Стандартизация и сертификация лекарственных средств

к. Дата и время калибровки».

л. Дата завершения калибровки.

м. Статус калибровки: «Принята»/Не принята».

н. Периодичность калибровки.

о. Следующая дата калибровки.

п. Фамилия и подпись работника - исполнителя калибровки.

р. Фамилия и подпись ответственного лица, которое согласовывает протокол калибровки.

ПРОТОКОЛЫ ТЕХНИЧЕСКОГО ОБСЛУЖИВАНИЯ

л. Данные о состоянии оборудования, которое требует ремонта и.пи технического обслуживания, вносятся it журнал протоколов технического обслуживания.

1>. После ремонта такси1 оборудование необходимо поиторно калибровать.

П. В случае ненадлежащего функционировании ириОорн или. если для ею работы фебуется нестандартное обслуживание, перечень необходимых работ определяется химиком, ответственным ia калибрование тгого инструмента. После завершения ремонта журнал протоколов технического обслуживания должен содержать и себе следующую информацию:

1. Нашание оборудования.

2. Дата обслуживания.

3. Дата проведения ремонта.

4. Легальное описание перечня ремонтных работ

5. Да1а повторной калибровки.

6. Подпись химика и дата оформления протокола.

Контроль качества

QC-001

Валидация методов аналитического измерения

Цель

При отсутствии аналитических измерений, проведенных на образцах сырья, полуфабрикатов и готовых лекарственных средств, трудно утверждать, что изготовленная продукция соответствует заданным спецификациям. Следовательно, валидация аналитических методов проводится для гарантии, что выбранная методика детально разработана и содержит любые специфические инструкции либо меры предосторожности, используя которые, разные квалифицированные аналитики получат воспроизводимые результаты при применении одной и той же методики.

Процедура

Первый этап -- поиск точного адекватного метода, который должен быть детально описан. Второй -- проведение серии экспериментов для валидации процедуры. Валидация аналитической методики осуществляется подготовленными исполнителями, которые дважды выполняют одну и ту же заданную процедуру/анализ в разные дни. Другой путь -- это одновременное проведение двумя аналитиками одного и того же испытания, чтобы убедиться в идентичности полученных результатов.

Периодичность

Процедуру необходимо валидировать повторно, если состоялась замена материалов или возникли изменения в процессе производства, изменился или состав компонентов, необходимых для производства данной серии продукции, или аналитический метод.

Ответственное лицо

Результаты валидации или повторной валидации данных должны быть проверены и одобрены ответственным представителем службы контроля/обеспечения качества для того, чтобы убедиться, что этот метод может быть эффективно внедрен.

QC-002 Утверждение логотипов

Цель

Разработка логотипов для новой продукции или их модификация для существующей продукции требуют информации от разных служб. Окончательная ответственность за утверждение новых логотипов возлагается на руководителя СКК (службы контроля качества), который координирует и согласовывает текст и рисунок, предложенные для логотипов, а также удостоверяет, что информация, которая помещается в окончательном варианте логотипа, является полной и точной во всех отношениях.

Процедура

I. Логотип для новой продукции

а. Отдел продаж получает от службы маркетинга предложения относительно размера и проекта расположения текста на логотипе и передает их руководителю СКК в полном представлении, например, этикетка, картонная коробочка, вкладыш и т. д. Все составляющие ло
готипа и его макета передаются одновременно.

б. Руководители СКК и технического отдела совместно анализируют требования к логотипу, которые базируются на информации существующих стандартов для того, чтобы подготовить заявку на лицензию с разрешением на производство, а также стандартный контрольный перечень (прилагается к заявке) разных дозированных форм, таких как таблетки,инъекционные растворы, кремы, мази или капли для глаз.

в. Они также должны получить от менеджера информацию о предполагаемом уровне цены и от службы продаж -- кодовый номер, структуру штрих-кода и т. д.

г. Руководители СКК и технического отдела должны согласовать полученную информацию и приготовить проект печатного материала, который должен быть направлен в службу продаж для передачи в службу маркетинга, которая и завершит работу по разработке логотипа.

д. Служба продаж должна получить проект логотипа от службы маркетинга и передать его руководителю СКК для утверждения. Любые поправки к тексту и форме логотипа, если они необходимы, должны быть поданы в службу продаж в письменном виде.

