Размещено на http: //www. allbest. ru/

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

14.01.04 - Внутренние болезни

Диагностика фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С и ее клиническое значение

Пирогова Ирина Юрьевна

МОСКВА 2011

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М.Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Научные консультанты: доктор медицинских наук, Маевская Марина Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Пышкин Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Зверков Игорь Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Огурцов Павел Петрович

доктор медицинских наук, профессор Плюснин Сергей Вениаминович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский Научный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И.Пирогова»

Защита диссертации состоится « » 20 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.121.001.01 при ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 103875, Москва, ул. Воздвиженка, д.6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБГУ УНМЦ Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: Москва, 121359, ул. Маршала Тимошенко, д. 21.

Автореферат разослан «____» __________2011г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.121.001.01 доктор медицинских наук, профессор М.Д. Ардатская

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хронические гепатиты (ХГ) В и С находятся в центре внимания медицинской науки и практического здравоохранения. В Российской Федерации уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами, в том числе бессимптомными формами, свидетельствует о том, что эти болезни приобрели значительные масштабы и представляют собой угрозу для здоровья нации. Известно, что острый вирусный гепатит В и С, ХГ (В и С), цирроз печени (ЦП) в их исходе, гепатоцеллюлярная карцинома - стадии одного процесса, переход из одной стадии в другую - вопрос времени. Ранняя диагностика и своевременное назначение лечения больным ХГ и ЦП является одной из важнейших задач современной медицинской практики. «Золотым стандартом» в диагностике фиброза печени (ФП) остается биопсия печени - БП [Bravo A.A. et al., 2001; Павлов, Ч.С., 2006]. Однако, БП, как метод оценки ФП, имеет серьезные ограничения, обусловленные объективными и субъективными причинами [Regev A. et al., 2002; Исаков, В.А., 2008;]. Между тем, это метод не применим для массовых обследований пациентов с впервые выявленными маркерами хронических гепатитов В и С. Последующий мониторинг пациентов на фоне естественного течения заболевания или после проведенной терапии также требует доступных неинвазивных тестов [Минушкин, О.Н., 2005]. Сывороточные тесты оценки фиброза, содержащие суррогатные маркеры ФП, при их доступности, информативны лишь при ЦП [Attalah A.M. et al., 2006]. Комбинированные сывороточные тесты, содержащие кроме суррогатных и истинные маркеры фиброза, информативны, но малодоступны широкому кругу пациентов на этапе скрининга [Павлов, Ч.С. и соавт. 2005]. Ультразвуковые методы диагностики ФП с применением индексов портального кровотока позволяют выявлять умеренный и тяжелый ФП при ХГ и ЦП, но требуют специальной подготовки и времени для их проведения [Lim, A.K., 2005]. Результаты прямого метода определения стадии ФП - эластометрии - обладая высокой диагностической точностью, зависят от возраста, индекса массы тела, активности заболевания по биохимическим тестам [Castera L. et al., 2005; Luo J.W. et al., 2005]. Таким образом, актуальна разработка новых методов неинвазивной оценки ФП, отражающих как структурное (ультразвуковые характеристики), так и функциональное состояние (сывороточные маркеры) органа, доступных для первичного обследования больных и их дальнейшего мониторинга. гепатит цирроз печень клинический

Цель исследования: оптимизация методов неинвазивной диагностики фиброза печени и обоснование их клинической значимости у больных хроническими гепатитами В и С и доклиническими формами цирроза печени в их исходе.

Задачи исследования:

1. Провести анализ информативности стандартных клинических, лабораторных, инструментальных методов обследования больных хроническими гепатитами В и С для диагностики степени выраженности фиброза печени.

2.Сравнить степень выраженности фиброза у больных хроническим гепатитом В и С с нормальным и повышенным уровнем АЛТ, сопоставить полученные данные с клинико-биохимической и морфологической характеристикой этих пациентов.

