Роль ендотеліну-1 та фібронектину в розвитку силікозу ливарників в поєднанні з артеріальною гіпертензією

Нами встановлено асоціацію між приналежністю до деяких ливарних професій та частотою супутньої АГ у хворих на силікоз. Так, серед хворих із супутньою АГ частіше за все зустрічалися обрубники та формувальники - 52,5 %, а в групі без АГ особи цих професій склали 20,3 % (p<0,001). Це може свідчити про роль професійного фактора у розвитку не тільки силікозу, але й АГ. Співставлення санітарно-гігієнічної характеристики умов праці робітників різних професій показало, що найбільш високі середні значення концентрації пилу, параметрів несприятливих метеофакторів, динамічного та статичного навантаження, шуму, вібрації, а також вмісту хімічних сполук загальнотоксичної та сенсибілізуючої дії були на робочих місцях обрубників та формувальників. Відомо, що перераховані професійні шкідливості можуть чинити неспецифічний вплив на серцево-судинну систему, сприяючи розвитку артеріальної гіпертензії (Зербіно Д.Д., 2008).

Важливим екзогенним фактором, що сприяє розвитку як силікозу, так і артеріальної гіпертензії, є тютюнопаління (Чучалін О.Г., 2009). Серед обстежених осіб 201 (58,7 %) чоловік палив на момент обстеження, 97 (28,4 %) чоловіків палили в минулому і 44 (12,9 %) чоловіки не палили. За інтенсивністю паління пацієнти розподілилися наступним чином: «курці» (індекс курця до 10 пачко/років) - 28,4 %, «безумовні курці» (індекс курця 10-25 пачко/років) - 38,3 %, «злісні курці» (індекс курця більше 25 пачко/років) - 33,3 %. Середнє значення показника складало 19,4±2,91 пачко/років.

При вивченні клінічних проявів силікозу встановлено, що задишка, кашель і біль в грудній клітці за характером були типовими для захворювання. Задишка при звичному фізичному навантаженні виникала у 54,4 % обстежених осіб і виявлялася тільки при детальному, цілеспрямованому опитуванні. Задишка при незначному навантаженні визначалася у 45,6 % хворих на силікоз. Згідно критеріїв оцінки ступеня вираженості задишки за Borg, у 69,3 % хворих вона була незначною і відповідала 2 балам, у 30,7 % осіб задишка була середнього ступеня тяжкості (3 бали). В середньому інтенсивність задишки серед всіх обстежених склала 2,37±0,50 бали. Задишка, як прояв легеневої недостатності виникала внаслідок пневмофіброзу, зниження еластичності легеневої тканини, а також обструктивного компоненту вентиляційних змін (Фещенко Ю.І., 2009). Останній може бути пов'язаний із розвитком бронхоспазму, пасивним звуженням просвіту дихальних шляхів внаслідок перибронхіального фіброзу, порушення колагеново-еластичного каркасу легенів (Чучалін О.Г., 2008).

Кашель виникав звичайно вранці або протягом дня. Він був незначним і не постійним, сухим (41,6 %) або супроводжувався виділенням незначної кількості слизистого харкотиння (58,4 %). Появу цього симптому при силікозі пов'язують із подразнюючою дією пилу на слизову оболонку верхніх дихальних шляхів, можливим розвитком запального процесу в бронхах (Ізмєров М.Ф., 2004). Не останню роль у виникненні даного симптому серед обстежених осіб могло відігравати тютюнопаління.

Біль в грудній клітці був непостійним, неінтенсивним і проявлявся відчуттям стиснення, скованості або поколювання в грудній клітці. На міжлопаткову ділянку вказували 49,5 % хворих, а 32,7 % хворих відмічали біль нижче лопаток часто в правій половині грудної клітки. Наявність болю в грудній клітці у більшості випадків пов'язана із розвитком спайкового процесу в плевральній порожнині в результаті мікротравматизації плеври частками пилу, що потрапляють через лімфатичну систему легенів (Величковський Б.Т., 2008). Серед обстежених нами хворих у 52,5 % випадків рентгенологічно виявлені ознаки спайкового процесу в плеврі, потовщення міжчасткової плеври.

