Эффективность сочетанного применения транскраниальной магнитотерапии и фитоэстрогенов в комплексной медицинской реабилитации женщин с менопаузальным метаболическими синдромом

Размещено на http://www.allbest.ru/

ОГЛАВЛЕНИЕ

Разработка безопасных методов лечения климактерического синдрома, являющегося интегральной социально-медико-экономической проблемой, становится все более актуальной в связи с прогрессивным увеличением продолжительности жизни и возрастающей потребностью обеспечить необходимый уровень ее качества у женщин. Дефицит эстрогенов запускает каскад патологических процессов, приводящих к формированию абдоминального перераспределения жировой ткани, инсулинорезистентности, артериальной гипертензии, нарушениям углеводного и липидного обменов, изменений в системе гемостаза. Формирование комплекса метаболических нарушений, возникающих с наступлением менопаузы, позволяет выделить менопаузальный метаболический синдром (ММС) как разновидность метаболического синдрома. Нарушения и заболевания, объединенные рамками данного синдрома, будучи самостоятельными факторами риска формирования и прогрессирования атеросклеротических изменений, сочетаясь, в значительной мере ускоряют развитие сердечно-сосудистой патологии, которая, по оценкам экспертов ВОЗ, занимает первое место среди причин смертности в индустриально развитых странах (А.В. Стародубова, О.А. Кисляк, 2013; А.Н. Шишкин с соавт., 2013).

При рассмотрении патогенетических механизмов развития ММС авторы едины во мнении пускового фактора - инсулинорезистентности. Вместе с тем, следует отметить, что выраженный дефицит эстрогенов в климактерии, являясь непосредственной причиной снижения чувствительности тканей к инсулину, оказывает негативное влияние на их прогрессирование и взаимное воздействие других компонентов ММС друг на друга. На основании многочисленных экспериментальных работ получены веские доказательства того, что гипоэстрогенемия приводит к выраженным нарушениям липидного обмена и системы гемостаза (Л.А. Николенко с соавт., 2015). В результате наблюдается повышение уровня холестерина и его атерогенных фракций, а также снижение липопротеидов высокой плотности. В крови увеличивается содержание фактора VII, фибриногена, ингибитора активатора плазминогена-1, возрастает агрегация тромбоцитов на фоне резкого угнетения синтеза оксида азота в эндотелии. В результате повышается уровень эндотелина-1, усиливается диффузия ионов кальция в гладкомышечные клетки, что приводит к нарушению релаксации артериол и прекапиллярных сфинктеров. Развивающаяся эндотелиальная дисфункция способствует реализации патологических влияний основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, коррекция метаболических нарушений в период климактерия возможна либо за счет компенсации дефицита эстрогенов, либо за счет уменьшения явлений инсулинорезистности - центрального звена метаболического синдрома. Однако заместительная гормонотерапия при всех ее плюсах сопряжена с некоторым риском развития рака молочной железы и матки, а при длительном применении - рака эндометрия и тромбоэмболии (L. Hinds, J. Price, 2010). С другой стороны, эффективных лекарственных средств для лечения метаболического синдрома пока не найдено, а многочисленные гиполипидемические, гипогликемические и гипотензивные препараты обладают кроме всего прочего и выраженными побочными эффектами.

В исследованиях последних лет, выполненных в рамках данной проблемы, отмечается целесообразность внедрения патогенетически ориентированных методов лечения и медицинской реабилитации больных метаболическим синдромом на основе преимущественного использования немедикаментозных лечебных факторов (А.Н. Елизаров, 2008; Л.В. Михайленко, 2011; В.К. Фролков с соавт., 2016). Именно природные и преформированные физические факторы, обладая выраженным саногенетическим потенциалом, позволяют снизить медикаментозную нагрузку при обострении заболевания, ускорить процессы выздоровления, максимально полно восстановить нарушенные функции и улучшить качество жизни человека. К настоящему времени накоплено достаточно фактов, свидетельствующих в принципиальной возможности и эффективности применения немедикаментозных технологий для коррекции основных проявлений метаболического синдрома. В этом плане все большее внимание специалистов привлекает метод транскраниальной магнитотерапии (ТМТ), отличающийся простотой применения и отсутствием зафиксированных значимых побочных эффектов. В то же время, возможности применения фитоэстрогенов, обладающих уникальным избирательным действием на эстрогеновые рецепторы, представляет особый интерес у пациенток с климактерическим синдромом, поскольку эти препараты лишены большинства побочных эффектов, наблюдающихся при проведении заместительной гормональной терапии (В.Д. Ельчанинов, 2012).

Степень разработанности темы исследования.

В настоящее время имеются достаточно веские основания для использования в коррекции менопаузального метаболического синдрома метода транскраниальной магнитотерапии (ТМТ), обладающего противовоспалительным, обезболивающим, трофико-регенераторным действием и способностью улучшать микроциркуляцию за счёт увеличения числа активно функционирующих капилляров на единицу объёма ткани. Кроме того, в последние годы был проведен ряд исследований, доказывающих достаточную эстрогенную активность фитоэстрогенов, что позволяет включать их в схемы заместительной гормональной терапии у пациенток со сниженным эстрогенным фоном в результате возрастных процессов. При этом фитоэстрогенные препараты оказывают противоопухолевое действие в отношении гормонозависимых новообразований органов женской репродуктивной системы, стимулируют дифференцировку клеток и тормозят ангиогенез. Данная группа препаратов обладает бактерицидными и фунгицидными свойствами. Ранее технология ТМТ в комплексе с фитоэстрогенными препаратами для коррекции менопаузального метаболического синдрома в медицинской практике не применялась. Все вышеизложенное обосновывает необходимость постановки данного исследования.