3. Изучить чувствительность и специфичность серологических тестов APRI, Forns, MDA, GUCI в диагностике фиброза печени у изучаемых групп больных отдельно (с применением ROC-кривых), и в их комбинации.

4. Оценить возможности УЗИ печени с применением допплерографии, денситометрии в диагностике легкого, умеренного и тяжелого фиброза и цирроза печени у изучаемых групп больных.

5. Определить чувствительность, специфичность и прогностическую значимость метода ультразвуковой эластометрии для неинвазивной диагностики легкого, умеренного и тяжелого фиброза и доклинических форм цирроза печени у изучаемых групп больных и целесообразность его комбинации с другими ультразвуковыми методами.

6. Разработать способ неинвазивной диагностики фиброза печени и индекса гистологической активности с использованием стандартных лабораторных и биохимических показателей и ультразвуковых методик для применения на этапе скрининга пациентов с маркерами хронических гепатитов В и С и оценить его диагностическую точность.

7. Создать компьютерную программу для применения разработанного способа диагностики фиброза печени и индекса гистологической активности у изучаемой группы больных с целью ее использования в клинической практике.

Научная новизна

Впервые проведена оценка чувствительности и специфичности комплексного применения сывороточных тестов диагностики фиброза при хронических гепатитах B и C и доклинических формах цирроза печени, в состав которых входят стандартные лабораторные показатели. Установлено, что сывороточные тесты APRI, Forns, GUCI дифференцируют хронический гепатит (без детализации по стадиям F по Metavir) и цирроз печени. Добавление к последним теста MDA диагностирует легкий фиброз (F 0-1) печени при хроническом гепатите.

Впервые изучена информативность изолированного и комбинированного применения ультразвуковых методов (УЗИ с допплерографией, денситометрия и эластометрия) в диагностике легкого, умеренного и тяжелого фиброза (F2-3 по Metavir) при хронических гепатитах В и C и циррозе печени. Показано, что УЗИ с допплерографией и денситометрия позволяет дифференцировать хронический гепатит или цирроз печени, без уточнения стадии фиброза при хроническом гепатите. Комбинированное применение указанных методик повышает их диагностическую значимость.

Разработан авторский способ диагностики легкого, умеренного и тяжелого фиброза печени при хронических гепатитах В и С и доклинических форм цирроза печени, а также индекса гистологической активности с использованием данных рутинных исследований (сывороточных и ультразвуковых) для определения диагностической и лечебной тактики при первичном обследовании пациентов и их последующем мониторинге.

На основе предложенного способа диагностики создана компьютерная программа для одномоментного определения стадии фиброза печени и индекса гистологической активности при хроническом гепатите B и C, включающая предложенный способ, результаты сывороточных тестов (APRI, Forns, MDA, GUCI) и эластометрии.

Практическая значимость. Разработан алгоритм диагностики фиброза при хронических гепатитах B и C, на основе рутинных лабораторных и ультразвуковых методик для применения в первичном звене здравоохранения. Доступность рутинных методик неинвазивной диагностики фиброза печени обеспечивает первичное обследование больных в любом учреждении здравоохранения на этапе скрининга. Компьютерная программа на основе созданного способа одномоментной оценки стадии фиброза печени и индекса гистологической активности позволяет определить диагностическую и лечебную тактику в отношении пациента, а также применять этот метод для мониторинга стадии заболевания. Компьютерная программа может работать как в пределах одного лечебного учреждения, так и в административном районе, городе, регионе. Создание компьютерной базы больных с хроническими вирусными гепатитами и циррозами печени позволяет планировать высокотехнологичную помощь (проведение противовирусной терапии, оперативного лечения при портальной гипертензии, трансплантации печени). Возможность мониторинга пациентов с применением неинвазивных способов диагностики фиброза печени делает эту базу данных динамичной и обновляющейся при изменении данных обследования пациента.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Клинические, стандартные ультразвуковые и биохимические ( в том числе и уровень АЛТ) параметры неинформативны в диагностике морфологической стадии фиброза при хроническом гепатите В и С. Это подтверждено наличием форм заболевания с выраженным фиброзом печени при минимальной клинической симптоматике вне зависимости от уровня АЛТ.