е. Во время окончательного согласования менеджер СКК должен также утвердить схему цветоделения печатного материала.

ж. Служба продаж присылает окончательно принятый проект логотипа в службу марке тинга для изготовления ксерокопий, которые должны быть разосланы в лабораторию СКК и производителям, работающим на экспорт.

II. Модификация логотипов для существующей продукции

Изменения в текстовый материал логотипа существующей продукции могут быть внесены вследствие следующих причин:

а. Новые требования к статусу препарата.

б. Изменения в написании названия, содержания предостережений относительно использования или типа предостережений.

в. Изменение в определении цены.

г. Изменение адреса производителя.

д. Изменение в схеме цветного оформления или расположения текста.
Соответствующие заводские службы, которые инициируют изменения в логотипе, должны послать заявку в отдел материально-технического обеспечения на приобретение адекватных материалов.

Отдел закупок должен послать в СКК реквизиты изменений в логотипе в письменной форме. В СКК должны проконтролировать и одобрить эти изменения, если они будут признаны целесообразными. В процессе согласования передается макет полного комплекта логотипа, то есть: этикетки, вкладыши, картонные коробочки и т. д.

Макет логотипа вместе с заявкой может циркулировать между службами, даже если изменения касаются только одного изделия из комплекта.

Окончательное одобрение изменений к логотипу дает руководитель СКК. Служба закупок направляет окончательно одобренный логотип в службу маркетинга, для изготовления эталонных образцов, копии которых будут переданы в лабораторию СКК и производителям экспортных препаратов.

QC-004 Программа калибровки

Цель

Программа разрабатывается для определения и внедрения системы калибровки для любого оборудования/инструментария, которое используется в производстве в отдельных технологических процессах, испытаниях, при упаковке и хранении на складе или распределении лекарственных препаратов, чтобы гарантировать достоверность и полноту полученных данных.

Процедура

А. Если это возможно, каждый инструмент должен быть калиброван в том же помещении, где он будет использоваться, и в таких же условиях, в которых это погашение находится в рабочее время.

Б. Инструменты, которые калибруются для каждого цикла эксплуатации, в программу калибровки не включаются.

В. Каждый инструмент или прибор должен иметь листок калибровки, в котором необходимо указать дату калибровки, фамилию и подпись исполнителя, который проводил процедуру и дату, когда должна проводиться процедура следующего калибрования.

Г. Инструмент или прибор, показания которого не отвечают установленной величине погрешности, должен быть отремонтирован или заменен. Руководитель соответствующей службы должен быть осведомлен относительно ненадлежащего качества функционирования любого инструмента. Такое оборудование изымается из употребления и к нему прикрепляется ярлык с надписью «Не для использования».

Д. Необходимо систематически вести журнал протоколов калибровки, в который необходимо вносить следующие данные для каждого отдельного типа оборудования/инструмента.

Периодичность калибровки.

Диапазон калибровки.

Достигнутая точность.

Нормативы, которые используются.

Фамилия и подпись работника, который проводит калибровку оборудования, и подпись лица, которое проводит проверку протокола калибровки (начальник отдела).

Наименование калиброванного инструмента.

Код модели и наименование производителя.

Программа калибровки

Е. В начале каждого года для программы калибровки готовится сводная форма контрольного реестра. Такая форма должна включать следующие реквизиты.

Название инструментов, которые используются в контрольно-измерительной лаборатории.

Код модели инструмента и название производителя.

Периодичность калибровки.

Следующие даты калибровки.

Фамилия работника, ответственного за проведение калибровки.

Программа калибровки проверяется начальником отдела один раз в год. В отчет о проверке должны быть включены данные о периодичности калибровки, характеристике инструментов и оценка калибровки в соответствии с СОП.

Ж. Порядок калибровки с привлечением внешней специализированной организации.

Если проведение калибровки поручается внешней специализированной организации, необходимо оформить контракт или процедуру, в которых бы определялся перечень функций и ответственность такой подрядной организации. Протоколы калибровки, оформленные подрядной организацией, должны быть согласованы начальником соответствующего отдела.

3. Стандарты калибровки.

Оборудование, которое используется для калибровки приборов, должно быть калибровано силами предприятия с использованием действующих стандартов либо с привлечением внешней организации, имеющей право выдавать соответствующий сертификат (см. табл.).