Цели и задачи.

Цель исследования: научно обосновать, разработать и оценить эффективность сочетанного применения транскраниальной магнитотерапии и фитоэстрогенов в комплексной медицинской реабилитации женщин с менопаузальным метаболическими синдромом.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику клинического состояния больных менопаузальным метаболическим синдромом при курсовом применении ТМТ в сочетании с фитоэстрогенами.

2. Изучить влияние комплексного применения ТМТ и фитоэстрогенов на показатели обмена веществ и его регуляции у больных менопаузальным метаболическим синдромом.

3. Исследовать динамику микроциркуляторно-тканевых систем у больных менопаузальным метаболическим синдромом при проведении комплексной коррекции.

4. Изучить влияние комплексного применения ТМТ и фитоэстрогенов на процессы ПОЛ и факторы антиоксидантной защиты у больных менопаузальным метаболическим синдромом.

5. Исследовать прогностическую информативность исходного морфо-функционального статуса пациенток в оценке эффективности проводимой терапии.

Научная новизна.

На основании проведенных исследований впервые научно обоснована возможность и доказана эффективность применения метода ТМТ в комплексе с фитоэстрогенами у пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом.

Впервые проведено углубленное изучение механизмов корригирующего воздействия на ключевые звенья патогенеза ММС и гормональную регуляцию метаболических процессов и микрогемодинамики метода ТМТ в комплексе с климадиноном.

Впервые патогенетически обоснована целесообразность комплексного применения метода ТМТ и климадинона для восстановительной коррекции функционального состояния и увеличения регуляторных возможностей пациенток с менопаузальным метаболическим синдромом.

Впервые изучены механизмы влияния ТМТ и фитоэстрогенов на процессы ПОЛ и систему антиоксидантной защиты у больных с менопаузальным метаболическим синдромом, а также участие системы антиоксидантной защиты в процессах саногенеза. Проанализирована предикторная значимость исходных переменных морфофункционального статуса в оценке эффективности проводимой терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы.

По результатам проведенных исследований разработан и внедрен в клиническую практику новый эффективный метод терапии и реабилитации больных менопаузальным метаболическим синдромом, основанный на курсовом применении ТМТ в сочетании с приемом фитоэстрогенных препаратов.

Разработаны решающие правила прогноза эффективности при проведении восстановительной коррекции менопаузального метаболического синдрома на основе комплексного применения метода ТМТ и фитоэстрогенов. Разработанный подход позволит объективизировать выбор наиболее рационального алгоритма проведения корригирующих мероприятий на основе бегущего магнитного поля и фитоселективных модуляторов эстрогеновых рецепторов.

Методология и методы исследования.

Методологической основой диссертационной работы послужили исследования отечественных и зарубежных ученых в области изучения проблемы климактерического синдрома, осложненного метаболическими нарушениями, саногенетического влияния природных и преформированных физических факторов и сформулированные на их основе подходы к проведению комплексной медицинской реабилитации женщин с менопаузальным метаболическими синдромом.

При проведении исследования и изложении материала были применены комплексный анализ и системный подход на основе клинического наблюдения и сравнения, а также дедуктивного обобщения. Эмпирический аппарат исследования составляли общеклинические, физиологические, лабораторные, функциональные, инструментальные и биохимические методы. Математический анализ результатов проведенных исследований проведен с использованием методов параметрической и непараметрической вариационной статистики, включавшей парную линейную и ранговую корреляцию, множественный корреляционный анализ, анализ временных рядов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Транскраниальная магнитотерапия в сочетании с фитоэстрогенами является эффективным методом лечения больных с менопаузальным метаболическим синдромом. Сочетанное применение ТМТ и фитоэстрогенного препарата Климадинон способствует потенцированию их корригирующей активности, направленной на патогенетические механизмы развития и прогрессирования менопаузального метаболического синдрома в виде восстановления вегетативной регуляции артериального давления, повышения антиоксидантного потенциала организма, снижения атерогенного потенциала крови и прироста нутритивного компонента микроциркуляции, что создает благоприятные условия для нормализации инсулин-рецепторного взаимодействия и снижения инсулиновой резистентности.

2. В основе корригирующего действия комплексного использования ТМТ и Климадинона лежит потенцирующий характер аддитивного взаимодействия фитоэстрогенного средства и транскраниального магнитного фактора. Совокупность выявленных клинических эффектов, включающая гипотензивное действие, нормализацию липидного профиля крови и снижение инсулинорезистентности, позволяет рассматривать данный подход в качестве эффективной технологии патогенетической коррекции основных проявлений ММС и профилактики его наиболее распространенных осложнений.

3. Предикторной значимостью в отношении эффективности применения разработанного метода лечения больных с ММС обладают следующие параметры: индекс соотношения лютеинизирующего гормона к фолликулостимулирующему, коэффициент атерогенности и индекс инсулиновой резистентности. Наибольшая эффективность применения ТМТ в комплексе с Климадиноном отмечается при минимальных проявлениях выраженности метаболических нарушений климактерического периода.

Степень достоверности и апробация результатов.

