Стандартизация и сертификация лекарственных средств

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

ЦЕНТР РАЗВИТИЯ МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ТАШКЕНТСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

Стандартизация и сертификация лекарственных средств

Методическая разработка для студентов

5 курса по выполнению лабораторных работ

Ташкент - 2014

Составители: Мавлянова М.Б., Гаибназарова Д.Т., Исмаилова М.Г., Мухитдинова К.Ш.

Рецензенты:

Алиходжаева М.И. - заведующия кафедрой токсикологической химии Ташфарми, д.ф.н

Методическое указание рассмотрено и утверждено на заседании ЦМК Ташкентского фармацевтического института от «__25_»___феврал______2014год, протокол №__7_

Методическое указание рассмотрено и утверждено на заседании Ученого совета Ташкентского фармацевтического института от «__11_»____мартдаги_____2014год, протокол №__8__

Ученый секретарь, проф. Юлдашев З.О.

Обоснование темы

Бурный научно-технический прогресс, развитие промышленного производства лекарственных препаратов (ЛС); расширение ассортимента привели специалистов к пониманию того, что параметры качества должны разрабатываться, изучаться, контролироваться и поддерживаться на всех этапах жизненного цикла лекарственного продукта. Основной процедурой, направленной на сохранение и повторение заданных параметров является стандартизация.

Законодательной основой данной процедуры стало принятие закона Республики Узбекистан «О стандартизации» от 28 декабря 1993 года.

Стандартизация в сфере обращения лекарственных средств (ЛС) направлена на обеспечение гарантий качества стандартизуемого объекта - продукции, услуг и процессов.

Цель стандартизации в сфере лекарственного обращения защита потребителей и государства по вопросам качества фармацевтической продукции, процессов её производства, продвижения, хранения, уничтожения и др. Таким образом, стандартизация направлена на обеспечение фармакологической, экологической, технологической безопасности, рациональное использование ресурсов.

Цель изучения темы: формирование и развитие у студентов теоретической (концептуальной), технической (способность применять навыки, требуемые для профессии на практике), а также интегративной компетенции (способность использовать теорию и навыки в практической обстановке) для обеспечения требуемого уровня качества и безопасности фармацевтической продукции и услуг в интересах потребителя и государства.

Для достижения данной цели необходимо:

- ознакомиться с общемировыми тенденциями в области стандартизации

-изучить вопросы связанные с обеспечением качества фармацевтической продукции

- изучить нормативно-правовое регулирование процессов стандартизации

-овладеть общими методическими приемами оценки качества субстанции и лекарственных форм

Данная методическая разработка рассчитана на 17 занятий (68 академических часа)

УЧЕБНЫЙ МАТЕРИАЛ

Cтандартизация -деятельность по установлению правил и характеристик в целях их добровольного многократного использования, направленная на достижение упорядоченности в сферах производства и обращения продукции и повышение конкурентоспособности.

Обьекты стандартизации в сфере обращения ЛС

ОБЬЕКТЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ	КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ПРОДУКЦИЯ УСЛУГИ ПРОЦЕССЫ	Термины и обозначения Технические требования Сырье и материалы Готовая продукция фармацевтических промышленных предприятий, лекарственные формы ,изготовленные в условиях аптечных организаций Изделия медицинского назначения и парафармацевтическая продукция Упаковка, маркировка. , этикетка Методы контроля. Оказание фармацевтической помощи Организация контроля производства выпускаемой продукции Изготовление ЛС аптечными организациями Лекарственное обеспечение в системе лечебно- профилактических учреждений. Фармацевтическое консультирование потребителей. Доставка лекарственных препаратов и т.д. Разработка, испытание, регистрация фармацевтической и парафармацевтической продукции Лицензирование отдельных видов деятельности в сфере обращения ЛС Производство и изготовление фармацевтической продукции Процессы, происходящие в товаропроводящей сети(транспортировка, хранение, реализация и т.д.) Обеспечение ЛС декретированных групп населения на федеральном и региональном уровнях Подготовка и непрерывное профессиональное развитие специалистов сферы обращения ЛС и другие процессы.

Цель стандартизации в сфере лекарственного обеспечения- защита потребителей и государства по вопросам качества фарм. Продукции, процессов ее производства, продвижения, хранения, уничтожения и др.

Стандартизация направлена на обеспечение фармацевтической, экологической, технологической безопасности, рациональное использование ресурсов.

Выделяют следующие наиболее значимые принципы, реализуемые при проведении стандартизации:

добровольное использование стандартов и обеспечение условий для их единообразного применения;

использование международного стандарта как основы разработки национального стандарта, за исключением случаев, когда соответствие требований международных стандартов невозможно вследствие несоответствия их требований климатическим и географическим особенностям РФ или техническим (технологическим) особенностям. В частности, в проектах общих фармакопейных статей для Государственной фармакопеи XII учтены современные требования зарубежных фармакопеи;

недопустимость создания препятствий производству и обращению продукции, выполнению работ и оказанию услуг в большей степени, чем это минимально необходимо для выполнения целей стандартизации;

сбалансированность интересов сторон, разрабатывающих, предоставляющих и потребляющих продукцию (услугу). Данный принцип означает, что участники работы по стандартизации, исходя из возможностей изготовителя продукции и исполнителя услуги, с одной стороны, и требований потребителя - с другой, должны найти консенсус, который понимается как общее согласие Иными словами: отсутствие возражений по существенным вопросам у большинства заинтересованных сторон, стремление учесть мнение всех сторон и сблизить несовпадающие точки зрения. Следует отметить, что консенсус не предполагает полного единодушия и оставляет возможности для учета необходимых особенностей;

системность стандартизации, предусматривающей рассмотрение объекта стандартизации как части более сложной системы;

динамичность и опережающее развитие стандарта -- документа, устанавливающего характеристики продукции и процессов ее производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, а также правила их осуществления. Динамичность обеспечивается периодическим пересмотром нормативных документов, внесением в них изменений или отменой. Опережающему развитию способствует внесение в стандарт перспективных требований в отношении продуктов, процессов, методов их контроля, показателей качества и др.;

эффективность стандартизации, выражающаяся в экономическом или социальном эффекте;

гармонизация стандартов с требованиями технических регламентов;

четкость и однозначность формулировок положений стандарта;

комплексность стандартизации взаимосвязанных объектов;

объективность проверки требований.

