Эффективность сочетанного применения транскраниальной магнитотерапии и фитоэстрогенов в комплексной медицинской реабилитации женщин с менопаузальным метаболическими синдромом

Таким образом, у женщин в постменопаузе отмечается увеличение количества висцерального жира, даже при нормальном индексе массы тела.

Резюмируя вышеизложенное, можно сказать, что выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой - оно предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет 2 типа и атеросклероз, являющихся в настоящее время основными причинами смертности населения (И.Е.Чазова, В.Б. Мычка, 2002). DeFronzo сравнил это состояние с айсбергом: на его поверхности лежат клинические проявления - ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, ожирение, сахарный диабет, которые, как правило, и попадают в поле зрения врачей, а в основе айсберга - комплекс метаболических расстройств, обусловленных инсулинорезистентностью - состоянием, предшествующим болезни. Для предотвращения развития ожирения, диабета, ишемической болезни сердца необходимо раннее выявление компонентов метаболического синдрома и проведение мероприятий по их коррекции (R.A. De Fronzo, 1991).

1.3 Современные методы лечения климактерического синдрома

Лечение осложнений климактерического синдрома проводят заместительной гормональной терапией, альтернативными и традиционными методами, включающими рациональный режим труда и отдыха, правильное питание, психотерапию, аутотренинги, физиотерапевтическое воздействие, лечебную физкультуру, санаторно-курортное лечение (Е.В. Меньшикова, 2000; И.О. Крыжановская, 2000; Л.В. Ван с соавт., 2000; Я.З. Зайдиева, 2003; Н.Ю. Гусак с соавт., 2004). Вместе с тем рекомендации по изменению стиля жизни, питания, применению физических упражнений помогают лишь в легких случаях.

За последние 15-20 лет накоплен большой клинический опыт изучения влияния заместительной гормональной терапии на различные органы и системы женского организма. Выработаны основные положения по практическому использованию гормональных методов лечения, испытаны пути введение гормонов в организм, разработаны оптимальные режимы их приема, типы гормональных препаратов (В.Е. Балан, 2003; Ю.Б. Белоусов с соавт., 2003; D.M. Gilligan et al., 1994; A.Оkоn et al., 2001; R.Russo, R.Corosu, 2003).

Применение заместительной гормональной терапии за рубежом широко распространено. В США от 28 до 71% женщин принимают препараты заместительной гормонотерапии, в Израиле - от 19 до 90%, во Франции - 43-55%, в Швеции - 35%, в Финляндии - 28%, в Германии - 24-40%, в Скандинавских странах - 30-40%, в Англии - 10%, в Чехии - 10%, в Польше - 5,8%, в Португалии - 5%, в Венгрии - 4,7% пациенток (В.П. Сметник, 2006; S.R.Davis, F.Jane, 2010). Частота использования этих методов в России существенно меньше - около 1% (А.И. Никитин, 2000; В.Е. Балан, 2000-2007; Ю.Б. Белоусов с соавт., 2003; Н.В. Башмакова, 2005; В.П. Сметник, 2006; О.Р. Григорян, 2014).

Показано, что заместительная гормональная терапия уменьшает выраженность вазомоторных нарушений, а также эффективна при депрессии и расстройствах половых функции у женщин в период естественной перименопаузы и у пациенток, перенесших гистерэктомию без удаления придатков матки (К.Г. Серебренникова, Н.В. Чумакова, 2003; А.В. Ледина, В.Н. Прилепская, 2010; P. Cremoux et al., 2010). Считают, что этот эффект эстрогенов обусловлен на 25% снижением холестерина липопротеидов низкой плотности и увеличением холестерина липопротеидов высокой плотности (М.М. Быстрова, 2000; О.В. Аверин, 2002; М.А. Геворкян с соавт., 2010) и на 75% - другими механизмами, включающими увеличение эндотелий-зависимой вазодиллятации коронарных артерий через рецептор-опосредованное воздействие на кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов, увеличение экспрессии NO-синтазы в эндотелии (H. Kleiner et al., 1998; L. Azarbad, L. Gonder-Frederick, 2010). Эстрогены, входящие в комбинированные препараты для заместительной гормональной терапии, уменьшают потерю костной ткани и частично восстанавливают ее, предупреждая остеопороз и переломы (B.R. Bhavnani, R.C. Strickler, 2005; J.P.Brown et al., 2009; F. Borrelli, E.Ernst, 2010). Заместительная терапия эстрогенами оказывает хорошее профилактическое и лечебное действие при атрофическом вагините и дегенеративных процессах в уретре и мочевом пузыре (В.Е. Балан, 2003; S.L. Mulvagh et al., 2010).

Клиническими исследованиями «Инициатива во имя здоровья женщин (WH1)» национального института здоровья (США) было подтверждено снижение риска развития колоректального рака при применении заместительной гормональной терапии. За последние 10 лет в нескольких крупномасштабных исследованиях показано благоприятное влияние заместительной гормональной терапии на общую смертность женщин (R. Walji et al., 2007).

Однако вместе с этими преимуществами появились сведения о возможных рисках, включая инфаркт миокарда, ишемический инсульт, рак молочной железы, рак матки и тромбоэмболию. По мере увеличения продолжительности применения заместительной гормональной терапии возрастает также риск развития рака эндометрия, сохраняющийся в течение 15 лет после отмены лечения (J.A. Collins, J.M. Blake, P.G. Crosignani, 2005). В связи с этим в настоящее время рекомендуется назначать эстрогены в сочетании с гестагенами, оказывающими защитное влияние на эндометрий и снижающими риск развития рака эндометрия до величины, характерной для женщин, не принимающих эстрогены.

Данные о негативном воздействии заместительной гормональной терапии стали основанием для отказа назначения ее женщинам с отягощенным кардиологическим и онкологическим анамнезом. Соотношение риск/польза для каждой женщины при использовании гормонов индивидуально. Поэтому рекомендуется назначение таких методов лечения в зависимости от особенностей клинической картины, фазы климактерического периода, предшествующего анамнеза, сопутствующих заболеваний с учетом мнения пациентки (M.Neves-e-Castro et al., 2002). К применению заместительной гормональной терапии существуют абсолютные и относительные показания. Среди абсолютных противопоказаний выделяют кровотечение из половых путей, острый гепатит, тромбоз глубоких вен, острое тромбоэмболическое заболевание, опухоли половых органов и молочных желез, рак молочной железы или эндометрия (в том числе в анамнезе), тяжелую дисфункцию печени, порфирию, менингиому, аллергию к ингредиентам заместительной гормональной терапии (M. Notelovitz, 2003). Относительными противопоказаниями для заместительной гормональной терапии являются миома матки, эндометриоз, мигрень, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, повышенный риск развития рака молочной железы, рак яичников в анамнезе.

