Частная патофизиология

48. Роль печени в пигментном обмене. Особенности пигментного обмена при желтухах. Наследственные пигментные гепатозы

ЖЕЛТУХИ

Желтуха не самостоятельное заболевание, а симптом многочисленных заболеваний со сложным патогенезом. Желтуха распознается по характерной окраске кожи и слизистых, плазмы крови, которая развивается в результате накопления в крови желчных пигментов - билирубина и его метаболитов. Желтуха раньше всего появляется на склерах глаз, на нижней поверхности языка, на небе.

Пигментный обмен в норме:

Билирубин - продукт метаболизма гемоглобина. За сутки у человека распадается примерно 1% циркулирующих эритроцитов и образуется 80-95% билирубина, что составляет 200-250 мг. 5-20% приходится на шунтовый билирубин, источником которого является миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидаза, а также процессы "неэффективного гемопоэза". Гемоглобин в клетках макрофагальной системы (печень, селезенка, костный мозг) через ряд промежуточных стадий превращается в билирубин, который поступает в кровь. В крови он практически не растворим, поэтому он соединяется с альбуминами плазмы. Следует отметить, что билирубин - жирорастворимое вещество, поэтому комплекс альбумина с липидами обладает большим сродством к билирубину, чем один альбумин: 1 молекула альбумина может связать 2 молекулы билирубина. При нормальном содержании белка в крови 0,7 мг пигмента содержится в 100 мл плазмы. Следует помнить, что многие эндогенные и экзогенные вещества конкурируют с билирубином за связь с белком. Такой способностью обладают сульфаниламиды, салицилаты, кофеин-бензоат натрия. Поэтому указанные препараты могут способствовать нарастанию желтухи. Соединение билирубина с белком носит название непрямой билирубин. Непрямой, т.к. с диазреактивом Эрлиха он взаимодействует после предварительного осаждения белков спиртом. Непрямой билирубин через почечный барьер не проходит, так как это крупномолекулярное соединение.

Обмен билирубина в печени состоит из трех этапов:

1. Захват из крови пигмента почечной клеткой.

2. Образование коньюгированного билирубина.

3. Экскреция почечной клеткой водорастворимых коньюгатов в желчные капилляры.

Эти звенья протекают в строгой последовательности и при нарушении одного нарушаются другие. Захват билирубина печеночной клеткой - активный процесс, который осуществляется богатой АТФ мембраной васкулярного полюса гепатоцита. Это своего рода концентрирующая система. Благодаря этому уровень в крови пигмента постоянен и не превышает 17 мкмоль/л. В момент захвата билирубина его связь с альбумином разрывается.

Далее билирубин, соединяется с глюкуроновой кислотой с участием фермента глюкуронидтрансферазы. В результате образуется билирубин-моноглюкуронид (желчный пигмент-1) и билирубин-диглюкуронид (желчный пигмент-2). Активность коньюгационной системы подвержена большим колебаниям в зависимости от различных факторов. Так, в период новорожденности активность глюкуронид-трансферазы мала и достигает цифр взрослого организма в течение 2-6 недель после рождения. Билирубин, соединенный с глюкуроновой кислотой, носит название прямой (связанный) билирубин.

Экскреция билирубина почечной клеткой обеспечивается активной концентрирующей системой. Основные компоненты экскреторного аппарата - аппарат Гольджи, билиарная мембрана гепатоцита с микроворсинками и, возможно, лизосомами. Функциональные возможности этой системы ограничены и именно эта система является лимитирующим звеном внутриклеточного метаболизма билирубина. Билирубин в составе желчи находится в виде молекулярных агрегатов, состоящих из холестерина, солей желчных кислот, фосфолипидов и незначительного количества белка. В желчи в норме содержится в 100 раз больше билирубина, чем в крови.

С желчью прямой билирубин попадает в желчные пути и в желчный пузырь. Здесь небольшая часть билирубина превращается в уробилиноген, но основной процесс образования этих соединений представлен в кишечнике. В верхних отделах тонкого кишечника уробилиноген всасывается в кровь и через портальную вену снова возвращается в печень, где в гепатоцитах полностью метаболизируется до дипиррольных соединений (пендиопент), так что в кровь и мочу в норме уробилиноген не попадает. Остальная часть билирубина достигает толстого кишечника и превращается, под действием микробной флоры в стеркобилиноген. Основная часть последнего в нижних отделах кишки окисляется и превращается в стеркобилин. За сутки с калом выделяется 10--250 мг стеркобилина. Лишь небольшая часть стеркобилиногена через систему геморроидальных вен поступает в нижнюю полую вену и через почки выводится с мочой.

Желтухи классифицируются:

1. Надпеченочная (гемолитическая).

2. Печеночная (паренхиматозная и связанная с врожденными нарушениями обмена билирубина в печени).

3. Подпеченочная (механическая).

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха.

Связана с усиленным гемолизом эритроцитов при гемолитических анемиях, образованием большого количества непрямого билирубина и невозможностью превращения в печени всего непрямого билирубина в прямой билирубин. Максимальный почечный клиренс билирубина у здоровых людей - 38,9±8,5 мг в 1 мин/кг массы тела, но если это количество будет превышено, то наступает увеличение непрямого билирубина в крови свыше 17 мкмоль/л. Непрямой билирубин проявляет сильное токсическое действие при его концентрации свыше 18-20%. Особенно сильно повреждаются клетки мозговых ядер, развивается билирубиновая энцефалопатия. Усиление образования прямого билирубина в печени приводит к большему образованию стеркобилина и интенсивной окраске кала и моча.