Оборудование калибровки	Рекомендованные объекты калибровки
Действующие стандартные весы в соответствии с Предписаниями Стандартов мер и весов (Женева, 1987 г.) Цифровой многопозиционный измеритель температуры, предварительно градуированный эталонным стеклянным ртутным термометром Тестеры д,1я калибровки датчиков давления/вакуума Прибор для определения точки плавления на базе фенацетина, кофеина и винилина Соли, такие как калия фталат, калия дигидро-фосфат, гидрофосфат натрия и борат натрия Стандартные растворы хлорида натрия разной концентрации Дозированные хронометры с точностью 0,1 с Чистый сорт сахарозы для анализа	Используются для калибровки аналитических и платформенных весов Нагревательные печи, инкубаторы, холодильники, автоклавы и стерилизаторы сухого нагрева Датчики давления/вакуума Термометры рН-измерители Измерители проводимости Секундомеры Цифровой поляриметр

Процедура калибровки

Процедура калибровки должна содержать следующую информацию:

Последовательный перечень операций, которые используются для калибровки.

Ответственность исполнителей процедуры калибровки и ее согласования.

Должны быть определены критерии пригодности оборудования, которое нужно калибровать. Это зависит от точности и диапазона использования такого оборудования.

В СОП калибровки должна быть информация для инспекторов/руководителей служб о мерах, которые необходимо предпринять, если прибор не соответствует критериям приемки.

Каждый протокол калибровки должен содержать следующую информацию:

а. Название подрядчика, если инструмент калибруется внешней организацией.

б. Описание инструмента.

в. Номер модели.

г. Серийный номер.

д. Диапазон/точность/дата последнего использования.

е. Дата предыдущей калибровки.

ж. Используемые нормативы/стандарты, номер соответствующей СОП.

з. Место калибровки.

и. Внешние условия (температура, влажность и т. д.).

к. Дата и время калибровки.

л. Дата завершения калибровки.

м. Статус калибровки: «Принята»/«Не принята».

н. Периодичность калибровки.

о. Следующая дата калибровки.

п. Фамилия и подпись работника -- исполнителя калибровки.

р. Фамилия и подпись ответственного лица, которое согласовывает протокол калибровки.

Протоколы технического обслуживания

A. Данные о состоянии оборудования, которое требует ремонта или технического обслуживания, вносятся в журнал протоколов технического обслуживания.

Б. После ремонта такое оборудование необходимо повторно калибровать.

B. В случае ненадлежащего функционирования прибора или, если для его работы требуется нестандартное обслуживание, перечень необходимых работ определяется химиком, ответственным за калибрование этого инструмента. После завершения ремонта журнал протоколов технического обслуживания должен содержать в себе следующую информацию:

Название оборудования.

Дата обслуживания.

Дата проведения ремонта.

Детальное описание перечня ремонтных работ.

Дата повторной калибровки.

Подпись химика и дата оформления протокола.

Протокол калибровки используемого прибора (для СКК)

Запись о калиброванном приборе/оборудовании производится в журнале протоколов калибровки с указанием следующей информации:

Статус калибровки. Дата калибровки и дата проведения следующей калибровки.

Название и номер серии продукции, для анализа которой используется прибор.

Подпись аналитика и дата оформления протокола.

Эта информация полезна для предотвращения перекрестной контаминации и может помочь в исследовании любых результатов, которые не соответствуют спецификации.

QC-007 Межфункциональные исследования

Цель

В процессе лабораторных исследований для повторной инспекции продукции необходимо придерживаться разработанных детальных СОП и критериев.

Получение результатов, не предусмотренных спецификацией, может быть вызвано следующими причинами.

A. Ошибка аналитиков.

Б. Причины, не связанные с технологией, либо вследствие ошибки оператора.

B. Связанные с технологией/ошибкой в процессе производства.

При этом повторное тестирование разрешается только в том случае, если перед этим будет проведено всеобъемлющее формализованное исследование выявленных неисправностей. Повторная проверка возможна и в случаях, когда анализ неисправностей покажет на ошибку аналитика или результаты проверки недостаточны для выводов. Повторные тесты с целью проверки продукции на соответствие спецификациям не допускаются.

