Правовое регулирование орфанных лекарственных препаратов

Сегодня необходимость установления особого режима правового регулирования в отношении орфанных лекарственных препаратов обусловлена существованием проблемы орфанных заболеваний.

Орфанные заболевания выделяют в отдельную группу по причине их редкости. Распространённость орфанного заболевания может находиться на уровне 1 : 5 000 человек и реже.

Основная проблема, с которой сталкиваются пациенты с орфанными заболеваниями - отсутствие или крайне низкие показатели рыночного предложения необходимых лекарственных препаратов. Редкость заболеваний формирует небольшие показатели спроса на эту продукцию, что обусловливает пониженную коммерческую привлекательность проектов по разработке и производству орфанных лекарственных препаратов для фармацевтических компаний.

Особая значимость проблемы орфанных заболеваний характеризуется тем, что сегодня эти заболевания имеются у примерно 4% мирового населения, а более половины известных орфанных заболеваний вызывают угрожающие жизни или приводящие к инвалидности состояния.

Во многих развитых правовых системах сегодня существуют нормы, направленные на уменьшение эффекта проблемы орфанных заболеваний, улучшение положения орфанных пациентов. Эти нормы присутствуют сегодня и в российском законодательстве, однако они не образуют эффективного подхода к решению рассматриваемой проблемы. Актуальность настоящего исследования выражается в том, что оно нацелено на формулирование нового для российского законодательства подхода к решению проблемы орфанных заболеваний.

При исследовании обозначенной проблемы использовались три основные группы источников: нормативные правовые акты, научные статьи юридической, экономической и медицинской тематики, а также медицинские и экономические статистические обзоры.

Общие медицинские и юридические признаки явления заболевания были сформулированы на основе трудов С.П. Боткина, И.В. Давыдовского, М.Н. Малеиной, многих других исследователей. Признак орфанности заболевания раскрывается, во-первых, посредством анализа характеристики, которую ему дают общественные деятели (например, К. Фаррар) и которая приводится в преамбулах некоторых актов орфанного законодательства (Регламент Европейского Парламента и Совета № 141/2000, Закон США "Об орфанных лекарственных препаратах") и, во-вторых, посредством рассмотрения критериев признания заболевания орфанным, которые закрепляются в этих же актах (российский критерий закрепляется в ФЗ № 323 "Об основах охраны здоровья граждан в РФ").

Признаки, характеризующие специфику орфанных заболеваний, анализируются на основе работ Т.М. Бондаревой, И.П. Витковской, Ж.П. Кравчук и др. При этом также используются экономические обзоры (например, аналитическая статья компании "Натива", Р.И. Ягудиной).

Понятие орфанного лекарственного препарата рассматривается посредством анализа указанных выше законодательных норм в случае с ЕС и США, также приводится анализ понятия орфанного препарата, закреплённого на уровне ЕАЭС (Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств, утверждённые Решением совета ЕЭК) и в России (ФЗ № 61 "Об обращении лекарственных средств").

История орфанного законодательства в зарубежных странах и в России описывается на основе исторических исследовательских работ (например, K. Mikami, V. Giannuzzi, Р.И. Ягудиной и др.), а также на основе содержания некоторых нормативных актов (например, приказы Минздрава СССР).

Российское орфанное законодательство, его проблемы и вызовы, стоящие перед ним сегодня рассматриваются с помощью анализа российских законодательных актов (ФЗ № 323, Постановления Правительства РФ № 403, релевантных актов об обеспечении лекарственными препаратами инвалидов и др.), судебной практики, экономических обзоров, а также аналитических работ (например, Д.С. Юрочкина) в части обоснования важности развития орфанного рынка.

Дальнейший анализ мер стимулирования фармацевтических компаний к производству этой продукции был проведён посредством анализа релевантных законодательных актов США и ЕС.

В научной литературе на смежные темы не обсуждаются многие проблемные аспекты, имеющиеся на данный момент в российском законодательстве, не предлагаются возможные пути решения существующих в нём проблем. В качестве примеров таких аспектов можно привести несоответствие эпидемиологического критерия редкости заболеваний сложившимся общественным отношениям, несоответствие некоторых нормативных актов органов исполнительной власти федеральному законодательству и др. Это обусловливает новизну настоящего исследования.

Объектом исследования является проблема орфанных заболеваний, предметом - правовой режим орфанных лекарственных препаратов.

Гипотеза исследования заключается в следующем: текущий режим правового регулирования орфанных лекарственных препаратов в России не создаёт возможности эффективного решения проблемы орфанных заболеваний. Для появления такой возможности целесообразно внести в этот режим изменения: корректировки существующих положений и добавления новых, основываясь на успешном опыте зарубежных стран.

