Роль ендотеліну-1 та фібронектину в розвитку силікозу ливарників в поєднанні з артеріальною гіпертензією

Отримані нами результати свідчать про взаємозв'язок між ендотеліальною дисфункцією та вираженістю захворювань при поєднаному перебігу бронхолегеневої патології та АГ. Чим більше знижується FEV1 і тяжчий перебіг патології бронхолегеневої системи, тим більше визначається дисфункція ендотелію. Вентиляційні порушення, підвищення АТ та зміни гемодинаміки взаємопов'язані між собою. В цьому процесі беруть участь зниження бронхіальної прохідності й підвищення тиску в системі легеневої артерії (Гаврисюк В.К., 2006).

Відомо, що серед різноманітних функцій ЕТ-1 розглядається його роль як прозапального цитокіну, він відіграє важливу роль у розвитку фіброзних процесів у легенях (LaMarca B.D., 2007). Цей пептид сприяє первинній презентації нейтрофілів до дії антигену, вивільненню цими клітинами еластази, утворенню в моноцитах ІЛ-1в, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-б, ФНП-в, колонієстимулюючого фактора. Крім того, вважають, що ЕТ-1 є профіброгенним цитокіном, оскільки він, взаємодіючи з іншими профібротичними медіаторами, стимулює хемотаксис та проліферацію фібробластів, диференціювання їх у міофібробласти та продукцію проколагену (Garncarczyk A., 2008). Він чинить мітогенний вплив на гладеньком'язові клітини та фібробласти, взаємодіє з різними факторами росту, в тому числі і з фактором росту фібробластів, інсуліном, що стимулює трансформацію та репродукцію клітин (Jonitz A., 2009).

Враховуючи сказане, мы припустили участь ЕТ-1 у хворих на силікоз у розвитку фіброзу легеневої тканини. Визначення ЕТ-1 в плазмі крові показало підвищення рівня цього активного пептиду як при інтерстіциальному, так і при вузликовому силікозі. Серед осіб із вузликовим пневмофіброзом переважали пацієнти (81,2 %) з підвищеним рівнем ЕТ-1 в крові, при інтерстиціальних змінах в легенях його концентрація збільшувалася рідше (в 57,2 %, p<0,05).

При порівнянні середніх значень ЕТ-1 у хворих на силікоз в залежності від характеру фіброзу встановлено, що при інтерстиціальному фіброзі рівень ЕТ-1 склав 6,92±0,60 пмоль/л, при вузликовому був вищим - 9,72±1,05 пмоль/л (p<0,05). Крім того, у хворих із вузликовим фіброзом визначався більш виражений негативний кореляційний зв'язок між вентиляційними порушеннями та рівнями ЕТ-1 (VC - r=-0,52, p<0,05; FVC - r=-0,38, p<0,05; FEV1 - r=-0,37, p<0,1) порівняно з особами з інтерстиціаль-ним фіброзом (VC - r=-0,25, p<0,1; FVC - r=-0,19, p<0,2; FEV1 - r=-0,28, p<0,1). Більш істотні кореляційні зв'язки при вузликовому фіброзі свідчать про роль ЕТ-1 в формуванні фіброзного процессу і дозволяють використовувати ЕТ-1, як маркер переходу інтерстиціальної форми силікозу у вузликову, тобто прогресування захворювання.

Виявлена закономірність визначалася як серед хворих основної групи, так і групи порівняння. Серед хворих основної групи з вузликовим фіброзом підвищені значення плазмового рівня ЕТ-1 визначалися частіше (у 85,7 %), ніж при інтерстиціальному (62,5 %); середні значення ЕТ-1 у хворих із вузликовим силікозом були вище (10,23±1,6 пмоль/л), ніж у хворих з інтерстиціальною формою силікозу (7,89±0,19 пмоль/л) та в порівнянні з контролем (p<0,001).

Аналіз вмісту ЕТ-1 в групі порівняння виявив аналогічну закономірність. Рівні ЕТ-1 у осіб з вузликовим фіброзом підвищувалися більш часто (77,8 % проти 40,0 %, p<0,05). Середній показник ЕТ-1 також був вищим в групі осіб із вузликовим фіброзом (9,33±1,58 пмоль/л) порівняно з групою осіб з інтерстиціальним фіброзом (5,43±0,55 пмоль/л) і також перевищував його рівень у групі контролю (p<0,05).

Отримані дані підтверджують патогенетичну роль ЕТ-1 у розвитку як силікозу, так і силікозу в поєднанні з АГ. Приєднання до силікозу АГ сприяє більш вираженому розвитку ендотеліальної дисфункції.