Степень достоверности результатов исследования подтверждается проведением проспективного контролируемого сравнительного рандомизированного исследования, позволяющего получать объективную и воспроизводимую информацию, применением в исследованиях апробированного научно-методического аппарата, обеспечивающего представительность и достоверность данных, корректность методик исследования и проведённых расчётов, а также аналитическими (статистическими) методами описания полученных результатов.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Международном Конгрессе «Физиотерапия. Лечебная физкультура. Реабилитация» (Москва, 2015); IV Международной врачебной конференции «Актуальные вопросы преемственности оказания медицинской помощи на стационарном, поликлиническом и санаторном этапах» (Москва, 2016); заседании Научно-методического совета ФГБУ «РНЦ МРиК» Минздрава России (2016).

климактерический метаболический фитоэстроген магнитный

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА И ВОЗМОЖНОСТИ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В КОРРЕКЦИИ ЕГО ПРОЯВЛЕНИЙ (АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР)

1.1 Климактерический синдром: этиопатогенетические аспекты

Одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем современности является увеличение продолжительности жизни. В настоящее время 5% мировой популяции составляют женщины в возрасте от 45 до 50 лет (В.П. Сметник, 2006). Среди указанной группы населения заболеваемость, смертность, частота временной и постоянной утраты трудоспособности значительно возрастает (Л.Н.Кобозева с соавт., 2003; А.Н.Бриттов, М.М. Быстрова, 2004; Н.Buckler, 2002).

Среди причин неблагоприятного исхода одно из первых мест отводится обменно-метаболическим осложнениям климактерия, которые реализуются посредством различных сердечно-сосудистых осложнений. Ведущее место среди причин занимают заболевания органов кровообращения (472 на 100000), превышающие частоту других причин в десятки раз. В период климактерия каждая 6-я женщина умирает от инфаркта. Смертность в России от поздних осложнений менопаузального периода составляет 63,0%, тогда как в развитых странах этот показатель составляет всего 25,0% (Л.В. Аккер, 2007).

Проведенные исследования в России показали, что средний возраст наступления менопаузы равен 47,7-49,5 лет, тогда как в развитых странах, таких как Англия, США, Германия, Нидерланды, Австралия, Франция этот возраст составляет 49,5-52 года. (S.D.Palacios, 2004).

При сравнении показателей временной утраты трудоспособности следует, что после 44 лет у женщин наблюдается достоверный прирост количества случаев временной утраты трудоспособности, достигающий максимума к 45-49 годам жизни. С каждым последующим десятилетием жизни частота смерти женщин от сердечно-сосудистых заболевании возрастает в 3-5 раз, вследствие заболеваний эндокринной системы, расстройств питания и нарушений обмена веществ -- в 2,5 раза (А.А. Кириченко с соавт., 1999; Л.М. Доборджгинидзе, Н.А. Грацинский, 2000; Р.В.Clifton-Bligh et al., 2001).

Патология сердечно-сосудистой системы занимает одно из ведущих мест среди причин заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе. В России уровень смертности от этой патологии составляет у мужчин 53,0%, у женщин 63,0%. Стенокардия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения - заболевания, обусловленные атеросклерозом - до определенного возраста возникают реже у женщин, чем у мужчин (М.М. Быстрова, 2000). Позднее, после наступления у женщин менопаузы, частота перечисленных заболеваний становится у мужчин и женщин одинаковой. У современной пятидесятилетней женщины шансы развития в последующем ишемической болезни сердца составляют 45,0% и смерти от ИБС 30,0% (А.А. Кириченко с соавт., 1999; Т.В.Clarkson, 2002).

Нарушение обмена веществ и расстройство питания у женщин в период менопаузы зачастую ведет к ожирению, патогенетические механизмы которого до конца не ясны (Е.М. Вихляева., 1997; М.И. Балаболкин, 2002). A. Milewicz (2004) утверждает, что ожирение является серьезным фактором риска для здоровья и сопровождается развитием таких заболеваний и патологических состояний, как сахарный диабет тип II, дислипидемия, сердечно-сосудистые заболевания, а также некоторые формы онкопатологии. У женщин переходного возраста развитие ожирения преимущественно центрального типа напрямую связано с возрастанием смертности, обусловленной различными причинами.

В связи с тем, что в ближайшем будущем в современном обществе ожидается увеличение числа женщин находящихся в климактерическом периоде, проблема профилактики и лечения сердечно-сосудистых, обменно-эндокринных заболеваний, приобретает еще большее значение (М.В. Балуда, 1997; Э.Р Норвиц, 2003).

Климактерический период является ступенью в жизни женщины, когда на фоне возрастных изменений во всем организме инволюционные процессы доминируют в репродуктивной системе (В.П. Сметник, 1998). Именно в этом периоде происходит снижение функции и «выключение» женских гонад из сложного ансамбля эндокринных желез. Результатом этого «выключения» является постепенное прекращение репродуктивной функции и менструаций. Поскольку половые гормоны оказывают разноплановое воздействие на все органы и системы организма в течение 30-35 лет репродуктивного периода жизни женщины, то «выключение» половых органов способствует установлению иного гомеостаза в организме.

Климактерический период начинается с 42-45 лет, продолжается 10-15 лет и имеет две основные фазы - пременопаузу и постменопаузу, которые разделены менопаузой - основным клиническим «феноменом».