2. Сывороточные тесты диагностики фиброза печени APRI, Forns, GUCI позволяют дифференцировать хронический гепатит и цирроз печени как морфологические стадии с оптимальным уровнем чувствительности и специфичности. Тест MDA диагностирует легкий фиброз (F0-1 по Metavir) при хроническом гепатите.

3. УЗИ с допплерографией и денситометрия дифференцируют морфологические стадии хронического гепатита и цирроза печени. Прогностическая значимость эластометрии при легком фиброзе невысока из-за низкой специфичности. Комбинированное применение указанных методик повышает их диагностическую значимость и верифицирует легкий, умеренный и тяжелый фиброз печени и цирроз печени с хорошей диагностической точностью (80% и более).

4. Разработанный способ неинвазивной диагностики фиброза печени с использованием стандартных лабораторных, биохимических показателей и ультразвуковых методик для скрининга пациентов с маркерами хронических гепатитов В и С позволяет диагностировать при гепатите С: легкий фиброз печени в 93%, умеренный и тяжелый - в 67%, доклиническую стадию цирроза печени в исходе хронического гепатита С в 100% случаев; при хроническом гепатите В диагностическая точность в указанных группах 92%, 96%, 100% соответственно.

5. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени с использованием стандартных лабораторных, биохимических показателей и ультразвуковых методик для скрининга пациентов с маркерами гепатитов С и В в виде математической модели, сывороточных маркеров фиброза (APRI, Forns, MDA, GUCI) и ультразвуковой эластометрии при хроническом гепатите С: выявляет легкий фиброз с диагностической точностью 96%, умеренный и тяжелый фиброз - 65% и цирроз печени в исходе хронического гепатита С с диагностической точностью 98%; при хроническом гепатите В - в 93%, 96%, 100% соответственно.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и клиническую практику УКБ № 2 клиники им. В.Х.Василенко ГОУ ВПО ПМГМУ им. И.М.Сеченова. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени применяется при отборе пациентов для проведения биопсии печени в Городском центре хирургии печени и поджелудочной железы г. Челябинска.

Апробация работы проведена 14.12.2010 на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008); Тринадцатой, Пятнадцатой и Шестнадцатой Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2008, 2010, 2011); совместном заседании кафедр пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета и курса «Инструментальная диагностика и фармакотерапия в гастроэнтерологии» ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава (Москва, 2010); 12-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010); 3-ей Пражской гепатологической конференции (“Prague Hepatology Meeting”, 2010); конференции Российского общества по изучению печени «Хочу все знать о вирусных гепатитах» (Москва, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 46 печатных работ, из них 16 - в рекомендованных ВАК изданиях. Получен патент РФ «Способ неинвазивной диагностики фиброза при диффузных заболеваниях печени» № 2422091.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 292 страницах машинописного текста и состоит из 6 глав (введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные результаты и их обсуждение, выводов), практических рекомендаций и списка литературы из 347 источников (90 отечественных и 257 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 99 таблицами, 100 рисунками и 10 клиническими примерами.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование включено 450 пациентов (319 HCV RNA- позитивных и 131 HBV DNA - позитивный - не менее 6 месяцев) в возрасте 18-60 лет, поступивших в центр хирургии печени и поджелудочной железы Челябинской городской клинической больницы N 8 в 2006-2009 гг. Характеристика групп пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1 Характеристика групп больных вошедших в исследование

Всем пациентам при поступлении проведен диагностический комплекс, включающий стандартные общеклинические (включая количество тромбоцитов, длительность кровотечения), биохимические показатели (включая АЛТ, АСТ, ГГТП, щелочную фосфатазу, альбумин, холестерин, г-глобулины, билирубин, количество тромбоцитов, активированное время рекальцификации плазмы, тромбиновое время, фибриноген, ПТИ, МНО). Далее произведен подсчет

коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ)= теста APRI (АСТ x 100 /(верхний предел АСТ) x тромбоциты (10^9/л), Forns(7,811 - 3,131xln(тромбоциты) + 0,781xln(ГГТП) + 3,467xln(возраст) - 0,014x(холестерин, мг/дл)), MDA (Альбумин (g/L) x 0,3+тромбоциты (10(9) /L )x0,05)-(щелочная фосфатаза (IU/L) x 0,014+(AСТ/АЛТ) x 6+14), GUCI (АСТ/ (верхний предел АСТ)x(протромбиновое время) x100/ тромбоциты (10^9/л))

Для уточнения этиологии процесса оценены факторы риска гепатотоксичности, исключены аутоиммунное, лекарственное, алкогольное поражение печени, болезни накопления.

Из инструментальных методов исследования проведено УЗИ органов брюшной полости (УЗ сканер «Є?B 525 Hitachi» и «Lоgic-7») с оценкой количественных параметров: размеров печени и селезенки, диаметра портальной вены (ПВ) и селезеночной вены (СВ), линейной (ЛСК) и объемной (ОСК) скорости кровотока в ПВ и СВ, спленопортального индекса (СПИ), видеоденситометрия с определением плотности (МД) и дисперсности ткани (СД) печени, фиброгастроскопия для оценки наличия и степени ВРВП; ультразвуковая эластометрия (УЭМ) на аппарате «Фиброскан» (ECHOSENS, Франция). Лапароскопия с биопсией печени проведена при наличии портальной гипертензии по данным УЗИ, в ее отсутствии - биопсия печени под контролем УЗИ. При наличии ВРВП БП не проводилась. При гистологическом исследовании выполнены определение ИГА по R.G. Knodell, полуколичественная система учета фиброза печени при определении стадии хронического гепатита по Metavir и K.G. Ishak. По результатам морфологического обследования пациенты разделены на три клинически значимые группы: 1) легкий фиброз печени (F0-1 по Metavir), 2) умеренный и тяжелый фиброз печени (F2-3 по Metavir), 3) цирроз печени (F4 по Metavir), определяющие дальнейшую лечебную тактику в отношении больных.

Методы статистического анализа. Статистическая обработка материала проведена с помощью пакета программ Statistica-6, SPSS-1. Для разработки способа неинвазивной диагностики ФП применен дискриминантный анализ (ДА). На основе ДА с целью создания образов отдельных групп, применено построение нейронных сетей (НС). При анализе материала применено также построение ROC - кривых, с оценкой их площади (AUROC) и доверительного интервала (ДИ), отражающих суммарно чувствительность и специфичность результатов ДА и НС. Качество метода диагностики оценивалась по площади под ROC-кривой: >0,9 - отличное, >0,8 - очень хорошее, >0,7 - хорошее, >0,6-среднее, <0,6-метод неинформативен. В качестве критерия эффективности метода применены известные параметры диагностической значимости теста. При оценке качества метода чувствительность, специфичность, диагностическая точность более 70% считались удовлетворительными. Для применения в практическом здравоохранении возможностей ДА и НС выполнено компьютерное программирование с выводом результатов анализа в виде территориальных карт.

Результаты исследования анализ информативности стандартных клинических, лабораторных, инструментальных характеристик больных хроническими гепатитами С и В

Группу больных RNA-HCV-позитивных составили 319 пациентов, мужчин 161, женщин 158 (табл.2). Как было сказано выше, всем больным при поступлении проведен диагностический комплекс, включающий общеклинические, лабораторные, биохимические методы обследования, УЗИ брюшной полости, биопсию печени с морфологическим исследованием биоптата. После морфологического исследования группа пациентов RNA-HCV-позитивных разделилась на 266 больных ХГС (по стадиям фиброза по Metavir - F0 - n=48, F1- n=132, F2 - n=62, F3- n=24) и 53 пациента ЦП в исходе ХГС (n=31-без ВРВП, n=22- с ВРВП) - (рис. 1).

