Клинико-иммунологические особенности у больных артериальной гипертонией, осложненной ишемическим инсультом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинико-иммунологические особенности у больных артериальной гипертонией, осложненной ишемическим инсультом

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

артериальный гипертония иммунологический инсульт

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АРО - ауторозеткообразование

анти -ДНК - антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГТ - геморрагическая трансформация

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ед.оп. - единицы оптической плотности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КГ - контрольная группа

кинг-кинг - патологическая извитость внутренней сонной артерии

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОСА - общая сонная артерия

PI - пульсаторный индекс

RI - индекс периферического сопротивления

САД - систолическое артериальное давление

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ЭКГ - электрокардиография

ЭХОКГ - эхокардиография

ВВЕДЕНИЕ

артериальный гипертония иммунологический инсульт

Актуальность исследования

Сердечно-сосудистая патология является важной медико-социальной проблемой в России. В структуре общей смертности трудоспособного населения болезни сердечно-сосудистой системы прочно стоят на первом месте [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007; Герасименко Н.Ф., 2009; Сон И.М., Леонов С.А., Огрызко Е.В., 2010; Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др., 2011; Оганов Р.Г., Концевая А.В., Калинина А.М., 2011 и др.]. Известны и хорошо изучены факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые подразделяются на две большие группы, модифицируемые и немодифицируемые [Шальнова С.А., Деев А.Д.,Оганов Р.Г., 2005; Шальнова С.А., Деев А.Д., Константинов В.В., 2007; Бойцов С.А., 2012; He L., Ford E.S., Li C., Zhao G et al., 2009;Tang X., Song Y. et al., 2012 и др.]. При этом в группе последних одним из факторов, ведущих к преждевременной смертности, является АГ [Ferrari R., 2005]. По данным ГНИЦ ПМ [Оганов Р.Г., 2010, 2011, Мамедов М.Н., Чепурина Н.А., 2012, и др.] в России распространенность АГ среди взрослого населения достигает 40%, при этом у 50% жителей АГ выявляется после 50 лет, у 60-80% - после 60 лет. Несмотря на хорошую диагностику заболевания, отмечается недостаточная эффективность лечения и низкая приверженность больных к постоянному приему гипотензивных препаратов [Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Чихладзе Н.М., 2005; Чичановская Л.В., 2008, Бритов А.Н., Быстрова М.М., 2007; Кабалава Ж.Д., Склизкова Л.А., Котовская Ю.В. и др., 2008; Chrysant S.G., 2008; Webb A.J.S., Fischer U., Mehta Z., Rothwell P.M., 2010 и др.]. Все это способствует развитию осложнений АГ [Kim A.,2011 и др.].. Исследования последних лет подтверждают частое сочетание АГ и ишемического инсульта [Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2007; Wang T.J., 2007; Webb A.J.S. 2010 и др.]. Высокой частоте острых нарушений мозгового кровообращения способствует не только большая распространенность АГ, но и сочетание этой патологии с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: курение, стрессы, ожирение, гиподинамия, дислипидемия и др [Phipps M.S.,2011, Boden B.,2008, Clarke J., 2005, и др.]. Можно утверждать, что наличие нескольких факторов риска определяет развитие и прогноз клинических осложнений у больных АГ [Бойцов С.А., Оганов Р.Г., 2012, Vasan R.S., 2006, Vermeli S.E.,2002 и др.].

Патогенез АГ и ишемического инсульта изучены достаточно полно и глубоко [Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2007; Парфенов В.А., Хасанова Д.Р., 2012, Федин А.И., 2007, Donnan G, 2008 и др.]. Однако, при сочетании этих заболеваний остается не исследованным развитие внутрисосудистых изменений, в частности, cдвиги межклеточных соотношений в периферической крови. Последние, как известно [Бельченко Д.И, 2003, 2010; Волкова О.В., 1996; Коричкина Л.Н., 2006, 2009; Рогова З.Ш., 2007; Кузник Б.И. с соавт., 2010; Руденко Е.А., 2010 и др.] присутствуют в циркуляции и, несомненно, требуют изучения. Не до конца выяснено участие в патогенезе заболевания антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину, провоспалительного ФНО-а и их взаимосвязь в развитии и прогрессировании ишемического инсульта у больных АГ.

В настоящее время эндогенное АРО рассматривается как иммунологическая реакция [Бельченко Д.И., 2003, 2010 и др.], посредством которой из гемоциркуляции удаляются циркулирующие иммунные комплексы и антитела, адсорбированные на эритроцитах. Можно полагать, что комплексное изучение АРО, антителообразования и провоспалительного цитокина (ФНО-а) даст более цельное представление об иммунологических соотношениях в организме и позволит их считать единым блоком иммунологических реакций, развивающихся у больных АГ при инфаркте мозга. В связи с этим представляется актуальным исследование особенностей феномена АРО в периферической крови у больных АГ с ишемическим инсультом.

Цель исследования

Изучить особенности эндогенного АРО в периферической крови, содержание антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам, фактора некроза опухоли-а и их взаимосвязь у больных артериальной гипертонией, осложненной ишемическим инсультом и дать им клиническую оценку.

