сексуальной активности.

Практическое применение

Препараты токоферола используются как антиоксиданты при широком круге заболеваний и состояниях повышенного риска накопления пероксидов липидов:

для профилактики бесплодия и угрозы прерывания беременности, нарушениях менструального цикла, патологическом климаксе, мужском бесплодии, простатите;

заболеваниях печени (цирроз) и почек (острые нефриты), некоторых заболеваниях ЖКТ;

атрофии мышц, мышечных дистрофиях, миокардиодистрофии, спазме периферических сосудов;

врожденных нарушениях мембран эритроцитов у новорожденных недоношенных детей, в комплексном лечении железодефицитных анемий;

дерматозах, псориазе, системной красной волчанке;

для ускорения заживления ран, ожогов;

при лечении дегенеративных процессов в сетчатке глаза, атрофии зрительного нерва.

Витамин К (нафтохинон) - антигеморрагический

Эдуард Дойзи в 1936 году, пытался выделить из кровоостанавливающих растений открытый в 1929 году датским биохимиком Хенриком Дамом витамин, названный им витамином К (от английского «коагуляция» - свертывание). Ни из тысячелистника, ни из подорожника тогда выделить витамин не удалось. Как выяснилось позже, его количество там было невелико. Его растительная разновидность - К1 была выделена из люцерны, а из рыбной муки - К2. В довершение Дойзи синтезировал искусственный витамин К3 - медион. В 1943 году за совокупность работ по этому витамину Нобелевский комитет присудил премию по медицине и физиологии Э. Дойзи и Х. Даму.

Витамин К - антигеморрагический, представлен в основном двумя соединениями витаминами К1 (филлохинон) и К2 (фарнохинон или менахинон). Они являются производными нафтохинона, имеющим боковую изопреноидную цепь. К1 представляет собой светло-желтую жидкость, неустойчивую при нагревании в щелочной среде и при облучении, витамин К2 - желтый кристаллический порошок, также неустойчивый во внешней среде. Оба препарата нерастворимы в воде, но растворимы в органических растворителях: бензоле, хлороформе, гексане. Активность витамина К снижается при действии радиации и рентгеновских лучей, при замораживании, при приеме аспирина.

Разные формы витамина К

О Витамин К1 (филлохинон). Эта форма, обнаруженная в растениях, имеет боковую цепь из четырех изопреноидных единиц

Витамин К2 (менахинон). Эта форма обнаружена у животных, содержит в боковой цепи шесть изопреноидных единиц, в каждой из которых имеется двойная связь

О Витамин К2 или менахинон. (n = 4, 6, 7)

Кроме природных витаминов ряд активных производных нафтохинона получены методом химического синтеза:

Источником витамина К1 являются зеленые части растений. кроме того, он синтезируется бактериями тонкого кишечника. Из животных тканей и органов наиболее богатой витамином является печень.

В настоящее время считается, что дневной нормой потребления витамина К для мужчин: 19-30 лет - 70 мкг, старше 30 лет - 80 мкг; для женщин: 19-30 лет - 60 мкг; старше 30лет 65 мкг.

Таблица 16 Содержание витамина К в продуктах

№	Источник	Содержание, мг%
1	Масло соевое	542
2	Бобы соевые (свежие)	189
3	Капуста белокочанная (свежая)	148
4	Яичный желток	147
5	Брокколи (вареная)	131
6	Морковь	3,2
7	Шпинат	4,4
8	Печень свиная	0,8
9	Томаты	0,6

Метаболизм

Всасывание пищевого витамина К в тонком кишечнике идет совместно с продуктами переваривания липидов в присутствии желчи. Транспорт всосавшегося витамина К происходит в составе хиломикронов. В плазме крови он связывается с альбуминами и накапливается в печени, селезенке и сердце. Большинство нафтохинонов пищевого и бактериального происхождения подвергается в тканях превращению с образованием менахинона, называемого МК-4 (число 4 обозначает количество изопреновых единиц в боковой цепи). МК-4 - основной биологически активный витамин. Конечные продукты превращения витамина К выделяются с калом в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Биохимические функции