Рис. 1 Распределение пациентов с маркерами хронического гепатита С по стадиям фиброза

Таким образом, легкий фиброз печени выявлен у 180 больных ХГС (56%); умеренный и тяжелый - у 86 пациентов ХГС (27%); ЦП в исходе ХГС - у 53 пациентов (17%). Характеристика группы RNA-HCV-позитивных больных по клинико-биохимическим данным представлена с учетом морфологической стадии заболевания в таблице 2.

Таблица 2 Характеристика группы RNA-HCV-позитивных больных по клинико-биохимическим данным

автореферат "Диагностика фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С и ее клиническое значение" скачать

Подобные документы

• Лабораторная диагностика циррозов печени

  Характеристика этиологических факторов и сущность патогенеза цирроза печени. Особенности клиники и фазы развития заболевания. Виды основных методов диагностики и лечения цирроза печени. Понятие коагулограммы, суть терапии и хирургических мероприятий.
  
  презентация [998,9 K], добавлен 09.11.2012
  

• Цирроз печени

  Причины возникновения хронического прогрессирующего процесса в печени. Основные факторы, патогенез цирроза печени. Клинические признаки болезни и характеристика возможных осложнений. Диагностика цирроза печени, его лечение и методы профилактики.
  
  презентация [175,2 K], добавлен 28.09.2014
  

• Цирроз печени

  Разграничительные признаки цирроза и гепатита. Глубокая методическая скользящая топографическая пальпация по Образцову-Строжеско. Лечение цирроза печени. Основные симптомы констриктивного перикардита, эхинококкоза печени и хронического гепатита.
  
  история болезни [25,5 K], добавлен 28.10.2009
  

• Перспективы лечения цирроза печени стволовыми клетками

  Характеристика эмбриональных стволовых клеток (ЭСК): свойства генома, основные источники и способы выделения. Характеристика традиционных методов лечения цирроза печени. Сравнительный анализ традиционного лечения и лечения цирроза печени с помощью ЭСК.
  
  курсовая работа [1,5 M], добавлен 23.07.2011
  

• Роль гистологических исследований при циррозе печени

  Строение печени и ее функции в организме человека. Классификация цирроза печени. Основные методы исследования в гистологии. Алгоритм действий приготовления гистологического препарата. Выявление цирроза печени на основании гистологического исследования.
  
  дипломная работа [3,4 M], добавлен 29.06.2015
  

• Диагностика цирроза печени

  Анализ ведущих симптомов при поражении печени и их дифференциальная диагностика. Поражение органов кроветворения (миелопролиферативные заболевания). Основания для постановки диагноза "Цирроз печени токсической этиологии, стадия сформировавшегося цирроза".
  
  история болезни [38,4 K], добавлен 14.12.2010
  

• Цирроз печени

  Терапевтическая характеристика цирроза печени как тяжелого заболевания, сопровождающегося необратимым замещением паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью. Эпидемиология, этиология, патогенез, клиника, осложнения и диагностика цирроза.
  
  презентация [179,0 K], добавлен 06.04.2011
  

• Изменения показателей свёртывания крови при циррозах печени различной этиологии

  Этиология и патогенез циррозов печени. Понятие о гемостазе. Морфологическое определение цирроза печени. Плазменные факторы свёртывания крови. Изменения показателей свёртывания при циррозе. Классификация и этиологические варианты цирроза печени.
  
  курсовая работа [339,3 K], добавлен 17.01.2011
  

• Метастатический рак печени. Редкие формы злокачественных и доброкачественных опухолей печени

  Характеристика и виды очагового образования печени. Совершенствование методов лабораторной и инструментальной диагностики. Радиоизотопное сканирование печени. Клиника, диагностика и лечение метастатического рака печени. Доброкачественные опухоли печени.
  