Цель исследования состоит в выявлении проблем действующего законодательства об орфанных лекарственных препаратах в России и предложению решения этих проблем. Представляется, что достижению этой цели будет способствовать выполнение трёх задач.

Первая задача заключается в рассмотрении общих аспектов объекта и предмета исследования. Она делится на несколько подзадач: анализ понятия и явления орфанных заболеваний, общих законодательных положений в России и за рубежом в отношении орфанных заболеваний и лекарственных препаратов, выделение проблемных аспектов российского законодательства на этом уровне и, наконец, рассмотрение истории развития орфанного законодательства в России и за рубежом.

Вторая задача заключается в более детальном рассмотрении российского правового режима орфанных лекарственных препаратов, фактически заключающегося в совокупности норм по обеспечению этими препаратами пациентов. Выполнение этой задачи будет предполагать анализ нормативного регулирования отношений в указанной сфере, в том числе особенностей практической реализации действующих норм, выявления существующих проблем и предложения способов их решения.

Третьей задачей является формулирование мер, которые возможно принять для улучшения орфанного законодательства в РФ. Важная часть этой задачи - обоснование важности принятия мер стимулирования фармацевтических компаний для улучшения благосостояния пациентов.

В ходе исследования применялись различные методы в зависимости от выполняемых задач. При этом два основных общенаучных метода, на основе которых строятся положения работы - анализ и синтез. Часть выводов по поводу реформ российского законодательства автор формулировал, применяя сравнительно-правовой метод в сочетании с методом аналогии. При рассмотрении отдельных понятий (например, орфанного заболевания или орфанного препарата) применялся в том числе метод абстрагирования в части выявления недостатков существующих понятий. Метод классификации использовался, например, при определении критериев признания препарата орфанным в зарубежных странах.

Глава 1. Установление особого правового режима орфанных препаратов как способ решения проблемы орфанных заболеваний

Орфанные заболевания сегодня представляют собой комплексную проблему мирового здравоохранения и фармацевтики, в которой присутствуют с одной стороны социально-экономические, а с другой - медицинские аспекты. Анализ понятия орфанного заболевания позволяет выделить в нём две составляющие: понятие "заболевание" и признак редкости (орфанности) заболевания.

Определения заболевания могут значительно различаться между собой. Авторы часто концентрируются на отдельных признаках этого явления, не освещая его в полном объёме. При этом корректное определение должно содержать такую совокупность признаков, которая была бы применима к любой форме заболевания.

Основываясь на спектре научных медицинских трудов Введение в изучение клинической медицины (речь С.П. Боткина на торжественном акте императорской военно-медицинской академии 7 декабря 1886 г.) // Клиническая медицина. № 9. 2012. С. 4-10; Надеин А.П. Формирование и развитие понятия "болезнь" в свете марксистско-ленинской теории познания / Надеин А.П. Сахно А.В. // Научные труды Ленинградского института усовершенствования врачей, в. 91, с. 122, Л., 1970; "Болезнь" - Большая Медицинская Энциклопедия. Главный редактор Б.В. Петровский. Издание третье, онлайн версия. [Электронный ресурс] URL: https://xn--90aw5c.xn--c1avg/index.php/%D0%91%D0%9E%D0%9B%D0%95%D0%97%D0%9D%D0%AC; Циммерман Я.С. Научное наследие И.В. Давыдовского: философские основы общей патологии / Циммерман Я.С. Димов А.С. // Клиническая медицина. № 8 т. 94. 2016. С. 565-574; Чернобай Г.Н. Болезнь, её признаки и свойства / Чернобай Г.Н. Стихурова М.В. Чернобай А.Г. и др. // Образовательный вестник "Сознание". № 5 (10), 2008. С. 242-245; Литвицкий П.Ф. Патофизиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 496 с. по теме заболевания, можно выделить у этого явления следующие признаки:

1. это специфическое состояние организма, выраженное нарушением состояния здоровья, нормальной жизнедеятельности организма;

2. оно вызывается влиянием патогенных факторов;

3. в основе процессов, связанных с заболеванием лежит структурное или функциональное повреждение организма;

4. его протекание сопровождается приспособительными и компенсаторными реакциями организма, изменением этих реакций относительно их функционирования при нормальном состоянии организма.

В некоторых работах могут выделяться признаки заболевания, которые нельзя назвать универсальными. Например, советские учёные Д.Е. Альперн. Патологическая физиология. М., 1960, стр. 20; Патологическая физиология. Под ред. А.Д. Адо и И.Р. Петрова. М., 1957, стр. 21; В.П. Петленко. Физиологический идеализм и некоторые философские вопросы теоретической медицины. Л, 1960, стр. 87. выделяли у заболевания признаки ограничения трудоспособности пациентов, снижения приспособляемости их к окружающей среде. Однако сегодня известны заболевания или их стадии, при которых эти признаки не проявляются. Например, психологические и многие генетические заболевания не вызывают снижения приспособляемости к окружающей среде, а бессимптомные заболевания не влияют на трудоспособность.

Помимо медицинской природы заболевание также имеет признаки юридического явления. Некоторые правоведы Малеина М.Н. Болезнь как юридический факт - состояние, вызывающее правовые последствия // Медицинское право. № 3. 2016. С. 7-11; James A. Tobey. Medical and Legal Aspects of Tuberculosis as an Occupational Disease and as an Occupational Injury." American Journal of Public Health and the Nations Health, № 29(1), p. 78 выделяют у заболеваний способность порождать права и обязанности.

Действительно, в Конституции РФ закрепляется Конституция Российской Федерации (принята всенародным голосованием 12.12.1993) // "Собрание законодательства РФ", 04.08.2014, N 31, ст. 4398. Ст. 41, ч. 1. право каждого человека на охрану здоровья и медицинскую помощь, общие положения об оказании медицинской помощи гражданам в РФ. ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в РФ" Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" // "Собрание законодательства РФ", 28.11.2011, N 48, ст. 6724. Ст. 19. раскрывает указанное конституционное право, устанавливая корреспондирующие этому праву обязанности публичных медицинских учреждений оказывать такую помощь. Таким образом, возникновение заболевания является правообразующим явлением.

Указанная конструкция особенно важна в случае с орфанными заболеваниями. Из приведённых норм не должно быть исключений, каким бы редким и дорогим в лечении не являлось заболевание. На практике часто возникают ситуации, когда пациентам с орфанными заболеваниями безосновательно отказывают в их праве на медицинскую помощь. При этом суды могут ограничительно толковать положения об обязанности медицинских учреждений оказывать такую помощь, подтверждая, таким образом, их неправомерные действия Определение СК по гражданским делам Верховного Суда РФ от 12 августа 2019 г. N 29-КГ 19-1. URL: http://base.garant.ru/72699232/; Определение СК по гражданским делам Верховного Суда РФ от 7 октября 2019 г. N 14-КГ 19-10. URL: http://base.garant.ru/73076684/..

Таким образом, заболевание это комплексное медицинское и правовое явление, порождающее, в том числе, право пациента на обращение за медицинской помощью.

Российский закон Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" // "Собрание законодательства РФ", 28.11.2011, N 48, ст. 6724. Ст. 2, п. 16. определяет у заболевания признаки нарушения деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к факторам внешней и внутренней среды, изменения защитных реакций и механизмов организма.

Из текста закона неочевидно, является ли приведённый набор признаков универсальным, а каждый признак в отдельности - существенным. Если дать утвердительный ответ на обе части этого высказывания, то можно наблюдать некорректность получившейся модели. Эта некорректность подтверждается на приведённых ранее примерах - никак не влияют, к примеру, на работоспособность бессимптомные заболевания.

Другой вариант толкования этой нормы заключается в признании указанных признаков вариативными. Однако и при таком подходе определение не будет соответствовать действительности, поскольку каждый из признаков может описывать иные состояния организма, не относящиеся к заболеванию. К примеру, работоспособность может снижаться при травме.

Буквальное толкование текущего законодательного определения заболевания не позволяет признать некоторые, в том числе орфанные, заболевания таковыми (один из многих примеров - синдром Гилберта Gilbert Syndrome. Rare Disease Database. [Электронный ресурс] // NORD - National Organization for Rare Disorders. URL: https://rarediseases.org/rare-diseases/gilbert-syndrome/.). Таким образом, представляется целесообразным изменить текущее законодательное определение заболевания, исключив из него признаки, не подходящие к некоторым видам болезней (нарушение работоспособности, адаптации к окружающей среде). При этом следует добавить в указанное определение существенные для понятия заболевания признаки.

Предлагается изложить норму п. 16 ст. 2 ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в РФ" в следующем виде: "заболевание - возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение состояния здоровья, на фоне структурно-функционального повреждения организма при одновременном изменении его защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций".

Термин "орфанность" происходит от английского слова "orphan", в переводе на русский язык означающего "сирота".

Орфанные заболевания достаточно нечасто встречаются среди населения. Этим объясняется и второй вариант их обозначения - редкие заболевания. Редкость этих заболеваний естественным образом влечёт возникновение низких показателей спроса как в сфере продаж лекарственных средств и медицинских изделий, так и в сфере научных исследований.

Данный факт был отмечен в ряде нормативных документов как международного, так и национального уровня. К примеру, в преамбуле к Регламенту Европейского Парламента и Совета от 16.12.1999 № 141/2000 "Об орфанных лекарственных средствах" Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. URL: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1578125242589&uri=CELEX:32000R0141. утверждается, что фармацевтическая промышленность в нормальных рыночных условиях не стремится разрабатывать лекарственное средство для диагностики, лечения или профилактики орфанного заболевания. Схожий вывод содержится и в преамбуле Закона США "Об орфанных лекарственных препаратах" PUBLIC LAW 97-414--JAN. 4, 1983 (Orphan Drug Act). URL: https://www.govinfo.gov/app/details/STATUTE-96/STATUTE-96-Pg2049..

На сегодняшний день модели орфанного законодательства могут предусматривать два возможных критерия признания заболевания орфанным - эпидемиологический и экономический.

Экономический критерий выделяется в законодательстве США и ЕС. Так, если во время регистрации лекарственного препарата, медицинского изделия или продукта специального питания, предназначенных для помощи пациентам с тяжёлым угрожающим жизни заболеванием, заявитель докажет, что расходы на их разработку и производство не будут возмещены за счёт продаж, то такое заболевание в США должно считаться орфанным.

Эпидемиологический критерий устанавливает определённое значение распространённости, которое не может превышать орфанное заболевание. В разных правопорядках значения эпидемиологического критерия определяются по-своему. В этом вопросе законодатель ориентируется на актуальные для каждой конкретной страны эпидемиологические и экономические данные, которые могут различаться.

В ЕС Regulation (EC) no 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. URL: https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/reg_2000_141_cons-2009-07/reg_2000_141_cons-2009-07_en.pdf. орфанным считается заболевание, которым болеет менее 1 человека на 2 000 населения. В США такое соотношение устанавливается на уровне примерно 1 человека на 1 600 (заболевание должно затрагивать не более 200 000 человек из населения США U.S. Code Title 21-- Food and drugs. §?360ee. URL: https://www.law.cornell.edu/uscode/text/21/360ee.). В России это 1 человек на 10 тысяч Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" // "Собрание законодательства РФ", 28.11.2011, N 48, ст. 6724. Ст. 44, п. 1..

Если соотнести эти показатели с количеством населения указанных стран на январь 2020 года (ЕС - 513 481 691, США - 332 936 947, Россия - 146 571 850), то можно примерно определить, что в ЕС орфанным будет заболевание, которым болеет менее 256 740 человек (0,049% от населения), в США - 200 000 (0,06% от населения), в России - 14 657 (0,009% от населения).

Как отмечал в конце 2018 года главный специалист по медицинской генетике Минздрава России, С.И. Куцев, "распространенность орфанных заболеваний в России ничем не отличается от ситуации в европейских странах или США" Куцев С.И. Интервью: Помощь пациентам с орфанными заболеваниями - обязанность социально ориентированного государства [Электронный ресурс] // Медвестник. Портал российского врача. 04.12.2018. URL: https://medvestnik.ru/content/interviews/Pomosh-pacientam-s-orfannymi-zabolevaniyami-obyazannost-socialno-orientirovannogo-gosudarstva.html.. При этом, как было показано ранее, в России на данный момент выделяется лишь эпидемиологический критерий, в соответствии с которым допустимое количество больных для каждого орфанного заболевания в 6 раз меньше, чем в США и в 5 раз меньше, чем в ЕС.

Обстоятельство, которое подтверждает этот тезис - наличие в России болезней, которые формально орфанными не считаются, но вызывают те же проблемы, что и орфанные. Один из примеров - ДЦП, не считающийся редким в России, но признаваемый таковым в США List of FDA Orphan Drugs. Genetics and rare diseases information center. [Электронный ресурс] URL: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/fda-orphan-drugs..

Таким образом, представляется целесообразным увеличить допускаемую эпидемиологическим критерием распространённость заболевания и/или ввести дополнительный критерий для признания орфанным лекарственного препарата, используя опыт США и ЕС.

Наличие орфанных заболеваний многие исследователи Бондарева Т.М. Проблемы орфанных больных в России / Бондарева Т.М., Гордиенко В.В., Парфейников С.А. - М. 2014. Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" МЗ РФ; Косякова Н.В. Медико-социальные аспекты больных орфанными заболеваниями. // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". № 2, 2018. С. 50-54. считают проблемой, носящей одновременно социальный, экономический и медицинский характер.

По статистическим данным Stйphanie Nguengang Wakap. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database / Stйphanie Nguengang Wakap, Deborah M. Lambert, Annie Olry et al. // European Journal of Human Genetics. № 28, 2019. P. 165-173., опубликованным Европейской организацией по редким заболеваниям (EURORDIS), из примерно 8 000 известных на данный момент орфанных заболеваний около 72% вызываются генными или хромосомными мутациями; в медицине их причисляют к сферам онкологии, онкогематологии и неврологии Wellman-Labadie O. The US Orphan Drug Act: rare disease research stimulator or commercial opportunity? / Wellman-Labadie O., Zhou Y. // Health Policy. № 95(2-3), 2010. P. 216-228.. К остальным 28% относятся заболевания, связанные с вирусными, бактериальными инфекциями, аллергиями, влиянием внешней среды или совокупности указанных факторов.

При анализе статистики в отношении орфанных заболеваний можно обнаружить своего рода парадокс, который заключается в том, что пусть каждое такое заболевание, взятое в отдельности, может действительно редко встречаться, если взять весь спектр редких заболеваний в совокупности, можно обнаружить, что они имеются у достаточно большой доли населения.

По данным EURORDIS доля больных редкими заболеваниями в ЕС составляет 6-8% от общей численности населения What is a rare disease? [Электронный ресурс] https://www.eurordis.org/content/what-rare-disease.. В России и в мире эта доля примерно на том же уровне - около 5% Куцев С.И. Интервью: Помощь пациентам с орфанными заболеваниями - обязанность социально ориентированного государства [Электронный ресурс] // Медвестник. Портал российского врача. 04.12.2018. URL: https://medvestnik.ru/content/interviews/Pomosh-pacientam-s-orfannymi-zabolevaniyami-obyazannost-socialno-orientirovannogo-gosudarstva.html. и 3.5-6% Stйphanie Nguengang Wakap. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. / Stйphanie Nguengang Wakap, Deborah M. Lambert, Annie Olry et al. // European Journal of Human Genetics. № 28, 2019. P. 165-173. соответственно. Это обстоятельство подтверждает значительный масштаб проблемы редких заболеваний, подчёркивая необходимость принятия мер по её решению.

Эти меры необходимо принимать с учётом специфики общественных отношений, связанных с орфанными заболеваниями и препаратами. Эта специфика определяется особыми признаками этих заболеваний, отделяющими их от остальных.

В связи с тем, что явление орфанных заболеваний довольно широкое и затрагивает все области медицины, сложно определить в их отношении исчерпывающий перечень признаков, учитывающий все их характеристики. Приведённые ниже признаки в общих чертах определяют медицинские, социальные и экономические аспекты, связанные с этими заболеваниями, характеризуя их как комплексную проблему современного здравоохранения.

Во-первых, одному заболеванию может принадлежать множество симптомов. В связи с этим, а также с редкостью заболеваний бывает сложно поставить верный диагноз или вообще своевременно идентифицировать наличие заболевания. К примеру, в России на первой стадии диагностируется 5% орфанных заболеваний, 10-12% на второй, 60-70% на третьей, оставшиеся - на четвертой Витковская И.П. Организация помощи детям с орфанными заболеваниями в Москве: проблемные зоны и возможности по данным опроса родителей // Социальные аспекты здоровья населения, № 6 (58), 2017. С. 1-18.. Наличие проблем с диагностикой увеличивает риск неверного лечения, что может вызвать тяжёлые последствия для пациентов.

Во-вторых, существует тенденция значительной тяжести орфанных заболеваний. При том, что они в целом сильно ухудшают качество и продолжительность жизни пациентов, некоторые болезни могут приводить к летальному исходу в течение года после рождения (например, синдром Ниманна Пика типа C Julia Evangelou Strait. Newborn screening test developed for rare, deadly neurological disorders // Washington University School of Medicine. May 4, 2016. URL: https://medicine.wustl.edu/news/newborn-screening-test-developed-rare-deadly-neurological-disorder/., Сиреномелия National Organization for Rare Disorders (NORD). Rare Disease Database. [Электронный ресурс] URL: https://rarediseases.org/rare-diseases/sirenomelia/.). Такие болезни особенно важно вовремя диагностировать и предпринять необходимые меры по лечению.

В-третьих, среди пациентов наблюдается значительная доля детей. Так, 75% орфанных заболеваний манифестируют в детском возрасте (в течение первых 5 лет жизни) Arnold R.J. The role of globalization in drug development and access to orphan drugs: orphan drug legislation in the US/EU and in Latin America / Arnold R.J., Bighash L., Bryon Nieto A. et al. // F1000Research. 2015. URL: https://f1000research.com/articles/4-57.. Орфанные заболевания приводят к смерти в течение первого года жизни ребёнка в 35% случаев, в возрасте 1-5 лет в 10%, и в возрасте 5-15 лет в 12% случаев Витковская И.П. Организация помощи детям с орфанными заболеваниями в Москве: проблемные зоны и возможности по данным опроса родителей. // Социальные аспекты здоровья населения, № 6 (58), 2017. С. 1-18.. Объяснить это можно тем, что детский организм зачастую оказывается неспособен к выживанию при наличии тяжёлого заболевания, что в совокупности с проблемами диагностики и частым дефицитом необходимой продукции приводит к фиксации столь высоких показателей детской смертности среди больных орфанными заболеваниями.

Кроме медицинской специфики, данные заболевания имеют особые социальные и экономические черты, многие из которых, впрочем, во многом вытекают из медицинских.

Во-первых, как отмечалось ранее, ввиду редкости каждого орфанного заболевания часто экономически не выгодно проводить исследования, производить лекарственные средства для их лечения. Данный признак формирует некоторые причины описанных медицинских проблем. Например, невыгодность исследований ведёт к недостаточности научных знаний, в свою очередь влекущей дефицит необходимых лекарственных препаратов, медицинских изделий, квалифицированных в нужной сфере специалистов.

Кроме этого, часто компании не могут позволить себе выделение большого количества мощностей на производство орфанных препаратов ввиду высокой наукоёмкости такого производства, особенно в отношении препаратов генной терапии.

Один из примеров, подтверждающих наличие этого обстоятельства - проведение в феврале 2020 года лотереи Andrew Joseph. A lottery like no other offers up a cutting-edge medicine - with lives on the line / Andrew Joseph, Ed Silverman // STAT. URL: https://www.statnews.com/2020/02/07/a-lottery-like-no-other-offers-up-a-cutting-edge-medicine-with-lives-on-the-line/. компанией Novartis, призом в которой является получение орфанного лекарственного препарата Золгенсма, лекарства от спинальной мышечной атрофии. Решение о проведении лотереи было принято вследствие недостаточности производственных мощностей и слишком большого количества пациентов по всему миру, нуждающихся в лечении. В сочетании с возможными административными барьерами на рынке данное обстоятельство может быть одной из причин частоты неблагоприятных исходов при наличии у пациентов жизнеугрожающих генетических заболеваний.

Во-вторых, во многом вследствие высокой стоимости исследований возможна высокая стоимость лечения заболевания, включающая оплату дорогостоящих лекарственных препаратов. Так, годовые затраты на лечение одного орфанного пациента, могут достигать десятков миллионов рублей Российские орфанные препараты в среднем на 24% дешевле импортных [Электронный ресурс] // Пресс-служба компании "Натива". 18.09.2017. URL: https://lekoboz.ru/farmrynok/rossijskie-orfannye-preparaty-v-srednem-na-24-deshevle-importnykh; Эксперт: рынок орфанных препаратов нуждается в конкуренции [Электронный ресурс] // Новости GMP. 28.02.2018. URL: https://gmpnews.ru/2018/02/ekspert-rynok-orfannyx-preparatov-nuzhdaetsya-v-konkurencii/.. Так, например, годовая стоимость лечения синдрома Хантера составляет около $375 000 Самые дорогие в мире лекарства: лечение рассеянного склероза, возвращение зрения, спасение от синдрома Хантера [Электронный ресурс] // Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. 06.09.2019. URL: https://raaci.ru/education/news/443.html., болезни Помпе - $300 000 Ягудина Р.И. Орфанные препараты - новая категория на фармрынке [Электронный ресурс] // КАТРЕНСТИЛЬ. № 125. 2014. URL: https://www.katrenstyle.ru/articles/journal/goods_sales/orfannyie_preparatyi_novaya_kategoriya_na_farmryinke..

Указанный признак образует некий симбиоз с общей тенденцией тяжести редких заболеваний. Ввиду того, что пациенты часто не могут оплачивать дорогостоящую терапию, заболевания оказывают на них сравнительно более негативный эффект, чем если бы возможность оплаты имелась. Тяжёлая степень инвалидности или смерть часто являются прямыми последствиями отсутствия своевременной терапии в том числе из-за недостатка средств Кравчук Ж.П. Орфанные заболевания: определение, проблемы, перспективы / Кравчук Ж.П., Румянцева О.А. // Проблемы здоровья и экологии. № 4 (38). 2013. C. 7-11..

Ограниченный вклад в решение проблемы орфанных заболеваний оказывают общественные благотворительные неправительственные организации по борьбе с этими заболеваниями Абрамов А.Ю. Роль общественных организаций в оказании медицинской помощи: по данным опроса родителей детей, страдающих орфанными заболеваниями. / Абрамов А.Ю. Витковская И.П. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. № 4 (22), 2018. С. 443-449.. Большинство организаций по возможности поддерживают проведение исследований в области редких заболеваний, а также участвуют в продвижении орфанных законопроектов.

Таким образом, орфанные заболевания сегодня представляют собой многоаспектную проблему. Наиболее действенный способ её решения, применяемый в мировой практике, заключается в установлении особого режима регулирования в отношении орфанных препаратов, их разработчиков и производителей, предоставление последним преференций для компенсации экономической нецелесообразности разработки таких препаратов.

1.2 Понятие орфанного лекарственного препарата

Первые специальные нормы в отношении орфанных лекарственных препаратов были разработаны в США. Идея необходимости присвоения некоторым видам продукции статуса орфанной начала широко обсуждаться в этой стране в 1960-х годах Koichi Mikami. Orphans in the Market: The History of Orphan Drug Policy. // Social History of Medicine, Volume 32, Issue 3, August 2019, Pages 609-630..

Началу обсуждения данного вопроса предшествовала реформа регулирования фармацевтики в США в 1962 г. В результате этой реформы были введены более высокие стандарты оценки безопасности, эффективности и качества лекарственных препаратов при допуске их к рынку (marketing authorization). Указанные нововведения повлекли увеличение общей стоимости разработки препаратов и регистрационных процедур для спонсоров Conservatism, Consumer Choice, and the Food and Drug Administration during the Reagan Era: A Prescription for Scandal (Lexington, MA: Lexington Books, 2014).. В качестве одного из последствий указанной реформы можно выделить отзыв заявлений о государственной регистрации в отношении примерно четверти лекарственных препаратов, которые проходили на тот момент клинические испытания.

На конференции, которую проводила Ассоциация фармацевтических производителей (PMA) в 1963 году по поводу реформ была высказана позиция о том, что отозванные препараты были отозваны в связи с "низкой инвестиционной привлекательностью" Commission on Drug Safety, `Impact of the Investigational New Drug Regulations on the Research Process (Chicago, IL: Commission on Drug Safety, 1963), 140-56, 144.. На этой конференции впервые был использован термин "орфанный" применительно к таким препаратам.

Описанный случай явился одной из предпосылок к возникновению идеи о необходимости введения особых норм, составляющих правовой статус рассматриваемых препаратов, которые являлись бы стимулом для фармацевтических компаний к финансированию орфанных проектов.

В основе современного орфанного законодательства США и многих других стран лежит положение о том, что льготные регуляторные условия для орфанных препаратов не могут быть причиной снижения требований к их качеству, безопасности и эффективности. Вместе с этим, при решении таких вопросов, как возможность признания препарата орфанным, приоритетом должно быть улучшение ситуации для пациентов, а не точность подсчёта эпидемиологических данных, по которым то или иное заболевание должно считаться орфанным.

Две указанные идеи были сформулированы на заседании Marion J. Finkel, `Special Report: Drugs of Limited Commercial Value' // The New England Journal of Medicine, 1980, № 302, 643-644; Interagency Task Force, Report. Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) в 1978 г.

Первая идея предписывает соблюдать разумный баланс между стимулированием спонсоров с одной стороны и полноты и достоверности проводимых в отношении препарата экспертиз с другой. Из этого следует, что стимулирующие меры должны иметь преимущественно эконмическую природу, выражаться в перераспределении расходов на разработку и исследования препаратов, предоставлении спонсорам особых финансовых или рыночных условий в связи с маркетингом орфанного препарата.

Вторая идея нашла своё отражение в орфанном законодательстве США и ЕС и практически отсутствует в других правопорядках. Нормы, которые на ней основываются, устанавливают исключения из формального эпидемиологического критерия при признании препарата орфанным. В пример можно привести возможность признать в США орфанной группу редко встречающихся состояний в рамках распространённого заболевания U.S. Code Title 21 - Food and drugs. § 316.20(b). URL: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=316.20., а также о рассмотренном ранее в работе экономическом критерии орфанности, применяющемся и в США, и в ЕС.

В дальнейшем в Конгресс поступало несколько законопроектов, целью которых было урегулирование ситуации с орфанными препаратами. В итоге был одобрен законопроект, который, в отличие от предшественников, предусматривал введение указанных выше экономических мер стимулирования фармацевтических компаний. Сейчас он известен под названием "Закон об орфанных лекарственных препаратах" PUBLIC LAW 97-414-JAN. 4, 1983 (Orphan Drug Act). URL: https://www.fda.gov/media/99546/download. (Orphan Drug Act of 1983).

