Юношеские эндогенные депрессии

Юношеские депрессии, манифестирующие в рамках затяжных атипичных пубертатных шизофренических приступов (АПП), были диагностированы в общей выборке у 179 (23,8%) больных: в клинической группе - у 98 чел. (24,9%), в катамнестической - у 81 (22,6%) больного. Среди преморбидных типов у больных с АПП доминировали сензитивные и мозаичные шизоиды. Психопатологические эпизоды в преморбиде отмечались более чем у половины больных, наиболее часто встречались истероформные реакции, обсессивно-фобические расстройства, аффективные нарушения. Длительность инициального этапа, наблюдавшегося у всех больных, в большинстве случаев колебалась от 1 года до 6 лет. Чаще всего он протекал с преобладанием сверхценных расстройств пубертатного содержания, несколько реже носил психопатоподобный характер с проявлениями, близкими к картине утрированно протекающего пубертатного криза. Манифестация депрессии оказалась здесь экзогенно спровоцированной более чем в половине случаев. Выраженность депрессивной симптоматики по ШГ на момент поступления больных в стационар составляла, в среднем, 26,7 баллов. У большинства пациентов отмечались депрессивные расстройства средней тяжести. Практически все депрессивные состояния, манифестировавшие в рамках АПП, характеризовались специфическим пубертатным содержанием и встречались в изученной группе приблизительно с одинаковой частотой: метафизические депрессии, дисморфофобические, гебоидные и депрессии с картиной ЮАН. В целом, здесь отмечалось преобладание дисфории, взбудораженности, характерными были сложные когнитивные расстройства, специфические для шизофрении (дезавтоматизация мышления с ощущением утраты контроля над мыслительным процессом вплоть до малых идеаторных автоматизмов), идеи малоценности и самоуничижения сочетались с переоценкой собственной личности, представлениями о своей избранности и исключительности, непонятости "серой массой" людей. Как показало катамнестическое изучение, депрессии, развившиеся в рамках АПП, как правило, отличались наиболее затяжным характером течения, охватывая практически весь юношеский период и исчерпывая собой всю картину шизофренического приступа. Приблизительно у трети больных депрессивные состояния на протяжении юношеского периода неоднократно сменялись гипоманиакальными. На момент cбора катамнеза по завершению юношеского периода ни у одного из больных с верифицированным диагнозом АПП не было обнаружено продуктивных расстройств; имеющиеся изменения личности, как правило, были неглубоки и ограничивались у большинства больных углублением преморбидного склада, явлениями стенической и астенической аутизации, тесно переплетающимся с парциальным психическим ювенилизмом. К моменту катамнестического обследования у этих больных обнаруживалась менее глубокая степень негативных изменений, чем это представлялось при первичном обследовании в юношеском возрасте, что, по-видимому, было связано с доминированием в картине манифестной депрессии утрированных черт пубертатной психики. Как показало катамнестическое исследование, постепенная компенсация патологического состояния с заметной стабилизацией процесса и последующей редукцией продуктивных (аффективных, неврозоподобных, психопатоподобных) расстройств происходила к 25-28 годам. С этого же времени исчезали признаки, свидетельствующие о дальнейшей прогредиентности процесса (повторные экзацербации, нарастание изменений личности и др.). Объективная картина состояния обследуемых больных на момент катамнеза в большинстве случаев свидетельствовала о стойкой ремиссии на уровне практического выздоровления. С годами у больных возрастала степень социальной и трудовой адаптации (умеренный рост трудоспособности - у 28,4% больных, значительное повышение трудоспособности - у 48,1%, неуклонный профессиональный рост - у 14,8% больных). 67,9% больных имели высшее и незаконченное высшее образование. 65,4% больных состояли в браке, более половины из них имели детей.

Данные экспериментально-психологического исследования больных с юношескими депрессиями (клиническая группа)

В последние годы в ряде совместных работ психологов и клиницистов НЦПЗ РАМН, анализировавших психическую деятельность больных с эндогенными расстройствами с позиции понятия "патопсихологического синдрома", [Критская В.П., Мелешко Т.К., Поляков Ю.Ф., 1991], было установлено, что его главным компонентом, характеризующим как аффективную, так и шизофреническую патологию, является нарушение потребностно-мотивационных характеристик социальной регуляции психической деятельности и поведения, в первую очередь - потребности в общении. Снижение у больных этой функции выступает как фактор, тесно связанный с рядом особенностей психики, входящих в систему патопсихологического синдрома и определяющих особенности патогенеза депрессивных состояний. Данные, полученные в настоящей работе при экспериментально-психологическом исследовании больных с юношескими депрессиями, манифестировавшими в рамках трех нозологических форм (аффективное заболевание, вялотекущая шизофрения, затяжной атипичный пубертатный шизофренический приступ), позволили выявить неравнозначную представленность этих характеристик психической деятельности, коррелирующих с их нозологической природой. Кроме того, сопоставление данных, полученных в начале заболевания и при выходе больных из депрессии (в состоянии ремиссии), показало разные тенденции в динамике изучаемых характеристик.