Задачи исследования

1. Сравнить факторы сердечно-сосудистого риска у больных неосложненной АГ и осложненной ишемическим инсультом.

2. Исследовать феномен эндогенного АРО у здоровых лиц и у больных неконтролируемой и контролируемой АГ II и III стадии.

3. Выявить особенности эндогенного АРО в периферической крови у больных АГ III стадии осложненной ишемическим инсультом.

4. Оценить содержание антител к ДНК, основному белку миелина в крови у больных АГ при ишемическом инсульте.

5. Изучить содержание ФНО-а и антифосфолипидов в крови у больных АГ с ишемическим инсультом.

6. Исследовать взаимосвязь АРО с иммунологическими показателями у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом.

Научная новизна

Впервые при сравнении факторов сердечно-сосудистого риска у больных неосложненной АГ и осложненной ишемическим инсультом было выявлено различие их выраженности.

Впервые изучен феномен АРО в периферической крови при ишемическом инсульте у больных АГ и представлено его клиническое значение.

Впервые дана оценка взаимосвязи феномена АРО, содержания антител к ДНК и антител к основному белку миелина в крови со степенью тяжести ишемического инсульта у больных АГ.

Впервые сопоставлено содержание ФНО-а и антифосфолипидов со степенью тяжести ишемического инсульта у больных АГ.

Впервые комплексно проанализированы сосудистые и неврологические нарушения у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, выявлен параллелизм между содержанием эндогенных ауторозеток, антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и ФНО-а со степенью тяжести ишемического инсульта, его исходом и степенью неврологического дефекта.

Практическая значимость

1. Выявлены факторы суммарного сердечно-сосудистого риска, способствующие развитию ишемического инсульта у больных АГ.

2. У больных АГ с ишемическим инсультом отмечается существенное увеличение частоты феномена АРО в крови за счет тромбоцитарных ауторозеток.

3. У больных АГ содержание антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам и ФНО-а в сыворотке крови отчетливо повышается со степенью тяжести ишемического инсульта.

4. Нарастание в крови частоты АРО, содержания антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и количества ФНО-а больных ишемическим инсультом позволяет прогнозировать исход заболевания и выраженность неврологического дефицита.

1. У больных АГ с ишемическим инсультом увеличение частоты АРО в периферической крови обусловлено развития заболевания, лекарственной терапией и связано с повышением количества антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам и содержанием ФНО-а в сыворотке крови.

2. По содержанию эндогенных ауторозеток, антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам и количеству ФНО-а в крови можно судить о степени тяжести ишемического инсульта и прогнозировать выраженность неврологического дефицита.

3. Эндогенное АРО и изученные иммунные показатели представляют единый комплекс иммунологических реакций, развивающихся при ишемическом инсульте у больных АГ, и являются отражением иммунологического состояния организма.

Практическое внедрение полученных результатов

Результаты исследования внедрены в практику лечебно-диагностической деятельности ГБУЗ «Областная клиническая больница», ГБУЗ Городская больница № 7, ГБУЗ Городская клиническая больница № 6. Положения диссертационной работы включены в программу лекционного курса для студентов 4-5 курса лечебного факультета ГБОУ ВПО «Тверская ГМА» Минздрава России.

Апробация работы

Результаты исследования докладывались на заседании Тверского терапевтического общества (2009, 2011), Тверского общества неврологов (2011), на межрегиональной неврологической научно-практической конференции (Тверь, 2011), на Всероссийском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012).

По теме диссертации опубликованы 11 научных работ, из них в центральной печати - 11, в том числе 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 3 микрофотографиями, 34 таблицами. Библиографический указатель включает 232 источников, из них 150 отечественных и 82 иностранных авторов.

ГЛАВА I. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ СООТНОШЕНИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИИ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Феномен эндогенного ауторозеткообразования в периферической крови у больных артериальной гипертонией

Установлено, что лейкоциты способны к АРО (in vivo) в периферической крови с аутологичными эритроцитами. При этом в качестве розеткообразующей клетки выступают нейтрофилы, моноциты, базофилы и эозинофилы. Помимо этих клеток при определенных условиях ауторозетки образуют тромбоциты [Бельченко Д.И., 2003; Коричкина Л.Н., 2007 и др.]. За ауторозетку принято принимать клеточную ассоциацию, состоящую из розеткообразующей клетки с тремя и более плотно прикрепленными к ее поверхности аутологичными эритроцитами [Бельченко Д.И., 1991; Волкова О.В., 1994; Коричкина Л.Н., 2003 и др.]. В эритроцитах, в местах плотно контактирующих с розеткообразующими лейкоцитами и тромбоцитами обнаружен экзоцитарный лизис. Появление эндогенных ауторозеток в крови и их количество у больных и здоровых лиц характеризует состояние иммунной системы [Бельченко Д.И., 2007, 2012; Кузник Б.И. и соавт., 2010 и др.]. Установлено, что межклеточные взаимодействия в крови осуществляются при помощи рецепторов к Fс-фрагментам иммуноглобулинов. Нейтрофилы, моноциты, базофилы и эозинофилы имеют рецепторы к Fc-фрагментам иммуноглобулинов A и G, а также к C3b, C4b, C3, C3a, C5c - компонентам комплемента, а моноциты - и рецепторы к С5-компоненту [Петров Р.В., Атауллаханов Р.И, 1991; Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А., 1995; Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А., 1999, Ярилин А.А., 1999, 2010, Долгих В. Т., 2000 и др.]. Эритроциты фиксируют на своей поверхности плазменные белки, в том числе иммуноглобулины. Через С3-фрагменты комплемента они адсорбируют иммунные комплексы, могут их связывать и переносить. Можно полагать, что объектом воздействия розеткообразующих лейкоцитов являются эритроциты, нагруженные антителами, иммунными комплексами или ксеногенными антигенами.