Широкий спектр побочных эффектов проведения заместительной гормональной терапии, противопоказаний к данному методу лечения, а также наличие у женщин субъективных причин для отказа от приема гормонов приводит к поиску альтернативных методов лечения климактерических расстройств. В настоящее время в европейских странах боязнь увеличения частоты эстрогензависимых раков является основной причиной отказа (в 70% случаев) от заместительной гормональной терапии (J.A.Collins, J.M.Blake, P.G.Crosignani, 2005).

1.4 Немедикаментозные методы реабилитации женщин с климактерическим синдромом

В.Е. Балан и Я.3.Зайдиева (2000), В.П. Сметник и В.И. Кулаков (2001), С.Н. Карелина (2002) указывают на то, что при выборе методов реабилитации больных женщин с климактерическим синдромом важно учитывать особенности патогенеза и клинической картины заболевания. Также необходимо определить клиническую форму, тяжесть течения и длительность заболевания, учитывая возраст больной, фазу климактерического периода, наличие экстрагенитальных заболеваний, время их возникновения и особенности течения. Важно установить характер, длительность и эффективность проведенной ранее терапии, наличие аллергии и лекарственной болезни, а также особенности течения климактерического периода у родственниц I и II степени родства.

В.П. Сметник (1998), Л.В. Аккер с соавт. (2003) считают, что в реабилитации женщин с климактерическим синдромом необходима этапность. Лечение должно включать в себя рациональный режим труда и отдыха, сбалансированное питание, психотерапию и аутотренинг, лечебную физкультуру и массаж, фитотерапию, а также физиотерапевтическое и санаторно-курортное лечение.

Л.Н. Василевская с соавт. (2002), Дж. Берек с соавт. (2002) полагают, что сбалансированное питание у женщин с климактерическим синдромом очень важно, так как у них высок риск развития ожирения и атеросклероза. Они рекомендуют низкокалорийную диету в 2000 Ккал. с ограничением легкоусваиваемых углеводов (сахар, варенье, мед, кондитерские изделия, мороженое, конфеты, манная и рисовая каши). А.Н. Караченцев с соавт. (2000) в своей работе прямо заявляют о необходимости, ограничить прием продуктов богатых холестерином (сало, жирное мясо, сметана, сливочное масло), животных жиров с заменой их на растительные (подсолнечное, кукурузное, оливковое масло). Благодаря содержанию в растительных маслах ненасыщенных жирных кислот повышается катаболизм холестерина. Рацион больных должен содержать около 30 грамм растительной клетчатки, обладающей гиполипидемическим и послабляющим действием. Клетчатка содержится в овощах и фруктах. Богаты клетчаткой отруби, которые рекомендуется добавлять в различные блюда (по 20-30 грамм в сутки). Необходимо употреблять продукты, содержащие полноценные белки (рыбу, нежирные сорта мяса, творог, кисломолочные продукты), особенно это важно женщинам, у которых имеются явления остеопороза (Л.В. Аккер, А.А. Лемешко, 2004; R. Modugmo et al., 2003). Следует принимать пищу небольшими порциями 3-4 раза в день. Целесообразно 1-2 раза в неделю проводить разгрузочные дни (кефирный - 1,5-2 литра кефира в сутки; яблочный - 1-1,5 килограмм яблок в день). Полезно однодневное лечебное голодание (2-4 раза в месяц) при хорошей переносимости голода (R.R.Freedman, 2000).

В комплекс терапевтических мероприятий больным с климактерическим неврозом Г.И. Хетагурова с соавт. (1998), М.М. Быстрова (1999) предлагают включать лечебную физкультуру, общеоздоровительный массаж, массаж «воротника», это способствует нормализации функции центральной нервной системы, положительно влияет на липидный обмен, улучшает кровообращение и микроциркуляцию. В ряде случаев полезен точечный массаж для купирования кардиалгий, головных болей, нормализации артериального давления.

Р.В. Чумакова с соавт. (1999), А.Н. Стрижаков с соавт. (2000) рекомендует в лечении климактерического синдрома фитотерапию. Терапевтическая эффективность, которой обусловлена содержанием в растениях большого комплекса разнообразных и сложных по своему химическому составу и терапевтическому воздействию активно действующих веществ. В.А. Черно с соавт. (1998), Ю.К. Гусак, В.Н. Морозов с соавт. (2002) рекомендуют женщинам, страдающим КС, для достижения покоя и здорового сна прием растений обладающих седативными свойствами (валериана лекарственная, душица обыкновенная, пион уклоняющийся, полынь горькая, пустырник пятилопастный, сушеница болотная).

При легкой форме климактерического синдрома целесообразно проводить водные процедуры в домашних условиях (обливание, обмывание, дождевой душ и ванны (хвойные, шалфейные, контрастные ножные, валериановые, минеральные)). Можно применять веерный и циркулярный душ, а при ожирении (после исключения артериальной гипертонии) - струевой или шотландский (Л.В. Аккер с соавт., 2003).

В.В. Александров с соавт. (2005) указывают, что при климактерическом синдроме средней степени тяжести эффективны жемчужные, кислородные, пенистые и азотные ванны. По мнению авторов, ванны оказывают седативное, гипосенсибилизирующее, анальгезирующее, адаптогенное действие, а также нормализуют функциональное состояние центральной нервной системы.

Л.В. Гаева (2002) предлагает использовать азотно-кремниевые ванны, оказывающие седативное, гипотензивное, антидепрессивное действие, анальгезирующий эффект. Азот усиливает гормоносинтетическую функцию надпочечников, яичников и передней доли гипофиза.

В реабилитации климактерического синдрома, по мнению В.Е. Балан, Я.3. Зайдиевой (2000), О.В. Алексеева с соавт. (2002) физиотерапевтическое лечение оказывает нормализующее влияние на центральную нервную систему, в частности, на стволовые отделы мозга. Воздействие лечебных физических факторов направлено на нормализацию деятельности гипоталамо-гипофизарной системы, улучшение мозгового кровообращения, повышение функциональной активности высших регулирующих нервных центров.