В целом наиболее информативными при нозологической оценке депрессивных состояний оказались результаты, полученные при использовании группы методик, выявляющих устойчивые, конституционально обусловленные психологические характеристики больных, в первую очередь - особенности стиля познавательной деятельности (уровень избирательности познавательных процессов, когнитивный стиль - символичность/конкретность), уровень обобщения и социальной перцепции. Исследование показало, что степень выраженности снижения избирательности познавательной деятельности была самой высокой у больных вялотекущей шизофренией, а наименьшей в группе больных с аффективным заболеванием (р<0,05). Сравниваемые группы статистически достоверно различались также по характеристикам когнитивного стиля: больные с аффективным заболеванием лучше структурировали познавательный материал (р<0,01), используя при этом категориальные признаки, что отражалось в более высоких показателях уровня обобщения. Изучение показателей мотивации, саморегуляции деятельности и психической активности у больных с юношескими депрессиями показало, что больные ВТШ на первом этапе исследования обнаружили более низкие значения по всем анализируемым показателям по сравнению с больными АЗ (р<0,05) и незначительно превышали те же характеристики в нозологической группе АПП. Важно отметить, что во всех трех нозологических группах указанные параметры психической деятельности по мере выхода больных из депрессии претерпевали определенную положительную динамику. При этом наиболее значимые положительные изменения (р<0,01) были характерны для группы больных с аффективным заболеванием, в двух других нозологических группах динамика изученных показателей была менее выраженной. Анализ таких социально-личностных характеристик больных, как коммуникативные процессы, особенности самооценок, эмоциональное реагирование на успех/неуспех в ходе эксперимента, самоощущение в жизни, интересы и планы на будущее, также показал, что данные характеристики у больных с депрессиями в рамках АЗ статистически достоверно (р<0,05) отличаются от результатов, характерных для больных двух других нозологических групп.

Полученные при изучении особенностей патопсихологического синдрома данные позволили прийти к заключению о наличии трех возможных вариантов выхода больных юношеского возраста из эндогенной депрессии: 1) наиболее благоприятного - с адекватной самооценкой, реалистическим самоощущением себя в жизни, достаточно широким кругом интересов, способствующих формированию зрелой личности, встречающегося только при депрессиях в рамках аффективного заболевания (около четверти испытуемых от их общего числа в этой группе); 2) менее благоприятного - с тенденцией к завышению самооценок, построению нереальных планов на будущее, переоценкой своих возможностей, с формированием сверхценных односторонних интересов и "ложного" Я в качестве механизма психологической защиты. Таких больных в группе с депрессиями в рамках АЗ было около 60%, в группе с АПП - 36%, в группе с ВТШ - 30%; 3) наименее благоприятного исхода - с формированием пассивной жизненной позиции, выражающейся в сниженной активности, инициативности и самооценки, в трудностях установления контактов и в пессимистическом ощущении себя в жизни. Наибольшее число таких пациентов отмечалось в группе больных ВТШ (70%), несколько меньше их было при депрессиях в рамках АПП (64%) и лишь 15% - в группе больных с аффективным заболеванием.

Таким образом, анализ результатов экспериментального клинико-психологического обследования больных с эндогенными депрессиями, манифестирующими в юношеском возрасте, выявил существенное значение характеристик патопсихологического синдрома для нозологического разграничения депрессивных состояний, оценки их клинической динамики и прогноза, а также для понимания особенностей их патогенеза.

Данные экспериментально-нейрофизиологического обследования больных с юношескими депрессиями (клиническая группа).

Современные литературные источники свидетельствуют о том, что нейрофизиологическое обследование больных методом опознания лицевой экспрессии человеком тесно связано с его эмоциональным состоянием и меняет свой характер при депрессиях эндогенной природы. В настоящей работе с использованием данного метода было проведено нейрофизиологическое обследование 164 больных юношеского возраста. При этом было установлено, что степень нарушения функции опознания эмоций у больных, их чувствительность к тому, в каком полуполе зрения предъявляется распознаваемый стимул и отношение их к его эмоциональному содержанию, а также восстановление этих функций в период ремиссии тесно коррелируют с нозологической природой депрессивного синдрома. Важной характеристикой различий между аффективным заболеванием и малопрогредиентной шизофренией являлось отсутствие у больных депрессией в рамках шизофрении положительной динамики выраженности нарушения функции распознавания эмоционального выражения лица во время терапевтической ремиссии, что на этапе выхода больных из депрессии могло быть связано с эмоциональной дефицитарностью, характерной для личности этих пациентов. Существенными для возникновения обнаруженных различий являются особенности межполушарных отношений в нижневисочных и лобных областях коры мозга больных, которые оказались неодинаковыми в этих двух нозологических группах. При этом было установлено, что у больных аффективным заболеванием опознание осуществляется при достаточно высоком уровне межполушарных связей в нижневисочных областях коры. В то время как у больных малопрогредиентной шизофренией имеет место низкий уровень межполушарной интеграции в нижневисочных областях коры, свидетельствующий о функциональном разобщении полушарий на этом уровне [Орлова В.А., 2000; David А., 1993; Hцppner J. et al., 2001]. Таким образом, полученные данные о нейрофизиологических характеристиках измененного опознания эмоций у больных юношескими эндогенными депрессиями имеют существенное значение для понимания патогенеза этой формы психических расстройств, а данные о различном характере нарушений у больных аффективным заболеванием и малопрогредиентной шизофренией могут служить основой для разработки дополнительных диагностических критериев, позволяющих уточнять нозологическую природу юношеских депрессивных состояний и их прогноз.

Данные нейропсихологического обследования больных с юношескими депрессиями (клиническая группа)

Проведенное сравнительное нейропсихологическое исследование больных с различными симптомокомплексами нарушения высших психических функций (ВПФ), показало, что разные нозологические группы больных эндогенными юношескими депрессиями, несмотря на сходство у них общей картины когнитивных расстройств, различаются по частоте, степени выраженности и локализации почти всех нейропсихологических симптомов. Так, данные проведенного клинико-экспериментального нейропсихологического исследования подтвердили гипотезу о прямой взаимосвязи между нозологической принадлежностью юношеских депрессий и особенностями конфигурации нейропсихологической картины нарушений ВПФ. В частности, установлены специфичные для каждой из изученных нозологических групп варианты нейропсихологического синдрома, различающиеся по "акценту" преимущественной латерализации мозговых дисфункций: в группе с аффективным заболеванием - левополушарные, в группе с вялотекущей шизофренией - правополушарные, при выраженности билатеральных проявлений в группе больных с АПП. Кроме того, у больных с депрессиями, относящихся к группе юношеской вялотекущей шизофрении, по сравнению с группой больных с аффективным заболеванием, установлены более выраженные нарушения нейродинамических параметров произвольной регуляции: нарушения кинестетического и кинетического праксиса, зрительной памяти, оптико-пространственного гнозиса, сферы вербального и невербального мышления.