  реферат [16,6 K], добавлен 25.02.2009
  

• Первичный рак печени

  Фактор возникновения, патоморфология, клиника и диагностика первичного рака печени, аппаратные методы диагностики. Системная химиотерапия больных. Ограничение использования методов паллиативного лечения. Криохирургия злокачественных опухолей печени.
  
  реферат [15,2 K], добавлен 25.02.2009
  

• Хирургическое лечение цирроза печени

  Описан случай успешного хирургического лечения автором цирроза печени у собаки. Обращение к спонсорам с просьбой профинансировать дальнейшие исследования в этом направлении.
  
  статья [5,6 K], добавлен 17.07.2007
  

• Цирроз печени

  Классификация заболеваний печени по этиологии, морфологии, активности и степени функциональных нарушений. Патогенез, симптоматика, диагностика и профилактика цирроза печени. Купирование пищеводно-желудочного кровотечения. Лечение печеночной энцефалопатии.
  
  презентация [877,3 K], добавлен 19.05.2012
  

• Строение, функции и болезни печени

  Строение печени, ее особенности в связи с видом животного. Кровоснабжение и иннервация печени. Нервы ворот печени и желчного пузыря. Характеристика основных заболеваний печени, их причины и методика диагностики. Механические повреждения органа.
  
  реферат [1,5 M], добавлен 16.10.2011
  

• Цирроз печени

  Патология, клинические проявления цирроза печени. Микроскопия печени. Классификация по Чайльду-Пью. Диагностика, осложнения, лечение, диета. Лечение отечно-асцитного синдрома и печеночной энцефалопатии. Купирование пищеводно-желудочного кровотечения.
  
  презентация [879,8 K], добавлен 13.03.2016
  

• Статистический анализ данных комплексной диагностики фиброза печени

  Методы исследования фиброза печени. Статистические методы анализа, выбор закона распределения. Проверка адекватности статистических данных показателей фибротеста с помощью параметрических и непараметрических критериев. Корреляционный анализ фибротеста.
  
  курсовая работа [1,5 M], добавлен 10.01.2017
  

• Исследование больных при заболеваниях печени и желчевыводящих путей

  Причины роста заболеваний печени человека. Основные заболевания печени и желчевыводящих путей. Патология печени при заболеваниях других органов и систем. Основные синдромы, выявляемые при расспросе больных при патологии печени и желчевыводящих путей.
  
  презентация [752,3 K], добавлен 06.02.2014
  

• Цирроз печени

  Классификация, основные типы, признаки и формы хронического гепатита. Профилактика хронического гепатита и цирроза печени. Гормональная терапия при ранних формах хронического гепатита. Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Коновалова — Вильсона).
  
  реферат [2,4 M], добавлен 11.09.2010
  

• Сестринский процесс при циррозе печени

  Хроническое диффузное заболевание печени. Клиническая картина, классификация и особенности диагностики цирроза печени. Помощь при неотложных состояниях. Сестринский уход за больным. Забор крови из периферической вены. Техника сбора мочи на общий анализ.
  
  курсовая работа [798,2 K], добавлен 21.11.2012
  

• Диагностическое значение функциональных проб печени

  Характеристика функций печени. Основные распространенные болезни печени. Этиология хронических гепатитов. Естественное течение вирусных заболеваний печени. Общеклинические, инструментальные методы диагностики. Критерии классификации печеночных проб.
  
  презентация [35,5 M], добавлен 04.05.2017
  

• Заболевания печени и оперативная медицина

  Взаимосвязь функций печени, водно-электролитного баланса и кровообращения, влияние лекарственных препаратов. Определение риска при операциях у больных с заболеваниями печени. Особенности диагностики и терапии в различные фазы оперативного вмешательства.
  
  реферат [26,6 K], добавлен 17.02.2010
  

Другие документы, подобные "Диагностика фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С и ее клиническое значение"

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам