Диагностика фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С и ее клиническое значение

Коэффициенты дискриминантной функции

Функция 1

Функция 2

Функция 3

Краниокаудальный размер печени (мм)

0,0

0,050

-0,047

Диаметр портальной вены (мм)

-0,065

-0,244

-0,273

Линейная скорость кровотока в портальной вене (см\сек)

-0,080

0,142

-0,068

Диаметр селезеночной вены (мм)

0,207

0,340

0,276

Коэффициент де Ритиса, АСТ/АЛТ

-0,436

2,191

1,253

Количество тромбоцитов (тыс/мл)

-0,008

-0,008

0,013

АЛТ (ед/л)

0,021

-0,004

-0,002

МНО

3,379

-,852

2,568

Константа

-3,951

-8,952

1,572

На рис.11 представлен график, отражающий области распределения групп 1, 2, 3, 4.

Рис. 11 Распределение пациентов на группы по результатам диагностики ИГА при хроническом гепатите В

Диагностическая точность в 1-й группе -71,4%, во 2-й -85,7%, в 3-й -48%, в 4-й -82,9%. Согласно представленным данным, определение ИГА по предложенной методике имеет лучшие результаты, чем при ХГС. Неинформативный результат классификации получен лишь в 3-й группе.

Применение комплекса рутинных методов диагностики ФП позволило создать математическую модель способа неинвазивной диагностики ФП и ИГА. Применение его в практике стало возможным после создания компьютерной программы. Компьютерная программа диагностики фиброза печени и индекса гистологической активности при хроническом гепатите С и В. Для практического применения методики интеграции рутинных методов исследования с определением ИФ и ИГА при ХГС создана компьютерная программа на основе ДА (рис.12). Результат ее - построение территориальной карты для визуальной оценки стадии ФП и ИГА (рис. 13). Приведен результат диагностики стадии ФП и ИГА больной Д., диагноз: Цирроз печени в исходе гепатита С, неактивный. ИГА по Knodell 3 балла, 4 стадия фиброза по Metavir.

Рис. 12 Интерфейс программы диагностики стадии фиброза и индекса гистологической активности для больных хроническим гепатитом С

Рис. 13 Интерфейс программы (территориальная карта) диагностики стадии фиброза и индекса гистологической активности диагностики стадии ФП и ИГА пациента И., диагноз: хронический гепатит С, неактивный. ИГА по Knodell 2 балла, 0 стадия фиброза по Metavir

Возможностями, заложенными в компьютерную программу, являются создание базы данных пациентов, поиск предыдущего результата и сравнение с ним. Имеется также функция печати результата в сочетании с результатами сывороточных тестов (APRI, Forns, MDA, GUCI) по этим же показателям. При наличии УЭМ результат ее также заносится и остается в базе данных (рис 14).

Рис. 14 Интерфейс программы с результатами дополнительных тестов диагностики фиброза печени: сравнение результатов неинвазивной диагностики стадии фиброза с помощью рутинных методов с результатами сывороточных тестов и эластометрии (данные пациента И., диагноз: хронический гепатит С, неактивный. ИГА по Knodell 2 балла, 0 стадия фиброза по Metavir)

Учитывая то, что программа создана на изучаемой группе больных, тестирование ее проведено на вновь обследованных пациентах с маркерами ХГС ( n=21). Результат диагностики стадии фиброза в 71 % случаев совпадал с данными БП по стадии ФП, по ИГА - в 62%.

Для практического применения предложенного способа диагностики ФП и ИГА при ХГВ также создана компьютерная программа. На рис. 15 приведен результат диагностики стадии ФП и ИГА пациента К. Д-з: Хронический гепатит В, с минимальной степенью активности, 1 стадия фиброза по Metavir, ИГА по Knodell 3 балла.

Следующим этапом проведено сравнение результата с результатами других тестов и данными УЭМ( рис.16)

Учитывая то, что программа создана на изучаемой группе больных, тестирование ее проведено на вновь обследованных пациентах с ХГВ (n= 14). Стадия ФП соответствовала данным БП в 78% случаев, ИГА - в 71% случаев.