Известно, что эритроциты, имеют сложный рецепторный аппарат на своей поверхности, который позволяет им фиксировать в циркулирующей крови большое количество иммунных комплексов и ксеногенных антигенов [Василенко В. Т., 1983; Каральник Б.В., 1992 и др.]. Благодаря тому, что эритроциты составляют большую часть клеток крови, они способны связывать значительное количество циркулирующих иммунных комплексов и удалять их из циркуляции [Дмитриева Л.А., Кирдей Е.Г., 1995; Кирдей Е.Г., Дмитриева Л.А., 1995 и др.]. Подробное описание эритроцитарных рецепторов (CR1) и их взаимодействие описано В.П Казначеевым и А.А Труновым. (1976). Установлено, что связанный эритроцитами иммунный комплекс возвращается в плазму крови в модифицированном виде и способен непосредственно взаимодействовать с рецепторами на В-лимфоцитах и фагоцитах [Бельченко Д.И., 2006 и др.]. Все это позволяет фиксированным иммунным комплексам в 15-30 раз быстрее фагоцитироваться [Васильева Е.М., 2005] и считать эритроцитарный механизм клиренса более безопасным путем доставки антигенов и иммунных комплексов в макрофагально-моноцитарную систему и удалением их из циркуляции [Бельченко Д.И., 2011 и др.]. По мнению таких авторов, как В. Т Василенко (1983) В.Н. Кидалов и соавт. (1990), механизм удаления антигенов и иммунных комплексов из циркуляции обеспечивается совместным функционированием эритроцитов и макрофагов [Бельченко Д.И., 2007 и др.]. Можно полагать, что образование эндогенных ауторозеток обусловлено удалением лейкоцитами измененных эритроцитов из циркуляции, и считать этот феномен маркером иммунологических реакций.

Эндогенный характер образования ауторозеток был подтвержден техникой взятия мазка, а именно, фиксацией крови глютаровым альдегидом до получения мазка крови [Бельченко Д.И., Тебеньков А.М., 1992]. Такая процедура исключает формирование ауторозетки на стекле. Более подробное подтверждение происхождения эндогенных ауторозеток получено при электронно-микроскопическом исследовании периферической крови животных [Бельченко Д.И., 2003; Волкова О.В., 2003; Коричкина Л.Н., 2011 и др.]. При электронной микроскопии полученных препаратов наблюдались плотные контакты между гранулоцитом и прикрепленными к нему эритроцитами. Эти контакты были различными по величине. В области их контактов отчетливо наблюдалось скопление лизосом, возникновение разрыва цитолеммы эритроцита и признаки начинающейся вакуолизации его цитоплазмы [Бельченко Д.И., 1997 и др.], что свидетельствует о возможности лизиса эритроцитов розеткообразующими нелимфоидными клетками [Бельченко Д.И., Волкова О.В., 2000 и др.]. Можно утверждать, что процесс эндогенного АРО является важным способом удаления иммунных комплексов из циркуляции, а появление в периферической крови значительного количества ауторозеток является не только следствием, но и соответственно - косвенным признаком циркуляции в крови существенных количеств ксеногенных антигенов. При этом образование большого количества ауторозеток в крови способно привести к развитию нарушений в микроциркуляторном русле, не взирая на экзоцитарный лизис эритроцитов, входящих в ауторозетки.

АРО в крови достаточно хорошо изучено в эксперименте [Бельченко Д.И., Волкова О.В. 1996 и др.], у здоровых людей и при различной патологии [Кривошеина Е.Л., 2002; Коричкина Л.Н., Рогова З.Ш., 2005; Руденко Е.А., 2006; Ермакова И.И., 2010 и др.]. У здоровых людей АРО имеет относительно небольшую интенсивность (0,5-3%), увеличение или уменьшение интенсивности количества ауторозеток в крови связано со степенью тяжести заболевания, его осложнениями, применяемой лекарственной терапией, ремиссией заболевания [Бельченко Д.И., Кривошеина Л.И., 1999; Бельченко Д.И., 2001, 2011; Коричкина Л.Н., 2003 и др.]. Кроме того, обнаружено резкое возрастание числа эндогенных ауторозеток под влиянием токсических веществ [Волков В.С., Коричкина Л.Н., 2006 и др.]. Можно полагать, что при различной патологии в организме наблюдаются иммунологические сдвиги, при этом эндогенное АРО, являясь частью возникающих иммунологических реакций, дает более цельное представление об иммунологическом состоянии организма.