При об'єктивному обстеженні у 59,4 % виявлено розширення грудної клітки. Коробковий відтінок перкуторного звуку у 78,2 % визначався переважно у нижньо-бокових відділах легенів. Аускультативно у 44,6 % випадків вислуховувалося везикулярне послаблене дихання, у 50,5 % - жорстке дихання; розсіяні сухі хрипи визначалися у 63,4 % обстежених, нечисленні вологі в нижніх відділах - у 11,9 %.

При аналізі показників функції зовнішнього дихання у хворих на силікоз встановлено зниження об'ємних та швидкісних показників: VC у 67,3 % обстежених осіб, FVC у 84,2 %, FEV1 у 85,1 %, FEV1/FVC у 32,7 %. Середні значення цих показників серед хворих на силікоз були істотно нижчими, ніж у осіб контрольної групи. Так, VC склав 68,0±8,10 %, FVC - 65,40±10,40 %, FEV1 - 61,0±9,20 %, FEV1/FVC - 74,90±9,39 % (p<0,01). Зниження статичних та динамічних об'ємів легенів у порівнянні з контролем та погіршення прохідності повітроносних шляхів визначалося в обох професійних групах (p<0,01).

Порушення ФЗД спостерігалося за рестриктивним типом з приєднанням у частини хворих обструктивного компонента. Вочевидь, окрім зниження еластичності легеневої тканини, що традиційно вважається провідним механізмом вентиляційних змін при силікозі, свій внесок у формування легеневої недостатності робить також зниження бронхіальної прохідності. Роль порушення ФЗД у розвитку силікозу підтверждено наявністю негативного кореляційного зв'язку між спірографічними показниками та вираженістю задишки: VC - r=-0,23 (p<0,05), FVC - r=-0,19 (p<0,1), FEV1 - r=-0,21 (p<0,05).

У паціентів з вперше виявленим силікозом частіше визначалися скарги на задишку при звичному фізичному навантаженні (64,7 %, p<0,05). Зі збільшенням тривалості захворювання (понад 15 років) підвищувалася кількість осіб із задишкою при незначному фізичному навантаженні (p<0,01). При проведенні кореляційного аналізу встановлено слабкий достовірний позитивний кореляційний зв'язок між ступенем задишки та тривалістю захворювання (r=+0,25, p<0,05).

Кашель у більшості хворих із вперше виявленим силікозом був сухим (58,8 %). Зі збільшенням тривалості захворювання він ставав продуктивним, частота його збільшувалася (p<0,001). Частота скарг на біль в грудній клітці збільшувалася на 41,2 % із наростанням тривалості захворювання понад 15 років (p<0,01).

Аналіз параметрів ФЗД свідчив про залежність порушень об'ємних та швидкісних легеневих показників від тривалості захворювання. Зі збільшенням тривалості захворювання число осіб зі зниженими показниками VC збільшувалося (p<0,05). Середні показники VC були знижені в порівнянні з контролем вже при вперше виявленому силікозі (70,08±4,96 % проти 90,70±3,2 % відповідно, p<0,05) і по мірі збільшення тривалості захворювання прогресуюче знижувалися.

Оцінка швидкісних показників ФЗД свідчила про збільшення (на 35,3 %) числа осіб зі зниженням FEV1 при тривалості силікозу більше 15 років. Середні показники FVC знаходилися в межах від 64,03±10,84 % до 72,36±12,59 %, FEV1 коливався від 59,79±9,89 % до 70,70±12,20 %, FEV1/ FVC від 81,01±6,80 % до 70,72±12,58 % і були нижчими, ніж у здорових осіб (p<0,05).

Таким чином, по мірі збільшення тривалості захворювання такі ознаки, як задишка, кашель, біль в грудній клітці, зниження об'ємних та швидкісних показників наростали, що підтверджує існуюче положення про прогресуючий перебіг пневмоконіотичного процесу.

Приєднання до силікозу АГ привносило в клінічну картину більш виражену симптоматику. Так, у хворих основної групи задишка при незначному фізичному навантаженні спостерігалась у 54,9 % випадків проти 23,3 % в групі порівняння, (p<0,05). Вираженість задишки була вищою в основній групі, ніж в групі порівняння. Між інтенсивністю задишки та тривалістю захворювання на фоні супутньої патології визначалась більш тісна позитивна кореляція (r=+0,63, p<0,01), ніж в групі порівняння (r=+0,36, p<0,05). Більша частота та вираженість задишки у хворих із супутньою патологією обумовлені вентиляційними порушеннями, пов'язаними з силікозом та АГ. Відомо, що у хворих з АГ можуть спостерігатись респіраторні розлади навіть без супутньої патології органів дихання.