Відомо, що фіброгенний кварцевий пил впливає на макрофаги і стимулює виділення ними ФН, який, в свою чергу, стимулює фагоцитарну активність макрофагів, бере участь у механізмі «дихального вибуху», підсилює продукцію фагоцитами активних форм кисню, проліферацію фібробластів, викликає агрегацію та формування клітинно-пилового вузлика (Fairweather D., Cihakova D., 2009). Вищенаведене дозволило припустити участь ФН у розвитку силікозу.

В результаті проведеного дослідження було встановлено підвищення його рівня у хворих на силікоз (506,98±111,48 мг/л проти 286,0±20,0 мг/л в контролі, p<0,05). Між рівнями ФН плазми крові та віком паціентів визначався помірний позитивний кореляційний зв'язок (r=+0,40, p<0,05). Зі збільшенням стажу роботи в пилових умовах збільшувалося число осіб з підвищеною концентрацією ФН крові (від 37,5 % до 54,6 %). Середні показники в групі осіб зі стажем роботи більше 15 років перевищували показники контрольної групи (p<0,05). Серед обрубників визначалася більша кількість осіб з підвищеними рівнями ФН (75,0 %), ніж серед формувальників та ін. (44,5 %). Більш часте підвищення концентрації ФН плазми крові у обрубників можна пов'язати із розвитком в цій групі більш вираженої ендотеліальної дисфункції з підвищеним утворенням ЕТ-1, який підсилює, в свою чергу, секрецію ФН. Має значення той факт, що серед обстежених нами обрубників у 83,3 % осіб визначалася АГ, а серед формувальників - у 66,2 % (p<0,05).

При вивченні впливу тривалості захворювання на вміст ФН встановлено, що при збільшенні тривалості захворювання до 11-15 років збільшувалася кількість осіб з підвищеним рівнем ФН в плазмі крові. Вплив тривалості захворювання на рівень ФН підтверджувався встановленим позитивним кореляційним зв'язком між цими показниками (r=+0,41, p<0,05).

Було виявлено кореляційні зв'язки між рівнями ФН та деякими клінічними показниками. Так, ФН був позитивно пов'язаний з вираженістю задишки у обстежених осіб (r=+0,46, p<0,05). Кореляційний зв'язок між показниками ФН та вентиляційними порушеннями був негативним (VC - r=-0,47, p<0,05; FVC -r=-0,50, p<0,02; FEV1 - r=-0,40, p<0,05). Встановлено, що у осіб основної групи рівень ФН збільшувався істотно частіше (у 63,6 % випадків), ніж у групі порівняння (31,6 %, p<0,02). Середнє значення показника в основній групі також в 2 рази перевищувало показники ФН в групі порівняння. У пацієнтів основної групи визначалася позитивна кореляція між рівнями ФН та вираженістю задишки (r=+0,57, p<0,05), тривалістю захворювання (r=+0,43, p<0,05), в групі порівняння відповідно - r=+0,36 (p<0,05) та r=+0,38 (p<0,1). У осіб з силікозом та АГ коефіцієнти кореляції між ФН та показниками ФЗД склали: VC - r=-0,38, p<0,05; FVC -r=-0,38, p<0,1; FEV1 - r=-0,40, p<0,1; без АГ відповідно: r=-0,53, p<0,1; r=-0,69, p<0,05; r=-0,49, p<0,1. Отримані результати дозволяють говорити про те, що ФН бере участь у прогресуванні силікозу. Це стосується особливо хворих на силікоз у поєднанні з АГ. Визначене нами збігається з даними інших авторів про те, що АГ супроводжується зростанням рівня плазмового ФН, який є одним із ранніх маркерів ураження органів-мішеней при АГ (Сидорчук Л.П., 2007; Schiffrin E.L., 2003).

Вивчення вмісту ФН в плазмі крові в залежності від характеру фіброзу показало, що у хворих з інтерстиціальним фіброзом рівні ФН підвищувалися у 74,1 % випадків, а у хворих із вузликовим - навпаки, частіше знижувалися (у 72,0 %, p<0,001). Серед хворих зі зниженим вмістом ФН частіше встановлювалася вузликова форма фіброзу, ніж інтерстиціальна (32,0 % проти 7,4 %), що можливо пов'язати з використанням ФН при формуванні вузликів. Середні показники цього глікопротеіду в плазмі крові хворих з інтерстиціальним силікозом перевищували в 2,1 рази показники здорових осіб і були вищі у 1,7 рази порівняно з показниками у пацієнтів з вузликовим силікозом. Отже, підвищені рівні ФН в плазмі крові наших пацієнтів найбільш часто асоціюються з інтерстиціальним характером фіброзу, що узгоджується з літературними даними (Жестков О.В., 2000; Любченко П.М., 2001). Зниження цього глікопротеіду у осіб із вузликовим фіброзом може свідчити про збільшення споживання ФН у зв'язку з підсиленим утворенням сполучної тканини в легенях при переході інтерстиціальної форми силікозу у вузликову.