Требования

A. Процедура исследования

СКК проводит соответствующие тесты на репрезентативных образцах продукции в соответствии с процедурами, специфицированными в производственной монографии(Production Monograph).

После завершения любого теста аналитик должен проверить данные на предмет их точности, полноты и согласованности или несоответствия с установленными спецификациями.

Если результаты не отвечают спецификациям, аналитик должен немедленно сообщить инспектору лаборатории.

Инспектор вместе с аналитиком должны совместно провести лабораторные исследования перед повторными тестами. Эти исследования должны включать:

а. Просмотр процедуры тестирования.

б. Просмотр нормативов, реагентов и способов приготовления образцов.

в. Просмотр методов расчетов.

г. Обследование прибора/оборудования, в частности квалификационного уровня процедуры калибровки и функциональных характеристик.

д. Проверка и повторный анализ данных, касающихся пригодности сырья, использованного для изготовления продукции.

е. Сравнение и переоценка результатов инспекции других партий, которая проводится в это время.

5. Исследования должны быть завершены в течение недели, отведенной для анализа данной серии.

Б. Технологические отклонения

1. Рабочие и контрольные протоколы для процессов производства, упаковки и маркировки должны быть пересмотрены инспектором, если лабораторные исследования окажутся неубедительными. Такое исследование может включать:

Другие серии той же продукции.

Другие препараты, которые могут быть ассоциированы со специфическими недостатками или несоответствием.

Другие серии, которые изготовлялись тем же оператором или на том же оборудовании.

Исследования должны быть завершены в течение недели со дня обнаружения несоответствий.

Любые отличия или несоответствия серии или какого-либо из ее компонентов по отношению к нормативной спецификации должны быть исследованы и задокументированы инспектором, а полный отчет должен быть направлен руководителю СКК на протяжении 10 дней со дня обнаружения несоответствий.

B. Программа повторной инспекции

1. Если исследования оказались неубедительными или была доказана ошибка оператора, то должны быть проведены повторные испытания второй кратности, взятых из той же серии бразцов, из которой был выбран лот первой кратности. Такой же результат можно получить, шв другую порцию с большим количеством предварительно отобранных образцов, и иссле-цуя их до тех пор, пока не обнаружится, что оригинальный образец не был репрезентативным или был приготовлен не надлежащим образом.

2. Если существует какая-нибудь вероятность ошибки, связанной с технологическим или нетехнологическим процессом, то тогда необходимо сделать повторное тестирование для [подтверждения предыдущих результатов. Однако, в то же время, необходимо закончить фор-(мгльное исследование процесса производства/упаковки, включая, но не ограничиваясь, Описание полного хода производства, протоколы предшествующих партий, тип проведенных испытаний и результаты обследования незавершенного производства.

Такое исследование должно быть надлежащим образом документировано, включая основания для проведения исследования, перечень возможных причин возникновения проблемы, необходимых мер по переработке серии и мер по предупреждению подобных ситуаций. Одновременно желательно обследовать любые другие серии или другой тип продукции, которые также могут иметь подобные проблемы. По результатам обследования руководитель СКК и руководитель производства должны составить полный отчет не позднее 15 дней после выявления несоответствий в технологическом процессе.

Г. Вопросы, которые должны быть включены в протокол

Основания для проведения исследования.

Анализ процесса, который должен быть исследован.

Сведения о возможных причинах появления несоответствий.

Предполагаемые корректирующие действия и средства для предотвращения повторных неисправностей.

Перечень других серий и других изделий, для которых существует возможность появления аналогичных несоответствий, вместе с результатами их исследований.

Выводы.

Замечания и подписи руководителей СКК и производственных подразделений.

QC - 077 Инспекция аналитической деятельности

3-Занятие.

Стандартизация измерительных приборов (калибровка рефрактометра, спектрофотометра, фотоколориметра)

При стандартизации устанавливают критерии и индикаторы, обеспечивающие количество проведения рабочих процессов, отвечая на вопрос - что нужно делать правильно, когда, кому и где. На эти вопросы отвечают документы, которые принято называть Стандартные процедуры (СОП) (Standart Operation Procedures).

СОП делает процесс работы и его результаты последовательными, согласованными, воспроизводимыми.