При гемолитической болезни новорожденных (резус-несовместимость эритроцитов матери и плода) может развиться билирубиновая энцефалопатия. Свободный билирубин, не включенный в связь с альбумином, проникает через гематоэнцефалический барьер и окрашивает ядра головного мозга - отсюда термин «ядерная» желтуха. «Ядерная» желтуха - тяжелая форма желтухи новорожденных, при которой желчные пигменты и дегенеративные изменения обнаруживают в ядрах больших полушарий и стволах головного мозга. Характеризуется следующим: у новорожденных на 3-6 день жизни исчезают спинальные рефлексы, отмечается гипертонус мышц туловища, резкий плач, сонливость, беспокойные движения конечностей, судороги, нарушение дыхания, может наступить его остановка и смерть. Если ребенок выживает, то могут развиться глухота, параличи, отставание умственного развития

Печеночная (паренхиматозная) желтуха

Поражение паренхимы печени имеет место при развитии гепатитов под действием гепатотропных токсических и инфекционных агентов.

В гепатоцитах нарушается:

- превращение уробилиногена, поступающего обратно из кишечника в печень, в дипирольные соединения.

- из-за процесса воспаления, развития отека присоединяется механический компонент, задержка оттока желчи по желчным капиллярам. В результате повреждаются желчные капилляры и печеночные клетки. Все это проходит на фоне повышенной проницаемости микроциркуляторного русла, следовательно, создаются условия для поступления желчи в кровяное русло.

- нарушается функция захвата и конъюгации непрямого билирубина.

Клинико - лабораторные проявления.

В крови появляются отсутствующие в норме уробилиноген и прямой билирубин, увеличивается содержание непрямого билирубина. У больных паренхиматозной желтухой, кал обесцвечивается, т.к. в кишечник мало поступает желчи и, следовательно, мало прямого билирубина. Моча интенсивнее окрашена за счет появления в ней уробилиногена и прямого билирубина, т.к. это низкомолекулярные соединения и, следовательно, проходят через почечный барьер.

Подпеченочная (механическая) желтуха

При нарушении оттока желчи по желчным капиллярам или нарушении оттока желчи из желчного пузыря при желчекаменной болезни развивается механическая или обтурационная желтуха. В результате повышения давления желчи в желчных капиллярах, механического повреждения печеночных клеток, желчь поступает в кровяное русло. Это приводит к появлению в крови прямого билирубина, соотношение прямого и непрямого билирубина сдвигается в сторону первого. Стеркобилин в моче и кале исчезает т.к. желчь не поступает в кишечник. Кал у таких больных бесцветный из-за отсутствия стеркобилина. В моче также отсутствует стеркобилин, но ее цвет сохраняется за счет появления в ней прямого билирубина.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕПАТОЗЫ

К наследственным пигментным гепатозам относятся поражения печени, характеризующиеся гипербилирубинемней, связанной с врожденным дефектом метаболизма билирубина на почве генетически обусловленных энзимопатий: синдромы Жильбера, Криглера - Наджара, Дабина-Джонсона и Ротора. Большинство состояний безвредны и делают пациента «более желтым, чем больным», но синдром Криглера-Наджара может быть летальным. Функционально наследственные гепатозы проявляются в основном хронической или интермитирующей желтухой с незначительным непостоянным нарушением функций печени, у значительной части больных имеется морфологическая картина легкого гепатоза.

49. Основные синдромы при патологии печени. Печёночно-клеточная недостаточность. Холестаз, виды

ОСНОВНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

При патологии печени выделяют следующие синдромы: цитолитический, холестатический, и мезенхимально-воспалительный.

Синдром цитолиза (синдром нарушения целостности гепатоцитов) - острое повреждение клеток печени: повышение проницаемости клеточных мембран, сопровождающееся нарушением внутриклеточного метаболизма. Происходит перераспределение биологически активных веществ -- выход за пределы клетки печеночно-клеточных ферментов, ионов калия, проникновение в клетку жидкости и ионов натрия, кальция (отек, набухание). Диффузный цитолиз сопровождается нарушениями функции печени (детоксикационной, белково-синтетической, пищеварительной, нарушениями пигментного обмена и др.).

Причины:

физические (ионизирующая радиация),

химические (алкоголь, гепатотоксические яды, лекарственные препараты),

биологические (вирусы, вызывающие острые и хронические гепатиты);

шок любой этиологии,

голодание и др.

В патогенезе деструкции гепатоцитов и их мембран большое значение имеют активация лизосомальных гидролаз, расстройства окислительных процессов, дефицит кислорода, избыток свободных радикалов и перекисей, флогогенных факторов, аутоантител, сенсибилизированных Т-лимфоцитов, острый недостаток энергетических веществ и нарушение синтеза белков. Синдром характеризуется повышением в крови активности индикаторных ферментов (ACT и АЛТ, лактатдегидрогеназы, альдолазы), содержания билирубина (особенно его неконъюгированной формы) и снижение активности секреторных ферментов (холинэстразы, церулоплазмина, про-и антикоагулянтов).

Синдром холестаза - уменьшение поступления желчи в двенадцатиперстную кишку из-за нарушения её образования, экскреции или выведения. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина).

Итак, в основе формирования клинических симптомов лежат три фактора: - избыточное поступление желчи в кровь и ткани; - уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике; - воздействие компонентов желчи и ее токсических метаболитов на печеночные клетки и канальцы. Маркеры холестаза - щелочная фосфатаза, 5-нуклеотидаза, ГГТФ- гаммаглутамилтранспептидаза (усиление синтеза ферментов под влиянием желчных кислот).

Длительно сохраняющийся холестаз (в течение месяцев или лет) приводит к развитию билиарного цирроза.

Этиология. В одних случаях этиологические факторы поражения печени известны -лекарства, вирусы, алкоголь, в других - нет (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит).

Холестатический синдром подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный.

Внепеченочный связан с нарушением проходимости желчи вследствие механической обструкции магистральных внепеченочных или главных внутрипеченочных протоков. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза являются камни общего желчного протока.

Внутрипеченочный

Причины: внутриутробная инфекция, сепсис, лекарственная терапия, хронические поражения печени, холестаз беременных.

Внутрипеченочный холестаз связан с нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов в результате гепатоцеллюлярной патологии, являться следствием повреждения внутрипеченочных протоков или их сочетанием. Соответственно, выделяют интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов - гепатоцеллюлярный и канальцев - каналикулярный, а также экстралобулярный, связанный с поражением внутрипеченочных желчных протоков

Патогенез. Продукция желчи критически зависит от координированной регуляции и функционирования синусоидальных и каналикулярных транспортеров.