Серед осіб основної групи частіше визначався продуктивний кашель (у 63,4 % пацієнтів), серед хворих групи порівняння - частіше сухий (53,3 %), тобто поєднаний перебіг захворювання супроводжувався переважно продуктивним кашлем.

Вивчення показників ФЗД показало більш часте зниження VC у хворих із супутньою патологією (73,3 % проти 53,3 %, p<0,05). Швидкісні показники ФЗД знижувалися частіше також в основній групі, ніж у групі порівняння: FVC у 88,7 %; FEV1 -- у 91,5 % проти 73,3 %; 70,0 % відповідно (p<0,05).

Отже, більш часті та виражені порушення ФЗД у пацієнтів основної групи, ніж у групі порівняння, асоціювалися з більш вираженими клінічними змінами. Можна припустити, що приєднання до вентиляційних порушень, обумовлених силікозом, вентиляційних змін, пов'язаних з АГ, супроводжується більш вираженими змінами ФЗД. За даними деяких авторів у осіб з АГ спостерігаються порушення прохідності бронхів та зниження легеневих об'ємів, а зниження FEV1 вважають одним з предикторів кардіоваскулярної смертності (Каролі Н.А., Сергєєва В.О., 2009; He J. та співавт., 1999). Залежність змін АТ при бронхолегеневій патології пов'язують з обструктивним синдромом, порушенням холінергічного механізму регуляції прохідності дихательних шляхів. Серед причин підвищення АТ при захворюваннях органів дихання вказують гіпоксію, підвищення активності ренін-ангіотензинової системи, рівня катехоламінів, погіршення реологічних властивостей крові (Перцева Т.А., Фуштей А.И., 2006; Raupach T. та співавт., 2008).

За характером легеневих змін, виявлених рентгенологічно, виділили хворих з вузликовим силікозом (56 осіб) та інтерстиціальним, дифузно-склеротичним (45 осіб). При інтерстиціальному фіброзі найбільш часто (29 пацієнтів - 64,4 %) виявлялися нерізко виражені малі затемнення неправильної форми з двох боків - лінійні та сітчасті, шириною до 1,5 мм (s/s, 1/1). Такі ж помірно виражені зміни, при яких легеневий малюнок ще добре диференціюється, визначалися у 11 осіб - 24,5 % (s/s, 2/2); у 5 хворих (11,1 %) - помірно виражені малі тяжисті затемнення неправильної форми шириною від 1,5 мм до 3,0 мм, при яких легеневий малюнок диференціювався частково (t/t, 2/2). При вузликовому фіброзі переважали малі округлі затемнення з чіткими контурами (вузлики) в невеликій кількості з обох боків на фоні інтерстиціальних змін, розміром до 1,5 мм - sp/sp, 1/1 (22 пацієнти - 39,3 %). Помірну кількість таких же затемнень було виявлено у 21 хворого - 37,5 % (sp/sp, 2/2). Вузлики розміром від 1,5 мм до 3,0 мм в помірній кількості визначалися у 9 пацієнтів - 16,1 % (pq/pq, 2/2). Численні вузлики розміром від 1,5 мм до 3,0 мм і від 3,0 мм до 10 мм виявлялися у 4 хворих - 8,0 % (pq/pq, 3/3 та qr/qr, 3/3).

При аналізі клінічних проявів силікозу в групах з різним типом фіброзу встановлено більш виражені клінічні ознаки у хворих з вузликовим фіброзом. Визначено позитивний помірний кореляційний зв'язок між вираженістю задишки та тривалістю силікозу у хворих з вузликовим фіброзом (r=+0,42, p<0,05) і слабкий у хворих з інтерстиціальним фіброзом (r=+0,29, p<0,1).