Программа калибровки измерительных приборов

1. Название инструмента

2. Код модели

3. Периодичность калибровки

4. Фамилия ответственного лица за проведение калибровки

Процедура калибровки

1. Последовательность перечня операций - 15 минут

2. Критерии калибровки - 15 минут

3. Проведение калибровки одного из предложенных приборов - 90 минут

4. Оформление результатов калибровки одного из предложенных приборов - 20 минут

5. Собеседование по результатам занятия - 20 минут

4. РЕФРАКТОМЕТРИЯ (ОФС 42-0040-07)

Показателем преломления (индексом рефракции) называют отношение скорости света в вакууме к скорости света в испытуемом веществе (абсолютный показатель преломления). На практике определяют так называемый относительный показатель преломления (n), который является отношением скорости света в воздухе к скорости света в испытуемом веществе.

Показатель преломления зависит от температуры и длины волны света, при которой проводят определение. В растворах показатель преломления зависит также от концентрации вещества и природы растворителя.

Рефрактометрию применяют для установления подлинности и чистоты вещества. Метод применяют также для определения концентрации вещества в растворе, которую находят по графику зависимости показателя преломления раствора от концентрации. На графике выбирают интервал концентраций, в котором наблюдается линейная зависимость между показателем преломления и концентрацией. В этом интервале концентрацию вычисляют по формуле:

X = (n - n₀ )/F,

где:

X - концентрация, в процентах;

n - показатель преломления раствора;

n - показатель преломления растворителя при той же температуре;

o

F - фактор, равный величине прироста показателя преломления при

увеличении концентрации на 1% (устанавливается экспериментально).

Для определения показателя преломления применяют рефрактометры.

Определение проводят при температуре (20 +/- 0,5) град. C и длине волны линии D спектра натрия (589,3 нм). Показатель преломления, определенный при таких условиях, обозначается индексом n_D .

Современные приборы откалиброваны таким образом, что отсчеты, полученные по их шкалам, соответствуют показателям преломления для D линии спектра натрия. При проведении измерений следует соблюдать указания в отношении соответствующего источника света, приведенные в инструкции к прибору. Если используют белый свет, то рефрактометр снабжен компенсирующей системой.

Цена деления термометра не должна превышать 0,5 град. C.

Обычно измерения показателя преломления проводят на рефрактометрах Аббе, в основу которых положено явление полного внутреннего отражения при прохождении светом границы раздела двух сред с разными показателями преломления. Диапазон измеряемых показателей преломления при измерении в проходящем свете 1,3-1,7. Точность измерения показателя преломления должна быть не ниже +/- 2 x 10 .

Могут быть использованы рефрактометры других типов с такой же или большей точностью.

Рефрактометры юстируют по эталонным жидкостям, приведенным в таблице № , значения показателей преломления которых обозначены на этикетке, или по дистиллированной воде, для которой n = 1,3330 и n = 1,3325

Таблица

Температурные коэффициенты эталонных жидкостей

Эталонная жидкость	дельта n/дельта t (температурный коэффициент)
2,2,4-триметилпентан	-0,00049
четыреххлористый углерод	-0,00057
толуол	-0,00056
альфа-метилнафталин	-0,00048

5. СПЕКТРОСКОПИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Спектроскопические методы анализа основаны на избирательном поглощении электромагнитного излучения анализируемым веществом и служат для исследования строения, идентификации и количественного определения светопоглощающих соединений.

В зависимости от используемой аппаратуры в фармацевтическом анализе различают следующие методы анализа, основанные на поглощении электромагнитного излучения и испускании света:

- спектрофотометрия в ультрафиолетовой (УФ) и видимой областях;

- спектрофотометрия в инфракрасной (ИК) области;

- атомно-эмиссионная и атомно-абсорбционная спектроскопия (АЭС и ААС);

- флуориметрия;

- спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

Ряд длин волн, для которых проводятся измерения методами абсорбционной спектрофотометрии, охватывает спектральную область от коротких длин волн в УФ-области до ИК-области. Для удобства отнесений этот спектральный ряд делится на следующие диапазоны длин волн: УФ (от 190 до 380 нм), видимый (от 380 до 780 нм), ИК (от 0,78 до 400 мкм).