Образование желчи включает ряд энергозависимых транспортных процессов: захват компонентов желчи из крови, перенос их через синусоидальную мембрану внутрь клетки, далее через канальцевую (каналикулярную) мембрану в желчный капилляр. Транспорт компонентов желчи зависит от функционирования белков - переносчиков, встроенных в мембрану (Na⁺- K⁺ -АТФаз, переносчиков для желчных кислот, органических анионов и др).

В патогенезе интралобулярного холестаза важную роль играет нарушение функций синусоидальной и каналикулярной мембран. В основе этого явления могут лежать нарушения гепатобилиарного транспорта, такие как мутации генов белков-транспортеров и приобретенные дисфункции транспортных систем, обусловливающие нарушение каналикулярной или холангиоцеллюлярной секреции. Установлено, что циклоспорин А, рифампицин, глибенкламид выступают конкурентными ингибиторами экспортирующей помпы желчных кислот BSEP (bile salt export pump), что делает их потенциальными факторами индукции лекарственного холестаза. Это важнейший транспортный белок, осуществляющий билиарную экскрецию желчных кислот в желчные канальцы, экспрессируется только на каналикулярной мембране гепатоцитов и участвует в создании осмотического градиента желчных кислот, необходимого для движения воды и тока желчи.

Состав и текучесть плазматических мембран гепатоцитов также оказывают влияние на активность ферментов и рецепторов гепатобилиарной транспортной системы. Сниженная текучесть мембраны обычно связана с повышенным содержанием холестерина, что наблюдается при лекарственном холестазе (при воздействии эстрогенов, анаболических стероидов

Многие холестатические заболевания печени связаны с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов, в том числе с разрушением микротрубочек, увеличением числа промежуточных филаментов, разрушением микрофиламентов в периканаликулярной зоне гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов, возникающее под воздействием вирусов, цитокинов, приводит к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также может служить причиной повышенной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводить к обратному току желчи в синусоиды.

Другим механизмом развития интралобулярного холестаза является нарушение внутриклеточного транспорта везикул, зависящего от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на каналикулярной мембране, способствуя развитию холестаза.

В развитии холестаза огромная роль принадлежит детергентному действию желчных кислот, накопление которых приводит к повреждению клеточных мембран, накоплению цитозольного кальция, активации внутриклеточных гидролаз и некрозу гепатоцитов. Желчные кислоты ингибируют регенерацию гепатоцитов, активизируют фиброгенез, индуцируют экспрессию антигенов класса Ш главного комплекса гистосовместимости, предрасполагая к развитию аутоиммунных повреждений. Кроме того, они способствуют накоплению свободных радикалов, которые, в свою очередь, запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия

Печеночная недостаточность - патологическое состояние, характеризующееся нарушением одной или нескольких функций печени, приводящее к расстройствам различных видов обмена веществ и интоксикации организма продуктами белкового метаболизма, что часто сопровождается нарушениями деятельности ЦНС вплоть до развития печеночной комы.

Острая печеночная недостаточность - это синдром, который связан с массивным некрозом гепатоцитов, приводящим к острому тяжелому нарушению функций печени. Наиболее частыми причинами являются молниеносные формы острого вирусного либо токсического гепатита, более редкими - цитомегаловирус, вирус инфекционного мононуклеоза, риккетсиозы, микоплазмозы и смешанные грибковые инфекции, приводящие к тяжелым некрозам печени.

Хроническая печеночная недостаточность развивается при хронических заболеваниях печени инфекционной и неинфекционной этиологии, в позднюю стадию цирроза печени, а также после оперативных вмешательств по портокавальному шунтированию.

При печеночной недостаточности развиваются следующие синдромы:

- Астено-вегетативный синдром (ухудшение аппетита, тошнота, боли в животе, неустойчивый стул, похудание, появление анемии). В основе этого синдрома лежат нарушения обменных процессов

- Расстройство углеводного обмена (снижение синтеза гликогене, увеличение распада гликогена до глюкозы, глюконеогенез, нестабильный уровень глюкозы в крови: после приема пищи гипергликемия, а нотощак -- гипогликемия)

- Нарушение липидного обмена (нарушается способность печени метаболизировать холестерин и превращать его в менее атерогенные формы)

- Нарушение белкового обмена (снижение синтеза альбуминов; снижение синтеза про- и антикоагулянтов; снижение дезаминирования аминокислот и синтеза мочевины из аминокислот и аммиака)

- Нарушение ферментативного обмена (снижение холинэстеразы, НАДФ и увеличение выхода маркерных ферментов АЛТ, АСТ)

- Нарушение обмена витаминов (снижение всасывания жирорастворимых витаминов А,Д,Е,К; нарушение метаболизма витаминов в печени)

- Нарушение дезинтоксикационной функции (приводит к повышению в крови токсических веществ из-за подавления обезвреживания их печенью)

- Синдром желтухи

- Синдром эндокринных расстройств - отмечаются бесплодие, гинекомастия, атрофия молочных желез, матки, нарушение менструального цикла. Возможно развитие сахарного диабета и вторичного альдостеронизма

- Синдром нарушенной гемодинамики - накопление гистаминоподобных и других вазоактивных веществ, приводящее к вазодилатации (компенсаторное повышение сердечного выброса в сочетании с гипотензией). Снижение синтеза альбуминов и падение онкотического давления, а также развитие вторичного гиперальдостеронизма обусловливают отечно-асцитический синдром

- Гепаторенальный синдром

- Печеночной энцефалопатии

- Портальной гипертензии и др.

Печеночную недостаточность характеризуют следующие лабораторные показатели: в сыворотке крови уменьшается содержание альбумина и факторов свертывания, снижается уровень холестерина, нарастает содержание билирубина, отмечается накопление фенола, аммиака и повышение активности аминотрансфераз.

50. Печеночная энцефалопатия. Печёночная кома. Патогенез

ПЕЧЕНОЧНАЯ КОМА

потенциально обратимое расстройство нервной системы, обусловленное метаболическими расстройствами, возникающими в результате печеночно- клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови.