Таким образом, результаты нейропсихологического исследования, свидетельствующие о наличии специфичных для каждой из изученных нозологических групп больных юношескими депрессиями вариантов нейропсихологического синдрома, различающихся по "акценту" преимущественной латерализации мозговых дисфункций: в подгруппах АЗ - левополушарные, при ВТШ - правополушарные, в подгруппе больных с АПП - выраженные признаки билатеральности, позволяет рассматривать эти характеристики как дополнительный критерий нозологической дифференциации.

Вопросы оптимизации терапевтической тактики при юношеских эндогенных депрессиях и способов надежной профилактики их рецидивов остаются одной из актуальных проблем психиатрии, поскольку специфический психобиологический фон, свойственный юношескому возрасту, с одной стороны определяет существенные особенности реакции больных на психотропную терапию, а с другой часто делает терапевтическое вмешательство неотложным в связи с наличием высокого суицидального риска у этих больных [Владимирова Т.В., 1987; Каледа В.Г., 2007; Копейко Г.И. и Олейчик И.В., 2007; Ryan N.D. et al., 1993; Ambrossini P.J. et al., 1993; Leonard H.L. et al., 1997; Everett A.V., 2002; Green W.H., 2007]. Как было указано выше, оценка эффективности психотропной терапии у изученных больных в настоящей работе проводилась поэтапно. В результате выполнения первого этапа настоящего исследования была изучена эффективность восьми антидепрессантов, использовавшихся в качестве монотерапии 393 больных с депрессиями юношеского возраста, вошедших в клиническую выборку. Были получены данные, свидетельствующие как о сходстве, так и о различиях свойств изученных препаратов. Результаты экспериментального изучения эффективности каждого из этих 8 антидепрессантов, оценивавшиеся по трем основным показателям (число респондеров и степень редукции среднего суммарного балла по ШГ на 42 день исследования в % к показателю 0 дня, доля больных в %, положительно ответивших на антидепрессивную монотерапию по шкале Общего клинического впечатления - CGI), представлены на рис. 2.

Рис. 2. Сравнительная эффективность изучаемых антидепрессантов при монотерапии больных с эндогенными юношескими депрессиями

Как видно из представленной гистограммы, наиболее эффективными препаратами по всем оцениваемым показателям являются серотонинергические антидепрессанты и, в первую очередь - пароксетин, циталопрам и флуоксетин. Преимущество сертралина и флувоксамина над остальными препаратами не выглядит столь однозначно. Так, если общая эффективность серотонинергических препаратов по числу респондеров составляла 69,8%, по степени редукции среднего суммарного балла по ШГ - 71,7%, а по шкале CGI - 68,2%, то эффективность мапротилина составляла, соответственно, 58,3, 65,3 и 56,3%, амитриптилин обеспечил эффективность, соответственно, 52,9, 61,3 и 56,9%. Наиболее низкой эффективность монотерапии оказалась у миансерина: 49,0, 62,8 и 51,0%, соответственно. В то же время, широкий разброс данных, свидетельствующих о суммарной эффективности каждого антидепрессанта, привел нас к необходимости изыскать дополнительные критерии для сравнения изучавшихся препаратов. Одним из таких интегральных критериев мог бы служить метод ранжирования с присвоением занятого места (с 1 по 8) по каждому из показателей эффективности в соответствующих терапевтических группах с последующим суммированием занятых мест (или рангов). На основе такого подхода было установлено, что при терапии депрессий у больных юношеского возраста наиболее эффективными антидепрессантами следует признать пароксетин (сумма рангов равна 3), флуоксетин (7) и циталопрам (8). Несколько уступали им в эффективности сертралин и флувоксамин (сумма рангов в обоих случаях равна 14). Остальные 3 препарата, уступая по эффективности всем серотонинергическим антидепрессантам, расположились в следующем порядке: мапротилин (сумма рангов равна 20), амитриптилин и миансерин (сумма рангов в обоих случаях равна 21).

При изучении терапевтической эффективности антидепрессантов по числу респондеров и доле больных, достигших терапевтической ремиссии, в группах пациентов, разделенных по признаку позитивной (187 человек) и негативной (206 человек) аффективности [Смулевич А.Б., 2001; Смулевич А.Б. с соавт., 2005], было установлено, что применение СИОЗС в целом оказалось более эффективным как по степени редукции среднего суммарного балла по ШГ (73,6% против 71,1%), так и по числу респондеров (70,3% против 65,8%) при терапии больных юношескими депрессиями с преобладанием негативной аффективности. Однако эти различия не были статистически достоверными. Что касается каждого из серотонинергических антидепрессантов, то 4 из них (за исключением флувоксамина) оказались более эффективными при терапии больных депрессиями с преобладанием негативной аффективности. В то время как в группах больных, принимавших амитриптилин, доля респондеров была выше на 13,3% (р<0,05), а степень редукции среднего суммарного балла по ШГ - на 6,3% при лечении больных депрессиями, относящимися к психопатологическому ряду позитивной аффективности. При терапии мапротилином больных депрессиями с преобладанием позитивной аффективности доля респондеров оказалась такой же, как и при лечении сертралином (63,6%) и незначительно превышала показатели, характерные для флувоксамина. Миансерин в этой группе больных оказался наименее эффективным как по числу респондеров, так и по доле лиц, достигших ремиссии.