Впервые ауторозетки, образованные моноцитами и лимфоцитами in vivo, были обнаружены в крови больных с послеожоговыми рубцами [Сергель О.С., Фёдорова Г.П., Брякина Т.Ф. и соавт., 1981]. Ауторозетки выявлялись в селезёнке и лимфоузлах у больных после аллотрансплантации [Василенко В.Т., 1981]. Их обнаруживали также в просвете капилляров биоптатов слизистой желудка, в периферической крови больных лептоспирозом [Шубина и соавт. 1997 и др.], у людей и экспериментальных животных в условиях гипокинезии [Бельченко Д.И. 1990, 1992 и др.].

У здоровых людей, содержание эндогенных ауторозеток обычно составляет 0,7±0,2% от числа лейкоцитов и колеблется в пределах 1-5%. У здоровых детей ауторозеток в крови больше, чем у взрослых, и равняется 6 - 8% от числа лейкоцитов. При воспалительных процессах и острых респираторных заболеваниях интенсивность АРО в крови больных существенно возрастает, при этом количество ауторозеток колеблется в пределах 15-20% от числа лейкоцитов, в большинстве ауторозеток наблюдается экзоцитарный лизис эритроцитов розеткообразующими лейкоцитами [Бельченко Д.И. 1992, 1997 и др.].

Установлено [Волков В.С., Коричкина Л.Н., 2003, 2004 и др.], что у больных АГ в периферической крови регистрируются эндогенные ауторозетки. Отмечено, что их количество при впервые выявленной АГ не отличается от их числа у здоровых лиц при резком снижении ауторозеток с лизисом. Под воздействием лекарственной терапии общее содержание ауторозеток и ауторозеток с лизисом в крови резко увеличивается. Выявлено [Волков В.С, Коричкина Л.Н., 2007; Рогова З.Ш., Коричкина Л.Н., 2008 и др.], что у больных АГ II стадии, находящихся на непостоянной гипотензивной терапии, количество ауторозеток меньше, чем при регулярном приеме лекарств. Кроме того, отмечено существенное увеличение общего содержания ауторозеток и ауторозеток с лизисом с повышением стадии заболевания и увеличением количества принимаемых лекарственных препаратов. Наибольшее их число регистрируется при АГ III cтадии. Среди обнаруженных ауторозеток доминируют ауторозетки, образованные нейтрофилами, менее часто - моноцитами. На фоне лекарственной терапии впервые обнаруживаются эозинофильные ауторозетки, и их содержание увеличивается с повышением количества принимаемых лекарственных препаратов [Волков В.С., Коричкина Л.Н., 2009 и др.]. Следствием интенсивного лизиса эритроцитов в образованных ауторозетках является снижение эритроцитов и гемоглобина в крови [Волков В.С., Коричкина Л.Н., Соловьева А.В., 2006 и др.]. Исследований эндогенного АРО у больных АГ при ишемическом инсульте не проводилось. При этом особый интерес вызывает взаимосвязь АРО с другими иммунологическими сдвигами, развивающимися в течение заболевания.

Таким образом, процесс АРО в периферической крови различной интенсивности изучен у здоровых людей и при некоторых заболеваниях. Однако нет исследований АРО у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом. Необходимо исследовать межклеточные соотношения в динамике заболевания, сопоставить количество ауторозеток со степенью тяжести заболевания и установить их взаимосвязь с другими иммунологическими показателями. Предполагается дать клиническую оценку полученным результатам. Все это подтверждает актуальность исследования.

В настоящее время основными этиологическими факторами, которые могут привести к ишемическому инсульту, является АГ, атеросклероз и их сочетание (Федин А.И., 2005, Скворцова В.И., Гусев В.И., Стаховская Л.В., 2007; Белова Л.А., 2008, 2010; Барш О.Л., Башева Л.И., 2008; Бойцов С.А., Оганов Р.Г., 2012 и Lloyd-Jones D., 2010, Gorelick P.B.,2002, и др.). При этом ведущая роль в развитии ишемического нарушения мозгового кровообращения принадлежит структурным изменениям сосудистого русла, в основе которых лежит атеросклеротический процесс, приводящий к образованию атероматозных бляшек [Hillen T.,2003, Grubb R.L.,1998, и др.]. Это обусловливает стенотическое поражение артерий преимущественно крупного и среднего калибра, в частности, магистральных артерий головы [Акберов Р.Ф., Шарафеев А.З., Михайлов М.К., 2008; Бойцов С.А., Кухарчук В.В., Карпов Ю.А., 2012 и др.]. Анализ нарушений мозгового кровообращения [Чичановская Л.В., 2003, Суслина З.А., 2012; Байдина Т.В., Данилов М.А., Фрейнд Г.Г., 2012; Laurent S., 2006 и др.] показал, что АГ II и III стадии встречается у подавляющего большинства больных с ишемическим инсультом. При геморрагическом инсульте АГ выявлена у 93% пациентов, атеротромботическом подтипе ишемического инсульта - у 89%, кардиоэмболическом - у 78%, гемодинамическом - у 77%, лакунарном инсульте и гемореологическом варианте - у 100% [Скворцова В.И., Гусев В.И., Стаховская Л.В., 2007, Grimaud O.,2011, и др.]