6. СПЕКТРОФОТОМЕТРИЯ В УЛЬТРАФИОЛЕТОВОЙ И ВИДИМОЙ ОБЛАСТЯХ (ОФС 42-0042-07)

Приборы. Спектрофотометры, предназначенные для измерений в ультрафиолетовой и видимой областях спектра, состоят из оптической системы, выделяющей монохроматическое излучение в области от 190 до 780 нм и обеспечивающей его прохождение через образец, и устройства для измерения оптической плотности.

Основными частями этих приборов являются: источник излучения, диспергирующий прибор (призма или решетка), щель для выделения полосы длин волн, кюветы для образцов, детектор излучаемой энергии, встроенные усилители и измерительные приборы.

Проверка шкалы длин волн в УФ и видимой области. Точность калибровки прибора по шкале длин волн в спектральном ряду проверяют по приведенным в табл. 12.1.1 спектральным линиям водородной (Hбета) или дейтериевой (Dбета) разрядной лампы, линиям паров ртути (Hg) кварцево-ртутной дуговой лампы, а также по максимумам поглощения раствора гольмия перхлората (Ho) (готовый реактив для калибровки спектрофотометра представляет собой 4% раствор гольмия оксида в 1,4 М растворе хлорной кислоты). Допустимое отклонение составляет +/- 1 нм для ультрафиолетовой и +/- 3 нм для видимой области.

Таблица

Спектральные линии для проверки шкалы длин волн

241,15 нм (Ho)	404,66 нм (Hg)
253,7 нм (Hg)	435,83 нм (Hg)
287,15 нм (Ho)	486,0 нм (Dбета)
302,25 нм (Hg)	486,1 нм (Hбета)
313,16 нм (Hg)	536,3 нм (Ho)
334,15 нм (Hg)	546,07 нм (Hg)
361,5 нм (Ho)	576,96 нм (Hg)
365,48 нм (Hg)	579,07 нм (Hg)

Шкала длин волн может быть калибрована также при помощи подходящих стеклянных фильтров, которые имеют фиксированные полосы поглощения в видимой и УФ-областях, а также стандартных стекол, содержащих дидим (смесь празеодима и неодима), и стекол, содержащих гольмий.

Проверка шкалы оптической плотности. Для проверки шкалы оптической плотности используют стандартные неорганические стеклянные фильтры или раствор калия дихромата при длинах волн, указанных в табл. 12.1.2, где для каждой длины волны приведено точное значение удельного показателя 1% поглощения A и допустимые пределы. 1 см

Раствор калия дихромата готовят следующим образом:

от 57,0 до 63,0 мг (точная навеска) калия дихромата, предварительно высушенного до постоянной массы при температуре 130 град. C, растворяют в 0,005 М растворе серной кислоты и доводят объем раствора тем же растворителем до 1000 мл.

Предельный уровень рассеянного света. Рассеянный свет может быть обнаружен при данной длине волны с использованием соответствующих фильтров или растворов: например, оптическая плотность раствора 12 г/л калия хлорида в кювете с толщиной слоя 1 см при 200 нм при использовании воды в качестве раствора сравнения должна быть больше 2.

Разрешающая способность (для качественного анализа). Если есть указание в частной статье, определяют разрешающую способность спектрофотометра следующим образом. Записывают спектр 0,02% (об/об) раствора толуола в гексане. Минимально допустимое значение отношения оптической плотности в максимуме поглощения при 269 нм к оптической плотности в минимуме поглощения при 266 нм указывают в частной статье.

Ширина спектральной щели (для количественного анализа). В случае использования спектрофотометра с изменяемой шириной спектральной щели при выбранной длине волны возможны погрешности, связанные с шириной этой щели. Для их исключения ширина щели должна быть малой по сравнению с полушириной полосы поглощения (шириной на половине оптической плотности) и в то же время должна быть максимально велика для получения высокого значения интенсивности падающего монохроматического излучения (Io). Таким образом, ширина щели должна быть такой, чтобы дальнейшее ее уменьшение не изменяло величину измеряемой оптической плотности.

Кюветы. Допустимые отклонения в толщине слоя используемых кювет должны быть не более +/- 0,005 см. Кюветы, предназначенные для испытуемого раствора и раствора сравнения, должны иметь одинаковое пропускание (или оптическую плотность) при заполнении одним и тем же растворителем. В противном случае это различие следует учитывать.

