Внутренние болезни. Дифференциальная диагностика

­ при умеренном лейкоцитозе и выраженной ЛАП: циклофосфан (эндоксан) 200-400 мг внутрь 1 раз в сутки; прерывистая терапия 200-300-400 мг 1 раз в день 10 дней внутрь (5 приемов), после двухнедельного перерыва - повторить курс.

• программы ПХТ ХЛЛ:

­ СНОР - циклофосфамид, винкристин, адриамицин, преднизолон;

­ СОР - циклофосфамид, винкристин, преднизолон;

­ САР - циклофосфамид, адриамицин, преднизолон;

­ М₂ - циклофосфамид, кармустин, винкристин, мелфалан, преднизолон.

• флударабин (FAMP);

• новые препараты:

­ гемцитабин;

­ кладрибин (2-chlorodesoxyadenosine);

­ мабтера (ритуксимаб - химерные антитела против поверхностного В-клеточного CD20);

антитела Campath-1H (анти-CD52).

Парапротеинемические лейкозы - это опухоли, секретирующие моноклональные Ig или их фрагменты, хорошо выявляющиеся при электрофорезе.

Клинические особенности:

• синдром белковой патологии:

­ нефропатия (вторичный амилоидоз);

­ полинейропатия;

­ гипервискозность крови до комы;

­ нарушения гемостаза;

­ нарушения гуморального иммунитета;

­ гиперурикемический синдром (типа вторичной подагры).

Иммуноглобулин-секретирующие лимфомы:

• множественная миелома;

• солитарная плазмоцитома;

• макроглобулинемия Вальденстрема;

• лимфомы с моноклональной секрецией Ig;

• болезни тяжелых Ig;

• трудноклассифицируемые Ig-секретирующие опухоли.

Плазмоцитома

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

• самая распространенная из вышеперечисленных - множественная миелома (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) (10-15%);

• летальность = 18%;

• М : Ж = 1 : 1.

Способствуют:

• генетическая предрасположенность;

• дефекты Т-клеточной супрессии;

• влияние хронической антигенной стимуляции;

• повреждение генома: радиация, химия (в т.ч. ЛС), вирусы.

КЛИНИКА

Клиническая характеристика плазмоцитомы:

• 1) Моноклональный Ig:

­ в 70% случаев - это IgG;

­ в 20% случаев - IgA;

­ в 5% - L-цепи.

• 2) Повреждения костей и гиперкальциемия:

­ остеопороз и литические повреждения кости из-за усиления резорбции;

­ частые патологические переломы, особенно позвоночника;

­ при уровне кальция 2,6-3,5 ммоль - легкая форма, более 3,5 ммоль - токсическая форма (необходим прием внутрь более 3 л минеральной воды + NaCl + форсированный диурез).

• 3) Почечные нарушения:

­ миеломный белок (легкие цепи) накапливается в почечных канальцах и реабсорбируется клетками почечных канальцев, вызывая их повреждение;

­ гиперкальциемия может вызвать повреждение почек;

­ при плазмоцитоме может присутствовать амилоид, вызывающий повреждение клубочков.

• 4) Инфекция:

­ пациенты с миеломой плохо продуцируют антитела при стимуляции антигеном, что ведет к повышению риска развития инфекций, особенно инкапсулированными бактериями;

­ заполнение КМ миеломными клетками может приводить к нейтропении;

­ химиотерапия, используемая для лечения миеломы может вызывать нейтропению.

• 5) Вторичная подагра.

• 6) Полинейропатия.

Фазы:

• бессимптомная (вялотекущая);

• симптоматическая:

­ активная,

­ ремиссии (1-3 года),

­ рецидивы;

• рефрактерный рецидив.

Лабораторные показатели при плазмоцитоме:

• общий белок: увеличен за счет г-глобулиновой фракции (не столь увеличен при протеинурии);

• М-градиент во фракции г-глобулинов (миеломный моноклональный белок);

• очень высокая СОЭ;

• гиперкальциемия, повышение мочевины и креатинина.

ЛЕЧЕНИЕ

• основной метод - химиотерапия:

­ алкилирующие препараты: алкеран, мелфалан, сарколизин, циклофосфан, препараты нитрозомочевины + их сочетание с преднизолоном;

­ мелфалан + преднизолон (режим М + Р) - стандарт терапии первой линии, 6-12 курсов > ремиссия > поддерживающая терапия интерфероном-б в дозе 3 млн. ЕД/м² 3 раза в неделю, но рецидивы неизбежны; можно использовать мелфалан в высоких дозах;

• симптоматическое лечение:

­ переломы - лечение у травматолога;

­ НПВС;

­ бисфосфонаты при остеопорозе;

­ гидратация при гиперкальциемии;

­ лечение ХПН;

­ плазмаферез (снижение гипервязкости и предотвращение парапротеинемической комы);

­ лечение анемии (эритроцитарная масса, если причина анемии - ХПН, то эритропоэтин);

­ антибактериальная терапия;

­ аллопуринол (терапия гиперурикемического синдрома).

Лимфогранулематоз

Субстрат опухоли: клетки Штернберга-Рид (CD23) (ретракция цитоплазмы, мелкие ядра).

ЭТИОЛОГИЯ

Факторы:

• ионизирующее излучение;

• химические вещества: бензол, ТНТ, инсектициды и др.;

• лекарственные препараты: цитостатики, сульфаниламиды, амидопирин, мерказолил, левомицетин и др.;

• аутоиммунные факторы;

• вирусы.

КЛИНИКА

• циркуляторно-гипоксический синдром (одышка, тахикардия, слабость, систолический шум над сердцем, бледность кожных покровов);

• инфекционно-токсический синдром (лихорадка, ангины, пневмонии, инфекции мочевых путей, вплоть до развития септического состояния);

• геморрагический синдром (петехии, экхимозы, гематомы, носовые и маточные кровотечения);

• исследование КМ: угнетение всех ростков кроветворения.

ЛЕЧЕНИЕ

• этиотропная терапия: прекращение контакта с этиологическими факторами;

• патогенетическое и симптоматическое лечение: гемотрансфузии, ТКМ, ГКС, анаболические гормоны, спленэктомия, антибиотики.