Аналіз рівнів ФН у хворих в основній групі та в групі порівняння встановив підвищення рівня ФН серед осіб з інтерстиціальним фіброзом: в основній групі у 80,9 % проти 30,8 % - з вузликовим, в групі порівняння у 50,0 % проти 25,0 %. Більш виражена закономірність в основній групі, певно, пов'язана з більш вираженою ендотеліальною дисфункцією та процесами імунного запалення.

Отже, оцінка рівня ФН має прогностичне значення. Більш ранні прояви захворювання супроводжуються підсиленням виділення ФН альвеолярними макрофагами і наростанням його в крові, а прогресування - інтенсивним колагеноутворенням, розвитком вузликових змін і зниженням ФН.

Вивчення кореляційного зв'язку між ЕТ-1 та ФН у обстежених пацієнтів виявило помірний позитивний кореляційний зв'язок (r=+0,56, p<0,05), особливо серед хворих основної групи (r=+0,62, p<0,05). Отримані дані підтверджують взаємозв'язок між ЕТ-1 та ФН при силікозі, особливо в поєднанні з АГ і свідчать про участь системи ендотелію та пов'язаного з ним ФН у розвитку поєднаної патології.

1. У дисертаційній роботі наведене нове вирішення наукової задачі внутрішніх хвороб - удосконалення діагностики та прогнозування силікозу з АГ на підставі визначення факторів ризику, спільних механізмів розвитку цих захворювань, оцінки ролі ендотеліну-1 та фібронектину, як маркерів ендотеліальної дисфункції, фіброзу та запального процесу.

2. Провідними факторами ризику розвитку силікозу у ливарників машинобудівних підприємств м. Харкова у 90,3 % хворих є пиловий стаж роботи більше 15 років (в середньому 23,29±0,08 років). У 81,0 % був вік старше 50 років і у 87,1 % - тютюнопаління. У всіх хворих спостерігалось підвищення концентрації фіброгенного пилу в повітрі робочої зони (17,05±0,18 мг/м³). Доведено залежність впливу концентрації пилу на розвиток силікозу: при кожному підвищенні концентрації пилу на 1 мг/м³ строк розвитку силікозу у ливарників скорочується на 0,3674 року. Встановлено, що серед пацієнтів з силікозом ливарників частіше зустрічаються робітники таких професій, як обрубники, формовники, плавильники (53,8 %).

3. Силікоз серед ливарників мав повільно прогресуючий перебіг. Клінічні прояви обумовлені характером фіброзу, наявністю бронхіту, емфіземи легенів та легеневої недостатності. При силікозі у поєднанні з АГ частіше спостерігалась задишка при незначному фізичному навантаженні (54,9 %), яка залежала від умов праці і тривалості захворювання, та продуктивний кашель (63,4 %).

4. Зміни функціонального стану бронхолегеневої системи при силікозі у ливарників характеризуються зменшенням як об'ємних, так і швидкісних вентиляційних показників, які підсилюються по мірі збільшення тривалості захворювання, залежать від професійних особливостей умов праці (більш значні - у обрубників). При поєднаному перебігу силікозу з АГ VC<70 % визначалась у 73,3 % хворих проти 53,3 % (p<0,05) серед осіб групи порівняння, FVC<79 % - у 88,7 % проти 73,3 % (p<0,05), FEV1<80 % - у 91,5 % проти 70,0 % (p<0,05).

5. У хворих на силікоз визначається підвищення рівню ЕТ-1 в порівнянні з контролем в 2 рази. Більш виражене підвищення його спостерігається при поєднаному перебігу силікозу з АГ (в 1,97 рази, p<0,001), серед обрубників (в 2,4 рази, p<0,02). Визначений позитивний кореляційний зв'язок між ЕТ-1 та вираженістю задишки (r=+0,42, p<0,05) та від'ємний - між ЕТ-1 та показниками ФЗД (VC - r=-0,31, p<0,01; FVC - r=-0,42, p<0,01; FEV1- r=-0,52, p<0,02), що доводить взаємозв'язок концентрації ЕТ-1 в плазмі крові та ступеню функціональних порушень бронхолегеневої системи.