Рис. 15 Интерфейс программы диагностики стадии фиброза и индекса гистологической активности (данные пациента К. Д-з: Хронический гепатит В, с минимальной степенью активности, 1 стадия фиброза по Metavir,ИГА по Knodell 3 балла)



Рис. 16 Интерфейс программы с результатами дополнительных тестов диагностики фиброза печени (данные пациента К. Д-з: Хронический гепатит В, с минимальной степенью активности, 1 стадия фиброза по Metavir, ИГА по Knodell 3 балла)

Таким образом, компьютерная программа для применения разработанного способа диагностики фиброза печени у больных ХГС и ХГВ в клинической практике одномоментно определяет стадию фиброза печени и индекс гистологической активности. Это позволяет определить дальнейшую диагностическую и лечебную тактику в отношении конкретного пациента.

Настоящее исследование было посвящено оптимизации неинвазивной диагностики фиброза у больных с хроническими гепатитами С и В в первичном звене здравоохранения РФ. Широкая распространенность этих заболеваний, неопределенный прогноз и отсутствие в широкой клинической практике надежных неинвазивных методов оставляют эту проблему нерешенной. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости сочетанного применения непрямых методов (сывороточные тесты, УЗИ с допплерографией, денситометрией) и прямых (эластометрия) в диагностике фиброза печени. Использование с этой целью методов, входящих в стандарт обследования при хронических гепатитах В и С без дополнительных затрат со стороны пациента и лечебного учреждения позволяют использовать предложенный алгоритм диагностики фиброза и компьютерную программу в амбулаторной практике любого врача. Возможность использования компьютерной программы в качестве базы данных пациентов с хроническими гепатитами, динамично меняющейся при мониторировании последних, может решать проблемы организации здравоохранения в этой области медицины.

ВЫВОДЫ

1. анализ клинических, лабораторных, инструментальных данных у больных с маркерами хронического гепатита С и В при легком, умеренном и тяжелом фиброзе и доклинической стадии цирроза печени доказывает их низкую информативность в диагностике морфологической стадии заболевания.

2. Стадия фиброза печени у лиц с маркерами хронических гепатитов С и В не зависит от уровня АЛТ и клинической симптоматики. В группе пациентов с нормальным уровнем АЛТ, субклиническим течением заболевания и низкой гистологической активностью умеренный и тяжелый фиброз печени выявлен в 30% случаев при ХГС и в 41% случаев при ХГВ, а у остальных - легкий фиброз. В группе пациентов с повышенным уровнем АЛТ и более яркой клинической симптоматикой в 52% случаев при ХГС и в 32% случаев при ХГВ выявлен легкий фиброз и низкая гистологическая активность, а в остальных случаях - умеренный и тяжелый фиброз и умеренная гистологическая активность.

3. Диагностические возможности серологических тестов APRI, Forns, GUCI, MDA различны в зависимости от морфологической стадии заболевания. Тест MDA информативен при легком фиброзе (площадь под ROC-кривой при ХГС - 0,7, при ХГВ - 0,8) и неинформативен при умеренном и тяжелом фиброзе. Тесты APRI, Forns, GUCI обладают достаточной чувствительностью и специфичностью при тяжелом фиброзе и циррозе печени (площадь под ROC-кривой более 0,8%) и неинформативны при легком фиброзе печени. Сочетанное применение сывороточных тестов позволяет повысить точность диагностики стадии фиброза.

4. Результаты ультразвуковой допплерографии и денситометрии достоверно дифференцируют морфологические стадии хронического гепатита и цирроза печени (площадь под ROC-кривой более 0,8), не позволяя достоверно диагностировать стадию фиброза печени при хроническом гепатите.

5. Чувствительность, специфичность и прогностическая значимость метода ультразвуковой эластометрии при легком фиброзе печени как при ХГС, так и при ХГВ составляет 80% и более. При умеренном и тяжелом фиброзе ХГС чувствительность ультразвуковой эластометрии составляет 71%, остальные показатели в этом случае как при ХГС, так и при ХГВ превышают 80%. При тяжелом фиброзе печени и циррозе печени во всех группах диагностическая значимость теста более 80%. Добавление ультразвуковой эластометрии к ультразвуковой допплерографии и денситометрии позволяет диагностировать любые стадии заболевания: легкий фиброз печени в 78% случаев при ХГС, в 89% случаев при ХГВ, умеренный и тяжелый фиброз печени - в 73% случаев и в 87% случаев, цирроз печени в их исходе - в 99% и 98 % случаев соответственно.