А.А. Ушаков (2002) рекомендует применять анодическую гальванизацию головы, шейно-лицевую ионогальванизацию с сернокислой магнезией или бромом (она заключается в гальванизации кожи боковых поверхностей шеи и лица с находящимися в данной зоне нервами, верхним шейным симпатическим узлом, пучковидным узлом блуждающего нерва, языкоглоточным и тремя ветвями тройничного нерва), трансназальный электрофорез с седуксеном (реланиумом).

Довольно эффективна и анодическая гальванизация по Давыдову. Процедура повышает патологически сниженную функциональную лабильность высших регулирующих центров нервной системы у больных с частыми и сильными по интенсивности «приливами» (Г.И. Хетагурова с соавт., 1998).

По мнению В.М. Боголюбова и Г.Н. Пономаренко (1999) эффективны также гальванизация шейно-лицевой области и электрофорез новокаина на область верхних шейных симпатических ганглиев. Высокоэффективным методом является центральная электроанальгезия, которая способствует купированию кардиалгий, нормализации артериального давления, уменьшению вегетососудистых нарушений (В.П. Сметник, 1998).

Г.С. Макаровым с соавт. (2001) было предложено комплексное лечение осложнений климактерического синдрома у женщин с включением в реабилитационную программу электрического поля, строго дозируемого во времени и пространстве (40-80 Гц., 1-5 мв/см), в сочетании с фототерапией ярким белым светом 500-1500 люкс, генерируемого аппаратом «Инфита-С». После курса лечения у больных наблюдалось уменьшение выраженности астено-депрессивного синдрома, что проявлялось уменьшением психической утомляемости, эмоционального стресса, депрессивного синдрома, фобий.

Лечение интерференционными токами по методике электросна в комплексе с йодобромными водами отражены в работе Л.С. Алисултановой с соавт. (2002). После курса лечения отмечался регресс, в первую очередь, церебростенических проявлений: уменьшение раздражительности и утомляемости, улучшение качества сна. Также, по данным реоэнцефалограммы у всех больных отмечалось улучшение показателей церебральной гемодинамики за счет достоверного уменьшения артериоспазма и венозной дисциркуляции.

С успехом применяется аэроионотерапия отрицательно заряженными ионами. Она оказывает, в большей степени, симптоматическое действие (В.В. Александров с соавт., 2005).

М.В. Андреева с соавт. (2005) применяли транскраниальную электростимуляцию стволовых структур мозга и негормонального препарата - «Сагенит» в лечении женщин с климактерическим синдромом. Разработанный комплексный метод оказывал положительный эффект при лечении, способствовал переходу тяжелых форм в более легкие, а также быстрее снижал степень выраженности основных симптомов климактерического синдрома.

Как утверждает В.М. Боголюбов, Г.Н. Пономаренко (1999) медицинский отбор женщин с климактерическим синдромом на санаторно-курортное лечение следует проводить дифференцированно, с учетом следующих показателей: преобладающих клинических проявлений присущих синдрому, тяжести болезни и характера экстрагенитальных заболеваний.

Л.Л. Бобров с соавт. (1999), О.В. Алексеев с соавт. (2002), А.Б. Овсиенко с соавт. (2003) в своих работах указывают на то, что санаторно-курортное лечение весьма благоприятно влияет на больных климактерическим неврозом, потому что используются природные факторы: климато-, аэро-, бальнео-, гидро-, гелиотерапия, а также физиотерапевтические методы лечения.

По мнению А.Н. Разумова с соавт. (2005), J.A. Domm, Е.Е. Parker, G.W. Reed et al. (2000) необходимо учитывать, что климактерический синдром обусловливает значительную метеолабильность больных, поэтому желательно направлять их на курорт, расположенный вблизи места жительства или в местный специализированный санаторий.

Однако, несмотря на весь широкий спектр методов немедикаментозной реабилитации больных женщин с климактерическим синдромом, необходим поиск новых, современных, дешевых и более эффективных методов реабилитации, которые бы не имели противопоказаний и действовали бы одновременно на несколько звеньев патогенеза этого патологического состояния. Важно подчеркнуть, что применение фитоэстрогенов снижает риск развития онкологических заболеваний у женщин в состоянии климактерия (E.B. Johnson et al., 2001).

1.5 Возможности применения фитоэстрагенов в коррекции основных проявлений климактерического синдрома

Альтернативными заместительной гормональной терапии методами лечения климактерического синдрома являются применение селективных эстроген-рецепторных модуляторов, фитоэстрогенов и фитогормонов. Цель альтернативной терапии состоит в достижении положительного терапевтического и профилактического эффекта без риска развития рака в репродуктивных органах с минимальными побочными реакциями (В.П. Сметник, 2003; А.В. Ледина, В.Н. Прилепская, 2010; E.B.Johnson et al., 2001).

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов - группа препаратов, обладающих преимущественно антиэстрогенным действием на молочные железы и матку с одновременным эстрогеноподобным эффектом на костную, сердечно-сосудистую и другие системы. Такая диссоциация эффектов препаратов этой группы обусловлена тем, что после специфического связывания с рецепторами эстрогенов они, в зависимости от тканеспецифических особенностей рецепторов, по-разному влияют на активность их доменов (участков), ответственных за изменение транскрипции эстрогенчувствительных генов.

По данным рандомизированных клинических испытаний применение тиболона сопровождается статистически значимым усилением полового влечения с уменьшением сухости влагалища. Положительным моментом использования данных препаратов является то, что ралоксифен не оказывает стимулирующего влияния на эндометрий, а тиболон - на молочные железы и эндометрий. Перспектива применения селективных эстроген-рецепторных модуляторов состоит в назначении их как адъювантной терапии женщинам, больным раком молочной железы, имеющим симптомы дефицита эстрогенов (Э. Моррис, Дж. Ример, 2003; W. Khovidhunk, D.M. Shoback, 1998). В то же время терапия селективными эстроген-рецепторными модуляторами не получила широкого распространения в России.

Исследованиями последних лет показана высокая эффективность относящихся к этой группе ралоксифена и тиболона при климактерических расстройствах, развивающихся у женщин в естественной перименопаузе или после гистерэктомии без маточных придатков. Доказано, что при использовании данных препаратов повышается минеральная плотность костной ткани, снижается уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. По данным рандомизированных клинических испытаний применение тиболона сопровождается статистически значимым усилением полового влечения с уменьшением сухости влагалища.