Сравнительная оценка эффективности изучаемых антидепрессантов при лечении юношеских депрессий различной тяжести показала, что эффективность применения СИОЗС как по количеству респондеров, так и по числу лиц, достигших терапевтической ремиссии, оказалась более высокой (р<0,05) в группе больных с депрессиями легкой и средней тяжести по сравнению с тяжелыми депрессивными состояниями (74,4% и 56,9% против 61,2% и 44,7%, соответственно). При этом каждый из серотонинергических антидепрессантов по обоим показателям также был эффективнее при терапии больных с более легкими депрессиями, чем с тяжелыми: разница между числом респондеров в исследуемых группах варьировала от 5,6% (сертралин) до 19,3% (циталопрам), а между долей больных, достигших терапевтической ремиссии, колебалась от 3,8 (пароксетин) до 17,1% (циталопрам). Среди остальных препаратов только амитриптилин выходил за рамки общей тенденции: в то время как мапротилин и миансерин проявили более высокую эффективность при лечении больных с депрессиями легкой и средней тяжести, амитриптилин продемонстрировал обратное соотношение показателей эффективности.

Сравнительный анализ эффективности применения антидепрессантов при эндогенных депрессиях юношеского возраста показал значительные различия в реализации антидепрессивной активности каждого из тимолептических препаратов при терапии больных с депрессивными состояниями разной нозологической принадлежности. Так, было выявлено, что наиболее значительных результатов как по числу респондеров и степени редукции среднего суммарного балла по ШГ, так и по показателям шкалы CGI удалось достичь при лечении больных с депрессиями в рамках аффективного заболевания препаратами группы СИОЗС. При этом наиболее эффективными оказались пароксетин, флуоксетин и циталопрам. Почти такую же эффективность обеспечили СИОЗС при лечении больных с депрессиями в рамках малопрогредиентной шизофрении, протекающей по типу АПП (наибольшую эффективность здесь продемонстрировали пароксетин и сертралин). В то же время при лечении СИОЗС больных с юношескими депрессиями в рамках вялотекущей шизофрении достигнуты более скромные результаты по каждому из показателей терапевтической эффективности. При этом бесспорным лидером здесь также оказался пароксетин, несколько уступали ему флуоксетин и циталопрам. Можно предположить, что относительно невысокую эффективность серотонинергических антидепрессантов (за исключением пароксетина) в группе пациентов с вялотекущей шизофренией следует связать с тем, что в развитии депрессивных расстройств у этих больных играют роль нарушения не только обмена серотонина, но и других нейротрансмиттерных систем, в первую очередь - дофаминовой. Среди антидепрессантов других групп наиболее эффективным, особенно при лечении больных с депрессиями в рамках АПП, оказался мапротилин. При курации больных с депрессиями в рамках АЗ и ВТШ данный препарат был одинаково активным, однако уступал по основным показателям терапевтической эффективности препаратам группы СИОЗС. Амитриптилин, оказавшийся в целом менее эффективным, чем мапротилин, а тем более - СИОЗС, показал большую терапевтическую активность при лечении АЗ и АПП, чем при ВТШ. Миансерин, продемонстрировавший наименьшую эффективность при лечении больных в каждой из нозологических групп, наиболее успешно применялся для терапии депрессивных расстройств в группе больных с АПП и был несколько менее активным при лечении больных с депрессиями в рамках аффективного заболевания.

При оценке скорости реализации антидепрессивного действия изученных препаратов также получены данные, свидетельствующие о гетерогенности тимолептиков при лечении больных с депрессивными состояниями разной нозологической принадлежности. Так, при лечении больных с депрессиями в рамках АЗ наиболее выраженная редукция средних баллов в первые дни терапии была характерна для циталопрама и пароксетина, далее с незначительным отставанием следовали сертралин и флуоксетин. Медленнее всего тимолептическое действие развивалось в случае применения амитриптилина и миансерина. При терапии больных с депрессиями, манифестирующими в рамках ВТШ, наблюдалась иная картина. Здесь депрессивная симптоматика быстрее всего нивелировалась у больных, принимавших амитриптилин, мапротилин и пароксетин, а медленнее всего - при использовании флуоксетина и циталопрама. Наиболее высока была скорость наступления терапевтического ответа при лечении больных с АПП мапротилином, пароксетином, амитриптилином и миансерином. Более медленно обеспечивали редукцию средних баллов ШГ у этих больных циталопрам и флуоксетин.

Что касается характера соотношения эффективности терапии и структуры доминирующего аффекта, то следует указать, что в настоящем исследовании по числу респондеров оказались доминирующими больные с апато-адинамическим аффектом, получавшие СИОЗС: от 64,7% (при лечении флувоксамином) до 82,4% (при терапии больных пароксетином). Причем здесь терапевтический ответ на применение других препаратов (амитриптилин, мапротилин и миансерин), оцененный по редукции среднего балла ШГ и по доле больных, достигших ремиссии, существенно уступал всем серотонинергическим антидепрессантам. По скорости снижения депрессивной симптоматики в данной группе больных лидировали: циталопрам, мапротилин и пароксетин. Медленнее всех шло нарастание эффекта у больных, получавших флувоксамин. Примерно такая же картина по эффективности в плане темпа и степени редукции депрессивных расстройств была характерна и для больных с доминирующим дисфорическим аффектом. Быстрее всего депрессивная симптоматика редуцировалась здесь при лечении больных циталопрамом, пароксетином и сертралином, наиболее медленным нарастанием терапевтического ответа отличались миансерин и флувоксамин. При лечении депрессий с доминированием тревожного аффекта наиболее эффективными по всем показателям оказались пароксетин и флувоксамин, а по скорости редукции среднего балла ШГ - циталопрам, сертралин и пароксетин. Медленнее, чем у других препаратов, антидепрессивное действие нарастало у миансерина. При преобладании у больных тоскливого аффекта наиболее эффективным препаратом по числу респондеров вновь оказался пароксетин, а по степени редукции среднего балла - циталопрам, флуоксетин и пароксетин. Самую низкую эффективность показали в данном случае флувоксамин и миансерин. Для последнего препарата было характерно и самое медленное нарастание антидепрессивного действия. Ранее всех эффект терапии проявлялся у циталопрама, мапротилина и пароксетина.