Хворі з вузликовим легеневим фіброзом частіше, ніж хворі з інтерстиціальним фіброзом, пред'являли скарги на біль в грудній клітці (85,7 % проти 77,7 %, p<0,01). Плевральний характер болю підтвердила частота встановлених плевральних змін в групі хворих з вузликовим фіброзом (62,5 % проти 40,0 %, p<0,01). Крім того, серед хворих з вузликовим фіброзом частіше визначалося зниження VC (82,2 % проти 48,8 %, p<0,01), FEV1 (96,4 % проти 71,1 %, p<0,01). Все це свідчить про більшу вираженість патологічного процессу при вузликовій формі силікозу.

Відомо, що у хворих з кардіопульмональною патологією розвивається ендотеліальна дисфункція, одним із маркерів якої є вміст ЕТ-1 в плазмі крові. При силікозі створюються передумови для розвитку ендотеліальної дисфункції. Доведено, що легенева тканина бере участь у метаболізмі ЕТ-1 і в нормальних фізіологічних умовах більша частина ЕТ-1 підлягає утилізації в легенях. При розвитку патології бронхолегеневої системи ці процеси порушуються (Henno P. та співавт., 2009). Крім того, персистуючий імунозапальний процес при силікозі може сприяти додатковому виробленню цього пептиду. Останній викликає підвищення тонусу судин, що має істотне значення в розвитку гемодинамічних зрушень і може сприяти розвитку АГ. Прогресування бронхолегеневого процесу призводить до зниження розтяжності тканини легенів, розвитку обструкції дихальних шляхів, наростанню гіпоксії, а остання є самостійним фактором, що впливає на ендотелій.

Нами було встановлено підвищення рівня ЕТ-1 у 67,6 % обстежених хворих, середнє значення показника було достовірно підвищено у порівнянні з контрольною групою (8,48±0,55 проти 4,24±0,54, p<0,001). Збільшення рівня ЕТ-1 було виявлено в рівній мірі як серед обрубників (68,4 %), так і серед формувальників (у 67,3 %). І це закономірно, оскільки ливарники обох професійних груп працюють в умовах підвищеного вмісту пилу, що іще раз підтверджує роль професійного аспекту в патогенезі захворювання.

Встановлено, що число осіб з підвищеними концентраціями ЕТ-1 збільшувалося по мірі наростання тривалості захворювання: від 69,2 % при первинній діагностиці захворювання до 100,0 % при тривалості 11-15 років (p<0,05). Кореляційний аналіз виявив позитивний взаємозв'язок між рівнем ЕТ-1 та тривалістю силікозу (r=+0,35, p<0,05). Наведені дані свідчать про збільшення рівнів ЕТ-1 в плазмі крові по мірі наростання тривалості захворювання, що можна пов'язати з прогресуванням силікотичного процесу.

Виявлено, що підвищення рівня ЕТ-1 у плазмі крові пацієнтів з силікозом на тлі АГ спостерігалось у 69,6 % осіб, у хворих на силікоз - у 64,3 %. Середнє значення рівня ЕТ-1 у плазмі крові хворих було вищим, ніж в групі контролю (4,24±0,54 пмоль/л), як в основній групі (8,34±0,67 пмоль/л), так і в групі порівняння (7,93±1,13 пмоль/л, p<0,01). Розвитку порушень ендотелію сприяє гіпоксемія, яка є істотним фактором розвитку не тільки хронічних бронхолегеневих захворювань, але й АГ. Нами визначався позитивний кореляційний зв'язок між показниками ЕТ-1 та вираженістю задишки (r=+0,42, p<0,05) і негативний - з показниками ФЗД, які свідчили про значення вентиляційних змін у розвитку ендотеліальної дисфункції (з VC - r=-0,31, p<0,01; FVC -r=-0,42, p<0,01; FEV1 - r=-0,52, p<0,02). При цьому в основній групі коефіцієнт кореляції між ЕТ-1 та VC склав r=-0,35, (p<0,05); FVC -r=-0,36, (p<0,05); FEV1 - r=-0,58, (p<0,05), а в групі порівняння - з VC r=-0,20, (p<0,1); FVC -r=-0,21, (p<0,1); FEV1 - r=-0,23, (p<0,1). Отже, у хворих з поєднаною патологією ця залежність була більш вираженою. Це можна пояснити взаємнообтяжуючими факторами розвитку силікозу та АГ, пов'язаними з вентиляційними порушеннями, гемодинамічним навантаженням, обумовленим підвищенням АТ, і з розвитком ендотеліальної дисфункції.