Менопауза - это период, когда отмечается последнее маточное кровотечение, обусловленное гормональной функцией яичников. Точную его дату можно установить только ретроспективно, не ранее, чем через год после прекращения менструаций. Средний возраст менопаузы от 44 до 52 лет.

Пременопауза - начальный период снижения функции яичников. Эндокринологически этот период характеризуется снижением гормональной функции яичников, биологически - снижением фертильности и клинически -- изменением интервалов между менструальными циклами. Продолжительность пременопаузы варьирует от 2-6 лет до 10 лет.

В начале пременопаузы отмечают повышение уровня ФСГ и ЛГ, которые по принципу обратной связи нормализуют выработку прогестерона и эстрадиола. В дальнейшем компенсаторные возможности гипоталомо-гипофизарно-яичниковой системы - истощаются и, на фоне атрезии фолликулов, уровень прогестерона начинает неуклонно снижаться. Вслед за ним падает и уровень эстрогенов (Е.М. Вихляева, 2000). С течением времени, на фоне пониженной гормональной стимуляции на поверхности клеток органов мишеней уменьшается экспрессия рецепторов к прогестерону и эстрадиолу, что естественно снижает чувствительность этих тканей к гормональному воздействию. Клинически это проявляется еще большим снижением скорости обмена веществ и синтетической активности тканях органов мишеней (Е.М. Вихляева, 2000).

Постменопауза - период от последней менструации до полного или почти полного прекращения функции яичников. Постменопаузный период длится уже до смерти. Его отличительной чертой служит высокий уровень гонадотропинов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, вырабатываемых гипофизом) на фоне резкого снижения продукции эстрогенов яичниками.

Климактерический период может протекать бессимптомно или сопровождаться комплексом проявлений, составляющих климактерический синдром. Этот синдром начинается, как правило, в пременопаузном периоде и может сохраняться в постменопаузе. Длительность синдрома колеблется в широких пределах: от нескольких месяцев до 5 лет (у трети больных), 5-10 лет (у половины), более 10 лет (редко). Другими словами, климактерический синдром -- это совокупность симптомов, наблюдающихся при осложненном течении климактерического периода. При его неосложненном варианте может наблюдаться один-два симптома, которые не нарушают работоспособность женщины, и она не обращается за медицинской помощью.

Различают несколько групп расстройств и нарушений при климактерическом синдроме:

1. Вегето-сосудистые (вазомоторные) нарушения: приливы жара к голове, потливость, ознобы, сердцебиение, боль в области сердца, головокружение, чувство онемения в руках и ногах, головная боль, изменения артериального давления (гипотония или гипертония).

2. Эмоционально-психические расстройства: перепады настроения, бессонница, сонливость, ослабление памяти, плаксивость, раздражительность, забывчивость, невнимательность, чувство страха, беспокойство, депрессия, быстрая утомляемость с пониженной работоспособностью, снижение полового влечения, суицидальные мысли, в тяжелых случаях -- галлюцинации.

3. Изменения в половых органах и мочевыделительной системе: сухость, зуд и жжение во влагалище, боль при половом сношении, опущение стенок влагалища и матки, учащенное мочеиспускание, недержание мочи, боль в мочевом пузыре и др.

4. Изменения кожи и ее производных: морщины, сухость, истончение и выпадение волос, ломкость ногтей.

5. Поздние обменные и эндокринные нарушения: ожирение, атеросклероз, остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера.

Разнообразие клинической картины климактерических расстройств при естественном снижении функции яичников объясняется многосторонним рецептор-опосредованным влиянием эстрогенов и прогестерона на различные органы и системы: матку, молочные железы, сердечную мышцу, эндотелий артериальных и венозных сосудов, клетки головного мозга, а также на соединительную ткань, эпителий урогенитального тракта, слизистую оболочку рта, гортани, конъюнктивы, эпидермиса (В.П. Сметник, 2001; В.И. Подзолков с соавт., 2005; A.D.Hodgkinson et al., 2003).

Ряд исследователей высказываются о неоднозначности патогенеза климактерического синдрома (С.М. Брызгалина с соавт., 2001; Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, 2004; О.А. Соловьева, И.М. Балкаров, 2004). Начало заболевания они связывают либо с первичными нарушениями стероидогенеза и волнообразными уровнями эстрогенных соединений, либо с первичной патологией в гипоталамусе или гипофизе, приводящей к десинхронизации продукции и выбросу релизинг-факторных гормонов с повышенным уровнем гонадотропных гормонов. Соматическая патология также может быть следствием климактерического синдрома или предшествовать ему. Во всех случаях будут иметь место обменные нарушения. У женщин с климактерическим синдромом всегда присутствуют нарушения взаимодействия и активности (по типу гипо- или ареактивности) лимбико-ретикулярного комплекса, в том числе гипоталамических структур по координации деятельности сердечнососудистой, дыхательной и других систем, эмоционально-поведенческих реакций и механизмов терморегуляции. Нарушается соответственно и реакция периферических эндокринных органов. Чем сильнее выражены эти изменения, тем тяжелее протекает климактерический синдром. Отмечается взаимосвязь между степенью тяжести климактерического синдрома и выраженностью гормональных нарушений (Г.Р. Берман, 1998; С.А. Белозерова, 2004).

Л.В. Аккер (2007) выделяет клинико-патогенетические варианты заболевания и степени его тяжести. Типичная неосложненная форма характеризуется комплексом наиболее типичных симптомов («приливы», гипергидроз, раздражительность, плаксивость, нарушение сна, головная боль). Возникновение этих симптомов, как правило совпадает хронологически с наступлением пре- или менопаузы.