Другой важной задачей исследования было выяснение взаимосвязи между типом эндогенной юношеской депрессии и эффективностью проводимой терапии. Как показано на рис. 3, антидепрессанты группы СИОЗС оказались наиболее эффективными при терапии деперсонализационных, гебоидных, метафизических, дисморфофобических, обсессивно-фобических депрессий и депрессий с картиной ЮАН.

Рис. 3. Эффективность монотерапии больных с эндогенными юношескими депрессиями различной типологической принадлежности

Мапротилин оказался наиболее эффективным при терапии депрессий с "психогенным содержанием" и сенесто-ипохондрических депрессий, амитриптилин при психастеноподобных депрессиях.

При анализе полученных в ходе настоящего исследования данных был выявлен также ряд особенностей антидепрессивной активности изучаемых препаратов, выразившихся в специфическом влиянии на отдельные составляющие депрессивного состояния - настроение, тревогу, снижение активности, которые, как принято считать, отражают тимолептический, седативный и стимулирующий компоненты их действия. Так, в целом тимолептическое действие каждого из препаратов СИОЗС превышало степень редукции баллов в ответ на терапию прочими препаратами не менее чем на 10%. Однако из-за малого числа наблюдений эти различия не позволяли говорить об их статистической достоверности. Речь, таким образом, могла идти лишь о выявленной тенденции. Анализ динамики редукции баллов показал здесь, что наиболее выраженным и быстро проявляющимся воздействием на собственно тимический компонент депрессивной триады обладает циталопрам. Улучшение настроения и исчезновение чувства вины отмечались у этих больных уже к 7 дню терапии, а степень снижения среднего суммарного балла к завершающему дню исследования достигала 86,0% . Далее по параметру "скорость наступления тимолептического действия" следовали мапротилин, пароксетин и амитриптилин, а по уровню итоговой редукции баллов - флуоксетин (81,0%), пароксетин (79,5%), сертралин (73,7%) и флувоксамин (72,6%). Оценка стимулирующего действия антидепрессантов по пунктам, отражающим кластер адинамии, также выявила заметные различия между препаратами: наиболее выраженные стимулирующие свойства проявили флуоксетин (82,4%), пароксетин (73,3%) и циталопрам (70,4%), причем у пациентов, принимающих циталопрам и пароксетин, стимулирующее действие проявлялось уже на 7 день терапии (33,8 и 21,3%). Динамика стимулирующего действия амитриптилина, мапротилина и миансерина характеризовалась ранним его проявлением с последующим равномерным нарастанием, но лишь до сравнительно невысоких уровней редукции баллов (64,4, 62,2 и 59,2%, соответственно). Степень и динамика редукции средних суммарных баллов по ШГ, характеризующих анксиолитическое действие антидепрессантов, также выявили различия изучаемых препаратов. Так, для циталопрама была характерна не только самая высокая степень редукции тревожных расстройств (75,7%), но и значительная скорость реализации анксиолитического действия; флуоксетин и сертралин также продемонстрировали довольно высокую эффективность редукции тревоги (74,7 и 69,3%), но они имели различия в скорости наступления анксиолитического действия: если у первого оно развивалось медленно и постепенно, то второй уже к концу первой недели лечения обеспечивал 20,0% редукции баллов. Довольно быстрое нарастание степени редукции баллов отмечено и у больных, принимавших амитриптилин, мапротилин и миансерин, при небольшой разнице их в итоговых показателях - 61,6, 65,3 и 60,3%, соответственно. Таким образом, при достаточно высокой общей антидепрессивной эффективности при терапии больных с юношескими депрессиями препараты, относящиеся к группе СИОЗС, по спектру своего клинического действия продемонстрировали определенные различия в зависимости от характера доминирующей составляющей депрессивного состояния, учет которых является весьма существенным при их выборе в качестве средств курсового лечения.

Оценка эффективности терапии больных с юношескими депрессиями антидепрессантами в сочетании с атипичными антипсихотиками

Как было показано в предыдущем разделе, результаты проведенного изучения эффективности монотерапии антидепрессантами больных с юношескими депрессиями (первый этап) показали, что количество больных, не прореагировавших либо отреагировавших на терапию лишь частично, составило здесь 36,3% (143 человека), из чего вытекала необходимость обратиться к подбору в этих случаях адекватных схем комбинированной терапии. Исходя из этого, нами был проведен второй этап исследования, задачей которого была оценка совместного воздействия на юношеские депрессивные состояния тимолептиков и новых антипсихотических препаратов. С этой целью, при продолжении курации больных (нонреспондеров либо пациентов с недостаточной эффективностью лекарств) теми же антидепрессантами, что и при монотерапии, в схему лечения был добавлен в малых дозах один из следующих атипичных антипсихотиков: кветиапин (сероквель), зипрасидон (зелдокс), оланзапин (зипрекса) и амисульприд (солиан). При этом принималось во внимание, что у вышеназванных препаратов порог терапевтической эффективности, как правило, ниже порога возникновения экстрапирамидной симптоматики (ЭПС), в результате чего данные нейролептики имеют благоприятное соотношение эффективности и возможных побочных эффектов. Результаты этого этапа комбинированной терапии оценивались после 4-недельного исследования по таким показателям эффективности, как число респондеров и редукция среднего суммарного балла по шкале Гамильтона. Как свидетельствуют полученные результаты, доля респондеров и степень редукции среднего суммарного балла по ШГ к моменту завершения исследования при терапии больных с юношескими депрессиями антидепрессантами в сочетании с каждым из нейролептиков варьировала в небольшом интервале. Так, эффективность по данным показателям сочетания антидепрессантов с зипрасидоном составила соответственно 63,9 и 66,7%; с амисульпридом - 61,1 и 65,4%; с кветиапином - 58,3 и 65,8%; с оланзапином - 51,4 и 62,4%. Необходимо отметить, что различия по оцениваемым показателям во всех случаях не достигали уровня статистической достоверности, следовательно эффективность терапии каждым из данных антипсихотиков в сочетании с разными антидепрессантами можно считать равнозначной.