Положительным моментом использования данных препаратов является то, что ралоксифен не оказывает стимулирующего влияния на эндометрий, а тиболон - на молочные железы и эндометрий. Перспектива применения селективных эстроген-рецепторных модуляторов состоит в назначении их как адъювантной терапии женщинам, больным раком молочной железы, имеющим симптомы дефицита эстрогенов (М. Моррис, Дж. Ример, 2003; P. Neven, 2000). В то же время терапия селективными эстроген-рецепторными модуляторами не получила широкого распространения в России.

В последние годы особый интерес специалистов в области климактерия вызывают некоторые представители класса биофлавоноидов, проявляющие, как показали специальные исследования, гормоноподобные (эстрогенные) свойства и поэтому названные фитоэстрогенами (R.S. Muthyala et al., 2004).

Фитоэстрогены содержатся в растениях и грибах в чистом виде или в качестве предшественников соединений с эстрогенной активностью (А.И. Никитин, 2000). Фитоэстрогены делят на две группы: изофлавоноиды, соответствующие по структуре гетероциклическим фенолам, и лигнаны, структурно относящиеся к классу дифенолов. Некоторые авторы выделяют группу так называемых куместанов, другие относят их к изофлавоноидам. Изофлавоноиды представляют собой производные гликозидов и содержатся в больших количествах в соевых бобах (до 300 мг/100 г), других стручковых растениях, чечевице, семенах подсолнечника, красном клевере и т.п. В кишечнике изофлавоноиды подвергаются гидролизу и дальнейшему метаболизму, в результате чего образуются соединения с эстрогенной активностью: формононетин, дейдзеин, генистеин, биоканин-А и др. (G.F. Kelly et al., 1993). Наиболее изученные лигнаны - энтеродиол и энтеролактон являются продуктами осуществляющегося под воздействием микробов кишечника метаболизма их предшественников - секоизоларицирезинола и метайрезинола (G.F. Kelly et al., 1993).

Фитоэстрогены по структуре обладают определенным сходством с эстрогенами животных, что позволяют им «узнавать» эстрогенные рецепторы и связываться с ними (G.G. Kuiper et al., 1997). Гормоноподобная активность фитоэстрогенов может быть связана, как полагают некоторые авторы, и с другими механизмами. Так, выявлена способность фитоэстрогенов стимулировать образование в печени глобулинов, связывающих половые стероиды, влиять на активность ферментов ароматазной системы, ингибировать переход андростендиона в эстрон, а последнего - в 17-бета-эстрадиол (А.И. Никитин, 2000; D.A. Shutt, R.L. Cox., 1972).

К настоящему времени клинические исследования по оценке эффектов фитоэстрогенов на симптомы климактерических нарушений не дали однозначных результатов (F.S. Dalais, 2002; L.O. Carmignani et al., 2010). Это обусловлено недостаточным числом исследований, а также трудностями сравнения их результатов из-за различий в клинических характеристиках женщин, дозах препаратов изофлавоноидов и других особенностях организации испытаний. Кроме того, доказательства отдельных контролируемых испытаний фитоэстрогенов имеют ограниченный характер в связи с отсутствием в них эффективной контрольной группы, поскольку фитоэстрогены присутствуют в таком большом количестве пищевых продуктов, что их трудно элиминировать из диеты. В то же время имеющиеся немногочисленные данные эпидемиологических и клинических исследований указывают на достаточно высокую эффективность применения фитоэстрогенов для коррекции климактерических расстройств. Наиболее исследованы эффекты сои и экстрактов фитоэстрогенов сои (А.В. Ледина, В.Н. Прилепская, 2010). Так, в многоцентровых исследованиях показано, что употребление очищенных экстрактов изофлавоноидов сои на протяжении 12-24 недель женщинами, имевшими более чем 5 приливов в день, приводит к снижению частоты приливов на 20-45% по сравнению с плацебо. Чем выше частота приливов, тем больший период лечения и большие дозы изофлавоноидов необходимы для достижения этого эффекта.

В пилотных клинических исследованиях продемонстрирована возможность коррекции экстрактами изофлавоноидов сои атерогенных нарушений липидного обмена, функциональной активности тромбоцитов у женщин с климактерическим синдромом (Л.В. Аккер, 2003; В.П. Сметник, 2006). По данным эпидемиологических исследований высокое содержание изофлавоноидов сои в пище женщин ассоциируется с более высокой минеральной плотностью костной ткани (J. Mei, S.S. Yeung, A.W. Kung, 2001). В клинических исследованиях показано, что употребление женщинами в постменопаузе лишь достаточно высоких доз изофлавоноидов сои (56-90 мг/день) на протяжении 4-х месяцев приводит к увеличению на 2,2%) плотности костной ткани в области поясничного отдела позвоночника. Влияние изофлавоноидов сои на биохимические маркеры ремоделирования костной ткани оценивалось лишь несколькими исследователями (T.Horiuchi et al., 2000; K.E. Wangen et al., 2000), сообщившими противоречивые данные.

Рядом авторов при изучении действия изофлавоноидов сои на клетки опухоли молочной железы был продемонстрирован их антиканцерогенный эффект, механизм которого включает подавление роста, пролиферации опухолевых клеток, а также лежащих в основе метастазирования опухоли процессов ангиогенеза (А.И. Никитин, 2000; T. Fotsis et al., 1993).

Фитогормоны - вещества растительного происхождения, не обладающие сродством к эстрогеновым рецепторам. В последние годы интенсивно изучается влияние на климактерические расстройства экстрактов корневища цимицифуги кистевидной, известной также под названием клопогон кистевидный. В настоящее время препараты из корневища этого растения используются для лечения осложнений климактерического синдрома (G.B. Mahady, 2005).

Тритерпеновые гликозиды - актеин, цимицифугозид считаются основными химическими веществами препаратов, получаемых экстракцией корней и корневищ цимицифуги. Кроме того экстракты они содержат гуанидиновый алкалоид цимипромидин, фенольные производные коричной кислоты (феруловая, изоферуловая, кофейная, цимицифуговые кислоты и др.) (Д.М. Обольский, Т.А. Сокольская, А.А. Денисов, 2007). Единственным зарегистрированным аллопатическим лекарственным препаратом на основе цимицифуги является климадинон (Klimadynon, Bionorica, ФРГ), который является этаноловым экстрактом корневища этого растения (CR BNO 1055), стандартизованным по содержанию тритерпеновых гликозидов (2,8 мг тритерпеновых гликозидов в эквиваленте 26-деоксиактеина в 20 мг экстракта) и контролируемым по содержанию компонентов изоферуловой кислоты.

Результаты мета-анализа сопоставимых рандомизированных контролируемых исследований указывают на то, что лечение препаратами цимицифуги приводит к ослаблению приливов в среднем на 26% (T. Shams et al., 2010). Широкое варьирование эффективности этих препаратов связывают с различиями в степени тяжести климактерического синдрома и длительности постменопаузы пациенток, включаемых в исследования (T. Shams et al., 2010). Есть основания полагать, что наиболее эффективно применение препаратов цимицифуги в период менопаузы и ранней постменопаузы (В.Е. Балан, 2000-2007), а также при легкой и средней тяжести климактерического синдрома (S. Frei-Kleiner et al., 2005). В связи с относительно слабыми влияниями стандартизованных экстрактов растений наиболее эффективны, по мнению специалистов, длительный период их использования (Л.В. Аккер, 2003; C.E.Dennehy, 2006).

Предполагают, что экстракты цимицифуги оказывают действие подобное эффекту низкодозированных конъюгированных эстрогенов (D. Rachoc et al, 2008). В последние годы показана эффективность и безопасность этих экстрактов при лечении приливов у больных раком молочной железы (M. Rostock, et al., 2011).

При приеме экстрактов цимицифуги женщинами в постменопаузе выявлены признаки стимуляции пролиферации и дифференцировки вагинального эпителия (B. Kessel, F. Kronenberg, 2004). С другой стороны, длительное лечение (56 недель) этими препаратами не приводит к развитию гиперпластических процессов в эндометрии (K. Rous et al., 2006).

Эффективная коррекция психо-вегетативных климактерических расстройств препаратами цимицифуги, как полагают, может быть обусловлена повышением числа опиатных рецепторов (N.E. Reame et al., 2008), связыванием одного из метаболитов экстракта цимицифуги - N-омега-метилсеротонина, с рецепторами серотонина в центральной нервной системе (S.L. Powell et al., 2008). Установлено также, что компонент экстракта - цимифугозид, способен ингибировать секрецию катехоламинов надпочечниками, блокируя N-холинорецпторы на хромаффинных клетках надпочечников (K-Ch.Woo et al.Ю 2004).

Лишь в отдельных работах изучалось влияние цимицифуги на метаболические показатели, ассоциированные с патологиями сердечно-сосудистой системы. В некоторых исследованиях по применению экстрактов корней этого растения показано, что в уровне холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицеридов нет достоверной разницы по сравнению с плацебо (В. Вуттке, Д. Зайдлова-Вуттке, 2009). Однако, другие авторы отмечают снижение этих атерогенных показателей липидного обмена у женщин с климактерическим синдромом (В.Е. Балан, Л.А. Ковалева, 2009). Показано, что лечение препаратами цимицифуги не сопровождается изменением плазменного уровня глюкозы, инсулина и фибриногена (L. Spangler et al., 2007). В аспекте воспаления как ключевого звена атерогенеза важными представляются данные о том, что цимицифуга в культуре макрофагов оказывает противовоспалительный эффект, в механизме развития которого участвует компонент экстракта - цимирацемат А, супрессирующий продукцию фактора некроза опухоли альфа (C.L.Yang et al., 2009).

Таким образом, механизм действия экстрактов цимицифуги связан с воздействием практически на все системы организма. Компоненты этих препаратов могут проявлять свойства агонистов эстрогенов в центральной нервной системе, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе одновременно со свойствами антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии (В.Е. Балан, 2007).

Таким образом, современной тенденцией в лечении климактерического синдрома является более широкое использование стандартизованных экстрактов фитоэстрогенов и фитогормонов, что связано с рядом противопоказаний заместительной гормональной терапии. Несмотря на повышенное внимание специалистов в области климактерия к использованию препаратов растительного происхождения, недостаточно исследована их эффективность и механизмы влияния на метаболические нарушения у женщин с климактерическим синдромом.

Такого рода исследования приобретают особую актуальность и значимость, поскольку одной из составляющих современной стратегии лечения осложнений климактерического синдрома является эффективная коррекция ранних климактерических расстройств и одновременно коррекция метаболических, в большинстве случаев доклинических, нарушений ведущих к поздним осложнениям климактерического периода. Только такой комплексный подход может позволить сохранить качество жизни женщин с климактерическим синдромом не только в первые годы климакса, но и в более поздний период жизни.

1.6 Магнитотерапия: механизмы лечебного действия и возможность ее применения при лечении метаболического синдрома в климактерическом периоде

В настоящее время клиницистов привлекает использование магнитных полей в лечении ряда заболеваний (А.Н. Разумов, 2005). Их применение с лечебно-профилактической и реабилитационной целями основывается на различных биологических эффектах этого фактора и магнитотерапия относится к числу наиболее щадящих и легко переносимых методов физического лечения (О.И. Ефанов с соавт., 2002; С.Г. Гужин с соавт., 2003; Т.А. Богданова с соавт., 2004). Также следует отметить минимальное число побочных эффектов.

Магнитотерапия обладает значительным количеством изменяемых биотропных параметров, учет которых может существенно повысить эффективность применения этого метода. Биологические и лечебные эффекты воздействия на организм определяются такими характеристиками, как вид магнитного поля, индукция, направленность вектора магнитной индукции, частота, форма импульса, экспозиция (Г.Н. Пономаренко, 2003, 2005).

Однако в доступной нам литературе мы не обнаружили никаких сообщений о применении магнитных полей в лечении больных с осложнениями климактерического синдрома и в первую очередь, нарушений обмена углеводов и липидов, спровоцированных инсулиновой резистентностью.

Патогенетической основой эффективности магнитных полей при климактерическом синдроме является влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, центральную и периферическую гемодинамику, нервные и гуморальные механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы (В.М. Боголюбов, Г.Н. Пономаренко, 1999).

Т.В. Кулишова с соавт. (2003-2012) утверждает, что возбуждение магнитным полем гипоталамических структур проявляется в активации функции синтеза и выделения нейросекрета в железах эндокринной системы, направленных на повышение резистентности организма. Это позволяет, в свою очередь, активизировать все звенья симпатико-адреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем.

Начало заболевания связано либо с первичными нарушениями стероидогенеза и волнообразными уровнями эстрогенных соединений, либо с первичной патологией в гипоталамусе или гипофизе, приводящей к десинхронизации продукции и выбросу релизинг-факторных гормонов с повышенным уровнем гонадотропных гормонов (Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, 2004). У женщин с климактерическим синдромом всегда присутствуют нарушения взаимодействия и активности (по типу гипо- или ареактивности) лимбико-ретикулярного комплекса, в том числе гипоталамических структур по координации деятельности сердечнососудистой, дыхательной и других систем, эмоционально-поведенческих реакций и механизмов терморегуляции. Нарушается соответственно и реакция периферических эндокринных органов (С.А. Белозерова, 2004). Процессы активирования данных систем, по-видимому, связаны с непосредственным воздействием магнитным полем на улучшение кровоснабжения и питания гипоталамуса (В.С. Улащик, А.Г. Жуковец, 2005).

Известен положительный опыт применения низкоинтенсивного магнитного поля при неврологических заболеваниях сосудистого генеза: остеохондроз позвоночника с нейрососудистыми нарушениями, цереброваскулярная патология (И.С. Ишутин, Т.К. Кротова, 2002; Г.И. Шумахер, 2002).

Е.Л. Панина с соавт. (2000) и А.В. Подорогин с соавт. (2000) при исследовании минутного объема сердца и периферического сопротивления сосудов выявили их достоверное снижение, что свидетельствует о гипотензивном эффекте, положительном влиянии магнитного поля на процессы адаптации больных гипертонической болезнью.

Изменение гемодинамики, а именно гипотензивный эффект, связан с развитием брадикардирующего эффекта, а также снижением сократительной функции миокарда. Это свойство магнитных полей нашло применение при лечении артериальной гипертонии, а также используется для снижения нагрузки на сердце (В.В. Грозов с соавт., 2002; В.С. Улащик с соавт., 2002; V.Sphinkova et al., 1999).

Магнитные поля оказывает воздействие на развитие изменений в микроциркуляторном русле различных тканей, во время и по окончании курса лечения происходит ускорение капиллярного кровотока, улучшение сократительной способности сосудистой стенки и увеличение их кровенаполнения (С.Г. Абрамович с соавт., 2000). В исследованиях L.A. Komarova, V.I. Akhtyrskii (2002) отмечается снижение давления в системе глубоких и подкожных вен, артериях, одновременно снижается тонус стенок сосудов, происходят изменения упруго-эластических свойств и биоэлектрического сопротивления стенок кровеносных сосудов при низкочастотной магнитотерапии.

В плане настоящего исследования представляло интерес изучить влияние транскраниального магнитного воздействия у женщин в период климактерия, тем более, что недавно исследованиями О.В.Лаврентьевой (2016) была доказана высокая эффективность этого вида магнитотерапии для коррекции основных патогенетических механизмов метаболического синдрома. В отличие от транскраниальной электрической стимуляции, аналогичное магнитное воздействие не сопряжено с болевыми ощущениями и поэтому может применяться в качестве диагностической процедуры в амбулаторных условиях. Магнитный импульс представляет собой быстро меняющееся во времени магнитное поле, которое продуцируется вокруг электромагнитной катушки во время прохождения в ней тока высокого напряжения после разряда мощного конденсатора (магнитного стимулятора). Магнитные стимуляторы, используемые сегодня в медицине, способны генерировать магнитное поле интенсивностью до 2 Тесла, что позволяет стимулировать элементы коры головного мозга на глубине до 2 см (R.Jalinous, 1991). В зависимости от конфигурации электромагнитной катушки, транскраниальное магнитное воздействие может активировать различные по площади участки коры, т.е. быть либо 1) локальным, что дает возможность избирательно стимулировать специфические области коры, либо 2) широким, что позволяет стимулировать обширные зоны коры или одновременно стимулировать различные её отделы.

Исследованиями О.В. Лаврентьевой и В.К. Фролковым (2015) установлено, что нарушение обмена углеводов и липидов при метаболическом синдроме, создающее стратегический фон для формирования сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета, может быть скомпенсировано путем применения транскраниальной магнитотерапии, которая активизирует физиологические реакции и способствует восстановлению регуляторной роли основных гормонов обмена веществ (инсулина и кортизола), что сопровождается не только восстановлением различных метаболических констант, но и улучшением функционирования сердечно-сосудистой системы в целом.

В отличии от лекарственных препаратов физиотерапевтические методы восстановительной медицины не привносят в организм никаких чужеродных веществ или какой-либо новой информации, а лишь апеллируют к резервным возможностям организма, активируя их.

Наличие выраженного метаболического и гипотензивного потенциала транскраниальной магнитотерапии в сочетании фитоэстрогенной активностью экстрактов цимицифуги позволяют с перспективой смотреть на возможность их применения для коррекции осложнений климактерического синдрома.



ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕМА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Этапы и основные направления исследования

В соответствии с целью и задачами настоящей работы исследования строились на следующей принципиальной схеме:

- I этап - исследование динамики клинического состояния женщин с климактерическим синдромом, осложненным дисметаболическими расстройствами, при применении немедикаментозных методов коррекции;

- II этап - изучение влияния методов коррекции на показатели обмена веществ и его регуляции у женщин ММС;

- III этап - оценка динамики состояния микроциркуляторно-тканевых систем у женщин с ММС при проведении комплексной коррекции;

- IV этап - исследование влияния комплексного применения транскраниальной магнитотерапии и фитоэстрагенов на процессы ПОЛ и факторы антиоксидантной защиты у женщин с ММС;

- V этап - изучение прогностической информативности исходного морфофункционального статуса женщин с ММС в оценке эффективности проводимой терапии;

- VI этап - оценка отдаленных результатов коррекции.

Структура, объем и направления исследований представлены в таблице 2.1.

Исследования были выполнены на базе ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева» ДЗ г. Москвы в период с 2014 по 2016 гг. Под нашим наблюдением находилось 127 больных ММС. Исследования были проведены с соблюдением принципа добровольного информированного согласия (ГОСТ ИСО 14155-1-2008; ГОСТ ИСО 14155-2-2008). В соответствии с процедурой рандомизации все обследуемые были разделены на 4 группы случайным образом, что исключает влияние субъективности исследователей, а также систематической ошибки.

Первая группа (контрольная, 32 пациентки) получала стандартное лечение.

Таблица 2.1 Этапы, направления и объем выполненных исследований

№ этапа	Направления исследований	Количество человек	Количество исследований
1	Исследование динамики клинического состояния женщин с климактерическим синдромом, осложненным дисметаболическими расстройствами, при применении немедикаментозных методов коррекции.	127	1016
2	Изучение влияния методов коррекции на показатели обмена веществ и его регуляции у женщин ММС.	127	1524
3	Оценка динамики состояния микроциркуляторно-тканевых систем у женщин с ММС при проведении комплексной коррекции.	127	1016
4	Исследование влияния комплексного применения транскраниальной магнитотерапии и фитоэстрагенов на процессы ПОЛ и факторы антиоксидантной защиты у женщин с ММС.	80	720
5	Изучение прогностической информативности исходного морфофункционального статуса пациенток в оценке эффективности проводимой терапии.	127	1651
6	Оценка отдаленных результатов коррекции.	115	690

Вторая группа (основная группа 1, 34 пациентки) наряду со стандартной базисной терапией принимала в фитоэстрогенный препарат климадинон.

Пациенткам третьей группы (основная группа 2, 30 пациенток) кроме базисной терапии проводили курс ТМТ.

В четвертой группе (основная группа 3, 31 пациентка) на фоне стандартной терапии проводили курс ТМТ в сочетании с фитоэстрогенами.

Для сравнения с нормой была отдельно выбрана группа из 25 женщин, которые были практически здоровыми (средний возраст 440,4 года, масса тела 772,4 кг).

Оценку клинических, физиологических и биохимических данных проводили до лечения, после 30-дневного лечения, а также через 3, 6, 9 и 12 месяцев после окончания терапии.

2.2 Общая характеристика клинических исследований

Обследовано 127 женщин в возрасте от 50 до 62 лет (56 ± 3,0,25 лет). Исследования были выполнены на базе ГБУЗ "ГКБ им. В.В. Вересаева" ДЗ г. Москвы в период с 2014 по 2016 гг. У всех пациенток был диагностирован ММС в соответствии рекомендациями Международной диабетической федерации (IDF, 2005).

Критериями включения в исследования являлись:

- ранний постменопаузальный возраст;

- наличие климактерического синдрома;

- наличие метаболического синдрома (критерии IDF, 2005 г.);

- наличие информированного согласия на исследование.

Критериями исключения были:

- Возраст старше 60 лет,

- хирургическая менопауза, онкологическая патология;

- психические, аутоиммунные, эндокринные заболевания;

- соматическая патология в стадии субкомпенсации и декомпенсации;

- АГ 3 степени, нарушение мозгового кровообращения за последние 6 месяцев;

- прием препаратов менопаузальной гормональной и негормональной терапии последние 3 месяца.



Критерии преждевременного прекращения:

- возникновение обострения заболевания;

- декомпенсация сопутствующих заболеваний.

Согласно IDF обязательным критерием ММС является абдоминальное ожирение (АО) - окружность талии более 80 см у женщин в сочетании как минимум с двумя из следующих 4 факторов:

- повышение ТГ более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дислипидемии;

- снижение ЛПВП менее 1,29 ммоль/л у женщин или специфическое лечение;

- повышение АД: систолического (САД) более 130 мм рт.ст. или диастолического (ДАД) более 85 мм рт.ст. или антигипертензивная терапия;

- повышение глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный сахарный диабет типа 2 (СД 2).

Для диагностики ожирения и определения его степени использовали индекс массы тела (ИМТ). Критерием АО являлось отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), у женщин превышающее 0,85.

Оценка степени тяжести климактерического синдрома до и после лечения проводилась на основании подсчета модифицированного менопаузального индекса (ММИ) по Купперману в модификации Е.В. Уваровой (1983) с балльной оценкой степени выраженности нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных расстройств (таблица 2.2). Каждый из отдельных симптомов оценивается в зависимости от степени выраженности баллами от 0 до 3. Выделенные симптомокомплексы оцениваются дискретно (таблица 2.3).

Значение нейровегетативного симптомокомплекса, оцененное до 10 баллов, рассматривается как отсутствие клинических проявлений, 10-20 баллов - как слабая степень, 21-30 баллов - средняя, свыше 30 баллов - тяжелая форма. Обменно-эндокринные и психоэмоциональные нарушения в пределах 1 - 7 баллов соответствуют слабой степени, 8-14 - средней, более 14 - тяжелой.

Значения самого ММИ в диапазоне 12-34 характеризуют слабую степень КС, 35-58 - умеренной, более 58 - тяжелой.

Таблица 2.2 Менопаузальный индекс с балльной оценкой степени выраженности основных проявлений климактерического синдрома

Симптомы, баллы	1	2	3
Нейровегетативные
Повышенное АД, мм.рт.ст.	150/90	160/100	>160/100
Пониженное АД, мм.рт.ст.	100/70	100/70	< 90/60
Головные боли	редко	часто	постоянно
Вестибулопатии	+	++	++
Сердцебиение в покое	1-2	1-2	1-2
Непереносимость высокой температуры	+	++	++
Судороги/онемение	+	++	++
Гусиная кожа	изредка	ночью	всегда
Дермографизм	белый	красный	красный
Сухость кожи	умеренная	кератоз	короста
Потливость	+	++	++
Отечность	лица, слабая	век	постоянно
Аллергические реакции	ринит	крапивница	отек Квинке
Экзофтальм, блеск глаз	+	++	++
Повышенная возбудимость	+	++	++
Сонливость	утром	вечером	постоянно
Нарушение сна	при засыпании	прерывисто	бессонница
Приливы жара в день	< 10	10 -20	>20
Приступы удушья в нед.	1-2	1-2	1-2
Симпатоадреналовые кризы	1-2	1-2	1-2
Метаболические / эндокринные
Ожирение, степень	1	2	3
Тиреоидная дисфункция	+	++	++
Сахарный диабет	+	++	++
Гиперплазия молочной железы	диффузная	узловатая	фиброаденоматоз
Мышечно-суставные боли	редко	периодически	постоянно
Жажда	+	++	++
Атрофия гениталий	+	++	++
Психоэмоциональные
Утомляемость	+	++	++
Снижение памяти	+	++	++
Слезливость, возбудимость	+	++	++
Изменение аппетита	повышение	снижение	потеря
Навязчивые идеи	подозрительность	страхи	суицид
Настроение	лабильное	депрессии	меланхолия
Либидо	угнетение	отсутствие	повышение

Таблица 2.3 Оценка тяжести климактерического синдрома по модифицированному менопаузальному индексу

Симптомы, баллы	Степень выраженности
	Слабая	Умеренная	Тяжелая
Нейровегетативные	10-20	21-30	>30
Метаболические	1-7	8-14	>14
Психоэмоциональные	1-7	8-14	>14
ММИ	12-34	35-58	>58

2.3 Методы коррекции

Стандартное лечение ММС присутствовало во всех группах больных и включало в соответствии с приказом МЗ РФ № 708н от 09.11.2012 г. гиполипидемическую диету и прием по показаниям гипотензивного препарата Конкор по 5 мг/сут. Курс лечения составил 30 дней.