Осложненная форма климактерического синдрома: к ней относят случаи, при которых этот синдром протекает на фоне нередко встречающихся у женщин пожилого возраста заболеваний сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечно-печеночного комплекса. Особенность -- значительная тяжесть клинических проявлений климактерического синдрома. У больных множество жалоб, снижается трудоспособность, течение длительное. Нередко преобладает церебральный компонент, особенно при гипертонии. Климактерический синдром и артериальная гипертония как бы взаимопотенцируются.

Атипичная форма климактерического синдрома - симпатико-адреналовые кризы, бронхиальная астма, климактерическая миокардиодистрофия, диабет, циклическое появление симптомов на фоне менопаузы.

Формы климактерического синдрома по степени тяжести -- легкие, средней тяжести и тяжелые. Хотя подобное деление носит несколько условный характер, в оценке тяжести заболевания и эффекта лечения помогает подсчет числа приливов жара, отмечаемых больными в течение суток и уточнение степени выраженности других симптомов. К легкой форме синдрома можно отнести заболевания с относительно небольшим числом приливов в течение суток (до 10) при ненарушенной общем состоянии и работоспособности больных. Для синдрома средней тяжести характерны 10-20 приливов в течение суток, выраженные многообразные симптомы заболевания (головокружение, головная боль, ухудшение сна, памяти и пр.), ухудшающие общее состояние больных и снижающие их работоспособность. При тяжелой форме климактерического синдрома отмечается полная или почти полная потеря работоспособности. При осложненном течении заболевания наблюдается несоответствие между числом приливов и тяжестью заболевания.

При изучении функционального состояния вегетативной нервной системы у здоровых женщин в постменопаузе и у больных с климактерическим синдромом при помощи проб и дозированных нагрузок выявлено ряд закономерностей. Так, у здоровых в постменопаузе первичная адекватная реакция симпатического отдела вегетативной нервной системы на воздействие раздражителя сменяется компенсаторной реакцией противоположного характера (парасимпатической). Затем возникают циклические колебания активности, не выходящие за пределы гомеостаза, которые постепенно приходят к норме. Регуляторные механизмы у больных с климактерическим синдромом не способны адекватно компенсировать возникающие вегетативные изменения, любой раздражитель приводит к срыву адаптационных механизмов и возникновению симпатико-адреналовых или вагоинсулярных реакций различной интенсивности и длительности (Л.В. Аккер, 2007). Наиболее ярким проявлением нарушения гомеостатического равновесия у больных с климактерическим синдромом являются «приливы». Характер «прилива» определяется состоянием различных отделов вегетативной нервной системы. При ваготонии и слабости компенсаторных реакций симпатической нервной системы возникают «приливы», напоминающие вагоинсулярные кризы. При высокой реактивности симпатической нервной системы и слабости компенсаторно-приспособительных реакций парасимпатического отдела -- приливы по типу симпатико-адреналовых кризов (В.П. Сметник с соавт., 2001; G.A.Bachmann, 1999).

Е.М. Вихляева (1997) и Л.В. Аккер (2007) утверждают, что если физиологическое течение перименопаузального периода генетически запрограммировано и означает остановку репродуктивной функции с возрастными изменениями во всех органах и системах женского организма, то патологическое его течение может быть обусловлено какими-то причинами - это и социально-экономические, бытовые и семейные трудности; нейропсихические стрессовые ситуации; экстрагенитальные заболевания; обменные нарушения; сочетания ряда факторов. Важная роль в развитии климактерического синдрома отводится наследственным и внешнесредовым факторам.

В.В. Денисова и В.И. Ерёмкина (2004) указывают на роль социальных факторов в развитии у женщин с климактерическим синдромом. Через анкетирование авторы производили оценку жилищно-бытовых условий, материального положения, режим труда и отдыха женщин. Особо обращалось внимание на здоровье пациенток. Обнаружено, что менопауза наступила у 34,4% в возрасте 38-44 лет, у 33,8% в 45-49 лет, у 30,1 % в 50-55 лет, старше 55 лет менопауза диагностирована у 1,6% женщин. Таким образом, более чем у 1/3 опрошенных женщин имела место ранняя менопауза. Неудовлетворительное материальное положение отмечено почти у половины женщин, у каждой третьей - неудовлетворительные жилищно-бытовые условия. Авторы сделали выводы о том, что низкое материальное положение опрошенных не позволило своевременно провести профилактические и лечебные мероприятия, направленные на коррекцию климактерических расстройств.

Как отмечают И.А. Шутова (2000), Л.Н. Кобозева с соавт., (2003) профессионально-производственные факторы, такие как шум, вибрация, хроническая интоксикация, неквалифицированный труд приводят к раннему наступлению менопаузы и высокой частоте климактерического синдрома. Авторы выявили некие различия в клинике климактерического периода у женщин, занятых умственным и физическим трудом. Оказалось, что у женщин физического труда несколько раньше наступает менопауза по сравнению с женщинами умственной деятельности, а вот климактерический синдром развивается чаще у женщин умственного труда (на 15,0%).