Выделяют печеночно-клеточной и шунтовую комы

Печеночно-клеточная кома развивается вследствие массивного некроза, дистрофии гепатоцитов, при гепатите В,С,Д, влиянии гепатотропных ядов (дихлорэтан, мышьяк, фосфор, толуол), в результате побочных эффектов приема различных медикаментов (антидепрессантов, с/а, фторотана, тетрациклин, левомицетин), на фоне хронической алкогольной интоксикации.

Шунтовая кома - развивается при заболеваниях с портокавальным сбросом крови, минуя печень; при циррозе печени, при тромбозе воротной вены, опухоли печени.

Патогенез печеночной энцефалопатии и комы. Механизм развития печеночной энцефалопатии изучен не до конца.

Нарушение обезвреживающей функции печени имеет важнейшее значение в развитии печеночной комы. Аммиак образуется во всех тканях, где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровяное русло из желудочно-кишечного тракта. Источником аммиака в кишечнике служат любые вещества, содержащие азот: распадающиеся белки пищи, некоторые полипептиды, аминокислоты и мочевина, поступившие из крови. Высвобождение аммиака происходит с помощью ферментов - уреаз и аминоацидооксидаз кишечной микрофлоры и слизистой кишечника. 80% аммиака, поступающего из кишечника через портальную вену в печень, превращается в мочевину (орнитиновый цикл). Из аммиака, не включенного в орнитиновый цикл, а также различных амино- и кетокислот (глутамат, б-кетоглутарат и др.) под влиянием глутамат-синтетазы образуется глутамин. Оба механизма предотвращают попадание токсичного аммиака в общий кровоток.

При печеночной недостаточности наблюдается повышение концентрации аммиака не только в крови, но и в мозговой жидкости. Поступление катионов аммония через гематоэнцефалический барьер в нейроны головного мозга вызывает их энергетическое голодание (аммиак соединяется с б-кетоглутаровой кислотой с образованием глутамина, вследствие этого наблюдается отток б-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот, что приводит к снижению синтеза АТФ) и как следствие к нарушению функции клеток ЦНС.

Нарушение функции печени способствует снижению концентрации аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, которые используются как источник энергии, и повышению уровня ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина, триптофана (метаболизм их в норме осуществляется в печени, при заболеваниях печени концентрация этих аминокислот возрастает не только в крови, но и в моче - аминоацидурия). В норме соотношение между аминокислотами с развлетвленной цепью и ароматическими аминокислотами составляет 3-3,5. При патологии этот показатель снижается. Для перечисленных аминокислот существует единая транспортная система, и ароматические кислоты используют освободившуюся транспортную систему для проникновения через ГЭБ в мозг, где тормозят ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов. Снижается синтез дофамина и норадреналина и образуются ложные нейтротрансмиттеры (октопамин, в-фенилэтиламин и др.).

При патологии нарушается клиренс ГАМК в печени (ГАМК образуется в реакции декарбоксилирования глутаминовой кислоты). ГАМК накапливается в ткани мозга, оказывая ингибирующий эффект на нейроны, нарушая их функцию, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии.

Кроме того, существенную роль в механизме развития печеночной энцефалопатии и комы играют роль и другие нарушения: интоксикация, кислотно-основные, водно-электролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства

51. Нарушения портального кровообращения, портальная гипертензия. Классификация. Коллатеральное кровообращение при портальной гипертензии. Патогенез основных симптомов портальной гипертензии

ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ.

Это комплекс изменений, возникающий при затруднении тока крови в портальной системе, вызванной различными заболеваниями. Эти изменения сводятся в основном к наличию высокого портального давления с замедленным кровотоком, спленомегалии, варикозному расширению вен пищевода, желудка и кровотечениями из них, расширению вен передней брюшной стенки, геморроидальных вен и асциту.

Условно зона портального кровообращения ограничена уровнем отхождения от аорты чревной и верхней брыжеечной артерий и впадением печеночных вен в нижнюю полую вену. Особенности кровобращения: две капиллярные сети: в органах брюшной полости и селезенке, и в самой печени. Кровь из портального русла попадает в сердце только через печень, для предотвращения интоксикации продуктами всасываемыми из ЖКТ. В норме давление в системе портальных вен составляет 5-10 мм рт.ст. Повышение давления в системе портальных вен выше 12 мм рт.ст. свидетельствует о развитии портальной гипертензии, при портальной гипертензии оно может плвышаться повышаться 2-2,5 раза.

По уровню блока выделяют три формы портальной гипертензии:

1). Предпечёночная. В 80% случаев возникает при врождённых аномалиях развития воротной вены и её ветвей - аплазия, гипоплазия, атрезия (один из концов заканчивается слепо), протяжённые или локальные заращения просвета вены.

Приобретённая предпечёночная портальная гипертензия развивается в результате окллюзии или стеноза воротной вены (тромбоз, фиброз). Обычно развивается при других заболеваниях в брюшной полости.

2). Печёночная - развивается при заболеваниях печени (различные виды циррозов).

3). Надпечёночная - при эндофлебите печёночных вен (болезнь Киари), сдавление нижней полой вены рубцами (болезнь Бадда-Киари), тромбоз НПВ на этом уровне.

Главной причиной повышения портального давления при циррозах печени является облитерация, запустевание, гибель значительной части мелких сосудов печени, то есть происходит резкое сокращение числа функционирующих сосудов. Существует и второй фактор, обусловливающий повышение портального давления при циррозе печени - гидравлический затвор, связанный с увеличением числа и ширины артериовенозных анастомозов в печени и облегченной передачей высокого давления с печеночной артерии на селезеночную артерии, минуя капилляры, на селезеночную вену и далее на воротную вену. Это приводит к раннему развитию спленомегалии.

Развивающееся коллатеральное кровообращение, направлено на разгрузку бассейна воротной вены за счет расширения предсуществующих анастомозов и образования новых.