Требования к растворителям. Для определений, производимых в ультрафиолетовой и видимой областях, образец анализируемого вещества растворяют в соответствующем растворителе, который должен быть оптически прозрачным в используемой области длин волн. Для этих областей длин волн пригодны многие растворители, в том числе вода, спирты, хлороформ, низшие углеводороды, эфиры и разбавленные растворы сильных кислот и щелочей.

4 - Занятие. Стандартизация титрованных растворов

Продолжительность занятия - 4 часа

Цель: Установление точной концентрации титрованных растворов с относительной погрешностью, не превышающий 0.1%

Различают приготовленные и установленные растворы титрантов.

Приготовленные растворы точной навески тщательно очищенного исходно вещества в определенном объеме растворителя. Это растворы приготовленные из фиксаналов например раствор натрия тиосульфат.

Однако, многие растворы, например, титрованные растворы хлористоводородной кислоты, приготовить таким способом нельзя. В таких случаях готовят титрант, концентрация которого известна лишь приблизительно, а затем его стандартизуют, т.е. устанавливают точную концентрацию. Эти растворы называются установленными.

Для стандартизации применяют специальные установочные вещества - первичные стандарты. Эти вещества должны иметь состав, точно отвечающий химическим формулам, быть устойчивыми на воздухе и иметь возможно большую молярную массу эквивалента. Они должны быть доступными и легко очищаться от примесей. Реакция титранта с раствором установленного вещества должна отвечать требованиям, которые предъявляются к титрометрическим реакциям, т.е. протекать быстро, количественно и стехиометрически.

Например растворы гидроксида натрия и калия часто стандартизуют по гидрофталату калия или гидрату щавелевой кислоты.

Растворы кислот хлористоводородной и серной по гидрокарбонату натрия или буре. Раствор калия перманганата - по оксалату натрия и т.д.

Нередко для целей стандартизации используют вторичные стандарты, в качестве которых выступают титрованные растворы веществ, способных взаимодействием с титрантом.

Концентрация растворов установленных по ГФ XI изданию вычисляют одним из приведенных ниже способов

I способ - по навеске химически чистого вещества

А*1000

М=-------------

Э*V

М- молярность (М, моль/л)

А - навеска химически чистого вещества в гр

Э - молярная масса условных частиц химически чистого вещества в граммах на моль

V- объем раствора, ушедшего на титрование навески, в мл,

1000- количество мл в 1 л раствора

2-ой способ - по титрованному раствору известной концентрации

M₀-V₀

М=---------------

V

M₀ - молярность раствора вещества по которому устанавливается титр, моль/л

V_{0 -} объем раствора, по которому устанавливается титр, в мл

V - объем раствора, молярность которого устанавливают, в мл

Порядок проведения занятия:

1. Обсуждение теоритических вопросов по теме - 20 минут

2. Установка титра следующих титрованных растворов с целью их стандартизации - 105 минут

3. Вычисление поправочного коэффициента к молярности К - 20 минут

4. Оформление результатов работы в виде протокола - 20 минут

5. Сдача результатов работы по стандартизации титрованных растворов - 15 минут

0,1 раствор йода

Ат. в. 126,90

1 мл раствора содержит 0,01269 г йода.

Приготовление. 13 г кристаллического йода растворяют в растворе 36 г йодида калия в 50 мл воды и разбавляют водой до 1 л.

Установка титра. 30 мл раствора йода точно отмеривают из бюретки в колбу с притертой пробкой, разбавляют 30 мл воды и титруют 0,1 н. раствором тиосульфата натрия до желтого окрашивания; приливают 2 мл раствора крахмала и продолжают титрование до обесцвечивания раствора. Поправочный коэффициент вычисляют по второму способу.

Сохраняют в склянках темного стекла с притертыми пробками, в защищенном от света месте.

Титр раствора следует часто проверять.

0,1 н. раствор тиосульфата натрия N828203 * 5Н₂0 М. в. 248,18

1 мл раствора содержит 0,02482 г тиосульфата натрия.

Приготовление. 26 г тиосульфата натрия и 0,1 г карбоната натрия растворяют в свежепрокипяченной и охлажденной воде и доводят такой же водой до 1 л. Раствору дают стоять 10 дней в защищенном от света месте. При наличии осадка жидкость сифонируют.