6. Рівень ФН в крові у хворих на силікоз ливарників був підвищеним в порівнянні з контрольною групою в 1,77 рази (p<0,05). Найбільш виражене підвищення ФН виявлене серед обрубників (в 2,26 рази, p<0,05). Встановлений позитивний кореляційний зв'язок між ФН та вираженістю задишки (r=+0,46, p<0,05) та від'ємний зв'язок ФН з показниками ФЗД: VC (r=-0,47, p<0,05), FVC (r=-0,50, p<0,02) и FEV1 (r=-0,40, p<0,05), що доводить взаємозв'язок рівня ФН з функціональними порушеннями бронхолегеневої системи. В основній групі частіше, ніж в групі порівняння спостерігалось підвищення рівня ФН (61,6 % проти 31,6 %, p<0,02). Між ЕТ-1 та ФН при силікозі визначався прямий кореляційний зв'язок (r=+0,56, p<0,05), особливо при його сполученні з АГ (r=+0,62, p<0,05).

7. Прогресування силікозу, асоціюється з переходом інтерстиціального фіброзу у вузликовий і супроводжується більш вираженими клінічними ознаками, ендотеліальною дисфункцією, особливо при наявності супутньої АГ. При вузликовому фіброзі частіше спостерігались скарги на вологий кашель в ранкові години (73,2 %, p<0,01) та біль в грудній клітці (85,7 %, p<0,01), зниження VC (у 82,2 %, p<0,01) та FEV1 (у 96,4 %, p<0,01) та підвищення рівня ЕТ-1 (в 2,3 рази, p<0,001). У той же час, при вузликовому фіброзі спостерігалось зниження ФН в плазмі крові, пов'язане з підвищеними втратами його плазмової фракції при формуванні сполучнотканинних силікотичних вузликів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При формуванні групи підвищеного ризику розвитку силікозу серед ливарників рекомендується враховувати такі чинники, як стаж роботи, концентрацію пилу, професію, тривалість захворювання, тютюнопаління.

2. З метою удосконалення ранньої діагностики та прогнозування перебігу силікозу та силікозу в поєднанні з АГ рекомендується поряд з оцінкою професійного анамнезу та клініко-лабораторних ознак визначати стан судинного ендотелію.

3. При динамічному спостереженні за хворими на силікоз рекомендується визначати в крові рівні ендотеліну-1 та фібронектину. Підвищення вмісту ЕТ-1 поряд зі зниженням ФН в плазмі крові можна використовувати, як додатковий показник вираженості силікозу та характеру фіброзу.

4. У хворих силікозом та силікозом на тлі АГ рекомендується включати в патогенетичну терапію препарати, які покращують функцію ендотелію (антагоністи кальцію, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи рецепторів ангіотензину II та ін.).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Нагорна О. П. Виявлення пилових захворювань легенів у робітників машинобудування / О. П. Нагорна // Медицина сьогодні і завтра. 2001. № 3. С. 54 - 56.

2. Нагорная Е. П. Оценка риска развития пневмокониозов в отдельных профессиях машиностроения / И. Ф. Костюк, Е. П. Нагорная // Врачебная практика. 2001. № 4. С. 90 - 93. Автор проводив клінічне обстеження хворих, статистичну обробку результатів, аналіз отриманих даних.

3. Нагорна О. П. Особливості пилових захворювань легенів у робітників машинобудування / О. П. Нагорна // Експериментальна і клінічна медицина. 2002. № 1. С. 94 - 96.

4. Нагорная Е. П. Эндотелиальная дисфункция и тромбоцитарный гемостаз у больных с профессиональными бронхолёгочными заболеваниями / И. Ф. Костюк, В. П. Брыкалин, Н. П. Стеблина, Е. П. Нагорная // Вісник морської медицини. 2007. № 1 (36). С. 76 - 80. Автор проводив обстеження хворих, аналіз літератури, брав участь у інтерпретації результатів та написанні статті.

5. Нагорная Е. П. Клинические особенности течения силикоза на фоне артериальной гипертензии / И. Ф. Костюк, Е. П. Нагорная // Медицина сегодня и завтра. 2009. № 2. С. 59 - 63. Автор брав участь в обстеженні хворих та формуванні клінічних груп, аналізі та інтерпретації результатів, написанні статті.