Основное сосредоточение называемых порто-кавальных коллатералей находится:

1) порто-гастро-эзофагальные анастомозы: сообщение сосудов воротной вены посредством непарной и полунепарной вен с верхней полой веной,

2) порто-ректальные анастомозы: в области геморроидальных вен (соустья между нижней мезентериальной и нижней полой венами),

3) анастомозы сосудов кишечника с различными ветвями и самой нижней полой веной

4) порто-параумбиликальные анастамозы; на передней брюшной стенке в области пупка за счет околопупочных вен, соединяющих вены передней брюшной стенки и диафрагмы (ветви верхней и нижней полых вен) с левой ветвью или основным стволом воротной вены.

Суммарный диаметр развившихся окольных путей намного превышает диаметр основного ствола воротной вены. Таким образом, в норме почти нефункционирующие порто-кавальные анастомозы сравнительно быстро достигают значительного количества и размеров, что ведет к разгрузке портального русла и предотвращает развитие общих гемодинамических нарушений в организме.

К группе порто-кавальных анастомозов следует также отнести и систему шунтов, соединяющих разветвления воротной вены и печеночных вен в самой печени. Портальная кровь, протекающая по шунтам, не может быть в достаточной мере использована печеночными клетками, что ведет к их атрофии, а кровь поступает в общее кровеносное русло.

Значительной перестройке при портальной гипертензии подвергается внутриорганное венозное и артериальное русло: возникает расширение и извилистость вен, артерий, увеличивается густота сосудистой сети. Такие изменения наблюдаются во всех органах желудочно-кишечного тракта, но особенного развития достигают в области нижнего венозного пищеводного сплетения. Подслизистое расположение этого сплетения, тонкостенность и варикозное расширение переполненных кровью вен, постоянное травмирование их пищей чревато повреждением последних, что ведет к профузным пищеводным кровотечениям, нередко являющимся причиной гибели таких больных.

Таким образом, наряду с компенсаторно-приспособительным значением анастомозы имеют и отрицательные последствия:

1) способствуют сбросу большого количества не обезвреженной печенью крови в общее кровеносное русло, что приводит к развитию эндогенной интоксикацией организма, печеночной энцефалопатии;

2) создает угрозу возникновения кровотечений;

3) в результате оттока значительной части портальной крови в обход печени печеночные клетки не получают достаточного количества стимулов для напряженной работы; бездеятельность ведет к атрофии клеток печени, что со временем неизбежно заканчивается нарушением структурно-функционального состояния органа.

Портальная гипертензия сопровождается спленомегалией (увеличением селезенки), варикозным расширением вен пищевода и желудка, прямой кишки, передней брюшной стенки, асцитом, печеночной недостаточностью.

Асцит - скопление жидкости в брюшной полости.

Механизмы формирования асцита:

- высокое портальное давление, то есть гемодинамический фактор. При этом особую роль играет не просто повышение портального давления, а застойные явления в печени, повышение давления в печеночном отделе портального русла.

- гипопротеинемия, связанная с нарушением протеиногенной функции печени и обусловливающая понижение онкотического давления крови, а значит, и степени удержания жидкости в кровеносном русле.

- нарушение водно-солевого обмена и активация РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновой системы). Установлено, что при сердечной декомпенсации и при циррозах, сопровождающихся развитием асцита, всегда имеет место выраженная задержка натрия в организме, причем блокируются все пути выведения натрия из организма.

- нарушение лимфообращения в печени.

Инициальным звеном в развитии асцита следует, по-видимому, считать нарушение гемодинамического фактора, последовательно вовлекающего остальные рассмотренные выше звенья. При прогрессировании процесса в печени к отмеченным факторам присоединяются нарушение инактивации ренина, ангиотензина и альдостерона печенью, повышение проницаемости сосудистой стенки вследствие гипоксического поражения сосудов и действия токсических соединений, в норме обезвреживаемых печенью.

52. Расстройство концентрационной способности почек. Полиурия, олигоурия, гипостенурия, изостенурия. Методы лабораторного исследования фильтрационной и концентрационной функции почек

Для почек характерно многообразие функций, как экскреторных (дезинтоксикационная, поддержание водного, электролитного баланса, кислотно-основного равновесия), так и инкреторных (участие в ренин-ангиотензиновой, кинин-калликреиновой системах, выработке эритропоэтина, простагландинов, витамина Д3).

Нарушения образования и выделения мочи может выражаться в виде изменения количества мочи, ее относительной плотности и состава, суточного диуреза, что может быть проявлением заболевания почек, а также заболеваний внепочечной локализации (сахарный диабет, острая и хроническая сердечная недостаточность и др.)

Полиурия (polys - много, uron - моча) характеризуется увеличением объема суточного диуреза свыше 2000 мл. В механизме развития полиурии играют роль увеличение клубочковой фильтрации плазмы крови и (или) уменьшение реабсорбции воды в канальцах.

Олигурия (olygos - малый) характеризуется снижением суточного диуреза до 500-300 мл. Причинами этого могут являться снижение клубочковой фильтрации, усиление реабсорбции воды в канальцах почек или затруднение оттока мочи.

Анурия (an - отсутствие) характеризуется прекращением мочеотделения или выделением мочи в количестве менее 300 мл/ сутки.

Превалирование ночного диуреза над дневным - никтурия (от nictos - ночь), тогда как у здорового человека объем дневного диуреза составляет 65-80% от общего объема суточной мочи.

Частота мочеиспускания может увеличиваться (поллакиурия, от греч. pollakis - часто) или снижаться (оллакизурия, от греч. ollakis - редко).

Концентрационная функция - способность почек концентрировать и разводить мочу. Эти процессы зависят от эффективной работы нефронов, общей гемодинамики, уровня артериального давления, почечного кровотока, нейрогуморальной регуляции и др. факторов. Показателем концентрационной способности почек является относительная плотность мочи. У здорового человека она колеблется от 1010 до 1025. В условиях патологии относительная плотность мочи может изменяться: гиперстенурия (hyper - много, sthenos - сила) характеризуется увеличением относительной плотности мочи более 1030 вследствие усиления процесса реабсорбции воды в дистальном отделе нефрона (при сухоядении, больших внепочечных потерях внеклеточной жидкости); гипостенурия (hypo - мало) означает снижение относительной плотности мочи ; при пробе с сухоядением относительная плотность мочи не достигает 1026; изостенурия (isos - равный) - относительная плотность мочи очень мало колеблется в течение суток и близка к осмотическому давлению плазмы крови. В условиях патологии почек относительная плотность мочи может изменяться независимо от поступления в организм жидкости.