6. Разработанный способ неинвазивной диагностики фиброза печени, основанный на сочетании стандартных лабораторных и ультразвуковых методик позволяет диагностировать легкий фиброз печени при ХГС в 96% случаев, умеренный и тяжелый фиброз - в 67%, цирроз печени в его исходе- 98% случаев, при ХГВ - в 93%, 96%, 100% случаев соответственно.

7. Компьютерная программа для применения разработанного способа диагностики фиброза печени в клинической практике одномоментно определяет стадию фиброза печени и индекс гистологической активности. Возможностями, заложенными в программу, является создание базы данных пациентов с хроническими гепатитами В и С и их мониторинг.

Практические рекомендации: 1. при впервые выявленных маркерах гепатитов В и С пациентам показано проведение стандартного клинического, биохимического обследования с определением значений сывороточных тестов оценки фиброза печени (APRI, GUCI, MDA, Forns), ультразвукового исследования с допплерографией. При этом уровень АЛТ и клиническая симптоматика не могут считаться надежными критериями определенной морфологической стадии заболевания.

2. При значениях объемной скорости кровотока в селезеночной вене более 0,4 л/мин. и спленопортального индекса более 0,5 в сочетании со следующими результатами сывороточных тестов - APRI>1, GUCI>1, MDA<0, Forns>4,2, эластометрии -более 13 кПа диагностируется цирроз печени. При разнонаправленных результатах показана биопсия печени.

3. При значениях объемной скорости кровотока в селезеночной вене менее 0,4 л/мин. и спленопортального индекса менее 0,5 в сочетании со следующими результатами сывороточных тестов - APRI<0,5, GUCI<1, MDA>0, Forns<4,2, эластометрии - от 7,3 до 12,5 кПа диагностируется умеренный и тяжелый фиброз при хроническом гепатите. При разнонаправленных результатах показана биопсия печени.

4. При значениях объемной скорости кровотока в селезеночной вене менее 0,4 л/мин. и спленопортального индекса менее 0,5 в сочетании со следующими результатами сывороточных тестов - APRI<0,5, GUCI<1, MDA>0, Forns<4,2, эластометрии - до 7,2 кПа диагностируется легкий фиброз при хроническом гепатите. При разнонаправленных результатах показана биопсия печени. 5.Применение способа неинвазивной диагностики фиброза печени с использованием стандартных лабораторных, биохимических показателей и ультразвуковых методик рекомендовано для скрининга пациентов с маркерами гепатитов В и С в амбулаторной практике. Программа неинвазивной диагностики фиброза печени на основе сочетания стандартных лабораторных показателей и ультразвуковых методов исследования удобна для оценки стадии заболевания (легкий, умеренный или тяжелый фиброз при хроническом гепатите, доклиническая форма цирроза печени); наблюдения больного в динамике на фоне лечения или естественного течения заболевания; в качестве базы данных больных с хроническими гепатитами В и С.

 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза

АСТ - аспарагиновая аминотрансфераза

БП - биопсия печени

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ДА - дискриминантный анализ

ДИ -доверительный интервал

ИГА - индекс гистологической активности

ЛСК-ПВ - линейная скорость кровотока в портальной вене

ЛСК- СВ - линейная скорость кровотока в селезеночной вене

МД - плотность печеночной ткани

НС - нейронные сети

ОСК - ПВ - объемная скорость кровотока в портальной вене

ОСК-СВ - объемная скорость кровотока в селезеночной вене

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПВ - портальная вена

СД - дисперсность ткани печени

СВ - селезеночная вена

СПИ - спленопортальный индекс

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗДГ - ультразвуковое исследование с допплерографией

УЭМ - ультразвуковая эластометрия

ФП - фиброз печени

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС- хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

F 0,1,2,3,4 - стадии фиброза по Metavir

F 0-1 - легкий фиброз печени

F 2-3 - умеренный и тяжелый фиброз печени

F 4 - цирроз печени

HBV- DNA- позитивные пациенты - с наличием HBV- DNA более 6 месяцев

HCV- RNA- позитивные пациенты - с наличием HСV- RNA более 6 месяцев

ROC - curve, receiver-operation characteristic curve - соотношение между чувствительностью и специфичностью теста

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Алгоритм лечебной тактики при хронических гепатитах и циррозах печени вирусной и алкогольной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - Т.14, № 1. - С. 22.- Прил.22.