Принятие этого акта повлекло увеличение количества регистрируемых орфанных препаратов. В одной из исследовательских работ Kesselheim AS. An empirical review of major legislation affecting drug development: past experiences, effects, and unintended consequences. Milbank Q. 2011; № 89 (3):450-502. по данному вопросу отмечается, что если в год принятия акта в качестве орфанного был зарегистрирован лишь один орфанный препарат, то в следующем, в 1984 году число таких препаратов достигло 40.

Положительные результаты, достигнутые американским законодателем, обусловили принятие схожих актов в других странах. Так, аналогичные нормы были приняты в Японии Act on Securing Quality, Efficacy and Safety of Products Including Pharmaceuticals and Medical Devices Act No. 145 of August 10, 1960. Chapter XV. URL: http://www.japaneselawtranslation.go.jp/law/detail_main?re=&vm=2&id=3213. в 1993 году, в Австралии Therapeutic Goods Regulations 1990. Statutory Rules No. 394. Part 3B. URL: https://www.legislation.gov.au/Details/F2019C00136. в 1997 и в ЕС Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December 1999 on orphan medicinal products. Article 6. URL: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?qid=1578125242589&uri=CELEX:32000R0141. в 1999. В законодательных нормах этих стран за некоторыми исключениями отразились основные принципы, сформулированные при обсуждении этого вопроса в США.

При этом не все страны ввели столь же обширный перечень стимулирующих мер для фармацевтических компаний. К примеру, законодательство ЕС в указанной сфере не предусматривает налоговых льгот при проведении клинических исследований орфанных препаратов в отличие от США. Указанное обстоятельство совпадает с меньшим количеством регистрируемых препаратов в ЕС. Так, в ЕС в среднем ежегодно (в расчёт берутся периоды с начала действия законов об орфанных лекарственных препаратах) статус орфанного предоставляется примерно 79 препаратам, в то время как в США это число равно 93 Viviana Giannuzzi. Orphan medicinal products in Europe and United States to cover needs of patients with rare diseases: an increased common effort is to be foreseen. / Viviana Giannuzzi, Rosa Conte, Annalisa Landi et al. // Orphanet Journal of Rare Diseases. № 12, Article number: 64 (2017). .

В Японии ежегодно орфанный статус присваивается в среднем около 15 препаратам Kenji Harada. Survey of Japanese Orphan Drug Program: Factors Related to Successful Marketing Approval / Kenji Harada, Kazuki Toriyabe, Shunsuke Ono. // The Journal of Clinical Pharmacology 2020, № 60(1) 117-124.. Столь низкий показатель по сравнению с вышеуказанными обусловлен более низким в сравнении с США и ЕС эпидемиологическим критерием (заболевание должно иметься менее чем у 50 000 человек или у 0,04% населения Японии), а также отсутствием экономического критерия для признания заболевания орфанным.

Рис. 1 - количество препаратов, признанных орфанными в США (FDA) и ЕС (EMA) по годам Viviana Giannuzzi. Orphan medicinal products in Europe and United States to cover needs of patients with rare diseases: an increased common effort is to be foreseen. / Viviana Giannuzzi, Rosa Conte, Annalisa Landi et al. // Orphanet Journal of Rare Diseases. № 12, Article number: 64 (2017).

Исходя из приведённого сравнительного анализа, можно предположить наличие прямой зависимости между объёмом стимулирующих мер для фармацевтических компаний и широты спектра заболеваний, признаваемых орфанными, с одной стороны, и заинтересованностью фармацевтических компаний в орфанных проектах с другой. Помимо этого, можно констатировать значительный положительный эффект принятия законодательных норм об орфанных препаратах, который выразился в многократном увеличении орфанных разработок, что в том числе отражается на графике, приведённом выше (рис. 1).

Значительная роль в принятии орфанных законодательных норм принадлежит общественным благотворительным неправительственным организациям по борьбе с орфанными заболеваниями. Так, например, широко признаётся John Swann. The Story Behind the Orphan Drug Act [Электронный ресурс] // U.S. Food and Drug Administration. URL: https://www.fda.gov/industry/orphan-products-development-events/story-behind-orphan-drug-act. роль общественной информационной работы, проводимой организацией "NORD" (National Organization for Rare Disorders) в связи с проблемой орфанных заболеваний в США. Деятельность этой организации в том числе способствовала принятию Закона об орфанных лекарственных препаратах.