Изменения состава мочи характеризуются появлением в ней белка (протеинурия), глюкозы (глюкозурия), аминокислот (аминоацидурия), крови (гематурия), лейкоцитов (лейкоцитурия), цилиндров (цилиндрурия), клеток эпителия почечных канальцев или мочевыводящих путей, кристаллов различных солей или аминокислот (кристаллурия), микроорганизмов (бактериурия).

Протеинурия.

У здорового человека в клубочках из плазмы крови фильтруется 0,5 г белка/сутки. Значительная часть поступившего в клубочковый фильтрат белка реабсорбируется в проксимальных канальцах посредством пиноцитоза. Выделение с мочой более 150 мг белка/сутки называется протеинурией. В норме проникновению белков плазмы крови в клубочковый фильтрат препятствуют гломерулярный фильтр (базальная мембрана, подоциты). Базальная мембрана обладает избирательной проницаемостью относительно размера молекулы и электрического заряда. Отрицательный заряд клубочкового фильтра обусловлен присутствием в нем сиалогликопротеина и гликозаминогликанов. Следовательно, отрицательно заряженные молекулы, в том числе молекулы альбумина не могут пройти через базальную мембрану. Молекулы белка до 1,4 нм свободно проходят через гломерулярный фильтр, от 2 до 4 нм проход затруднен, белки свыше 4 нм через гломерулярный фильтр не проходят.

По механизму развития различают клубочковую и канальцевую протеинурию. Первая связана с повышенной проницаемостью клубочкового фильтра, вторая - с нарушением реабсорбции белка в проксимальном канальце вследствие недостаточности функции эпителия.

Клубочковая протеинурия подразделяется на селективную и неселективную протеинурию. Развитие селективной протеинурии связано с утратой отрицательного заряда базальной мембраны и способности отталкивать отрицательно заряженные молекулы белка. Отрицательно заряженные белки альбумин и трансферрин начинают свободно проходить через незаряженный фильтр и развивается массивная протеинурия. Она наблюдается при нефротическом синдроме с минимальными изменениями.

Неселективная протеинурия возникает при утрате гломерулярным фильтром способности регулировать прохождение молекул белка в зависимости от их размера. В связи с этим в ультрафильтрат поступают крупнодисперсные белки плазмы, например иммуноглобулины G₁, а₂-макроглобулин и в-липопротеины.

Гематурия (от греч. haima - кровь) - присутствие крови в моче. Различают микро- и макрогематурию. Микрогематурия не изменяет цвета мочи, ее можно выявить только при микроскопии осадка или с помощью индикаторной полоски. Макрогематурия придает моче цвет мясных помоев. Причины развития гематурии разнообразны: 1) заболевания почек - гломерулонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, поликистоз, поражение почек при системной красной волчанке, пурпуре Шенлейна-Геноха, туберкулезе и др.; 2) повреждения мочевыводящих путей при почечно-каменной болезни, уролитиазе, травмах, развитии опухолей и др. Гематурия иногда обнаруживается при больших физических нагрузках.

Цилиндрурия - присутствие в осадке мочи плотных масс, подобных слепкам почечных канальцев, в которых они формируются. В зависимости от состава различают цилиндры гиалиновые, зернистые, эпителиальные, жировые, восковидные, гемоглобиновые, эритроцитарные и лейкоцитарные. Матрицей цилиндров являются белки. Гиалиновые цилиндры могут обнаруживаться в моче здоровых людей, состоят из белка Тамма-Хорсфалля, образующегося в мочевом тракте. В состав других цилиндров входят белки почечного или плазменного происхождения. Присутствие цилиндров, как правило, свидетельствует о заболевании почек (гломерулонефриты, острый некроз почек, амилоидоз, пиелонефрит и др.).

Лейкоцитурия - присутствие в моче лейкоцитов в количестве более 5 в поле зрения микроскопа. Выявляется при остром и хроническом пиелонефрите и воспалительных процессах в мочевыводящих путях.

К изменениям состава мочи, не связанным с заболеваниями почек, относятся билирубинурия, гемоглобинурия, кетонурия; глюкозурия и аминоацидурия наблюдаются как при заболеваниях почек (тубулопатиях), так и при заболеваниях других органов (сахарный диабет, заболевания печени).

Оценка функциональной способности почек.

1). Скорость клубочковой фильтраци рассчитывается по клиренсу веществ, которые полностью фильтруется, практически не секретируется и не реабсорбируется канальцами. В этих целях можно использовать вещества, специально вводимые в кровь (например, инулин), либо определять клиренс по выведению циркулирующих в крови эндогенных веществ (креатинина). Более физиологическим является определение клиренса эндогенного креатинин (проба Реберга).

Скорость клубочковой фильтрации определяется по формуле:

СКФ (мл/мин) = креатинин мочи х минутный объем мочи

креатинин крови

Величина клубочковой фильтрации, в норме у здоровых людей колеблется от 80 до 120 мл/мин.

2) Канальцевая реабсорбция (разница между объемом первичной мочи и минутным диурезом) вычисляется по формуле:

КР = (СКФ - диурез) x 100 %

СКФ

В норме колеблется от 95 до 99 %.

3). Концентрационная функция

Можно определить по соотношению концентрации креатинина в моче и крови (U/P) -- в норме более 60.

Концентрационную функцию определяют, используя пробу Зимницкого. Пациент находится в обычных условиях, принимает обычную пищу, но учитывается количество выпиваемой за сутки жидкости, которое не должно превышать 1 - 1,5 л. Пациент собирает 8 порций мочи каждые три часа, в течение суток. Определяют объем и относительную плотность мочи в каждой порции.