Нормативно-правовое регулирование процедур по стандартизации. Стандарты ИСО серии 9000

Итоговым документом стандартизации является НД, устанавливающий правила, общие принципы или характеристики различных видов деятельности или их результатов.

Термин НД является родовым и охватывает такие понятия как стандарты и иные НД по стандартизации: правила, рекомендации, кодексы установившейся практики, классификаторы.

Стандартом называют эталон или образец, принимаемый за исходный, для сопоставления с ним других аналогичных объектов. Стандарт как НД устанавливает комплекс норм или требований к объекту стандартизации. Применение стандартов способствует улучшению качества.

Стандарт может содержать требования качеству ЛП, требования к символике, упаковке, маркировке или этикеткам и правилам их нанесения.

В зависимости от сферы действия различают стандарты разного статуса:

-международный, принятый международной организацией;

-национальный, утвержденный национальным органом по стандартизации, разрабатываемые ГОС комитетом по стандартизации и метрологии Узбекистана (ГОС стандарт Узбекистана);

-государственный (отраслевой), введенный в действие органом государственной исполнительной власти. Например, ГОС. образовательные стандарты являющиеся областью компетенции Министерства высшего и среднего специального образования Узбекистана, отраслевые стандарты утверждения Мин.Здравоохранения Узбекистана.

-стандарт предприятия и другие.

В области международной стандартизации работают Международная организация по стандартизации (ИСО-ISO), Международная электротехническая комиссия(МЭК) и Международный союз электросвязи(МСЭ).

Международная организация по стандартизации ISO была создана 23.02.1947г 15 национальными организациями по стандартизации, в настоящее время она объединяет представителей более чем из 140 стран.

Главная цель ISO-содействие развитию стандартизации в мировом масштабе для облегчения товарообмена и взаимопомощи, а также для расширения сотрудничества в интеллектуальной, научной, технической и экономической области.

Использование в Узбекистанской практике осуществляется методом:

-принятия аутентичного (греч.authentihos) международному стандарту текста с дополнительными требованиями, отражающими национальные особенности;

-принятия национальных стандартов с использованием положительных и норм международных стандартов в качестве исходной информации с различной степенью заимствования.

Актуальной задачей ISO является совершенствование структуры фонда стандартов. Если в начале 90-х гг.ХХ века превалировали стандарты в области машиностроения(30%), химии(12,5%), а на долю здравоохранения и медицины приходилось всего 3,5%, то в настоящее время и в перспективе здравоохранения, информатика имеют приоритетное значение.

С 1999 г стали появляться виды документов принятия ISO в связи с требованиями рынка с заниженными требованиями по отношению к стандартам.

Информационный центр ISO утвердил следующие русские эквиваленты наименований новых видов документов:

- PAS (Publicly Available Specification) - общедоступные технические условия

- TS (Technical Specifications) -технические условия

-ITA (Industry Technical Agreements) -отраслевые технические условия

По предложению Технического руководящего бюро ISO, одобренному на заседании в Милане в сентябре 2000г Международная ассоциация по стандартизации Канады и Бюро стандартов Канады выступили организаторами семинара по разработке рекомендаций по применению ISO9004-2000 в здравоохранении, который был проведен январе 2001г в Детройте (США).

По общему мнению, ведущая роль в процессе обеспечения и управления качеством продукции, процессов и услуг принадлежит Международной стандартам ISO серии 9000.

Цель ISO 9000 - внести объективность и согласованность в работу системы управления качеством продукции и процессов, действующей в организации.

Стандарты ISO приняты в качестве национальных стандартов более чем в 90 странах мира.

Значительная роль в международных правилах обеспечения качества, эффективности и безопасности ЛС отводится системе GXP, которая представляет собой:

GLP (good laboratory practice)-добротная лабораторная практика, целью которой является получение надежной воспроизводимой информации об эффективности и безопасности создаваемых лекарств на экспериментальных моделях. Первый документ GLP был разработан FDA(FoodandDrugAdministration-Администрация по пищевым и лекарственным продуктам) в 1979г. Организация экономического сотрудничества и развития(OECD) в 1981г. Сформулировала принципы GLP, которые были включены в нормативную базу ЕС и в 1987г. Стали обязательными для всех стран-членов ЕС.