Установлено [Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В, 2009; Бриттов А.Н., 2007; Гайсенок О.В., Деев А.Д., Мазаев В.П. и соавт., 2012 и др.], что неконтролируемая АГ приводит к вторичным изменениям сосудистой стенки - липогиалинозу, который развивается преимущественно в сосудах микроциркуляторного русла и приводит к изменению реактивности сосудов [Гулевская Т.С., Моргунов В.А., 2009; Гаврилова Н.Е., Метельская В.А., Петрова Н.В., 2013 и др.]. У больных АГ на фоне гипотензивной терапии, при сердечной недостаточности, резком изменении АД в зонах терминального кровообращения в глубинных церебральных структурах может возникать гипоперфузия [Новикова Н.Б., Балитова Г.Г., 2008; Скворцова В. И., Евзельман М. А., 2006; Бунова С.С., 2013 и Verdecchia P., 2007, Fellgiebel A.,2009, Ashfag S.,2012, и др.]. При этом между степенью поражения белого вещества головного мозга и уровнем систолического АД установлена четкая взаимосвязь [Остроумова О.Д., 2012 и др.], и доказано, что увеличение систолического и пульсового АД значительно увеличивает риск развития мозгового инсульта [Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагареишвили Е.В. и соавт., 2007; Тихонов П.П., Соколова Л.А. 2007 и др.]. Выявлено, что значительное уменьшение частоты инсульта наблюдается при снижении диастолического АД на 5-6 мм рт. ст., чем его снижение на 2 мм рт.ст. [Rashid P.,2003 и др.]. Все это доказывает важность постоянной гипотензивной терапии при АГ.

Известно, что при АГ в бассейне глубоких пенетрирующих (перфорантных) артерий возникают небольшие по диаметру лакунарные инфаркты. К развитию лакунарного состояния приводят повторные острые нарушения мозгового кровообращения. При этом в зонах терминального кровообращения наблюдается хроническая ишемия. Маркером последней является разрежение перивентрикулярного или субкортикального белого вещества - лейкоареозис, который патоморфологически представляет собой зону демиелинизации, глиоз и расширение периваскулярных пространств [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Федин А.И., 2007, Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2009; Левин О.С. 2010 и др.]. При МРТ-визуализации на Т2-взвешенных изображениях выявляются мелкие очаги измененного МР-сигнала, которые чаще локализуются в базальных ядрах или в глубоких отделах белого вещества полушарий и соответствуют гипертоническим малым глубинным (лакунарным) инфарктам [Geoffrey A.,2010, и др.].

В первые дни ишемического инсульта у больных отмечено повышение АД транзиторного характера и в дальнейшем наблюдается его спонтанное или постепенное снижение под влиянием гипотензивной терапии [Новикова Н.Б., Валитова Г.Г., 2008; Standgaard S., 2006 и др.]. При лакунарном инсульте показатели АД значительно выше, чем при других типах нарушений мозгового инфаркта.

Установлено, что под воздействием гипотензивной терапии наблюдается более плавное снижение АД, при этом не происходит снижения мозгового кровотока. У больных АГ при развитии ишемического мозгового инсульта выделяют 2 периода при назначении лекарственной терапии. В первые 1-3 дня от гипотензивных препаратов нужно, по возможности, отказаться ввиду осложнений, а в последующие 4-14 дней - необходимо подобрать гипотензивные препараты для профилактики повторного инсульта [Goldstein L.B.,2010, Schrader J., 2005, и др.]..

В патогенезе ишемического инсульта выделяют несколько факторов, а именно, морфологические изменения сосудов, изменение физико-химических свойств крови, расстройство общей и церебральной гемодинамики, индивидуальные и возрастные особенности метаболизма мозга. При этом наиболее важным звеном патогенеза ишемического инсульта считается изменение физико-химических свойств крови с гемостатическим дисбалансом, нарушением гемореологических свойств и микроциркуляции [Чичановская Л.В., 2003, Гулевская Т.С., Моргунов В.А., 2010; Вейн А.М., 2010 и др.]. Тромбообразование зависит от повреждения эндотелия интимы вследствие атероматоза, замедления и турбулентности кровотока в области стенозов, агрегации форменных элементов крови на повреждённом участке эндотелия, снижения кислородной емкости эритроцитов, коагуляции фибрина и угнетение локального фибринолиза [Медведев И.Н., Савченко А.П., Завалишина С.Ю., 2009; Голдобин В.В., Клочева Е.Г., Бибулатов Б.В., 2012; Бунова С.С., Фирстова Л.П., Нелидова А.В. и соавт., 2013, Ramos Fernander M., 2011, Hackew, 2008, и др.]. Установлено, что внутрисосудистое АРО принимает участие в нарушении реологии крови и микроциркуляции [Бельченко Д.И., 2004, 2010; Коричкина Л.Н., 2004, 2005 и др.] и не исключено, что у больных АГ при развитии ишемического инсульта частота ауторозеток влияет на течение и исход заболевания. Однако этот вопрос требует специального изучения. Наряду с тромбозом сосуда или эмболией в патогенезе ишемического инсульта значительная роль принадлежит стойкому спазму сосудов и развивающейся сосудистой недостаточности. При этом имеется нарушение или выключение механизмов регуляции мозгового кровообращения.