Нормальные значения пробы Зимницкого

Для нормальной функции почек характерно:

- суточный диурез около 1,5 л;

- выделение с мочой 50 - 80% всей выпитой за сутки жидкости;

- значительное преобладание дневного диуреза (около 2/3 от суточного) над ночным (1/3 суточного диуреза);

- удельный вес хотя бы в одной из порций не ниже 1020 - 1022;

- значительные колебания в течение суток количества мочи в отдельных порциях (от 50 до 400 мл) и удельного веса мочи (от 1003 до 1028).

Клиническое значение пробы Зимницкого

Если дневной диурез становится равным ночному или ночной диурез преобладает, это может говорить либо о недостаточности кровообращения, либо об ограничении концентрационной способности почек. Наибольшее значение при суждении о нарушении концентрационной функции почек по пробе Зимницкого имеет монотонный характер отдельных порций мочи в отношении как одинакового количества выделяемой мочи, так и ее удельного веса.

4). Канальцевая секреция определяется по величине почечного плазмотока. Для количественной оценки почечного плазмотока (объема плазмы, протекающей через почку в единицу времени) определяется клиренс вещества, от которого плазма полностью освобождается при однократном прохождении через почечную паренхиму. Чаще вычисляется по клиренсу парааминогиппуровой кислоты (ПАГ) или диодраста.

Величину эффективного почечного плазмотока (ПП) вычисляют по формуле:

ПП =U _ПАГ x V (мл/ мин)

Р_ПАГ

где U _ПАГ -- концентрация ПАГ в моче;

Р _ПАГ - концентрация ПАГ в плазме;

V -- диурез, мл/мин.

В норме величина клиренса ПАГ, т.е. эффективного почечного плазмотока, равняется 550--650 мл/мин.

Для измерения величины эффективного почечного кровотока (ПК) необходимо одновременно вычислять показатель гематокрита (Ht), тогда используется следующая формула: ПК=ПП/(1-Нt)

53. Острая почечная недостаточность. Этиология. Патогенез. Нарушение водно-электролитного баланса при почечной недостаточности

Острая почечная недостаточность (ОПН) - это быстро возникающее, потенциально обратимое, резкое снижение функции почек; неспособность почек выводить из организма токсические и конечные метаболиты.

В крови возрастает азот мочевины крови, креатинин, как правило, при наличии олиго- или анурии.

Причины ОПН:

1) преренальные, характеризующуюся нарушением почечной гемодинамики без повреждения паренхимы почек (гипотония, шок различной этиологии)

2) ренальные, связанную с повреждением эпителия почечных канальцев (постишемические: сепсис, после обширных хирургических операций; токсические: антибиотики - аминогликозиды и др., соли тяжелых металлов, радиоконтрасные вещества, эндогенные токсины - миоглобин/гемоглобин, легкие цепи иммуноглобулинов)

3) постренальные, обусловленную остро возникающей окклюзией мочевыводящих путей (мочекаменная болезнь)

Патогенез ОПН

Основными патогенетическими факторами при развитии ОПН являются резкое снижение клубочковой фильтрации и повреждение канальцевого эпителия в связи с ишемией или действием нефротоксинов, что сопровождается нарушением процессов реабсорбции, секреции и экскреции.

Падение системного артериального давления приводит к замедлению почечного кровотока и снижению фильтрационного давления. Констрикция почечных артериол может быть результатом внутрипочечной перестройки кровотока, происходящей независимо от состояния системного кровообращения: вследствие пониженной реабсорбции натрия из-за повреждения эпителия канальцев. Это стимулирует через рецепторы, заложенные в macula densa, продукцию ренина и ангиотензина-II, который вызывает констрикцию афферентных артериол почечных клубочков, что сопровождается шунтированием крови на уровне кортикомедуллярной зоны.

Острый некроз канальцев носит сегментарный характер, не вызывая полностью нарушение архитектоники почки. На фоне ишемического или токсического действия веществ происходит повреждение клеток почечного канальца, происходит его закупорка. Внутриканальцевая закупорка является главным нефрогенным механизмом падения скорости клубочковой фильтрации. Внутриканальцевый блок составляют цилиндры, мелкие обрывки поврежденных или некротизированных клеток канальцев, миоглобин, рабдоглобин, которые препятствуют движению мочи, вызывая обратный выход почечного фильтрата через поврежденный канальцевый эпителий.

Различные нефротоксины в большинстве случаев оказывают прямое повреждающее действие на эпителий канальцев, вызывая нарушение ферментативно-обменных реакций, окислительных процессов, структуры и функции клеточных мембран. Нефротоксичные вещества выводятся почками, поэтому при снижении функционирующих нефронов происходит увеличение времени повреждающего действия токсических веществ на оставшиеся нефроны.

Повышается концентрация мочевины (выше 7,5 ммоль/л) и креатинина (выше 115 мкмоль/л) в сыворотке крови, развивается избыточный объем внеклеточной жидкости, нарушается баланс электролитов: гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальцемия, ацидемия; симптомы уремии, включающие перикардит, летаргию, рвоту и инфекцию.

ОПН независимо от этиологии характеризуется наличием четырех периодов:

1) начального действия этиологического фактора;

2) олигурии, иногда анурии;

3) восстановления диуреза;

4) выздоровления (при благоприятном исходе).

Начальный период имеет длительность от нескольких часов до 1-3 суток, проявляется симптомами основного заболевания; признаки нарушения функции почек еще отсутствуют; как правило, на первый план выступают нарушения гемодинамики.

Период олигурии (длительность от 5 суток до 2-3 недель) характеризуется объемом суточного диуреза менее 500 мл; олигурия может смениться анурией (диурез менее 300 мл/сутки).

Период восстановления диуреза (продолжительность 5-10 дней) характеризуется увеличением объема выделяемой мочи, что объясняется:

1) восстановлением системного АД, прекращением констрикции почечных артериол, восстановлением проходимости сосудов и как следствие нормализацией клубочковой фильтрации;

2) восстановлением проходимости канальцев и регенерации канальцевого эпителия;

3) уменьшением отека интерстиция, что обусловливает снижение внутрипочечного давления, в том числе в капсуле клубочков.