GCP (good clinical practice)-добротная клиническая практика, соблюдение которой необходимо при клинических испытаниях новых ЛС и технологий их использования, проводимых с целью характеристики эффективности и безопасности изучаемых фармакологических средств в клинических испытаниях, выявления преимуществ этих средств и рекомендации их для промышленного производства. Первый кодекс GCP был выпущен ВОЗ в 1995г.;

GMP (good manufacturing practice)-добротная производственная практика, обеспечивающая получение лекарственных веществ(ЛВ), препаратов и готовых к использованию и введению в организм человека ЛС, соответствующим всем показателям качества, предусмотренным нормативно-технической документацией на эту продукцию (действующая версия ЕС принята 1998г.);

GDP (good distribution practice)-правила добротной дистрибьюции, цель которых заключается в обеспечении качества продвижения выпускаемых фармацевтических товаров к их институциональным, оптовым и промежуточным потребителям(приняты ЕС в1994г.);

GPP (good pharmacy practice)-правила добротной аптечной практики. Их цель- организация обеспечения населения (покупателей), амбулаторных и стационарных больных всеми товарами аптечного ассортимента и оказания научно-консультативной помощи по выбору, использованию в различных клинических ситуациях ЛС и др. Этими правилами установлено, что руководить аптекой могут только лица, имеющие фармацевтическое образование. Правила надлежащие фармацевтической практике впервые были разработаны в 1991г. И приняты в 1993г. Международной Фармацевтической ассоциацией (FIP)-Pharmaceuitical Internetional Federation в виде стандартов качества аптечных услуг;

GSP (good Storagepractice WHO)-надлежащая практика хранения ВОЗ, принята в 2003г.

2. МЕТОДЫ СТАНДАРТИЗАЦИИ И ВАЛИДАЦИЯ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК

Стандартизация - это не только вид деятельности, но и комплекс методов, необходимых для установления оптимального решения повторяющихся задач и узаконивания его в качестве норм и правил.

Стандартизация базируется на общенаучных и специфических методах.

Метод стандартизации - это прием или совокупность приемов, с помощью которых достигаются цели стандартизации.

Универсальный метод в области стандартизации ЛС - это упорядочение объектов стандартизации, который в свою очередь состоит из отдельных методов:

· систематизация

· селекция

· симплификация

· типизация

· оптимизация.

Систематизация объектов стандартизации - это научно-обоснованная, последовательная классификация и ранжирование совокупности объектов стандартизации. Примером может служить реестр ЛС.

Селекция и симплификация объектов стандартизации - это отбор и конкретизация объектов, которые целесообразны для дальнейшего производства и применения. Например, экспертная оценка ЛП, которые должны быть включены в список жизненно-необходимых и важнейших ЛС (ЖНИВЛС).

Типизация объектов стандартизации - деятельность по созданию типовых (образцовых) объектов, технологических правил, форм документации.

Оптимизация объектов стандартизации - заключается в нахождении главных параметров, а также значений всех других показателей качества и экономичности. Для этого применяются специальные математико-экономические методы и модели оптимизации.

Цель оптимизации - достижение оптимальной степени упорядочения и максимально возможной эффективности по выбранному критерию.

Одним из аспектов формирования гармонизированных требований к качеству ЛС является внедрение валидных методик.

В фармакопее США XXIV издания, приложении к Европейской фармакопее 2000, а также в материалах Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для человека определены цели валидации, параметры, которые должны быть установлены для аналитических методик в зависимости от их предполагаемых использований при стандартизации ЛС и ЛФ и закрепленных в соответствующих документах (НД).

Валидация фармакопейных методов - это подтверждение обоснованности выбора метода для определения показателей и норм качества фармацевтической продукции по каждому разделу НД.

Термин «аналитическая методика» означает порядок выполнения испытаний. Она должна в деталях описывать все необходимые действия по выполнению испытаний: описанием приготовления испытуемого образца, СО и реактивов, использования оборудования, получения калибровочной кривой, использование формулы для расчета и т.д.

Главной задачей валидации аналитической методики является экспериментальное доказательство того, что данная методика пригодна для достижения тех целей, для которых она предназначена. Т.е. целью валидации аналитической методики является демонстрация ее пригодности для предназначенного назначения.

Валидация аналитических методик

Валидация аналитических методик проводится в следующих случаях:

· при разработке новых методов и методик на предприятии;

· при внедрении на предприятии методик, описанных в фармакопеях.

При внесении изменения в методы и методики проводится повторная валидация.

Аналитические методики, для которых проводится валидация:

ь испытания по показателю качества «Идентификация» («Подлинность»)

ь методики количественного определения содержания примесей

ь испытания по определению пределов содержания примесей

ь методики определения количественного содержания активного действующего вещества в образцах фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, или других определенных компонентов

Валидационные характеристики

Назначение аналитической методики должно быть четко определено, так как это, в свою очередь, определяет перечень валидационных характеристик, которые необходимо оценить.

Валидационные характеристики

ь Правильность

ь Прецизионность

ь Сходимость

ь Промежуточная прецизионность

ь Специфичность

ь Предел обнаружения

ь Предел количественного определения

ь Линейность

ь Диапазон применения

Ревалидация аналитических методик

Последующая ревалидация аналитической методики может потребоваться в следующих случаях:

v изменения пути синтеза фармацевтической субстанции;

v изменения состава лекарственной формы;

v изменения аналитической методики.

Ретроспективная валидация

Ретроспективная валидация относится к действующему производству и оборудованию и основывается исключительно на архивных данных.

Источниками информации для проведения ретроспективной валидации являются:

· досье на серии (как минимум 10 -30 серий)

· графики внутрипроизводственного контроля

· журналы планово-профилактических ремонтов

· работы по установлению возможностей процесса

· результаты контроля готового продукта, включая тренды

· данные по стабильности.

Повторная валидация (ревалидация)

Повторная валидация означает проведение повторных мероприятий по валидации, частично или в полном объеме.

Повторная валидация проводится:

а) в плановом порядке в сроки, устанавливаемые предприятием в Отчете о проведении валидации;

б) до возобновления производства в случаях изменения документации и/или условий производства (замены или ремонта оборудования, переоборудования производственных помещений и/или вспомогательных систем (отопительной, вентиляционной, кондиционирования и др.), которые могут повлиять на качество полупродукта и готового продукта;

в) при выявлении нерегламентированных отклонений при проведении технологического процесса.