Миелопролиферативные заболевания (хронический миелолейкоз, истинная полицитемия)

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - это опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм.

Клеточный субстрат ХМЛ:

• преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

• ХМЛ - распространенный вид лейкоза (20%);

• по частоте распространения занимает 3-е место после острых лейкозов и ХЛЛ;

• заболеваемость - 1-1,5 на 100 тыс. населения на протяжении последних 50 лет;

• лица мужского пола составляют 55-60% больных;

• начало заболевания - в возрасте 30-50 лет;

• у детей - редко (1-2%).

Среди внешних воздействий, способствующих развитию ХМЛ, отмечают:

• ИИ (например, пострадавшие от бомбардировки Хиросимы и Нагасаки; больные спондилоартритом, получавшие рентгенотерапию);

• химические агенты (доказана роль бензола).

ПАТОГЕНЕЗ

• происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а малая терминальная часть длинного плеча 9 хромосомы переносится на хромосому 22 [t (9;22) (q34;q11)];

• хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом обозначается как Ph-хромосома («филадельфийская»);

• на длинном плече хромосомы 9 (q34) расположен протоонкоген ABL (нормальный ген ABL кодирует образование белка с молекулярной массой 145 кДа, относящегося к семейству тирозинпротеинкиназ, которые участвуют в процессе фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле);

• при транслокации (9;22) часть гена ABL переносится с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в тот участок, где произошел разрыв и находится ген BCR (продукт нормального гена BCR - белок с молекулярной массой 160 кДа; при отсутствии гена BCR появляются дефекты функций нейтрофилов);

• результатом этого слияния является образование на хромосоме 22 химерного гена BCR-ABL, который кодирует химерный белок с молекулярной массой 210 кДа, который имеет более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип р145abl;

• активация различных участков химерного гена обусловливает цепь событий, ведущих к увеличению клеточной пролиферации.

КЛИНИКА

По стадиям:

• начальная стадия: ХМЛ практически не выявляется (только случайное исследование ОАК может выявить изменения: лейкоцитоз, базофильно-эозинофильная ассоциация), клиника отсутствует;

• стадия акселерации (развернутых проявлений): быстрая утомляемость, потливость, субфебрилитет, потеря массы тела, тяжесть и боли в левом подреберье при увеличении селезенки (она может быть даже в малом тазу), бывают ее инфаркты с острыми болями, печень может быть немного увеличена, л/у практически не увеличены, геморрагический синдром обычно отсутствует, в легких - пневмонии, связанные с лейкемической инфильтрацией и вторичной инфекцией, сердце: может быть появление аритмий; диагностика в эту стадию:

­ характерные изменения ОАК: нормохромная анемия средней степени тяжести (ЦП = 0,9), лейкоцитоз, увеличение базофилов и эозинофилов, снижение лимфоцитов и немного - моноцитов, ускорение СОЭ, тромбоциты снижены, но без геморрагического синдрома; нейтрофилы: присутствуют все формы (миелобласты, промиелоциты, юные, палочки, сегменты, нет лейкемического провала);

­ пунктат КМ: увеличение числа мегакариоцитов, увеличен процент незрелых гранулоцитов с повышением миелоидно-эритроидного соотношения до 20-25 : 1 (в норме - 3-4 : 1);

­ снижение ЩФ нейтрофилов менее 25 ед;

­ обнаружение Ph-хромосомы в кроветворных клетка миелоидного ряда;

­ биохимия: увеличение витамина В₁₂ в 10-15 раз, увеличение мочевой кислоты (гиперурикемический синдром), может быть значительное повышение ЛДГ.

• терминальная стадия (бластный криз): характеризуется появлением в клетках костного мозга дополнительных хромосомных нарушений; в период ремиссии бластного криза эти дополнительные хромосомные нарушения исчезают; ухудшение самочувствия, стойкое повышение температуры, истощение больного, увеличение селезенки и в меньшей степени - печени, дистрофические изменения внутренних органов, рефрактерность к проводимой терапии, может появляться геморрагический синдром, частые инфекционные осложнения, болезнь приобретает черты острого лейкоза.

Лейкемоидная реакция - чрезмерный ответ на какой-либо стимул, проявляющийся гиперлейкоцитозом и появлением в избытке незрелых клеток в периферической крови и исчезающий после устранения причины. Возникает при следующих состояниях:

• туберкулез;

• гнойно-септический заболевания;

• вирусный гепатит, цирроз печени;

• злокачественные опухоли;

• лекарственная болезнь;

• уремия;

• тяжелые ожоги;

• отравление ртутью.

При лейкемоидных реакциях:

• не бывает базофильно-эозинофильной ассоциации;

• повышена активность ЩФ нейтрофилов;

• никогда не выявляется Ph-хромосома.

ЛЕЧЕНИЕ ХМЛ

• TARGET-терапия (прицельная);

• первым в лечении ХМЛ применялся миелосан (бусульфан, милеран) из группы алкилирующих препаратов;

• в 1966 появилось сообщение о гидроксимочевине (hydroxyurea, гидрэа, литалир) - ингибиторе рибонуклеотидазы - фермента, необходимого для синтеза ДНК;

• в 1980-х гг. началась новая эра в терапии ХМЛ с появлением б-интерферона; он позволяет получить гематологическую, цитогенетическую ремиссию, понижает уровни ЛДГ и витамина В₁₂;

• цитозар (Cytozar), Cytosine-arabinoside (Ara-C) - это пиримидиновый нуклеозид; его активный метаболит угнетает ДНК-полимеразу, что ведет к нарушению синтеза ДНК и подавлению роста Ph-позитивных клеток;

• в фазу акселерации и терминальную фазу применяется схема 3+7 (рубомицин-антрациклин + цитозар (ara-C)) каждые 1,5-2 месяца;

• новые препараты в терапии ХМЛ:

­ гомохаррингтонин - синтетический аналог китайского растительного алкалоида (+ ara-C при резистентности к б-интерферону);

­ децитабин - ингибитор гиперметилирования в клеточных циклах (данный процесс наблюдается при прогрессировании опухолей, в период бластного криза);

­ полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA - all-trans-retinoic acid) + IFNб;

­ топотекан - ингибитор фермента топоизомеразы I, необходимой для репликации ДНК, + ara-C + циклофосфан (в стадии акселерации и бластного криза);

­ ГМ-КСФ (GM-CSF) + IFNб;

­ ингибитор мутантной тирозинкиназы: STI-571 (signal transduction inhibitor, ингибитор путей передачи сигналов), препарат - Гливек (иматиниб мозилат), механизм его действия: соединяясь с активными центрами BCR-ABL-тирозинкиназы (белка р210), он нарушает процессы взаимодействия субстратов внутри клетки, что приводит к гибели клеток, содержащих белок р210, т.е. Ph-позитивных; лечение Гливеком значительно превосходит все существовавшие ранее подходы по возможности восстановления Ph-негативного гемопоэза;

• ТКМ - в период клинико-гематологической ремиссии.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) - это хронический лейкоз с поражением на уровне клетки-предшественницы миелопоэза с характерной для опухоли неограниченной пролиферацией этой клетки с сохранением способности дифференцироваться по трем ростками, преимущественно по красному.

На определенных этапах заболевания, иногда с самого начала, к пролиферации в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия в селезенке.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

• частота заболеваемости - 0,6-1,6 на 100 тыс. населения;

• 5-6 случаев на 1 млн. населения в год.

КЛИНИКА

В клинической картине - 2 синдрома:

• плеторический (плетора - полнокровие): увеличение в крови количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов;

• миелопролиферативный: обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения в КМ и экстрамедуллярно.

Стадии болезни:

• I стадия - начальная (5 и более лет):

­ умеренная плетора, селезенка не пальпируется, умеренный эритроцитоз, в КМ - панмиелоз, АД может быть увеличено, могут быть тромбозы.

• IIА стадия - эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки:

­ простой вариант плеторы без увеличения селезенки, продолжается 10-15 лет и более; состояние нарушено: головные боли по типу мучительных мигреней с нарушением зрения, боли в сердце по типу стенокардиальных, часто кожный зуд, эритромелалгии, (жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног с покраснением кожи).

• IIВ стадия - эритремический процесс с миелоидной метаплазией селезенки:

­ спленомегалия, умеренная гепатомегалия, кожа красно-цианотичная, достаточно стабильно повышенное АД с выраженной церебральной симптоматикой, тромбозы коронарных и церебральных сосудов, сосудов нижних конечностей с соответствующей клиникой, могут появиться и кровотечения (хронический ДВС-синдром с потреблением) из десен, носа и др., появляются (впервые) язвы желудка и 12-перстной кишки с соответствующим болевым синдромом, нарушение обмена мочевой кислоты (клиника подагры), мочекаменная болезнь; в крови: панцитоз, обилие клеток крови забивает микроциркуляторное русло, начинается истощение больного, шок, реакции в органах и тканях с потерей их функции.

• III стадия - терминальная, анемическое перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную:

­ появляется типичная клиника ХМЛ, который, в свою очередь, дает бластный криз (черты ОМЛ); если исход в миелофиброз (т.е. фиброз стромы КМ) - снижение уровня эритроцитов (анемия), тромбоцитов, лейкоцитов.

В ОАК: повышение эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, СОЭ резко замедлена (1 мм или прочерк), гематокрит 0,7.

Трепанобиопсия подвздошной кости проводится с целью морфологического подтверждения диагноза.

Эритроцитозы

Основные формы	Клинические формы
I. Абсолютные
• первичные	• эритремия
• вторичные:
­ вызванные гипоксией	• «высотная болезнь», обструктивные заболевания легких, врожденные «синие» пороки, синдром Пиквика, карбоксигемоглобинемия, гемоглобинопатии с повышенным сродством к кислороду
­ связанные с повышенной продукцией эритропоэтина	• гипернефроидный рак почек, гемангиобластома мозжечка, рак печени, миома матки, опухоли коркового и мозгового слоя надпочечников
II. Относительные	• потеря жидкости организмом (инфекции, панкреатит и др.), эмоциональные стремы, алкоголизм, системная гипертензия

Лечебные мероприятия при эритремии

Основные направления	Лечебные средства
• ликвидация плеторы	• кровопускание (по 300-500 мл за раз через день до Hb 150, после - реополиглюкин и дезагреганты (трентал) в/в), дезагреганты, эритроцитаферез (1-2 процедуры через 5-7 дней, забирается 1-1,5 л крови, возвращается плазма)
• борьба с миелоидной пролиферацией	• цитостатическая терапия (гидроксимочевина, интерферон-б, анагрелид (сдерживает гиперпродукцию тромбоцитов))
• лечение исходов болезни:
­ миелофиброз	• гемотрансфузии (эритроцитная, тромбоцитная масса), спленэктомия, анаболики
­ острый лейкоз	• полихимиотерапия
­ ХМЛ	• цитостатическая терапия
• лечение осложнений:
­ сосудистые тромбозы	• антикоагулянты, дезагреганты
­ гиперспленизм	• удаление селезенки
­ гиперурикемия	• аллопуринол 300-1000 мг/сутки

Геморрагические диатезы

Геморрагические диатезы (ГД) - это гетерогенная группа заболеваний, сопровождающихся кровоточивостью.

Гемостаз - совокупность механизмов, обеспечивающих целостность сосудистого русла и реологию крови. Это механизм борьбы с кровоточивостью.

• 1. Временный гемостаз:

­ сосудистый;

­ тромбоцитарный (его достаточно на уровне микроциркуляторного русла);

­ коагуляционный.

• 2. Постоянный гемостаз:

­ ретракция сгустка;

­ реканализация сосуда.

Основные группы ГД:

• обусловленные поражением сосудистой стенки [геморрагический васкулит];

• обусловленные нарушением тромбоцитарного звена [тромбоцитопеническая пурпура];

• обусловленные нарушением свертываемости крови [коагулопатии].