Проведенные исследования [Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2009;. Федин А.И, 2008, Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б. и соавт., 2011; Quinn T.J., 2009, Kunihiro M., 2013, Kerngis D.N., 2012, и др.] углубили представления о метаболических аспектах патогенеза ишемического инсульта, не только уточнили механизмы действия ранее известных патогенетических факторов (дефицит макроэргов, нарушение ионного транспорта, лактоацидоз), но и открыли качественно новые этапы патогенеза, непосредственно связанные с запуском механизмов ишемического повреждения клетки.

В экспериментальных исследованиях К. Hossmann (1994) установлен алгоритм метаболических реакций ткани мозга на снижение мозгового кровотока. Установлено, что первый уровень снижения кровотока (до 55 мл на 100 г в 1 мин) приводит к торможению белкового синтеза, на втором уровне снижения кровотока (до 35 мл на 100 г в 1 мин) сопровождается активацией анаэробного гликолиза, а на третьем уровне нарастающая ишемия возникает при снижении кровотока до 20 мл на 100 г в 1 мин и приводит к формированию энергетической недостаточности, дисфункции каналов активного ионного транспорта, дестабилизации клеточных мембран и избыточному выбросу нейротрансмитеров. Было установлено, что при достижении уровня мозгового кровотока 10 - 15 мл на 100 г в 1 мин наступает аноксическая деполяризация мембран и смерть клеток. Гибель клеток идет по пути некротической смерти нейрона или по пути его апоптической (программированной) смерти [Абдашитова А.Г., Балолапоненко И.А., Панова Т.Н., 2010 и др.]. Не исключено, что в резком снижении мозгового кровотока участвует процесс эндогенного АРО, вероятно, возрастание числа ауторозеток резко блокирует микрокровоток и усугубляет ишемию головного мозга. Этот вопрос требует детального изучения.

При проведении современных исследований установлено, что с момента развития инсульта «доформирование» инфаркта мозга продолжается 48 - 72 часа [Гулевская Т.С., Моргунов В.А., 2009; de Monye C., Dippel D.W.,Siepman T.A. et al., 2008 и др.]. При этом происходит существенная перестройка регуляторных нейрогуморальных механизмов адаптации и формирования гормонально-метаболической основы обеспечения жизнедеятельности организма в новых стрессорных условиях существования. У 65% больных развивается постинсультная стрессорная гипергликемия, которая в 1,5-2 раза усиливает процесс гликозилирования гемоглобина и способствует нарастанию степени гипоксии. При этом отягощает течение заболевания гиперкатехоламинемия, прогрессирующее нарастание нарушения деформируемости эритроцитов, инверсия активности карбоангидразы эритроцитов, стойкая метаболическая гипокапния, гипергликемия, как вследствие ухудшения газотранспортных свойств гемоглобина и нарастания гипоксии [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Федин А.И., 2009, Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б., 2011 и др.], с прогрессированием лактатацидоза, уменьшения потребления О2 тканями и повышения напряжения СО2 в крови. Можно полагать, что ухудшение деформируемости эритроцитов и их свойств приводит к усилению процесса АРО в крови и ухудшению состояния больных, это требует специальных исследований.

Установлено, что значительное повышение воспалительной реакции в первые дни ишемического инсульта является прогностически неблагоприятным фактором и указывает на нарастание очагового неврологического дефицита вследствие преобладания влияния провоспалительных процессов в очаге ишемического поражения над механизмами восстановления тканевого гомеостаза. Установлено, что в области очагов сосудистого поражения увеличивается проницаемость гематоэнцефалического барьера и уменьшается интенсивность метаболизма протеинов острой фазы. При этом степень повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера, вероятно, различна для белков крови с разной молекулярной массой и определяется особенностями изменений сосудистой стенки. Ранее отмечено, что отражением воспалительного процесса в периферической крови является не только отчетливое повышение интенсивности внутрисосудистого АРО, но и появление ауторозеток, образованных палочкоядерными нейтрофилами [Коричкина Л.Н., Соловьева А.В., Рогова З.Ш., Лавриненко Л.С., 2004; Коричкина Л.Н., Лавриненко Л.С., 2011 и др.].