Оценивая всю когорту больных, получавших комбинированную терапию антидепрессивными препаратами и атипичными антипсихотиками, следует констатировать, что доля респондеров составляла здесь 58,0%, число нонреспондеров - 42,0%, а степень редукции средних баллов по ШГ - 65,1%. Учитывая, что в данном случае речь идет о больных, оказавшихся резистентными или малочувствительными к монотерапии антидепрессантами, мы полагаем, что приведенные показатели эффективности можно считать достаточно высокими.

Таким образом, на основе полученных данных можно констатировать, что при комбинированной терапии больных с эндогенными юношескими депрессиями сочетанием антидепрессантов с атипичными антипсихотиками наиболее эффективными следует признать следующие: пароксетин - с кветиапином и амисульпридом, циталопрам - с зипрасидоном и флуоксетин - с оланзапином; второе место здесь занимают - циталопрам с оланзапином и амисульпридом, а также пароксетин с зипрасидоном; третье - разделили циталопрам и флуоксетин с кветиапином, а также циталопрам и флувоксамин с амисульпридом; четвертое - флувоксамин с зипрасидоном и мапротилин с оланзапином. Наименее эффективными оказались сочетания амитриптилина с кветиапином и оланзапином, сертралина с зипрасидоном и миансерина с амисульпридом, а также амитриптилина с амисульпридом и миансерина с кветиапином, зипрасидоном и оланзапином.

Оценка эффективности терапии больных с юношескими депрессиями антидепрессантами в сочетании с традиционными нейролептиками

Как показали вышеприведенные данные, комбинированная терапия больных с юношескими депрессиями антидепрессантами в сочетании с атипичными антипсихотиками также не обеспечила в течение 4-недельного курсового лечения купирование депрессивной симптоматики у всех больных: количество пациентов, не прореагировавших, или ответивших на терапию лишь частично, составило 42,0% (60 человек из 143), включая больных, преждевременно выбывших из исследования. Исходя из этого, в настоящем исследовании был предпринят второй этап комбинированной терапии: курация больных теми же антидепрессантами, но в сочетании с традиционными нейролептиками: трифлуоперазином, флупентиксолом, перфеназином, тиоридазином, хлорпротиксеном и перициазином. При анализе общих итогов этого этапа комбинированной терапии получены следующие результаты: число респондеров по суммарным данным составило 46,7% (28 больных из 60), соответственно доля больных, недостаточно отреагировавших на лечение, превысила половину наблюдений - 53,3%. При этом степень редукции средних баллов по ШГ к заключительному дню терапии у респондеров равнялась 61,9%, у нонреспондеров - 27,3%. При этом, анализ результатов терапии больных каждым из этих нейролептиков с оцениваемыми антидепрессантами показал, что наиболее эффективными по числу респондеров (по 60,0%) оказались трифлуоперазин и флупентиксол. За этими нейролептиками как по числу респондеров (50,0%), так и по степени редукции средних баллов (63,3%), следовал перфеназин. Далее по мере увеличения суммы ранговых показателей эффективности терапии следовали: хлорпротиксен (40,0 и 61,2%, соответственно); тиоридазин (40,0 и 59,5%) и, наконец, перициазин (30,0 и 54,8%).

При этом исследование показало, что если вести речь о наиболее терапевтически эффективных сочетаниях разных антидепрессантов с каждым из нейролептиков, то условно можно выделить 12 имевших место вариантов. Оцененные по методу ранжирования они составляли следующую регрессию: пароксетин в сочетании с трифлуоперазином, тиоридазином и перициазином; циталопрам с флупентиксолом и перфеназином; флуоксетин с перфеназином и хлорпротиксеном; флувоксамин с трифлуоперазином, перфеназином и хлорпротиксеном; мапротилин с хлорпротиксеном и, наконец, амитриптилин с трифлуоперазином.

Особенности побочных эффектов при монотерапии и комбинированных методах лечения больных с эндогенными юношескими депрессиями

Как было установлено в настоящем исследовании, структура, характер и частота возникновения нежелательных явлений (НЯ) при монотерапии больных с юношескими депрессиями отличались как выраженным разнообразием, так и определенной взаимосвязью с применявшимся антидепрессантом. В целом, побочные эффекты сопровождали терапию депрессий серотонинергическими антидепрессантами у 143 больных (58,4%), причем у 59 из них (41,3%) НЯ встречались в сочетании двух и более их видов. Здесь чаще других нежелательных явлений отмечались: половая дисфункция, тошнота или рвота, тревога, ажитация или бессонница, запоры или диарея, когнитивные нарушения, сухость во рту и тахикардия или аритмия, седация, нарушения сна, астения, тремор кистей рук. Частота вышеперечисленных побочных эффектов по шкале UКU здесь варьировала от 4,1 до 7,8%. Остальные НЯ наблюдались реже, возникая с частотой от 0,4 до 3,3%. Что касается частоты возникновения побочных эффектов при терапии больных каждым из антидепрессантов, то последние по мере возрастания относительного числа больных с НЯ можно было расположить в следующем порядке: миансерин и циталопрам (по 55,1%, в том числе сочетанные НЯ - 20,4 и 24,5%, соответственно), флуоксетин (58,0 и 26,0%), пароксетин (58,8 и 25,5%), флувоксамин (59,6 и 23,4%), сертралин (60,4 и 20,8%), мапротилин (62,5 и 22,9%) и амитриптилин (78,4 и 33,3%). Таким образом, изучение профиля и частоты возникновения побочных эффектов при монотерапии больных юношескими депрессиями показало, что наиболее безопасными антидепрессантами являются препараты группы СИОЗС и миансерин, а чаще всего НЯ наблюдались при терапии больных амитриптилином.