Валидация, проводимая в условиях лаборатории и в экспериментальном порядке

Валидационные испытания проводятся в лабораторных условиях в меньшем масштабе, причем такие испытания должны планироваться так, чтобы можно было экстраполировать результаты на проведение технологического процесса в полном объеме.

Пример: валидация процесса удаления нежелательных примесей путем выполнения отдельных операций по очистке в рамках технологического процесса.

Правильность (точность) аналитического метода характеризует близость результатов испытаний, полученных данным методом, к истинному значению.

При количественном определении ЛВ этот параметр может быть установлен применением аналитического метода к анализируемому объекту с использованием стандарта известной степени чистоты или с использованием результатов другой независимой методикой, правильность которой известна.

Правильность методики при КО вещества в ЛФ устанавливают по результатам ее

применения к анализу модельной смеси, включающей все компоненты ЛФ.

Правильность методики КО идентифицированных примесных соединений устанавливают по результатам анализа методом добавок. При отсутствии образцов примесных соединений или в тех случаях, когда структура их не установлена - правильность предлагаемой методики их определения должна подтверждаться результатами анализа другой аналитической методикой с охарактеризованной правильностью. Правильность должна быть оценена на основе не менее 9 определений на min Зх уровнях концентраций (например, 3 повтора для Зх

аналитических концентраций).

Прецезионность аналитических методик выражает степень близости (степень дисперсии) между сериями измерений полученных при параллельных измерениях одного однородного образца в установленных условиях.

Прецезионность может исследоваться на следующих уровнях:

ь повторяемость

ь промежуточная прецизионность (внутри лабораторная изменчивость, разные дни, разное оборудование, разные аналитики)

ь воспроизводимость

и выражается как дисперсия, стандартное отклонение или коэффициент вариабельности серий результатов измерений и устанавливается при количественном определении не менее 9 образцов, позволяющих статистически рассчитать эти параметры.

Воспроизводимость определяется в процессе разработки методики и характеризует надежность анализа в выбранных параметрах метода.

Воспроизводимость хроматографических методик должна гарантироваться параметрами пригодности системы.

Пригодность системы -- это интегральная часть многих аналитических методик, которая показывает надежность анализа в заданных условиях его проведения. Параметры пригодности системы обеспечивают соблюдение валидности метода в случаях, если в процессе анализа возможны некоторые внутри лабораторные изменения условий анализа. Например, для метода ВЭЖХ в наибольшей степени подвергаются изменениям:

· стабильность аналитических растворов

· рН подвижной фазы, ее состав

· различные серии колонок

· температура, скорость потока элюента.

Основные параметры оценки пригодности системы представлены в статье «Хроматография» ГФ XI.

Промежуточная прецизионность - выражает внутри лабораторную изменчивость, разные дни, разные аналитики. Разное оборудование.

Специфичность - это способность методики безусловно определять анализируемое вещество в присутствии компонентов, которые могут быть в пробе. Это могут быть примеси, продукты распада, плацебо и т. д.

Это определение имеет следующие приложения:

ь проверка подлинности

ь испытание на чистоту

ь количественное определение (точность измерения при определении содержания вещества в пробе).

Предел обнаружения выражается минимальным содержанием анализируемого вещества в образце, которое может быть обнаружено данной методикой. Эта величина характеризует способность аналитической методики определять концентрации вещества выше и ниже требуемого уровня. Выражается как концентрация анализируемого вещества (%, доли на млн.) в образце и используется в основном для испытаний на чистоту.

Предел количественного определения аналитической методики представляет собой наименьшее количество анализируемого вещества в пробе, которое может быть оценено количественно с приемлемой правильностью и прецезионностью. Чаще всего этот параметр используется для определения и характеристики методик определения примесей или продуктов деградации (разрушения).

Линейность - устанавливается на основании определения концентрации анализируемого вещества в образце в пределах аналитической методики.

Линейность результатов может быть представлена графически в виде зависимости аналитических сигналов от концентрации вещества (не менее 5).

Линейность характеризуется следующими параметрами:

Ш коэффициент регрессии,

Ш угол наклона линии регрессии,

Ш остаточная сумма площадей.

Диапазон применения должен быть доказан через линейность правильность и прецизионность в рамках диапазона.

Метрология. Стандартные образцы и их применение для оценки качества лекарственных средств.

Последнее десятилетие характеризуется все более широким применением в фармацевтическом анализе современных физико-химических методов, основанных на сравнительной оценке испытываемых препаратов и стандартных образцов-веществ, которые характеризуются постоянством химического состава, устанавливаемого с необходимой точностью комплексом соответствующих методов.

Число стандартных образцов лекарственных веществ непрерывно возрастает: в ГФ X издания (1968) описано 30 стандартных образцов, на конец 1999 г. в Все более широкое применение стандартных образцов в оценке качества ЛС природного происхождения и получаемых синтетическим путем характерно и для мировой практики,. По данным ВОЗ, фармакопеями ведущих стран мира используется более 2000 химических и биологических стандартных образцов. Фармакопеей США предусмотрено более 1000 стандартов, Европейской фармакопеей -- около 600, Британской -- 370.

В соответствии с современной тенденцией развития фармакопейного анализа в направлении гармонизации требований и унификации испытаний формирование НД на стандартные образцы должно строиться на сравнительном изучении качества отечественных и международных стандартов. При оценке степени пригодности стандартного образца необходимо учитывать его метрологическое назначение, метод анализа испытуемого объекта, чистоту вещества.

Использование стандартных образцов затрагивает все аспекты контроля качества ЛС и является необходимым условием внедрения в фармакопейный анализ физико-химических методов: УФ-спектрофотометрии, ИК-спектроскопии, полярографии, тонкослойной, газожидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии (рис. 1.3).

Рис. 1.3. Высокоэффективная жидкостная хроматография стандартного образца лаппаконитина гидробромида.

В зависимости от цели применения стандартные образцы подразделяются на группы:

• государственные стандартные образцы;

• рабочие стандартные образцы;

• стандартные образцы веществ-свидетелей.

Государственные стандартные образцы (ГСО) -- специально приготовленные соединения высокой степени чистоты, нормативные показатели качества которых отражены в ФС и соответствуют требованиям ВОЗ к данному СО. Они применяются для идентификации лекарственного вещества методом ИК-спектроскопии, хроматографическими методами, определения специфических примесей и количественного определения лекарственных веществ (субстанций) методами высокоэффективной хроматографии, фотометрии и УФ-спектрофотометрии. При пересчете количественного содержания определяемого вещества СО, если нет других указаний, принимают за 100 %.

Системный подход к созданию ГСО лекарственных веществ, включает:

обоснование их целевого назначения, требований к качеству в зависимости от использования методов оценки;

• расширение области применения в фармакопейном анализе;

• регламентирующие положения по разработке, производству и распределению.

Рабочие стандартные образцы (РСО) -- серийные лекарственные вещества, соответствующие фармакопейным требованиям. Они предназначены для определения лекарственных веществ физико-химическими методами в лекарственных формах, при этом СО в расчетах количественного

* содержания принимают за 100 %, а также для проведения отдельных испытаний при оценке качества субстанций.

Стандартные образцы веществ-свидетелей (СОВС) применяются для определения примесей или установления компонентного состава ЛС. В качества СОВС могут использоваться ГСО, РСО или другие специально изготовленные и аттестованные вещества.

В настоящее время в отечественной фармацевтической практике ГСО используется в основном при оценке качества лекарственных веществ-субстанций. Анализ лекарственных форм проводят с помощью РСО, т. е. серийных образцов субстанций, тогда как ведущие зарубежные фармакопеи предусматривают использование ГСО для анализа и субстанции, и дозированных лекарственных форм. Типы аналитических методик, используемых в настоящее время в ФС, которые связаны с применением СО, представлены следующим перечнем:

• ИК-спектроскопия для идентификации лекарственных веществ;

• УФ-спектрофотометрия для количественного определения;

• количественное определение, основанное на измерении интенсивности окраски;

• методы хроматографического разделения для идентификации и количественного определения;

• количественные методы, основанные на способах разделения, зависящие от распределения анализируемого вещества между фазами растворителя;

• полярографические и поляриметрические методы.

Метод ИК-спектроскопии широко используется для идентификации ЛВ путем сопоставления его ИК-спектра с аналогичным спектром его СО, полученного в тех же условиях, или с его стандартным спектром.

При использовании для целей количественного определения метода УФ-спектрофотометрии необходимо в одних и тех же условиях измерять поглощение испытуемого и стандартного образцов. Точность спектрофотометрических определений в этом случае составляет 1--2 %. Отсутствие соответствующего СО приводит к использованию в расчетах величины Е1% 1 см, что влечет за собой снижение точности определения из-за высокой вариабельности результатов спектрофотометрических измерений на различных приборах.

Количественные методы, основанные на получении окрашенных соединений и измерении интенсивности света (колориметрия), всегда требуют использования 03.

Общепринятым в мировой практике является использование СО при испытаниях на подлинность лекарственных веществ и определении специфических примесей хроматографическими методами. Если НД предусмотрено установление суммарного содержания примесных продуктов, принято, что удовлетворительные результаты могут быть получены без применения СО, а, например, путем сравнения с серией разведений исследуемых образцов (ТСХ) или с помощью метода внутренней нормализации (ГЖХ, реже ВЭЖХ).

В отечественной НД наиболее широко представлен метод тонкослойной хроматографии, при этом возможно несколько вариантов выполнения испытаний. По одному из них нормативным требованием является отсутствие дополнительных пятен при хроматографии определенного количества испытуемого вещества. Такая оценка результатов имеет эмпирический характер и не предполагает использования СО.

Другой вариант предусматривает хроматографию большего количества испытуемого вещества и допускают определенное число дополнительных пятен. Одновременно хроматографируют небольшое количество С О примеси и ее содержание устанавливают полуколичественно. Применение в этом случае СО обязательно.

И случае, если структура примеси не установлена или невозможно получить СО примеси, в качестве стандарта используют 1--2 мкг самого испытуемого вещества наряду с большим, например 100 мкг, количеством испытуемой пробы. Дополнительное пятно, полученное при хроматографировании большого количества вещества, не должно быть более интенсивным, чем пятно на хроматограмме меньшего количества вещества. Такая интерпретация результатов предполагает, что испытуемое и примесное соединения имеют одинаковый предел обнаружения соответствующим реагентом. Качество СО определяется областью его применения в фармацевтическом анализе.

Если при хроматографировании вещество для сравнения наносят в небольших количествах (2--5 мкг), то требования в отношении специальной степени чистоты СО необязательны. Для анализов методом ТСХ рекомендуемая степень чистоты стандарта должна составлять не менее 90 %; методы ВЭЖХ и газовой хроматографии предполагают более высокую степень чистоты. В случае, если при испытании необходимо применять большие количества СО, уровень его качества приобретает особое значение. Применительно к фармацевтическому анализу вещество следует считать достаточно чистым, если оно не содержит таких примесей и в таких количествах, которые мешают использованию этого вещества для решения поставленной задачи. Например, при идентификации ЛВ методом ИК-спектрографии уровень качества СО не является большой проблемой, так как содержание примесей в пределах 1,5--5 % слабо влияет на характер спектра. Умеренные требования в отношении чистоты применяются к СО, используемым в малых количествах при хроматографических испытаниях. Стандартные образцы, используемые для количественных определений, должны быть высокоочищенными. При решении вопроса о пригодности СО следует учитывать степень влияния примесей на результаты тестов, при которых он применяется.

УФ - спектр фуразолидона ГСО

Порядок подтверждения соответствия фармацевтической продукции (сертификация).

Национальной системой сертификации установлено требование подтверждения соответствия в следующих целях:

· удостоверения соответствия продукции, процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, работ, услуг или иных объектов техническим регламентам, стандартам, условиям договоров ;

· содействия приобретателям в компетентном выборе продукции, работ, услуг;

· повышения конкурентоспособности продукции, работ, услуг на узбекском и международном рынках;

· создания условий для обеспечения свободного перемещения товаров по территории РУз, а также для осуществления международного экономического, научно-технического сотрудничества и международной торговли.

Оценка соответствия -- прямое или косвенное определение соблюдения требований, предъявляемых

к объекту.

Прямое определение - методы измерения, испытания, тестирования, обследования и др.

Косвенное определение -документальная экспертиза.

В оценке соответствия участвуют 3 стороны:

Ш 2 заинтересованные стороны (поставщик(изготовитель) и покупатель)

Ш Независимая сторона - арбитр (орган или лицо)

Основные виды деятельности по оценке соответствия:

v подтверждение соответствия

v регистрация

v аккредитация

v контроль

v надзор и др.

Подтверждение соответствия -- документальное удостоверение соответствия продукции требованиям технических регламентов, положениям стандартов или условиям договора.

Подтверждение соответствия может иметь добровольный или обязательный характер. Добровольное подтверждение соответствия выполняется в форме добровольной сертификации. Обязательное подтверждение соответствия проводится только в случаях, установленных техническим регламентом, и на соответствие требованиям технического регламента.

Объектом обязательного подтверждения соответствия являются продукты, произведенные или реализующиеся в РУз.

Сертификация -- форма осуществления органом по сертификации подтверждения соответствия объектов требованиям технических регламентов, положениям стандартов или условиям договоров.

Декларирование соответствия -- форма подтверждения соответствия продукции требованиям технических регламентов.

При сертификации подтверждения соответствия осуществляется независимой стороной -- органом по сертификации.

Декларирование соответствия -- производителем или поставщиком.

Документами, удостоверяющими соответствие выпускаемой продукции установленным требованиям, являются сертификат соответствия или декларация о соответствии.

Сертификат соответствия -- документ, удостоверяющий соответствие объектов требованиям технических регламентов, положениям стандартов или условиям договоров.

Декларация о соответствии -- документ, удостоверяющий соответствие выпускаемой в обращение продукции требованиям технических регламентов.

При подтверждении соответствия руководствуются следующими принципами:

ь Доступность информации о порядке осуществления подтверждения соответствия заинтересованным лицам;

ь Установление в соответствующем техническом регламенте перечня форм и схем обязательного соответствия;

ь Ориентация на сокращение срока проведения процедуры обязательного подтверждения и затрат заявителя;

ь Недопустимость принуждения к осуществлению добровольного подтверждения соответствия;

ь Недопустимость подмены обязательного подтверждения соответствия добровольной сертификацией;

ь Защита имущественных интересов заявителей, соблюдение коммерческой тайны в отношении сведений, полученных при проведении подтверждения соответствия,

ь Недопустимость применения обязательного подтверждения соответствия к объектам, в отношении которых не установлены требования технических регламентов;

ь Презумпция (предположение) соответствия продукции, маркированной знаком соответствия. Предполагаемое несоответствие должны доказывать инспектирующие органы.

На основании Постановления КМ Руз от 06.07.2004 №318 «О Дополнительных мерах по упрощению процедуры сертификации продукции» пунктом 6.(«УзСтандарт», метрологии и сертификация) разработаны правила сертификации продукции в которой отражены следующие пункты:

I. Общие положения

II. Порядок проведения сертификации

III. Применение схем сертификации

IV. Информационное обеспечение

V. Признание зарубежных сертификатов соответствия

VI. Рассмотрение апелляций

Каждый из пунктов описанных в правилах подробно рассмотрен в приложениях.

Приложение N 1.

Схемы подтверждения соответствия продукции путем сертификации соответствия.

Приложение N 2.

Заявка на проведение сертификации продукции в Национальной системе сертификации Республики Узбекистан.

Приложение N 3.

Решение по заявке на проведение сертификации.

Приложение N 4.

Заявка на признание сертификата.

Приложение № 1 к Правилам сертификации продукции

Схемы подтверждения соответствия продукции путем сертификации соответствия

№ схемы	Испытание в аккредитованных испытательных лабораториях и другие способы доказательства соответствия	Обследование производства или оценка системы качества	Инспекционный контроль сертификационной продукции (системы качества, производства)
1	Испытания типа	-	-
2	Испытания типа	-	Испытание образцов, взятых в сфере торговли (у потребителя)
3	Испытания типа	Обследование производства	Испытание образцов, взятых у изготовителя. Обследование производства
4	Испытания типа	Обследование производства	Испытание образцов, взятых как из сферы торговли (у потребителя), так и из производства
5	Испытания типа	Обследование производства или оценка системы качества	Испытание образцов и оценка системы качества (обследование производства)
6		Оценка системы качества	Оценка состояния системы качества
7	Испытание партии	-	-
8	Испытание каждого образца	-	-
9	Рассмотрение декларации о соответствии с прилагаемыми документами	-	-

План разработки:

1-Занятие. Составление и продвижение проектов стандартов на лекарственные средства.

2-Занятие. Требования к стандартизации измерительной посуды (калибровка цилиндров, колб, бюреток, пипеток)

3-Занятие. Стандартизация измерительных приборов (калибровка рефрактометра, спектрофотометра, фотоколориметра)

4 - Занятие. Стандартизация стандартных (титрованных) растворов

5 -6-Занятие. Стандартные образцы и область их применения

7-8-Занятия. Стандартные операционные процедуры (СОП). Составление СОП.

9-10-Занятие.Стандартизация лекарственных препаратов биологическими методами (сердечные гликозиды, антибиотики, гормоны).

11-12-13-Занятие. Исследование валидационных характеристик на аналитические методики. Определение биоэквивалентности ЛП.

14-15-16-Занятие. Исследование на соответствии качества ЛС. Порядок сертификации в Узбекистане.

17-Занятие. Семестровая контрольная работа.

1-Занятие. Составление и продвижение проектов

стандартов качества на ЛС

(4 часа)

Стандарт качества ЛС - нормативный документ, содержащий перечень нормируемых показателей методов ККЛС, утвержденных Минздравом РУз.

На данном занятие студенты обобщают знания, полученные на 3 курсе, а именно:

Стандарты качества ЛП подразделяются на 2 категории

1. Государственные стандарты качества - ОФС и ФС

2. Фармакопейная статья предприятия - ФСП

Главными принципами стандартов являются: комплексность, многоступенчатость, многозвенность, экономное использование материальных ресурсов, использование прогрессивных технологий.

Порядок проведения занятия

1. Разработка стандартов через комплексную взаимосвязь самого ЛП и требований к ним вместе с увязкой сроков введения в действие НД, оптимальность требований, включенных в НД. Здесь студенты на примере нескольких ФС учатся разрабатывать ФС с обоснованием выбора требований и используемых методов ККЛС - (40 минут)

2. Обоснование замены устаревших показателей путем систематической проверки и обновления требований стандартов для обеспечения их соответствия современной науки и техники передового и зарубежного опыта - \ (40 минут)

3. Изучение пригодности национальных стандартов качества на соответствие международным стандартам. Сравнение ФС, утвержденных Минздравом РУз ФС Международной Фармакопеи, Британской фармакопеи и Фармакопеи США - (40 минут)

4. Изучение пригодности стандартов качества ЛП для целей сертификации - (20 минут)

5. Обобщение занятия, оформление протоколов занятия и их сдача - (20 минут)

Объекты для работы:

1. ФС на субстанции

2. ФС на таблетки

3. ФС на ЛС для паранерального использования

4. ФС на глазные капли

5. ФСП на различные ЛФ

6. ОФС в Международной фармакопеи, ГФ СССР ХI издания, ГФ России, ХII издания.

На I- -ом этапе изучают один из объектов на основании классификации показателей качества и их значений

Классификация показателей качества и их значений

Классификация показателей качества и их значений

II и III этапы - обновление требований стандартов качества на ЛС в соответствии с современными достижениями науки и техники и в соответствии с международными стандартами. На данном этапе студенты изучают стандарт качества на ЛС, разработанные в республике Узбекистан в сравнении с требованиями ВОЗ.

IV этап - НД по стандартизации (стандарты качества) должны содержать требования по которым есть возможность осуществления сертификации, а также методы контроля качества и испытаний на соответствие этим требованиям.

Вся работа выполняется на примере отдельных ФС на лекарственные средства и результаты работы оформляются в виде протокола.

2 - Занятие

Требования к стандартизации измерительной посуды (калибровка цилиндров, колб, бюреток, пипеток)

Цель занятия: Определение и внедрение системы калибровки для стеклянной посуды используемой в ККЛС с целью получения достоверных данных.

Процедура калибровки:

1. Последовательный перечень операций, которые используются для калибровки - 15 минут

2. Критерии калибровки для измерительной стеклянной посуды - 10 минут

3. Выполнение самостоятельной работы по выполнению калибровки одной из перечисленных типов измерительной стеклянной посуды - 90 минут

4. Обобщение результатов работы и сдача протокола - 20 минут

5. Собеседование по теоретическим вопросам стандартизации в связи с темой - 20 минут

Калибровка посуды стеклянной измерительной

ПРОЦЕДУРА

1. Очистить цилиндр выбранный для калибровки, чтобы удалить из него любую грязь, остатки жира и т п. Для этого поместить цилиндр на 30 минут и хромовую кислоту.

2. Полностью сполоснуть цилиндр в проточной воде, плтом дважды промыть дистиллированной водой и в течение 30 минут сушите и муфеле при температуре 105єС.

3. Вынуть цилиндр из муфеля и в течение 15 минут охлаждать его до комнатой температуры и помещении, где находятся весы для взвешивания объектов калибровки. Убедиться. что окружающая температура поддерживается на уровне 25+2є С.

4 Приготовить водяную баню (пластиковый стакан с водой при температуре 25 єС. Поместить в водяную баню в 100 мл мерную колбу, наполненную дистиллированной полой в объеме 75 мл при температуре 25єС. Поместить в 100 мл мерную колбу 2 мл градуированную пипетку.

5. При выполнении процедуры калибровки температуру водяной бани необходимо поддерживать в пределах 25 + 0,5єС.

6. Поместить калибруемый цилиндр на весы с одной чашкой. Нажать кнопку определения тары. Вынуть цилиндр и долить в него дистиллированной воды при температуре 25єС, так чтобы мениск водного столбика в цилиндре находился на уровне отметки в I мл. Взвесить цилиндр и определить вес воды с точностью до четвертого знака после запятой. Аналогичным образом долить воду при температуре 25єС. Для того чтобы определить вес воды, необходимой для заполнения цилиндра до следующей отметки в 2 мл. Продолжить операцию измерения до тех пор, пока не будет заполнена номинальная емкость измерительного цилиндра.

7. Помножить вес каждого следующего 1 мл добавленной воды на вес 1 мл волы при 25є С. Тоесть 0.99602 г, для того чтобы получить настоящий объем цилиндра в мл.

Номинальная ёмкость мл Погрешность для деления воды в 1 мл

1,00 - 10,00 ±0.02 мл

11,00 -20,00 ±0,02 мл

21.00 -30.00 ±0,10 мл

31, 00-40,00 ±0,10 мл

41,00 -75,00 ±0,20 мл

Калиброванный цилиндр должен быть помечен красной краской на дне для того чтобы отличать его от других подобных цилиндров.

3. ПРОГРАММА КАЛИБРОВКИ

ЦЕЛЬ

Программа разрабатывается для определения н внедрения системы калибровки для любого оборудования/инструментария, которое используется в производстве в отдельных технологических процессах, испытаниях, при упаковке и хранении на складе на распределении лекарственных препаратов, чтобы гарантировать достоверность и полноту полученных данных.

процедура

А. Если это возможно, каждый инструмент должен быть калиброван в том же помещении, где он будет использоваться, и в таких же условиях, в которых это помещение находится в рабочее время.

Б. Инструменты, которые калибруются для каждого цикла эксплуатации, и программу для калибровки не включаются.

В. Каждый инструмент или прибор должен иметь листок калибровки, в котором необходимо указать дату калибровки, фамилию и подпись исполнителя, который проводил процедуру, дату когда должна проводиться процедура следующего калибрования.

Г Инструмент или прибор, показания которою не отвечают установленной величине погрешности, должен быть отремонтирован или заменен. Руководитель соответствующе и службы должен быть осведомлен относительно ненадлежащего качества функционирования любого инструмента. Такое оборудование изымается из употребления и к нему прикрепляется ярлык с надписью "Не для использования».

Д. Необходимо систематически вести журнал протоколов калибровки, в который необходимо вносить следующие данные для каждого отдельного типа оборудования/инструмента.

1 Периодичность калибровки.

2 Диапазон калибровки. 3. Достигнутая точность.

4 Нормативы, которые используются.

5. Фамилия и полпись работника, который проводит калибровку оборудования, и подпись .лица которое проколировал проверку протокола калибровки (начальник отдела).

6. Наименование калиброванного инструмента. 7. Код модели и наименование производителя.

ПРОГРАММА КАЛИБРОВКИ

Е. В начале каждого юла для программы калибровки готовится сводная форма контрольного реестра. Такая форма должна включать следующие реквизиты.

1. Название инструментов, которые используются в контрольно-измерительной лаборатории.

2. Код модели инструмента и название производителя. I периодичность калибровки.

3. Периодичность калибровки

4 Следующие даты калибровки.

5 Фамилия работника, ответственного за проведение калибровки.

Программа калибровки проверяется начальником отдела один раз в год. В отчет о проверке должны быть включены данные о периодичности калибровки, характеристике инструментов и опенка калибровки в соответствии с ("ОН.

Ж. Порядок калибровки с привлечением внешней специализированной организации, необходимо оформить контракт или процедуру в которых бы определялся перечень функций и ответственность такой подрядной организации. Протоколы калибровки, оформленные подрядной организацией, должны быть согласованны начальником соответсвующего отдела

З. Стандарты калибровки.

Оборудование, которое используется для калибровки приборов, должно быть калибровано силами предприятия с использованием действующих стандартов либо с привлечением внешней организации- имеющей право выдавать соответствующий сертификат (см. табл.).

Оборудование калибровки	Рекомендованные объекты калибровки
Действующие стандартные весы в соответствии с предписаниями стандартов мер и весов (Женева, 1987) Цифровой многопозиционный измеритель температуры, предварительно градуированный эталонным стеклянным ртутным термометром Тестеры для калибровки датчиков давления/вакуума Прибор для определения точки плавления на базе фенацетина, кофеина и ванилина Соли, такие как калия фталат, калия дигидрофосфат Стандартные растворы хлорида натрия разной концентрации Дозированные хронометры с точностью 0,1 с Чистый сорт сахарозы для анализа	Используются для калибровки аналитических и платформенных весов Нагревательные печи, инкубаторы, холодильники, автоклавы и стерилизаторы сухого нагрева Датчики давления/вакуума Термометры рН - измерители Измерители проводимости Секундомеры Цифровой поляриметр

ПРОЦЕДУРА КАЛИБРОВКИ

Процедура калибровки должна содержать следующую информацию:

1 Последовательный перечень операций, которые используются для калибровки.

2. Ответственность исполнителей процедуры калибровки и се согласования.

3. Должны быть определены критерии пригодности оборудования, которое нужно калибровать. Это зависит от точности и диапазона использования такого оборудования.

4. В СОП калибровки должна быть информация для инспекторов /руководителей служб о мерах которые необходимо применять если прибор не соответствует критериям приемки.

5. Каждый протокол калибровки должен содержать следующую информацию:

а. Название подрядчика если инструмент калибруется внешней организацией.

б. Описание инструмента, и номер модели.

г. Серийный номер.

л. Диапазон/точность/ дата последнего использования.

е. Дата предыдущей калибровки.

ж. Используемые нормативы/стандарты, номер соответствующий СОП.

з. Место калибровки.

и. Внешние условия (температура, влажность и т. д.),

...