2. Пирогова И.Ю., Алексеева Е.Ю., Прокудина Л.А., Пышкин С.А., Ширяев В.И. Использование нейронных сетей для диагностики и дифференциации хронических вирусных гепатитов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - Т.15, № 1. - С.23.- Прил.24.

3. Пирогова И.Ю., Погорелова С.Г., Пышкин С.А., Абрамовская Н.В., Горфинкель А.Н., Ефремова Е.В. Применение амплитудной гистографии для диагностики и мониторинга больных хроническими гепатитами и циррозами печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - Т.15, № 1. - С.68. - Прил.26.

4.Пышкин С.А., Пирогова И.Ю., Борисов Д.Л., Аладин А.С. Цирроз-рак печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол- 2006. - Т.16, № 1. - С.14.- Прил.28.

5. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Горфинкель А.Н., Ефремова Е.В., Абрамовская Н.В. Биопсия печени - «золотой стандарт» диагностики // Новые технологии в здравоохранении- Сб. статей. - Челябинск, 2006.- с.46-49.

6. Пирогова И.Ю., Павленко П.П., Никулин В.Н., Аладдин А.С. От гепатита до цирроза печени и его осложнений // Методическое пособие для врачей под редакцией проф. С.А. Пышкина - Челябинск.-2007.- 146 с.

7. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Абрамовская Н.В., Горфинкель А.Н., Погорелова С.Г. Возможности эластометрии на аппарате «Фиброскан» при скрининговом обследовании больных с HBV и HCV-инфекцией // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18.- Прил. 31.- № 1. - С.37

8. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Нездоймина Н.Н., Сизоненко А.В. Первый опыт применения эластометрии на аппарате «Фиброскан» у больных хронической почечной недостаточностью и хроническими гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18.- Прил.31.- № 1. - С.37

9. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Горфинкель А.Н. Информативность эластометрии на аппарате «Фиброскан» при скрининговом обследовании больных с маркерами гепатитов В и С// Сб. Актуальные проблемы охраны здоровья населения Челябинской области. - Челябинск, 2008.-С. 237-238

10. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Ефремова Е.В., Горфинкель А.Н. Диагностические возможности методов неинвазивной оценки фиброза при диффузных заболеваниях печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т.19, № 4. - С.48-54.

11. Пирогова И.Ю., Нездоймина Н.Н Применение эластометрии в диагностике фиброза печени у больных хронической HBV и HCV-инфекцией, находящихся на гемодиализе // Клин. перспективы. гастроэнтерол. гепатол.-2010.-№1.-С.16-19

12. Пирогова И.Ю. Определение стадии фиброза на этапе скрининга при HCV-инфекции / И.Ю.Пирогова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т.20. - Прил.35.- № 1. - С.45

13. Пирогова И.Ю. Определение стадии фиброза на этапе скрининга при HВV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол- 2010. - Т.20.- Прил.35.- № 1. - С.44

14. Пирогова, И.Ю. Информативность методов неинвазивной оценки фиброза для определения стадии HСV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол- 2010. - Т.20.- прил.35.- № 1. - С.44

15. Пирогова, И.Ю. Информативность методов неинвазивной оценки фиброза для определения стадии HВV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т.20.- Прил.35.- № 1. - С.44

16. Пирогова И.Ю. Неинвазивная диагностика ранних стадий фиброза при диффузных заболеваниях печени // Вестник Академии Российских Энциклопедий - 2010. - № 1. - С. 36-39.

17. Пирогова И.Ю. Прогностическое значение методов неинвазивной оценки фиброза // Вестник Академии Российских Энциклопедий - 2010. - № 1. - С. 32-35.

18. Пирогова И.Ю. Алгоритм неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами // Проблемы геронтологии, нейроиммунологии.- Межрегиональный сборник научных работ, 2010.- Т.4.- С. 218-222.

19. Пирогова И.Ю. Нормальный уровень АЛТ при хронических вирусных гепатитах - неактивное вирусоносительство или болезнь? // Проблемы геронтологии, нейроиммунологии.- Межрегиональный сборник научных работ, 2010.- Т.4.- С. 222-225

20. Пирогова И.Ю. Скрининговое обследование больных диффузными заболеваниями печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2010. - Т.20, № 3. - С. 46-54.

21. Пирогова И.Ю. Ультразвуковая допплерография и амплитудная гистография в диагностике фиброза печени при хронических гепатитах и циррозах // Медицинская визуализация Материалы IV Национального Конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2010».-2010. - С. 349-350.

22. Пирогова И.Ю. Современные методы ультразвуковой диагностики фиброза печени при хронических гепатитах и циррозах / И.Ю. Пирогова // Медицинская визуализация Материалы IV Национального Конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2010». - 2010. - С.348-349.

23. Пирогова И.Ю. Хронический гепатит или цирроз: возможности неинвазивных методов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. Материалы 12-го Славяно-балтийского форума - 2010.- № 2-3.- С. 73.

24. Пирогова И.Ю. Определение стадии фиброза и индекса гистологической активности при хронической HВV-инфекции с помощью интегральной оценки неинвазивных методов// Инфекционные болезни.-2010-№5.-С.19-23.

25. Пирогова И.Ю. Возможности ультразвуковой визуализации в сопоставлении с данными морфологического исследования при хронической HCV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т.20.- Прил.36.- № 3. - С.87

26. Пирогова И.Ю. Латентная HBV-инфекция: клинико-морфологические параллели // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т.20.- Прил.36.- № 3. - С.88

27. Пышкин С.А., Пирогова И.Ю. Гепатоцеллюлярная карцинома: алгоритм диагностики, возможности лечения // Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол.-2010.-№ 5.-С. 17-23.

28. Пышкин С.А., Пирогова И.Ю., Борисов Д.Л. Диагностическая и лечебная тактика при первичном раке печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2010. - Т.20, № 3. - С. 88.- Прил.36.

29. Пышкин С.А., Пирогова И.Ю. Гепатоцеллюлярная карцинома на фоне цирроза печени: возможности лечения и исходы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т.20.- Прил.36.- № 3. - С.88.

30. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., БолотовА.А. Комплексное применение математических методов в диагностике диффузных заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2011.- №1.- С. 44-49.

31. Пирогова И.Ю., А.Н.Горфинкель, Н.В.Абрамовская Антифибротическая терапия хронического гепатита С // Военно-медицинский журнал. - 2011. - №1. - С.67-68.

32. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Алгоритм дифференциальной диагностики хронического гепатита и цирроза у больных с хронической HСV и HBV инфекцией // Клин. перспективы. гастроэнтерол. гепатол.- 2011.- № 2.- С. 3-10.

33. Пирогова И.Ю., С.А. Пышкин Неинвазивная диагностика стадии фиброза и индекса гистологической активности у пациентов хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2011.- №1.-Т. XXI.- Прил. 37. - С.114

34. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза и индекса гистологической активности у пациентов хроническим гепатитом В // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2011.- №1.-Т. XXI.- Прил. 37.- С.115

35. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А Алгоритм диагностики фиброза и цирроза печени у больных с хронической HСV и HBV инфекцией // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2011.- №1.- Т. XXI.- Прил. 37.- С.117

36. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Болотов А.А. Применение математических методов в диагностике фиброза и гистологической активности при хронических вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2011.- №1.- Т.XXI -.- Прил. 37.- С.116.

37. Пирогова И.Ю., Погорелова С.Г. Клиническое значение комплексного применения ультразвуковых методов диагностики фиброза печени// Российские медицинские вести. - 2011.- Т.XVI.- №2.- С.45-53.

38. пирогова и.ю., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза у пациентов с хроническими гепатитами В и С // Врач-аспирант.-2011.- №3.- С. 21-27.

39. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Диагностика фиброза печени: инвазивные и неинвазивные методы // Сибирский медицинский журнал.-2011.- № 3.- С.10-15.

40. Герман Е.Н., Маевская М.В., Андрейцева О.И., Чжао А.В., Серова А.Г., Михайловская Г.В., Пирогова И.Ю. Возможности лечения терминальных стадий заболеваний печени в исходе хронической инфекции вирусом гепатита С в условиях дефицита донорских органов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2011.- №2.-Т. XXI - С. 14-21.

...