Dr. Santiago Palacios (2004) утверждает, что немаловажное значение в развитии климактерического синдрома у женщин имеют её сексуальные отношения в менопаузе с противоположным полом. Сексуальность сегодня рассматривается с точки зрения биологической, психологической, эмоциональной и социальной сторон жизнедеятельности, что может иметь огромное влияние на здоровье женщины в целом. Анатомические изменения включают вагинальную атрофию, которая выражается в утрате гликогена эпителием; вагинальный эпителий становится дряблым, и на этом фоне под влиянием различной микрофлоры часто развиваются вагиниты. Также происходит уменьшение лобкового оволосения, утрата подкожно-жирового слоя в области лобка, атрофия больших половых губ, укорочение и потеря эластичности влагалища и атрофия бартолиновых желез, которая приводит к уменьшению вагинальной секреции. Вагинальная атрофия и уменьшение вагинальной смазки являются причиной сексуального дискомфорта.

Как считает Т.В. Овсянникова (2004) на фоне климактерического синдрома может также развиться общий физический синдром, который включает вазомоторные симптомы, сухость во влагалище и урогенитальную атрофию. Совокупность этих симптомов сильно влияет на сексуальное поведение женщины, становится причиной психоэмоциональных срывов, выражающихся в изменении настроения, отвращении к прикосновениям и утрате либидо.

И.Г. Болотова (2001), А.А. Лемешко (2003), Т. Hayashi (2000), М.К. Whiteman et al. (2003) отводят особую роль экстрагенитальной патологии в формировании климактерического синдрома. Они утверждают, что неблагоприятный преморбидный фон способствует не только более тяжелому течению климактерического синдрома, формируя его осложненную форму, но и удлиняет его течение.

Появление вазомоторных и эмоционально-вегетативных симптомов климактерического синдрома связывают с изменением секреции нейрогормонов гипоталамической и лимбической системами, снижением допаминергического и повышением норадренергического тонуса (W.G.Rossmanith, 2009). Эти и другие изменения в функционировании центральной нервной системы в климактерический период во многом обусловлены гипоэстрогенией. В головном мозге идентифицированы альфа- и бета-рецепторы эстрогенов, локализующихся в гипоталамусе, гипофизе, коре мозга, среднем мозге и стволе мозга (B.S. McEwen, 2002).

Выявлено, что реализация эффектов эстрогенов на эти структуры мозга происходит как геномными, так и негеномными механизмами (S.J. Lee, B.S. McEwen, 2001). Широким распространением рецепторов эстрогенов обусловлены множественность структур центральной нервной системы, на которые влияют эстрогены, а также модулирующих воздействий эстрогенов на синтез и метаболизм нейротрансмиттеров катехоаминэргической, серотонинэргической, холинэргической и гамма-аминомасляноэргической (S.J. Lee, B.S. McEwen, 2001). Показано, что эстрогены оказывают нейротрофическое действие, участвуют в регуляции процессов апоптоза в тканях головного мозга (С.Pike, 1999).

Эстрогены также могут оказывать прямой эффект на кровеносные сосуды центральной нервной системы, приводя к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов и улучшению перфузии в тканях головного мозга (T. Dietrich et al., 2001; A.R. Genazzani et al.,, 2003). Помимо эндокринной перестройки, немалый вклад в возникновение нейровегетативного синдрома вносит и психологическая перестройка, связанная с новым этапом в жизни женщины (Т.В. Овсянникова, 2004).

К вазомоторным и эмоционально-вегетативным расстройствам в постменопаузе присоединяются обменно-эндокринные нарушения: урогенитальные расстройства, изменения кожи, обмена липидов, глюкозы, нарушения в системе гемостаза, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз (М.А. Репина, 2001; В.П. Сметник, И.Г. Шестакова, 2003; Л.В. Аккер, А.А. Лемешко, 2004; А.Д. Макацария с соавт., 2006). Механизм развития этих нарушений включает ослабление воздействия эстрогенов на соответствующие органы и ткани (I. Santos, S. Clissold, 2010).

Дефицит эстрогенов, снижение концентрации их рецепторов в эпителии и соединительной ткани стенки влагалища ведут к снижению содержания гликогена в промежуточных клетках многослойного плоского эпителия, снижению митотической активности его парабазального слоя, снижению активности норадренэргической системы, участвующей в поддержании тонуса вагинальной стенки и уретры (G.Elia, A. Bergman, 1993). Уменьшается диаметр артерий влагалища, снижается количество мелких сосудов, истончается их стенка, что ведет к атонии и опущению стенок влагалища, снижению кровообращения, атрофии эпителия и атрофическому вагиниту. На фоне снижения содержания гликогена в поверхностных клетках эпителия влагалища частично или полностью элиминируются лактобациллы (G.Elia, A. Bergman, 1993), происходит колонизация его экзогенной и иной эндогенной флорой, что приводит к возрастанию риска возникновения инфекционных заболеваний влагалища и развитию восходящей урологической инфекции.

Повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе связано с такими метаболическими изменениями как эндотелиальная дисфункция, дислипидемия (повышение общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и снижение холестерина липопротеидов высокой плотности), инсулинорезистентность в сочетании гиперинсулинемией и, как следствие, абдоминальное ожирение. Все эти взаимосвязанные нарушения, ведущие к развитию атеросклероза и сахарного диабета, называют метаболическим синдромом (Сметник, И.Г. Шестакова, 2003; A. Nuzzo et al., 2010).