Объем мочи возрастает сначала до нормы, а затем превышает ее - возникает полиурия (ранняя и поздняя), при этом суточный диурез может достигать нескольких литров. Развитие полиурии объясняется недостаточной способностью канальцев реабсорбировать воду вследствие функциональной неполноценности регенерировавшего эпителия. Таким образом, функция клубочков восстанавливается раньше, чем функция канальцев. Моча имеет низкую относительную плотность - это свидетельствует о недостаточной концентрационной способности почек. По мере регенерации эпителия клубочков почек концентрационная функция восстанавливается, относительная плотность мочи нормализуется, хотя суточный диурез выше нормы.

Период выздоровления занимает от 6 до 12 месяцев. Он характеризуется постепенной нормализацией объема диуреза, функций канальцевого эпителия, величины клиренса эндогенного креатинина.

54. Нефротический синдром: этиология, патогенез. Клинико-лабораторные проявления

Нефротические синдромы

Этим термином обозначается симптомокомплекс, характеризующийся массивной протеинурией (более 3 г белка/сутки), гипо- и диспротеинемией, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, распространенными отеками и водянкой серозных полостей.

По этиологии различают идиопатический, первичный и вторичный нефротический синдром. Идиопатический нефротический синдром как правило встречается у детей при нефропатии с минимальными изменениями. Первичный нефротический синдром является следствием первичных заболеваний почек, чаще гломерулонефрита. Вторичный нефротический синдром является следствием многих заболеваний, при которых почки вовлекаются в патологический процесс вторично. Это амилоидоз почек, сахарный диабет, нефропатия беременных; такие хронические инфекции, как туберкулез, сифилис и малярия, диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит, узелковый периартериит); затяжной септический эндокардит, опухоли почек и других органов, укусы змей и пчел, медикаментозные поражения почек (препараты ртути, золота) и др.

Патогенез нефротического синдрома тесно связан с основным заболеванием. Большинство перечисленных выше болезней имеют иммунологическую основу. Основа нефротического синдрома иммунное поражение базальной мембраны вследствие осаждения в почке иммунных комплексов или повреждения антителами (комлемент-фиксирующими или некомплемент-фиксирующими) против клеток висцерального эпителия (подоцитов) базальной мембраны без участия клеток воспаления. Массивная протеинурия результат исчезновения постоянного электрического заряда фильтрационного барьера. Фильтрационный барьер между кровью и мочевым пространством образован фенестрированным эндотелием, базальной мембраной и щелевыми порами между ножками подоцитов (висцерального эпителия). Это связано с обеднением или исчезновением из нее сиалопротеина, в норме тонким слоем "одевающего" эпителий и его отростки, лежащие на базальной мембране, и находящегося в составе самой мембраны. В результате исчезновения "электростатической ловушки" белки в большом количестве выходят в мочу. Вскоре происходит "срыв" процесса реабсорбции белков в проксимальном канальце нефрона. Нереабсорбированные белки попадают в мочу, обусловливая своим составом селективный (альбумин и трансферрин) или неселективный (высокомолекулярные белки, например, а₂-макроглобулины) характер протеинурии.

Все остальные многочисленные нарушения при нефротическом синдроме являются вторичными по отношению к массивной протеинурии. Развивается гиперлипидемия за счет повышения содержания липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПОНП) при нормальном или пониженном уровне липопротеинов высокой плотности. В плазме крови повышается содержание холестерина и триацилглицеролов. За развитие гиперлипидемии ответственны два механизма: повышение продукции липопротеинов в печени и нарушение катаболизма хиломикронов и ЛПОНП. Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия повышают риск развития у таких пациентов сердечно-сосудистых нарушений.

Следствием протеинореи (истечение белка с мочой) будет гипоальбуминемия и снижение коллоидно-осмотического давления плазмы, что является патофизиологической основой развития нефротических отеков типа анасарки (отеки всего тела). Далее развивается гиповолемия, уменьшается почечный кровоток, активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система с гиперреабсорбцией натрия и последующим усилением продукции АДГ, что приводит к задержке воды и усугубляет нарушение водно-электролитного обмена. Развитие обширных отеков (вплоть до отека легких и мозга) и накопление транссудата в серозных полостях могут сопровождаться тяжелыми нарушениями функции жизненно важных органов и стать причиной летального исхода.

Механизм развития отеков при нефротическом синдроме.

55. Нефритический синдром: этиология, патогенез. Клинико-лабораторные проявления

Нефритические синдромы

Группа нефропатий, характеризующаяся двусторонним диффузным поражением почечной ткани иммунно-воспалительного генезе с вовлечением в патологический процесс всех отделов нефрона, интерстициальной ткани и почечных сосудов.

Характерно наличие гематурии, артериальной гипертензии (как правило, диастолической), незначительной протеинурии, отеков, сочетающихся с признаками азотемии (снижение скорости клубочковой фильтрации), задержкой солей и воды.

Одной из наиболее распространенных форм этой патологии являются гломерулонефриты.

Этиология

I. Инфекции - стрептококки, вирусы и др.

II. Вследствие воздействия антигенов экзо- или эндогенной природы

III.Системные заболевания (красная волчанка, узелковый периартериит и др.).

IV. Врожденные (наследственные) дефекты: Альпорта, Фабри и др.

В патогенезе играют роль различные иммунологические механизмы:

При аутоиммунном генезе гломерулонефрита вырабатываются антитела к антигену неколлагеновой части базальной мембране клубочков (гликопротеину) в результате приобретения его антигенных свойств с последующим образованием иммунных комплексов на территории клубочков и их повреждением. При таком механизме развития болезни, наблюдаемом у человека в 10-15 % случаев, реакция антиген-антитело происходит со связыванием комплемента и с участием свертывающей системы крови, гистамина, серотонина и других факторов. У человека этот нефрит протекает как системное заболевание с вовлечением в процесс почек и легких (синдром Гудпасчера).

...