У больных ишемическим инсультом в крови определяется большое количество провоспалительного цитокина ФНО-а и его содержание зависит от степени тяжести заболевания. Кроме того, ФНО-а является индуктором апоптоза, в частности, глиальных и нейроглиальных клеток. Провоспалительные цитокины [Герасимова М.М., 2006, Чичановская Л.В., 2008, Гайсенок О.В., Марцевич С.Ю., 2011, Rost N.S.,2012, и др.] воздействуют на эндотелий сосудов и усиливают его агрегационные свойства, запуская тем самым миграцию лейкоцитов из сосудистого русла в ишемизированную ткань мозга, что в свою очередь вызывает локальное воспаление в очаге ишемии и способствует микроциркуляторным нарушениям [Герасимова М.М., 2006, Чичановская Л.В., 2008, Гулевская Т.С., Могунов В.А., 2009 и др.]. Установлено [Гавриленко А.В., Воронов Д.А., Кочетов С.В., 2010 и др.], что именно появление в повышенных количествах ФНО-а в сыворотке крови указывает на функциональную несостоятельность и повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера. Воспаление в сосудистой стенке [Герасимова М.М., 2006, Чичановская Л.В., 2008, Гераскина Л.А., Фонякин А.В, Суслина З.А., 2009; Erkan D., 2010 и др.] отражает повреждение эндотелия и способствует появлению антител к фосфолипидам (кардиолипину). Выявлено, что антитела к фосфолипидам в свою очередь, стимулируют провоспалительный цитокин - ФНО-а, который обладает выраженной прокоагуляционной активностью. Все эти процессы способствуют тромбообразованию и отражают вторичное повреждение мозговой ткани при развитии ишемического инсульта [Гусев Е.И., 2001; Urbanus R.T., 2009, Sastry S.,2006, и др.]. Кроме того, у больных инфарктом мозга в крови появляются антитела к ДНК и основному белку миелина, что связано с разрушением клеток нервной ткани при инфаркте мозга. Установлено [Бельченко Д.И., 2010, 2011 и др.], что процесс АРО обеспечивает клиренс циркулирующих иммунных комплексов и антител из кровотока. При этом вызывает интерес изучение динамики антителообразования при ишемическом инсульте и взаимосвязи с процессом внутрисосудистого АРО в крови, так как эти два процесса могут быть звеньями одной цепи.

Таким образом, установлено, что АГ является одним из основных факторов риска развития ишемического инсульта [Nesbitt S., 2005, Brown P., 2005, и др.]. При этом в формировании инфаркта мозга участвуют различные механизмы, а именно, нарушение мозгового кровотока, изменение реологических свойств крови, значительное снижение энергетического метаболизма в клетках мозга, усугубление свободно-радикального окисления, некротическая и апоптическая гибель нейронов[Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Чичановская Л.В., 2003 Федин А.И., 2009 и др.]. В развитии церебральной ишемии имеет значение локальное воспаление и аутоиммунная агрессия, что приводит к гибели нервных клеток, отеку мозговой ткани и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Нарушение гематоэнцефалического барьера при ишемическом инсульте приводит к возникновению аутоиммунных процессов, что обусловливает вторичное поражение мозговой ткани и способствует затяжному характеру заболевания. В процессах, возникших при инфаркте мозга, многое не выяснено, предполагается, что при этом все развивающиеся иммунологические реакции взаимосвязаны, составляют общий иммунологический комплекс и требуют пристального изучения.

Приведенный обзор литературы свидетельствует, что проблема возникновения ишемического инсульта при АГ достаточно изучена, однако неполно освещены клинико-патогенетические аспекты сочетания этих заболеваний, а именно АГ и, непосредственно, инфаркта мозга. Особый интерес представляет изучение особенностей внутрисосудистого АРО и выявление его взаимосвязи с другими иммунологическими показателями, в частности, с содержанием антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и количеством ФНО-а в сыворотке крови при прогрессировании ишемического инсульта, в зависимости от его исхода тяжести неврологического дефицита. В связи с этим, представляется важным показать, что у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, развивается единый иммунологический процесс и все возникающие иммунологические реакции являются звеньями одной цепи и имеют патогенетическое, клиническое и прогностическое значение.

Контрольную группу (таблица 1) составили 44 практически здоровых лица. Условием для включения в исследование было отсутствие у них острых и хронических заболеваний, приема лекарственных препаратов.

Таблица 1. Контингент практически здоровых лиц

Всем обследованным в контрольной группе проводили общеклиническое обследование, офтальмоскопию, электрокардиографию, эхокардиоскопию, определяли иммунологические показатели крови и изучали частоту эндогенного АРО в гемоциркуляции. Все исследования проводили на базе научно-исследовательского центра ТГМА.

2.2 Контингент больных артериальной гипертонией

Для решения поставленных задач обследовано 223 больных АГ II и III стадии, из них 121 пациент без ишемического инсульта и 102 больных АГ III стадии с ишемическим инсультом. Исследование проводилось на базе неврологического отделения для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения (зав. отделением - к.м.н О.А. Погорельцева), неврологического отделения (зав. отделением - д.м.н. Л.В. Чичановская), кардиологического отделения (зав. отделением - д.м.н. Д.Ю. Платонов) и областной консультативной поликлиники ГБУЗ «Областная клиническая больница» (главный врач - к.м.н. С.Е. Козлов) г. Твери.

Критериями включения в исследование явились больные эссенциальной АГ, неосложненной и осложненной ишемическим инсультом тяжелым и средней степени. Критериями исключения были острый коронарный синдром, постинфарктный кардиосклероз, острые воспалительные заболевания, обострение хронических болезней внутренних органов, Вич-инфекция, острая и хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет.