2.3.1 Метод транскраниальной магнитотерапии бегущим магнитным полем

Процедуры транскраниальной магнитотерапии осуществляли с помощью приставки «Оголовье» к аппарату «Амо-Атос» (Рег. уд. № ФСР 2011/12325 от 18.11.2011), состоящей из двух полуцилиндрических излучателей бегущего переменного магнитного поля, расположенных битемпорально. Терапию проводили в положении сидя, начиная с частоты 1 Гц при продолжительности процедуры 7 мин, напряженность поля 10-30 мТл. Затем постепенно увеличивали частоту и продолжительность процедуры до 10 Гц и 12 мин соответственно, с целью адаптации к данному физическому фактору и исключения индивидуальной непереносимости. Указанная величина магнитной индукции (10-30 мТл) позволяет обеспечить достаточную глубину проникновения магнитного поля при воздействии на глубинно расположенные диэнцефальные структуры мозга. ТМТ включала 10 сеансов, проводимых через день, что является физиотерапевтическим курсом, необходимым для получения стойкого лечебного эффекта.

2.3.2 Характеристика фитоэстрогенного препарата

В качестве фитоэстрогенного средства был использован препарат климадинон (производитель: Bionorica, Германия).

Действующим веществом климадинона является нативный экстракт корневищ цимицифуги (Cimicifuga racemosa L.), в котором содержатся тритерпеновые гликозиды, изофлавоны, лигнаны и куместаны. Эти вещества являются классическими представителями селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) природного происхождения. Особенностью их молекулярных эффектов является то, что они оказывают специфическое воздействие на клетку-мишень в зависимости от наличия в ней компонентов сигнальных путей, в которые вовлечены эстрогены и их рецепторы. Фитоэстроген климадинон действует в клетках, следуя классическому геномному механизму: сначала диффузией он проникает через двойной липидный слой, потом связывает эстрогеновый рецептор (ER) в цитозоле; этот комплекс движется к ядру, стимулируя синтез информационной РНК и выработку специфических тканевых протеинов, проявляя полный агонизм по отношению к ER (М.И. Ярмолинская, М.А. Тарасова, 2009).

Одна таблетка климадинона (20 мг) содержит 2,8 мг нативный экстракт корневищ цимицифуги (5-10:1, экстрагент этанол 58%) и 17,2 мг лактозы моногидрата. Кроме того присутствуют вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат дигидрат, картофельный крахмал, магния стеарат, тальк, титана диоксид (Е 171), железа окись желтоватая (Е 172), железа окись красноватая (Е 172), макрогол 6000, эудрагит RL 30D (аммония метакрилат сополимер (1:2:0,2) 1,35 мг и сорбиновая кислота 0,01 мг).

Действие препарата обусловлено мягким эстрогеноподобным эффектом. В результате этого климадинон нивелирует недостаточное содержание этих гормонов, сглаживает резкие перепады их уровня в крови женщины в предклимактерический период, что приводит к нормализации общего состояния. Препарат проявляет седативный эффект, а также оказывает терапевтическое воздействие на вегетативную нервную систему. в результате чего проходят раздражительность, повышенная возбудимость, исчезают повышенная потливость, жар, дрожание рук, нарушения сна и др. Курсовое применение климадинона содействует ослаблению либо полному исчезновению симптомов недомогания в климактерический период. При этом терапевтический эффект наступает равномерно и проявляется примерно через 2 недели лечения.

Показаниями к применению климадинона являются:

- климактерический синдром;

- вегето-сосудистые расстройства в период менопаузы, пре- и постменопаузы;

- гипергидроз;

- нарушение сна;

- нервная возбудимость.

В нашем исследовании препарат климадинон пациентки принимали по 1 таблетке 2 раза в день в одно и то же время суток (днем и вечером). Курс лечения составил 30 дней.

При применении в рекомендуемых дозах препарат не оказывает воздействия на способность управлять транспортом и работать с механизмами, требующими особенного внимания. Больные сахарным диабетом могут принимать климадинон, поскольку разовая доза данного препарата содержит наименее 0,04 «хлебных единиц».

Среди побочных явлений при приеме климадинона вероятны аллергические реакции. В редких случаях может быть возникновение боли в эпигастральной области. Очень изредка возникают чувство напряжения в молочных железах и менструальноподобные кровотечения.

Противопоказаниями к применению климадинона являются:

- повышенная чувствительность к компонентам препарата;

- непереносимость лактозы;

- наличие гормонозависимых (эстроген-зависимых) опухолей;

- беременность и лактация.

Климадинон следует принимать с осторожностью при заболеваниях печени, эпилепсии, заболеваниях и травмах головного мозга.

Случаи передозировки и интоксикации препаратом за всё время его применения не наблюдались.

Климадинон хранится в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °С. Срок годности препарата составляет 3 года.

2.4 Функциональные методы исследования

У всех пациенток проводили различные функциональные исследования, направленные на оценку состояния их здоровья, которые затем повторяли после окончания курса лечения. У них измеряли массу тела, рассчитывали ИМТ, измеряли артериальное давление (АД), делали ЭКГ. Оценку АД проводили разовыми измерениями сфигмоманометром и методом суточного мониторирования с помощью АВРМ-02 («Meditech№, Венгрия). Измерения АД проводились каждые 15 минут во время бодрствования и каждые 30 минут во время сна. Регистрация ЭКГ покоя проводилась в 12 отведениях на 3-х канальном электрокардиографе. Анализ ЭКГ проводился по стандартным методикам.

...