1.2 Патогенез метаболических нарушений при климактерическом синдроме. Менопаузальный метаболический синдром и его проявления

В 1988 г. G.Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперин-сулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности и артериальную гипертензию под названием «синдром X». Он впервые выдвинул гипотезу о том, что нарушения, объединенные рамками синдрома, связаны единым происхождением - инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, а также отметил важность описанных изменении для развития ишемической болезни сердца (G.M.Reaven, 1988). Более поздние работы G.Reaven и других исследователей показали и подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями, которые в большинстве своем являются факторами риска развития сахарного диабета 2 типа и атеросклеротических заболеваний (Reaven G.M., 2000).

Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, в литературе известен под названиями: метаболический трисиндром, полиметаболический синдром, синдром "изобилия", метаболический синдром, синдром X, "смертельный квартет", гормональный метаболический синдром, синдром инсулинорезистентности, смертельный секстет, метаболический сосудистый синдром. Чаще других употребляются названия метаболический синдром X и синдром инсулинорезистентности (С.А. Бутрова, 2001).

Критерии метаболического синдрома, сформулированные в третьем отчете совета экспертов Национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP) следующие: 1) абдоминальное ожирение -- окружность талии более 101,6 см для мужчин и более 88,9 см для женщин; 2) гипертриглицеридемия - более 1,69 ммоль/л; 3) снижение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности - менее 1,03 ммоль/л для мужчин и менее 1,29 ммоль/л для женщин; 4) повышение артериального давления (систолического >130 мм. рт. ст. или диастолического >85 мм.рт.ст.). 5) уровень глюкозы натощак более 6,11 ммоль/л. Согласно рекомендациям NCEP III, для постановки диагноза метаболического синдрома достаточно сочетания любых трех из пяти факторов риска (Executive summary, 2001).

Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний (Н.В. Перова и соавт., 2001), которые занимают первое место среди причин смертности населения в большинстве развитых странах мира, в том числе и в России (И.С. Либерман, 2002).

Эпидемиологическое исследование, проведенное НИИ терапии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск) в неорганизованной городской популяции показало увеличение индекса массы тела с возрастом. Наименьший показатель был в младшей возрастной группе, наибольший - в старшей. Как и у мужчин, у женщин отмечено увеличение индекса массы тела с возрастом, с 49,9% в младшей возрастной декаде до 91% в группе 55-64 лет. Частота повышенных значений индекса массы тела во всех изученных группах была достоверно выше среди женщин. Частота нарушенной толерантности к глюкозе) в общей популяции составила 7,3%. Во всех возрастных группах частота нарушение толерантности к глюкозе среди женщин была выше, чем в мужской популяции (соответственно 10,2 и 3,8%), особенно четко это проявлялось в возрасте 45-54 лет. Снижение холестерина липопротеидов высокой плотности у женщин отмечено только в старшей возрастной группе (55-64 лет). Распространенность гипертриглицеридемии в старшей возрастной группе у женщин оказалась в 2 раза выше, чем у мужчин. На основании проведенного исследования, авторы делают вывод о том, что число симптомов, входящих в синдром X, увеличивается с возрастом, и у мужчин, и у женщин (ІО.П. Никитин и соавт., 2001).

Таким образом, частота встречаемости метаболического синдрома увеличивается с возрастом и у женщин достигает максимальной распространенности в период пери- и постменопаузы.

Несколько эпидемиологических исследований убедительно показали взаимосвязь между гиперандрогенией, нарастающей в климактерии, и инсулинорезистентностью. Однако, эта взаимосвязь не совсем ясна и возможны три варианта ее развития. Гиперандрогения вызывает гиперинсулннемию и инсулинорезистентность; гиперинсулинемия приводит к развитию гиперандрогении; имеется неизвестный фактор, приводящий как к гиперандрогении, так и гиперинсулинемии. В любом случае тесная положительная связь между двумя этими состояниями доказана.

Изучению же влияния эстрогенов на инсулинорезистентность посвящено гораздо меньше научных работ. Однако, в трехлетнем, слепом плацебо-контролируемом исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention), при обследовании 845 здоровых женщин в постменопаузе, было показано, что эстрогены в равной степени, как и тестостерон, или даже более, связаны с развитием инсулинорезистентности (G.M. Kalish et al., 2003). Известно, что начало климактерия характеризуется снижением уровня полового стероид связывающего глобулина. Также, в исследовании PEPI получены результаты, показывающие, что низкий уровень полового стероид связывающего глобулина ассоциируется с высокими показателями инсулинорезистентности, независимо от ожирения (G.M. Kalish et al., 2003).

Существуют альтернативные гипотезы формирования метаболического синдрома. В частности, в работах нескольких авторов (Z.S.Lee et al., 2000; P.J. Anderson et al., 2001) в качестве центральной, «ключевой» позиции в патогенезе метаболического синдрома рассматривается абдоминальное ожирение. До настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении. Как было показано в большом количестве независимых исследований, при ожирении закономерно снижается инсулинзависимый транспорт глюкозы и развивается гиперинсулинизм (М. Campbell, М. Mathys, 2001).

Установлено, что выраженность данных метаболических нарушений прямо зависит от массы жира (М.М. Гинзбург, 2000; М.М. Гинзбург с соавт., 2002) и от характера распределения жира. Степень выраженности ожирения и степень абдоминального накопления жира являются независимыми факторами риска развития метаболического синдрома (М.М. Гинзбург с соавт., 2002).