Механизм действия витамина К был установлен в 1973году. Оказалось, что витамин К необходим для нормального образования в печени белков плазмы крови, участвующих в свертывании крови: это прежде всего протромбина (II фактор свертывания), проконвертина (фактора VII), фактора IX (Кристмаса) и фактора X (Стюарта -Прауэра). Витамин К участвует в превращении предшественника протромбина (препротромбина), в протромбин. Чтобы протромбин мог активироваться и превращаться в тромбин, он должен связать ионы Са2+. При недостатке витамина К в организме синтезируются дефектные молекулы протромбина, неспособные правильно связывать ионы Са2+.

В нормальной молекуле протромбина содержится несколько остатков

?-карбоксиглутаминовой кислоты, которая и связывает ионы Са2+. Витамин К входит в состав ферментной системы, катализирующей ?- карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в составе протромбина.



В настоящее время изучена роль витамина К в стимулировании превращения протеинсвязанного глутамата в ?-карбоксиглутамат (Gla), который содержится в костях, почках, плаценте, поджелудочной железе, селезенке и легких. Gla-содержащий белок в костях называется остеокальцином или костным Gla-протеином. Он является одним из важнейших неколлагеновых белков в экстрацеллюлярном матриксе костей. Было показано, что он усиливает синтез альбумина (основного транспортного белка крови) и, что совершенно неожиданно и очень важно, ферментов пищеварения - пепсина, трипсина, липазы, амилазы и других, то есть он обладает и анаболическим действием - способен оживлять, активировать процессы синтеза в организме. Одновременно витамин К участвует в переносе электронов при биологическом окислении в клетках микроорганизмов и при осуществлении процессов фотосинтеза в растениях.

Витамин К является одним из компонентов биологической мембраны клетки и активно влияет на ее структурные и функциональные свойства. Он относится к группе антиоксидантов. Эффект витамина К, как и других природных антиоксидантов, определяется наряду с его ингибируюшей способностью по отношению к процессам ПОЛ, его коферментными свойствами не только в составе системы витамин К-зависимого карбоксилирования, но и в функционировании ряда других мембранных и растворимых ферментов: АТФ-азы эритроцитов, растворимой менадионредуктазы печени, креатинкиназы мышц и т.д.

Поскольку витамин К не растворим в воде, на его основе синтезированы десятки растворимых в воде производных, одно из которых нашло применение в медицинской практике - это синтезированная А.В. Палладиным натриевая соль бисульфитного производного витамина К3 - викасол. Это белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде, нерастворим в спиртах.

Викасол является специфическим лечебным средством при кровоточивости, связанной с пониженным содержание протромбина в крови. Действие викасол проявляет через 12-18 часов после введения в организм.

Гипо- и авитаминоз

Случаев дефицита витамина К очень мало. Дефицит витамина К обычно не связан с недостаточным его поступлением с пищей, т.к. микроорганизмы кишечника в большом количестве синтезируют его. Гиповитаминоз К может наблюдаться при заболеваниях печени, желчевыводящих путей и у людей, получающих противосвертывающие средства для предотвращения образования сгустков крови. Риску развития гиповитаминоза К подвержены новорожденные, так как их пищеварительный тракт не содержит нужных для выработки витамина К бактерий. Поскольку витамин К - жирорастворимый витамин, заболевания, при которых нарушается всасывание жиров, например целиакия и муковисцидоз, могут способствовать развитию его дефицита у детей и взрослых. Употребление чрезмерного количества растительного масла тоже нарушает всасывание витамина К. Основной симптом гиповитаминоза К - кровотечения из носа, ран, кровоизлияния в кожу или желудочное кровотечение, сопровождаемое рвотой. Кровь может появляться в моче или кале. Наиболее опасно кровотечение в ткань мозга - оно может возникать у новорожденных.

...