1. ГД, обусловленные поражением сосудистой стенки

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) - это васкулит с IgA-депозитами, поражающими мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы). Характерно вовлечение кожи, кишечника, клубочков почек и суставов.

Эпидемиология:

• ГВ занимает 1 место среди СВ;

• чаще болеют люди молодого возраста (до 20 лет) и дети;

• М : Ж = 1 : 1.

Этиология:

• лекарственная аллергия;

• применение сывороток и вакцин;

• укусы насекомых;

• холодовая аллергия;

• пищевая идиосинкразия (молоко, яйца, земляника).

N.B.: Инфекция - разрешающий, а не причинный фактор.

Патогенез:

• основной механизм - образование ЦИК (чаще с IgA), отложение их в микрососудах кожи и внутренних органов;

• наиболее тяжелые морфологические изменения - в артериолах, капиллярах, венулах; это сопровождается деструктивными и деструктивно-продуктивными микроваскулитами с множественными микротромбозами;

• с увеличением проницаемости сосудистой стенки из сосудов выходят плазменные белки и эритроциты.

Клиника:

• начало острое, чаще внезапное, хотя может быть и постепенным;

• поражение кожи:

­ кожные геморрагии - ведущий клинический синдром (присутствует у всех больных);

­ геморрагические пятна размерами 2-3 мм, легко определяются визуально и пальпацией;

­ появление пятен сопровождается зудом;

­ сыпь имеет наклонность к слиянию, симметрична, чаще расположена на разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей, на ягодицах, редко - на туловище; слизистые практически не поражаются;

­ в связи с наклонностью к рецидивам могут быть и старые, и свежие элементы (картина пестрого вида);

­ сливная пурпура может приводить к образованию геморрагических пузырей, которые затем вскрываются с образованием глубоких эрозий и язв;

• поражение суставов:

­ встречается у 2/3 больных;

­ от артралгий до артритов;

­ чаще поражаются коленный и голеностопный суставы с периартикулярным отеком, без костных изменений;

­ температура - до 38-39°С;

• абдоминальный синдром:

­ более чем у 50% больных;

­ возникает в связи с отеком и геморрагиями в стенку кишки, брыжейку, брюшину;

­ чаще поражаются начальный и конечный отделы тонкой кишки, реже - геморрагические и язвенно-некротические изменения в толстой кишке; бывают поражения в желудке и пищеводе;

­ клинически: боль в животе по типу кишечной колики, локализующаяся в мезогастрии, схваткообразная, от суток до 10 суток, бывают тошнота и рвота (до кровавой);

­ может быть кишечное кровотечение с типичным дегтеобразным стулом;

­ осложнения: инвагинации, кишечная непроходимость, перфорация с развитием перитонита;

• поражение почек:

­ гломерулонефрит обычно присоединяется в первые 4-6 недель;

­ ведущий симптом - микрогематурия с умеренной протеинурией, рецидивы макрогематурии;

­ гломерулонефрит может прогрессировать; в 30% исход ГВ в ХПН, при этом АГ - не часто;

• легочный синдром:

­ капиллярит межальвеолярных перегородок с кровоизлияниями в альвеолы;

­ клинически: кашель со скудным количеством мокроты + кровохарканье; одышка; несоответствие скудной аускультативной картины степени рентгенологических изменений (множественные инфильтраты в средних и нижних отделах);

­ могут быть случаи геморрагического плеврита;

• сердце: геморрагический перикардит, кровоизлияния в эндокард, при некрозе - изменения на ЭКГ как при инфаркте миокарда;

• ЦНС: поражение до 8%; приступообразные головные боли, головокружения, плаксивость, раздражительность, при отеке оболочек - менингеальные симптомы, могут быть эпилептиформные припадки.

Течение:

• молниеносная форма - смерть через несколько дней от инсульта или кишечного кровотечения;

• острая форма - от нескольких недель до нескольких месяцев; исход - выздоровление или рецидивирующее течение;

• рецидивирующее течение - рецидивы с различной частотой; могут быть через несколько месяцев, затем после продолжительной остановки (до года и более) - следующее обострение и т. д.

Диагностика:

• лабораторные данные - неспецифичны;

• при абдоминальной форме повышена СОЭ, умеренный лейкоцитоз, сдвиг влево;

• особенно повышена СОЭ при гломерулонефрите;

• нередко эозинофилия до 10-15%;

• количество тромбоцитов - в норме;

• длительность кровотечения - в норме;

• время свертывания - в норме;

• в острый период может быть диспротеинемия (^ IgA);

• может иметь значение биопсия кожи, почек.

Лечение:

• постельный режим;

• ограничение приема экстрактивной, соленой, острой пищи;

• основной метод лечения - гепаринотерапия:

­ 300 ед/кг/сут через 4-6 часов (т.е. эту дозу распределить поровну на несколько приемов);

­ под контролем тромбинового времени или (если нет возможности определить ТВ) ориентироваться на время свертывания (менее чувствительный показатель): добиваемся удлинения их в 2 раза;

• при недостаточном антикоагулянтом эффекте гепарина:

­ для восполнения антитромбина III - СЗП по 300-400 мл;

­ стимуляция фибринолиза: в/в капельно никотиновая кислота;

­ в качестве дезагреганта - трентал;

­ для уменьшения воспалительного компонента - НПВП;

­ возможны короткие курсы ГКС-терапии;

­ при БПГН - пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг/сут в/в в течение 3 дней;

­ возможно проведение плазмафереза при высоком уровне ЦИК;

­ при длительном упорном течении - иммунодепрессанты;

­ не показана е-аминокапроновая кислота (она является ингибитором фибринолиза).

2. ГД, обусловленные нарушением тромбоцитарного звена

• при тромбоцитопении от 150 и менее;

• количество тромбоцитов в норме 140-450 тыс. в 1 мкл;

• минимальный уровень - критическая цифра Франка - 30Ч10⁹/л;

• длительность кровотечения 1-3 минуты (образуется белый тромб);

• адгезия тромбоцитов 30-40%;

• агрегация тромбоцитов 16-20 секунд;

• резистентность капилляров (петехии) ? 5.

Этиология и патогенез:

До конца не известны. На поверхности тромбоцитов фиксируются IgG, которые направлены против АГ собственных тромбоцитов. Из-за этого усиливается фагоцитоз и повышается разрушение тромбоцитов макрофагами селезенки и печению Продолжительность жизни тромбоцитов резко укорачивается (до нескольких часов при норме 7-10 дней). В КМ повышается количество мегакариоцитов, при этом тромбоциты вокруг отсутствуют из-за повышенной элиминации и поступления в кровь.

Клиника:

• встречается чаще у молодых и среднего возраста женщин;

• начало может быть острым и постепенным;

• основной симптом - кровоточивость петехиально-пятнистого типа в виде кожных геморрагий и кровотечений из слизистых оболочек;

• выраженность геморрагий коррелирует со степенью снижения числа тромбоцитов;

• если число тромбоцитов ниже 60, возможно появление геморрагий, они возникают при небольших травмах или спонтанно, локализуются чаще на передней поверхности туловища и на конечностях, в местах инъекций - крупные кровоизлияния;

• есть старые и новые геморрагии (цветение);

• появляются положительные симптомы жгута и щипка;

• кровоточивость слизистых оболочек: носовые, десневые, желудочно-кишечные, почечные кровотечения, кровохарканье; кровотечения сразу после экстракции зубов; у женщин - маточные кровотечения в виде меноррагий;

• могут быть осложнения в виде кровоизлияний в мозг и сетчатку;

• тромбоциты иногда могут полностью отсутствовать;

• гемостазиограмма: ^ длительность кровотечения, No время свертывания.

Лечение:

• преднизолон или метилпреднизолон в начальной дозе 1 мг/кг/сут;

• при недостаточном эффекте доза увеличивается в 2-3 раза на 5-7 дней;

• можно провести пульс-терапию метилпреднизолоном;

• продолжительность гормональной терапии - от 1-4 месяцев до полугода;

• геморрагии купируются в первые дни лечения, а тромбоциты увеличиваются постепенно;

• при неэффективности ГКС - спленэктомия (решаем вопрос уже после полугода);

• если и это неэффективно - химиотерапия (винкристин, азатиоприн, циклофосфамид), обычно они сочетаются с преднизолоном;

• по показаниям: в/в большие дозы человеческого иммуноглобулина (сандоглобулин 0,25 г/кг), далее поддерживающая доза 0,5 мг/кг каждые 15 дней); Ig закрывает рецепторы макрофагов и те перестают поглощать тромбоциты;

• плазмаферез для удаления антител;

• курсы лечения дициноном (этамзилатом);

• трансфузии концентрата тромбоцитов - только по жизненным показаниям;

• диспансерное наблюдение у гематолога.

3. ГД, обусловленные нарушением свертываемости крови (коагулопатии)

Свертывание крови - многоэтапный каскадный процесс, в котором неактивные факторы превращаются в активированные.

Система свертывания крови - это система вторичного гемостаза. Она отвечает за формирование красного тромба, в основе которого лежит фибрин.

Коагуляционные нарушения бывают наследственные (генетически обусловленные,) и приобретенные (вторичные). До 97% всех наследственных коагулопатий составляют гемофилии. Гемофилия - это групповое понятие, т.к. вовлечены 3 фактора свертывания.

Структура гемофилий:

• гемофилия А (дефицит VIII фактора) - 85-90%;

• гемофилия В / болезнь Кристмаса (дефицит IX фактора) - 6-13%;

• гемофилия C / болезнь Розенталя (дефицит XI фактора) - 0,3-0,5%.

Гемофилия А - наиболее часто встречающаяся коагулопатия с дефицитом коагулянтной части фактора VIII (антигемофильного глобулина).

Фактор VIII	=	VIIIк	[VIII : C]	+	VIII : ФВ	+	VIII : АГ
	коагулянтная часть	фактор Виллебранда	(основной АГ комплекса)

• Молекулярная масса фактора VIII = 1,5 млн.

• VIII:C - прокоагулянт с антигемофильной активностью (взаимодействует с IX фактором).

• VIII:ФВ - крупномолекулярный компонент, взаимодействующий с тромбоцитами. Контролирует адгезивные свойства и длительность кровотечения (точка взаимодействия первичного и вторичного гемостаза), регулирует активность коагулянтной части.

• VIII:АГ - тесно связан с ФВ.

• Период полувыведения из кровеносного русла VIIIк (синтезируется в печени) составляет несколько часов.

• Тот же показатель у VIII:ФВ и VIII:АГ (синтезируются в эндотелиальных клетках) - более суток.

Гемофилии А и В - наследуются по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу, в связи с чем болеют преимущественно мужчины. Женщина, наследуя Х-хромосому от отца-гемофилика и здоровую Х-хромосому от матери, является кондуктором гемофилии. Такие женщины, как правило, кровоточивостью не страдают, хотя уровень VIII или IX фактора у них снижен.

Гемофилия С наследуется аутосомно, болеют и мужчины, и женщины.

Степень тяжести гемофилии А определяется степенью дефицита VIIIк фактора:

• тяжелая форма - уровень фактора менее 2%;

• среднетяжелая - 2-5%;

• легкая - 5% и более от нормального;

• в норме - 60-120%.

Клиника:

• заболевание начинается в детском возрасте;

• первые симптомы - кровоточивость при мелких травмах слизистых оболочек;

• в легких формах может проявляться в юношеском возрасте;

• течение гемофилии - это периоды повышенной кровоточивости и относительного благополучия;

• одно из характерных проявлений - гемартрозы крупных суставов конечностей при незначительных травмах: появляются сильнейшие боли, кожа гиперемирована, напряжена, горячая на ощупь, ухудшение общего самочувствия, повышение температуры, ускорена СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз;

• при рецидивировании острых гемартрозов развиваются хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы с деформацией (разновидность вторичного остеоартроза), что может заканчиваться ограничением подвижности; к остеоартрозу может также приводить гипотрофия мышц, окружающих сустав;

• тип кровоточивости - гематомный, мелких синяков и петехий нет;

• в случае сдавления гематомой нервных стволов конечностей, сухожилий, мышц может развиться нарушение подвижности;

• травма глаза с ретробульбарной гематомой может привести к потере зрения;

• может быть тяжелая ретроперитонеальная гематома;

• бывают кровоизлияния в головной и спинной мозг;

• в 30% - упорные почечные кровотечения;

• желудочно-кишечные кровотечения и язвообразование;

• кровотечения после травм и операций, возникающие через 1-5 часов (зависит от степени дефицита фактора), т.е. отсроченные.

Лабораторные показатели:

• в период ремиссии - No;

• при обширных гематомах и кровотечениях - постгеморрагическая анемия различной степени тяжести;

• тромбоциты - в норме;

• длительность кровотечения - в норме;

• ретракция кровяного сгустка не нарушена (учитывается от момента свертывания);

• удлинение времени свертывания (в пробирке), в норме - 5-7 минут;

• удлинение АЧТВ (наиболее важный показатель для гемофилии, связан с VIII, IX и XI факторами), в норме - 35-40 сек;

• протромбиновое время (характеризует процесс свертывания при запуске его по внешнему механизму) - в норме;

• тромбиновое время (характеризует состояние конечного этапа процесса свертывания) - в норме (14-16 сек).

Лечение:

Первоочередная задача - заместительная терапия гемопрепаратами. К сожалению, могут быть осложнения:

• перенос инфекции (ВИЧ, гепатит В, С);

• пирогенные и аллергические реакции;

• (!) образование ингибитора к необходимому фактору свертывания;

• перенос невирусных патогенов (т.н. прионов - трансмиссионные спонгиформные энцефалопатии: болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), ее новый вариант (NVCJD), бычий спонгиформный энцефалит (БСЭ)).

Осложнения, связанные с лечением гемофилии

Осложнение	I поколение: криопреципитат и СЗП	II поколение: концентраты низкой и средней степени чистоты	III поколение: плазматические факторы высокой степени чистоты, рекомбинантные факторы
Перенос вирусов Объемная перегрузка Аллергические реакции Образование ингибитора Гемолиз Тромбоз Иммунная агрессия	+++ ++ +++ +++ + - ++	++ - ++ +++ ++ +++ ++	+ - + +++ - + +

Фактор VIII: есть рекомбинантный и моноклональный очищенный, растворы не содержат ВИЧ и гепатита. Нет рекомбинантного IX фактора, но есть моноклональный очищенный.

Необходимые дозы факторов при кровотечениях у гемофиликов

Клиническая активность	VIII	IX
Легкие кровоизлияния в суставы или мягкие ткани	20 ед/кг 1 раз в сутки	40 ед/кг 1 раз в сутки
Тяжелые кровоизлияния в суставы или мягкие ткани	40 ед/кг 1 раз, затем по 20 ед каждые 12 ч	80 ед/кг 1 раз, затем по 40 ед каждые 12 ч
“Compartment”-синдром	40 ед/кг 1 раз, затем по 20 ед каждые 12 ч до разрешения	80 ед/кг 1 раз, затем по 40 ед каждые 12 ч до разрешения
Рваная рана со швами	20 ед/кг 1 раз при наложении швов, затем через день до снятия швов	40 ед/кг 1 раз при наложении швов, затем через день до снятия швов
Чистка и пломбирование зубов	20 ед/кг 1 раз в день и т.д.	40 ед/кг 1 раз в день и т.д.
Период полураспада	12 часов	24 часа

Новый препарат - десмопрессин: 0,4 мкг/кг увеличивает концентрацию VIII фактора на 300-400% через 300 мин.

Ингибитор VIII фактора - образование нейтрализующих IgG к VIII фактору - на фоне лечения примерно у 15% больных с тяжелой гемофилией А и у 4% - с гемофилией В. Уровень ингибитора определяется по уровню VIII фактора, оставшегося в нормальной плазме после 2 часов инкубации с плазмой больного, и измеряется в единицах Бетезды (ЕБ). Низкий титр ингибитора - 10 ЕБ (может быть преодолен повышением количества вводимого фактора). Если более 40 (высокий) - существуют различные протоколы лечения (эффективность достижения гемостаза до 95%).

Препарат протромбинового комплекса (ППСБ).

Активированный протромбиновый комплекс (АППСБ).

2 препарата: аутоплекс и фейба (активация по внешнему пути).

Болезнь Рандю-Ослера - наследственная геморрагическая телеангиэктазия. Характеризуется очаговым истончением сосудистой стенки из-за недоразвития субэндотелиального слоя и малого содержания в нем коллагена.

Кровоточивость при легкой ранимости. Наследуется аутосомно-доминантно.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Жировая дистрофия печени

Жировой гепатоз - хроническое поражение печении, характеризующееся накоплением жира в гепатоцитах

При патологических состояниях количество жира может доходить до 40-50% массы печени, преимущественно за счёт ТАГ.

Морфологический критерий гепатоза - содержание ТАГ свыше 10% влажной массы печени, при этом более чем в 50% гепатоцитов накапливаются жировые капли.

ЭТИОЛОГИЯ

1) Токсическое влияние на печень (алкоголь, а/б, туберкулостатики, тетрациклины, ГКС, бактериальные токсины)

2) Ожирение и эндокринные заболевания (СД, Иценко-Кушинга)

3) Дисбаланс пищевых веществ (белковая недостаточность, дефицит витаминов)

4) Гипоксия (хронические заболевания лёгких и печени)

ПАТОГЕНЕЗ

Жировая инфильтрация печение развивается вследствие повышения поступления липидов в печёночные клетки, нарушения их внутриклеточного метаболизма и затруднения выхода жира из печени

КЛИНИКА

1. Тупые боли или ощущение тяжести в правом подреберье

2. Диспепсический синдром (отрыжка, тошнота, рвота, вздутие живота, неустойчивый стул)

3. Возможна иктеричность склер

4. Умеренная гепатомегалия, при этом печень слегка уплотнена, с гладкой поверхностью и закруглённым краем

5. Течение длительное, доброкачественное на протяжении многих лет

6. ЖДП имеет обратное развитие при удалении этиологического фактора

ДИАГНОСТИКА

Лабораторная диагностика

У 20-40% больных незначительные изменения функциональных проб печени:

§ Повышение аминотрансфераз

§ Повышение ГГТП (чаще при алкогольном поражении)

§ Увеличение концентрации ХС и бета-ЛП

Инструментальная диагностика

1. УЗИ - увеличенная с закруглённым краем печень, гиперэхогенность ткани печени

2. Радионуклидная гепатосцинтиграфия - снижение поглотительной и выделительной функции печени

Морфологическая диагностика

Отложение нейтрального жира в гепатоцитах в виде капель разной величины

Дифференциальный диагноз

Ш Проводится при гепатомегалии различного генеза и, прежде всего, при хроническом гепатите и циррозе печени

Ш Отсутствие стабильных синдромов лабораторной диагностики (мезенхимальное воспаление, печночно-клеточная недостаточность, холестаз, цитолиз), маркёров вирусного гепатита, морфологических признаков активности воспалительных процессов в печени позволяют исключить хронический гепатит

Ш Отсутствие спленомегалии, портальной гипертензии, печёночных стигм позволяет исключить цирроз печени

Главным дифференциально-диагностическим критерием является результат пункционной биопсии печени

ЛЕЧЕНИЕ

1. Диета №5 с высоким содержание белка, витаминов, липотропных веществ (творог, овсяная и гречневая крупы, растительные масла)

2. Исключение алкоголя, медикаментов и др. этиологических факторов

3. Гепатотропные вещества:

Ш Эссенциале в/в 10 мл в 250 мл 5%р-ра глюкозы или 2 капсулы 3 раза в день 2-3 месяца

Ш Легалон или Карсил по 1-2 драже 3-4 раза в день 1-3 месяца

Ш Липоевая кислота

Ш 0.025 3 раза в день 30-40 дней

Курсы лечения липотропными средствами проводятся 2-3 раза в год

Хронический гепатит

Хронический гепатит - хроническое воспаление в печени, продолжающееся без тенденции к улучшению не менее 6 месяцев после первоначального выявления и/или возникновения болезни

- хронический гепатит характеризуется расширением портальных трактов и воспалительной клеточной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звёздчатых ретикулоэндотелиоцитов, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией гепатоцитов и развитием НЕКРОЗА печночных клеток при сохранении архитектоники печени

ЭТИОЛОГИЯ

1. Алкоголь

2. Вирусы гепатита В, С, Д

3. ЛП (а/б, сульфаниламиды, противотуберкулёзные, препараты железа, психотропные)

4. Промышленные и природные токсины (хлорированные углеводороды и нафталин, бензол, мышъяк, фосфор, свинец, ртуть, золото, природные грибные яды)

5. Паразитарные инфекции (описторхоз, шистосомоз)

6. Хронические неспецифические инфекции (реактивный ХГ)

7. Аутоиммунный или люпоидный вариант

КЛАССИФИКАЦИЯ

По этиологии:

Ш Вирусный (вирусный гепатит B,C,DF)

Ш Алкогольный

Ш Лекарственный (токсическо-аллергический)

Ш Токсический

Ш Паразитарный (описторхоз, шистосомоз)

Ш Реактивный (неспецифический)

Ш Аутоиммунный (люпоидный)

По клинико-морфологической форме:

1. Хронический активный гепатит

· с преимущественно печёночными проявлениями

· с выраженными внепечёночными проявлениями (аутоиммунный, люпоидный0

· холестатический

2. Хронический персистирующий гепатит

КЛИНИКА

Персистирующий хронический гепатит

ь Астеноневротический синдром

ь Иктеричность склер (21%), желтуха (9%)

ь Незначительная гепатомегалия у большинства больных (печень слегка уплотнена, в ровной поверхностью, закруглённым краем)

ь Диспепсические признаки (тошнота, отрыжка, горечь во рту)

ь Тяжесть или тупая боль в правом подреберье

Активный хронический гепатит

v Тупая боль в правом подреберье

v Иктеричность склер или желтуха различной интенсивности

v Лихорадка

v Значительная гепатомегалия (печень болезненая, плотная, край заострён)

v Возможен кожный зуд

v Признаки геморрагического диатеза

v Возможны системные проявления (артралгия, перикардит, ГН, тиреоидит)

v Возможна спленомегалия

v Уровень АСТ, АЛТ увеличне в 3-5-7 раз и более

v Повышен уровень ГГТП

v Повышена тимоловая проба (норма 0 0-4) до 19

ДИАГНОСТИКА

Синдромы лабораторной диагностики

1) Цитолитический синдром - характерно повышение в плазме крови

q АСТ

q АЛТ

q ЛДГ

q Сывороточное железо

q Ферритин

q ГГТП

Морфологическая основа - дистрофия и некроз гепатоцитов

2) Синдром мезенхимального воспаления - повышение

q Тимоловая проба

q Гипергаммаглобулинемия

q СОЭ

q СРБ

q Серомукоид

Морфологическая основа - воспалительная инфильтрация печёночной ткани и усиление фиброгенеза

3) Синдром печёночно-клеточной недостаточности

q Гипербилирубинемия за счёт неконъюгированной фракции

q Снижение альбумина

q Снижение протромбина

q Снижение эфиров холестерина

Морфологическая основа - выраженные дистрофические изменения гепатоцитов и/или значительное уменьшение функционирующей паренхимы печени

4) Синдром холестаза - повышение в сыворотке крови

q Конъюгированный билирубин

q ЩФ

q Холестерин

q Бета-ЛП

q Жирные кислоты

Морфологичекая основа - накопление желчи в гепатоците, нередко сочетающееся с цитолизом печёночных клеток

Серологические маркёры вирусного гепатита в разные фазы

Вирусный гепатит	Фаза интеграции (носительство)	Фаза репликации
HAV	Анти-HAV IgG	Анти-HAV IgM,HAV РНК
HBV	HBsAg, анти-HBsAg , анти-HBe, анти-HBc IgG	HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК
HCV	Анти-HCV IgG	Анти-HCV IgM, HCV РНК
HDV	Анти-HDV IgG	Анти-HDV IgM,HDV РНК
HEV	Анти-HEV IgG	HEV IgM, HEV РНК

Лечение назначают в фазу рапликации; ВГС - «ласковый убийца», 50% - цирроз

Инструментальная диагностика хронического гепатита

1. УЗИ: умеренная гепатомегалия, акустическая неоднородность органа

2. Радионуклидное исследование: неравномерное накопление изотопа Те⁹⁹ тканью печени

3. Лапароскопия с прицельной биопсией: увеличенная печень с заострённым краем

4. Пункционная биопсия печени: инфильтрация портальных трактов, дистрофические изменения гепатоцитов, воспалительные инфильтраты в стенках внутридольковых протоков, различной степени некроз гепатоцитов

Задачи пункционной биопсии:

v Установить диагноз(выявить вирус и морфологические маркёры вирусного гепатита)

v Исключить группу заболеваний, имеющих сходную клиническую картину

v Определить тяжесть некрозовоспалительного процесса (активность патологического процесса)

v Установить выраженность фиброза(стадию заболевания)

v Оценить эффективность лечения

Дифференциальный диагноз

Признак	Алкогольный гепатит	Вирусный гепатит
Анамнез	Злоупотребление алкоголем	Перенесённые хирургические манипуляции, инъекции, гемотрансфузии
Консистенция печени	Плотная	Мягкая или слегка повышенной плотности
Фиброзирующий панкреатит	До 30%	Отсутствует
Скорость обратного развития	Быстрое	Циклическое течение
Лейкоциты в периферической крови	Нейтрофильный лейкоцитоз	Лейкопения
СОЭ	Повышено	Не изменено
Белковые фракции крови	Не изменены или мало изменены	Диспротеинемия
Осадочные пробы	Не изменены	Изменены
Активность аминотрансфераз	Превышение уровня АСТ над АЛТ	Увеличены АЛТ и АСТ
Маркёры вирусного гепатита	Не определяются	Определяются
Лапароскопия	Печень бледно-коричневая, пёстрая, плотная	Красная печень, консистенция мягкая
Жировая дистрофия	Часто	Редко
Алкогольный гиалин	Часто	Редко, без нейтрофильной реакции
Состав воспалительного инфильтрата	Преобладание полинуклеаров	Преобладание лимфоидных элементов

Решающее значение для диф.диагностики - гистологическое исследование биоптатов печени

Дифференциальный диагноз с циррозом

1. При циррозе печень плотнее, она увеличена, но может быть и уменьшена

2. Спленомегалия и признаки портальной гипертензии, печёночные стигмы (телеангиэктазии, «печночный» язык, ладони)

3. Решающее значение - гистологическое исследование печени

ЛЕЧЕНИЕ

1) Лечебный режим

2) Лечебное питание - стол№5 - ограничение животного жира, соли, жидкости

3) Антивирусная терапия - при обнаружении вируса в фазе репликации: интрон, интерферон

4) Иммунодепрессантная терапия: ГКС используют при высокой степени активности патологического процесса, начальная доза 30-40 мг/сутки с постепенным снижением дозы; но не ранее10 дня от начала терапии до поддерживающей дозы 10-15 мг/сутки, отмена в течение 4-6 недель, доза снижается ежемесячно на 2.5 мг

5) Улучшение метаболизма гепатоцитов: витамины Ундевит, Декамевит, Дуовит, кокарбоксилаза, витамин В12; липолевая кислота; Эссенциале, Лив-52, Карсил

6) Иммуномодулирующая терапия: для повышения активности Т-супрессорной популяции лимфоцитов, Левомизол(Декарис) 100-150 мг/сутки через день 7-10 раз, пд 50-100 мг/неделю 1 месяц до года

7) Дезинтоксикационная терапия: в/в 200-400 мл 5-10% р-р глюкозы, 0.9% физ. р-ра 200-400 мл в/в

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ

Ш При ХАГ каждые 2-3 месяца осмотр больног с определением в крови основных биохимических показателей (билирубин, АСТ,АЛТ, белковые фракции, протромбин0

Ш При ХПГ обследование не реже 2 раз в год

Ш Лечение поддерживающими дозами иммунодепрессантов требует ежемесячного осмотра, общих клинических и биохимических исследований крови

Ш УЗИ органов брюшной полости, биопсия печени, и другие методы - по показаниям

Цирроз печени

Цирроз печени - хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся значительным уменьшением количества функционирующих гепатоцитов, нарастающим фиброзом, перестройкой нормальной структуры паренхимы и развитием в последующем печёночной недостаточности и портальной гипертензии.

Цирроз - «пёстрый»

КЛАССИФИКАЦИЯ

По этиологии:

Ш Вирусный (вирусный гепатит B,C,DF)

Ш Алкогольный (1ое место в РБ)

Ш Аутоиммунный (люпоидный)

Ш Лекарственный (токсический)

Ш Первичный билиарный (холестатический)

Ш Вторичный билиарный (при обструкции внепечёночных желчных ходов)

Ш Застойный (при венозном застое в печени, раньше - кардиальный)

Ш Метаболический - генетически обусловленный (при гемохроматозе, б.Вильсона-Коновалова), криптогенный (неизвестной этиологии)

По морфологическим признакам:

ь Макронодулярный (крупноузловой) - чаще вирусный

ь Микронодулярный (мелкоузловой) - чаще алкогольный

ь Смешанный

По клиническим особенностям:

1. Стадия:

· начальная

· выраженных клинических проявлений

· терминальная

2. Фаза

· активная (минимальной, умеренной, высокой активности)

· неактивная

3. Степень функциональных нарушений

· лёгкая

· средняя

· тяжёлая (гепатаргия)

4. Выраженность и тип портальной гипертензии

n скрытая

n умеренная

n резко выраженная

· подпечёночная

· внутрипечёночная

· надпечёночная

5. Гиперспленизм

· отсутствует

· выражен

Границы безопасного употребления алкоголя

Мужчины		Женщины
36-60 г/сутки	Франция	16-38 г/сутки
До 24 г/сутки	Великобритания	До 16 г/сутки
20-40 г/сутки	Копенгаген	До 20 г/сутки

Схема метаболизма этанола в печени

...