Период пери- и постменопаузы у женщин сопровождается прибавкой массы тела, достигающей пика к 45-55 годам с развитием ожирения (М.М. Гинзбург с соавт., 2002). Так, подсчитано, что от 70 до 91% женщин в климактерическом периоде имеют избыточную массу тела. Увеличение распространенности ожирения в менопаузе у женщин связано с физиологическими изменениями, присущими этому возрасту, с изменением образа жизни, а также с генетической предрасположенностью (Bray G.A., 1998). Генетические факторы, определяющие личностные особенности пищевого поведения, и факторы окружающей среды, оказывающие влияние на сдвиг энергетического баланса в ту или иную сторону, несомненно, играют ключевую роль в регуляции массы тела, поскольку, несмотря на сходные процессы, происходящие в женском организме после наступления менопаузы, остаются лица с нормальной массой тела. В последние годы получены данные о нескольких генах, участвующих в регуляции массы тела. Самым большим открытием было открытие Y. Zhang et al. (1994) гена ожирения (ob-гена), кодирующего выработку лептина - гормона, продуцируемого жировыми клетками, а позже и рецепторов к нему. Лептин играет важную роль связующего звена, регулятора процесса потребления пищи, являясь аффекторным сигналом насыщения для центров в гипоталамусе. У ряда лиц с ожирением выявляются мутации ob-гена или мутации гена, кодирующего рецептор к нему. Безусловно, существует взаимодействие между системой гипоталамус-гипофиз-яичники и лептином. Однако механизмы взаимосвязи репродуктивной системы и лептина до конца не ясны.

Еще одним возможным фактором, обусловливающим генетическую детерминированность ожирения после наступления менопаузы, является снижение уровня дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата, которые обладают антидиабетическими и антиатеросклеротическими свойствами. Дегидроэпиандростерон и его сульфат стимулируют липолиз и ингибируют фермент липопротеинлипазу, участвующий в формировании внутриклеточного резерва триглицеридов и таким образом препятствуют развитию ожирения (М. Cleary, 1990). С наступлением менопаузы происходит генетически запрограммированное снижение активности фермента 17, 20-десмолазы, ответственной за образование дегидроэпиандростерона, а значит, косвенно за продукцию эстрогенов (20-25 % сывороточного эстрона в этот период образуется путем периферической конверсии из дегидроэпиандростерона).

Безусловно, заслуживает внимания роль половых гормонов в развитии ожирения. В исследованиях. Н. Homma et al. (2000) было показано, что эстроген препятствует ожирению, инициированному овариэктомией у грызунов. При исследовании механизма, лежащего в основе эстроген-зависимого ингибирования ожирения, было выявлено, что эстроген значительно понижает активность липопротеинлипазы, уменьшает аккумуляцию триглицерида в адипоцитах, а также экспрессирует рецепторы эстрогена. По данным авторов рецепторы эстрогена, особенно лиганд-зависимые ингибируют активность базального уровня липопротеинлипазы в 7 раз.

У женщин выраженность центрального ожирения значительно коррелирует с повышением в сыворотке инсулина, лептина, туморнекротического фактора -a, тестостерона и андростендиона, и понижением 17-бета эстрадиола и дегидроэпиандростерона сульфата, у мужчин отмечена положительная значительная корреляция с инсулином и отрицательная с тестостероном и андростендионом (М. Garaulet et al., 2000). В том же исследовании показана прямая корреляция между размером жировых клеток и концентрацией в сыворотке лептина, инсулина, дегидроэпиандростерона сульфата, андростендиона и обратная зависимость от уровня полового стероид связывающего глобулина.

В настоящее время все меньше сомнений вызывает факт перераспределения жировой ткани в постменопаузе. Наступление менопаузы у женщин приводит к возрастанию индекса массы тела и зачастую сопровождается перераспределением жировой ткани в сторону избыточного накопления висцерального жира (R.J. Norman et al., 2003). Исследуя взаимосвязь между различными жировыми депо и инсулиновой чувствительностью у женщин в ранней постменопаузе, корреляция была получена только между висцеральным жиром и инсулиновой чувствительностью (J. Munoz et al., 2002). При изучении влияния жира из двух главных абдоминальных жировых депо (подкожного против висцерального) обнаружено, что у лиц с ожирением и низким содержанием висцерального жира имеется нормальная толерантность к глюкозе, а у пациентов с ожирением и высокой аккумуляцией висцерального жира, повышен гликемический ответ на глюко-зотолерантный тест. Также было установлено, что по сравнению с адипоцитами подкожной жировой клетчатки, висцеральные адипоциты имеют высокий уровень базального липолиза, высочайшую чувствительность к катехоламинам и низкую чувствительность к инсулину (M.F. McCarty, 2001).

Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к избыточному поступлению свободных жирных кислот в портальную систему и печень, где под их влиянием нарушается связывание инсулина гепатоцитами и развивается резистентность к инсулину (M.F.McCarty, 2001). Нарушается метаболический клиренс инсулина в печени, что способствует развитию системной гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия через нарушение ауторегуляцни инсулиновых рецепторов в мышцах усиливает инсулинорезистентность. Кроме того, повышение массы центральной жировой ткани, являющейся источником неэстрифицировапных жирных кислот, приводит к повышению синтеза триглицеридов в печени и развитию гипертриглицеридемии. В печени избыток свободных жирных кислот стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью, в мышцах конкурируя с субстратом в цикле: глюкоза -- жирные кислоты, тормозит поглощение и утилизацию глюкозы мышцами, способствуя развитию гипергликемии.