При комбинированной терапии больных антидепрессантами в сочетании с атипичными антипсихотиками частота НЯ незначительно превышала уровень, характерный для монотерапии. При этом полностью завершили 4-недельный курс этого этапа комбинированной терапии 129 из 143 пациентов (90,2%). Основными причинами отмены терапии послужили: излишняя седация, гипомания, тахикардия, а также в единичных случаях - диарея, постуральная гипотензия и половая дисфункция. Отмена нейролептиков из-за экстрапирамидных побочных эффектов (не вошедших в шкалу UKU) была зарегистрирована только у двух пациентов. При этом, самый высокий уровень НЯ и СНЯ был отмечен при сочетании антидепрессантов с оланзапином (68,5 и 31,4%, соответственно), самое низкое число НЯ (59,4%) - при использовании амисульприда, далее этот ряд продолжали зипрасидон, кветиапин и, наконец, оланзапин.

Таким образом, изучение профиля и частоты возникновения побочных эффектов при комбинированной терапии больных с юношескими депрессиями показало, что атипичные нейролептики в комплексе с антидепрессантами по степени безопасности располагаются в следующем порядке: амисульприд, зипрасидон, кветиапин и оланзапин.

Что касается анализа частоты и структуры побочных эффектов, возникающих при терапии больных с юношескими депрессиями тимолептиками в сочетании с традиционными нейролептиками, то здесь следует отметить, что полностью завершили 4-недельный курс этого второго этапа комбинированной терапии 49 из 60 пациентов (81,7%), т.е. здесь преждевременная отмена терапии из-за побочных эффектов потребовалась 11 больным (18,3%). Причем отмена терапии из-за экстрапирамидных побочных эффектов (не вошедших в шкалу UKU) была зарегистрирована у 5 пациентов. Анализируя частоту и структуру побочных явлений в этих случаях в целом, можно отметить, что чаще всего больных беспокоили сухость во рту - 11,7% и выраженная седация (10,0%), далее с частотой 8,3% следовали такие НЯ, как астения или усталость, тремор кистей рук, акатизия, ортостатическая гипотензия и половая дисфункция. С частотой 6,7% наблюдались: снижение памяти и прибавка в весе. У 5,0% больных терапия сопровождалась ажитацией и бессонницей, тахикардией или аритмией, кишечным дискомфортом, головной болью и кожным аллергическим зудом. Остальные НЯ сопутствовали терапии гораздо реже.

При завершении анализа результатов изучения эффективности и безопасности моно- и комбинированной терапии больных с юношескими депрессиями мы прибегли к методу ранжирования каждого из показателей, прямо или косвенно свидетельствующего об эффективности антидепрессивных препаратов, применявшихся изолированно или в рамках комбинированной терапии. Полученные ранговые оценки показали, что наименьшее количество баллов набрал пароксетин (40,8), что свидетельствовало о его самой высокой эффективности. Миансерин же, наоборот, набрав самое большое количество баллов, занимал в рейтинге последнее место. Таким образом, в порядке возрастания набранных баллов, а соответственно и занятых мест, изученные антидепрессанты расположились в следующем порядке: пароксетин, флуоксетин, циталопрам, флувоксамин, сертралин, мапротилин, амитриптилин и миансерин. Эти данные, наряду с результатами клинических наблюдений, могут быть использованы при построении адекватных терапевтических стратегий при курировании больных с юношескими депрессиями, а также послужить основой для разработки принципов лечения пациентов этой возрастной когорты.

Психотерапия и групповая психокоррекционная терапия больных с юношеской депрессией

Как показали исследования, проведенные в НЦПЗ РАМН в течение ряда лет [Д.Н. Хломов с соавт., 1988; О.Ю. Казьмина с соавт., 2002], и продолжающиеся в настоящее время, оптимальным для больных юношеского возраста, в том числе с эндогенными депрессиями является сочетание психофармакотерапии с групповой психокоррекционной терапией, направленной на тренинг социальных навыков, а также использование специально разработанных когнитивно - бихевиоральных подходов. При этом на стадии выхода изученных нами больных из активной фазы депрессии с последующим переводом их на амбулаторно-консультативное наблюдение, наиболее эффективным оказалось амбулаторное сочетанное использование психофармакотерапии и когнитивно-бихевиоральной терапии [Beck A.T., 1976] для воздействия на резидуальные симптомы депрессии и в частности на когнитивный дефицит, а также специально разработанная для юношеского возраста программа тренинга социальных навыков, обеспечивающих качество их социальной реабилитации [Казьмина О.Ю., Вильдавская Л.М., 1993; О.Ю. Казьмина и соавт., 1995, 1998, 2002].

Учитывая установленную при проведении настоящего исследования, определяющую роль семьи в компенсации и успешности процессов социальной реадаптации, а также качества жизни больных юношеского возраста, кроме указанных психотерапевтических подходов, эффективной также оказалась специально разработанная для юношеского возраста программа семейной психотерапии [Вильдавская Л.М., 1995]. Важнейшей ее задачей являлась помощь родителям в преодолении критической ситуации, связанной с психическим заболеванием, формирование адекватных родительских представлений о больном и его возможностях, помощь в овладении формами поведения, стимулирующими социальную адаптацию больных.