Обследован 121 больной АГ II и III cтадии без ишемического инсульта в период ухудшения заболевания из числа направленных в стационар для дополнительного обследования и коррекции лечения. Давность заболевания АГ в целом составила в среднем 8,0±1,9 года, для больных АГ II стадии - 5,0±1,2 года, АГ III стадии - 10,8±0,9 года. У пациентов среднее САД находилось на уровне 151,4±2,4 мм рт.ст., среднее ДАД - 99,4±3,1 мм рт.ст., отмечались подъемы САД до 189,6±3,5 мм р.т.ст. и ДАД - 109,3±2,7 мм р.т.ст.

Диагноз АГ (ВНОК, Российские рекомендации, 4-й пересмотр, 2010) был верифицирован на основании клинических данных, включая ЭКГ, ЭХОКГ, суточное мониторирование АД, УЗДГ брахиоцефальных артерий и биохимических показателей. В день первичного обследования и перед выпиской из стационара у пациентов было проведено изучение феномена АРО в периферической крови.

Как видно из представленных результатов в таблице 2, больные АГ с различной стадией заболевания не различались по возрасту и полу.

Таблица 2Распределение больных артериальной гипертонией без инсульта по полу и возрасту (абс., %)

Примечание: здесь и далее АГ - артериальная гипертония.

При исследовании анамнеза заболевания, жизни и анализа медицинской документации у больных АГ были выявлены основные факторы сосудистого риска. Как видно из представленных результатов (таблица 3), у больных АГ без инсульта среди факторов риска отмечено наличие АГ у близких родственников (45,5%), ИБС (33%), избыточная масса тела и ожирение (32%; ИМТ>25 кг/м²), табакокурение (12,4%), злоупотребление алкоголем (12,4%). Следует отметить, что у больных (100%) наблюдалось наличие нескольких факторов риска.

У 54 (44,6%) больных верифицирована АГ III стадии. Они постоянно длительно принимали гипотензивную терапию. Этим пациентам в стационаре проводилась коррекция лечения, как правило, в сторону усиления лекарственной терапии. Больные принимали 3-и и более лекарственных препарата, в основном диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов АТ1, антагонисты кальция. Дозы лекарственных препаратов подбирались индивидуально.

Таблица 3Частота основных факторов риска у больных артериальной гипертонией без инсульта (абс., %)

Обследовано 102 больных (мужчин - 39, женщин - 63, средний возраст 67,1±5,8 года) АГ, осложненной ишемическим инсультом. Давность АГ составила в среднем 12,4±1,4 года. При поступлении в стационар у больных АГ с ишемическим инсультом среднее САД находилось на уровне 156,4±1,2 мм рт.ст., среднее ДАД - 98,4±2,1 мм рт.ст., отмечались подъемы САД до 205,6±2,5 мм р.т.ст. и ДАД - 115,1±2,1 мм р.т.ст. В амбулаторных условиях они постоянно получали показанную гипотензивную терапию в 27 (26,5%) случаях, периодически - в 75 (73,5%), в основном, комбинированную терапию, включающую ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция, блокаторы ангиотензина II рецепторов АТ1.

Диагноз АГ с ишемическим инсультом был верифицирован на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных. Больным проводили ЭКГ, ЭХОКГ, УЗДГ брахиоцефальных артерий, суточное мониторирование АД, КТ, МРТ. Кроме того, у них исследовали показатели крови, изучали частоту эндогенного АРО в гемоциркуляции, определяли количество антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и содержание ФНО-а (при поступлении больных в стационар и в динамике заболевания).

Как видно из представленных в таблице 4 результатов, среди пациентов преобладали женщины (61,8%).

Таблица 4 Распределение больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом (абс., %)

Результаты исследования показали (таблица 5), что в возрасте от 40 до 59 лет ишемический инсульт у больных чаще отмечался у мужчин (в 2,2 раза по отношению к женщинам), а в возрасте от 60 до 89 лет - у женщин (в 3,2 раза по отношению к мужчинам), что не противоречит данным литературы (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001 и др).

Анамнез заболевания собирали как у больных, так и уточняли у родственников. Из-за различной степени тяжести состояния пациентов достоверные анамнестические сведения удалось получить у 80,4% от общего числа обследованных. Соматоневрологическое обследование включало изучение неврологического статуса и состояние сердечно-сосудистой системы и продолжалось в процессе динамического наблюдения на протяжении пребывания больных в неврологическом отделении. Состояние сознания определялось по общепринятой шкале Глазго (Teasdale G., Jennet В, 1974), которая позволяет оценить уровень его расстройства (пределы колебаний от 3 до 15 баллов).

Таблица 5 Распределение больных артериальной гипертонией, осложненной ишемическим инсультом по возрасту и полу (абс., %)

Были выявлены основные факторы риска, предрасполагающие к развитию ишемического инсульта (таблица 6). Как видно из представленных результатов, в структуре выявленных факторов сосудистого риска у больных ишемическим инсультом преобладало количество ближайших родственников, страдающих АГ (72,5%). ИБС отмечена у 57,8% больных, избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>25 кг/м²) - у 35,3%, табакокурение - у 34,3% и злоупотребление алкоголем - у 12 (11,7%) .