В ряде случаев была показанной и индивидуальная психотерапия, целью которой было определение у больных зоны внутренних конфликтов и формирования конструктивных способов их разрешения, с учетом особенностей системы самооценки, "Я-концепции" пациента, коррекции его представлений о своих задачах и возможностях. Но преимущество всегда оставалось за групповой терапией, базирующейся на принципе взаимодействия и совместной деятельности. В процессе этой работы быстрее достигалось повышение уровня психической активности больных, сначала в контексте групповой ситуации, а затем и в реальной жизни. Одновременно вырабатывались конструктивные способы разрешения межличностных проблем, новые формы адекватного поведения и выражения своих чувств, т.е. расширялся диапазон средств и способов саморегуляции поведения больных, развивалась и смысловая структура их личности, изменялись и модели общения. С приобретением ощущения принадлежности к группе, а также идентификации себя с другими, больной юношеского возраста получал возможность установления реальных социальных связей и адекватного понимания нахождения своего места в обществе. Кроме того, разрабатывалась способность к произвольной целенаправленной регуляции собственной деятельности с дистанцированием от симптомов болезни и самоконтролем над своим поведением [Казьмина О.Ю. c соавт., 1993].

Основные принципы терапии эндогенных депрессий, манифестирующих в юношеском возрасте

Как было установлено в процессе настоящего исследования, проведение терапии больных депрессиями, манифестирующими в юношеском возрасте, требует обязательного учета их психобиологических особенностей, клинико - патопсихологических параметров, а также психопатологических, клинико - патогенетических и синдромально-типологических характеристик. На основании изучения всех этих параметров, результатов фармако- и психотерапии изученной выборки больных, а также на основе собственного клинико-эмпирического опыта и аналитического обзора литературных источников были сформулированы следующие основные принципы терапевтической стратегии, обеспечивающие её эффективность и безопасность при юношеских эндогенных депрессиях:

Основными задачами лечения юношеских депрессий, помимо редукции депрессивной симптоматики с последующим ее полным купированием, является восстановление социальных, учебных и трудовых функций больного до максимально возможного уровня и сведение к минимуму риска вероятного обострения и повторного приступа болезни.

Важным элементом терапевтической стратегии при юношеских депрессиях является адекватное принятие решения о госпитализации или отказе от нее, ориентируясь, в первую очередь, на выраженность депрессивного аффекта и, особенно, на наличие или отсутствие у больного суицидальных тенденций.

Особо значимым при курировании больных с юношескими депрессиями является установление доверительных отношений между врачом, больным и его родственниками для обеспечения оптимального уровня проведения терапевтических и социально-реабилитационных мероприятий в условиях достижения достаточно высокого уровня комплаентности. При этом важнейшим фактором, определяющим соблюдение режима терапии и качество жизни больных, является переносимость психотропных средств, т. е. минимизация каких-либо неприятных субъективных явлений, связанных с приёмом лекарственного препарата.

При построении индивидуального терапевтического плана, подразумевающего как выбор наиболее эффективных и безопасных препаратов, так и использование адекватных терапевтических схем, необходимо учитывать в картине депрессии ведущий аффект, ее типологическую и нозологическую принадлежность, особенности динамики заболевания, связанные с психобиологическими характеристиками юношеского периода, и сам специфический психобиологический фон, определяющий существенное своеобразие реакции больных с юношескими депрессиями на психотропную терапию.

При выборе психотропных средств необходимо учитывать доказанное в многочисленных исследованиях положение, что рутинные трициклические антидепрессанты малоэффективны при лечении юношеских депрессий и их применение связано с большим, чем у больных зрелого возраста, риском развития побочных эффектов, наступающих даже при использовании малых доз.

Подавляющее большинство современных исследователей, опираясь на многочисленные исследования, однозначно высказывается в пользу серотонинзависимого патогенеза юношеских депрессий, что обусловливает приоритет селективных ингибиторов обратного захвата серотонина как препаратов выбора при лечении данных состояний. Серотонинергические антидепрессанты при терапии депрессии юношеского возраста демонстрируют высокую эффективность, широту спектра действия, выраженную избирательность в отношении когнитивных расстройств и снижения психической активности, а также меньшую частоту и слабую выраженность побочных эффектов по сравнению с препаратами других групп.

Ввиду наличия в картине юношеских депрессий сверхценных образований, когнитивных и поведенческих (психопатоподобных) расстройств является целесообразным сочетанное применение антидепрессантов с небольшими дозами традиционных нейролептиков типа стелазина, этаперазина, сонапакса и неулептила, а также современных атипичных антипсихотиков (кветиапин, амисульпирид, оланзапин, зипрасидон и др.).

Обязательным условием курирования больных с юношескими депрессиями является проведение более длительной, чем у больных зрелого возраста, поддерживающей и профилактической терапии, что обусловлено высокой частотой рецидивирования депрессий в пределах юношеского возраста и затяжным характером их течения.

При лечении больных с юношескими депрессиями особую значимость имеет комплексный подход, включающий, помимо психофармакотерапии, психокоррекционные мероприятия. Оптимальным является применение групповой психотерапии, а также использование когнитивно - бихевиоральных методов.

Перспектива компенсации и успешности процесса социальной реадаптации, а также повышения качества жизни больных с депрессиями юношеского возраста в значительной степени определяются ролью семьи, особенностями поведения родителей и характером участия последних в жизни пациентов. Важнейшей задачей семейной психотерапевтической работы является помощь родителям в преодолении критической ситуации, связанной с психическим заболеванием, формировании адекватных родительских представлений о больном и его возможностях, овладении эффективными формами поведения, стимулирующими социальную адаптацию больных.

ВЫВОДЫ

1. Юношеские эндогенные депрессии, наряду с их широкой распространенностью, характеризуются отчетливыми возрастными особенностями, к которым относятся, прежде всего, выраженный полиморфизм клинической картины и необычная представленность депрессивной триады, отличающие их от депрессивных состояний, наблюдаемых у больных зрелого возраста, что обусловлено мощным вкладом в их формирование психобиологических параметров юношеского периода, включающих как его психические проявления со свойственным им патологией поведенческих и адаптационных реакций, так и соматические и психоэндокринные изменения, характеризующие эту онтогенетическую стадию.