Установка титра. Около 0,15 г (точная навеска) перекристаллизованного из горячей воды и высушенного при 130--150° до постоянного веса мелкорастертого бихромата калия (К2СГ2О7,- м. в. 294,19) растворяют в 50 мл воды в склянке с притертой пробкой, прибавляют 2 г йодида калия, растворенного в 10 мл воды. 5 мл соляной кислоты, закрывают пробкой, смоченной раствором йодида калия, и оставляют в темном месте в течение 10 минут. Прибавляют 200 мл воды, обмывая пробку водой, и титруют приготовленным раствором тиосульфата натрия до зеленовато-желтого окрашивания. Затем приливают 2--3 мл раствора крахмала и продолжают титровать до перехода синей окраски в светло- зеленую. Поправочный коэффициент вычисляют по первому способу, где Т=0,004904.

Раствор следует защищать от действия углекислоты воздуха и света.

0,5 мол раствор нитрита натрия

NaNO₂ М. в. 69,00

1 мл раствора содержит 0,03450 г нитрита натрия.

Приготовление. 36,5 г нитрита натрия растворяют в воде и доводят водой до 1 л.

Установка титра. Около 2 г (точная навеска) сульфаниловой кислоты (С₆Н₇NOзS; м. в. 173,19), дважды перекристаллизованной из кипящей воды и высушенной при 120° до постоянного веса, помещают в толстостенный стакан емкостью 500 мл, прибавляют 1 г гидрокарбоната натрия и растворяют в небольшом количестве воды. Раствор разбавляют 100 мл воды, прибавляют 10 мл соляной кислоты и далее поступают, как указано в статье «Нитритометрия» (стр. 799). Поправочный коэффициент вычисляют по первому способу, где Т=0,08660.

0,1 раствор перманганата калия

КМnО₄ М. в. 158.04

1 мл раствора содержит 0,003161 г перманганата калия.

Приготовление. 3,3 г перманганата калия растворяют в 1 л воды и .кипятят раствор в течение 10 минут. Закрывают пробкой, оставляют на 2 дня и затем фильтруют через стеклянный фильтр.

Установка титра. I. Точно отмеривают из бюретки 25 мл приготовленного раствора перманганата калия в склянку с притертой пробкой, содержащую 20 мл раствора йодида калия. Подкисляют 2 мл разведенной серной кислоты, закрывают пробкой, смоченной раствором йодида калия, и оставляют в течение 10 минут в темном месте. Прибавляют 200 мл воды, обмывая пробку водой, и выделившийся йод титруют 0,1 н. раствором тиосульфата натрия до обесцвечивания (индикатор -- крахмал). Поправочный коэффициент вычисляют по второму способу.

2. Около 0,2 г (точная навеска) х. ч. оксалата натрия (Na₂С₂O₄; м. в. 134,00), высушенного при 110° до постоянного веса, растворяют в 80 мл разведенной серной кислоты, нагревают до 70° и медленно приливают из бюретки при постоянном размешивании раствор перманганата калия до слабо розовой окраски, устойчивой в течение 15 секунд. При окончании титрования температура раствора не должна быть ниже 60°. Поправочный коэффициент вычисляют по первому способу, где Т=0,006700.

Титр раствора следует часто проверять.

Сохраняют в темных склянках с притертыми пробками.

0,1 н. раствор соляной кислоты

1 мл раствора содержит 0,003646 г хлористого водорода.

Приготовление. 8,5 мл концентрированной соляной кислоты (плотность 1,19) разбавляют водой до 1 л.

Установка титра. Около 0,15 г карбоната натрия (точная навеска), приготовленного, как указано выше, растворяют в 50 мл воды, приливают 1 каплю раствора метилового оранжевого и далее поступают, как указано при установке титра 1 н. раствора соляной кислоты. Поправочный коэффициент вычисляют по первому способу, где Т--0,00530.

1 н. раствор серной кислоты

Н₂S0₄ М. в. 98,08

1 мл раствора содержит 0,04904 г серной кислоты.

Приготовление. Медленно и осторожно, при постоянном перемешивании, вливают 30 мл концентрированной серной кислоты в 1020 мл воды.

Установка титра. Как описано при установке титра 1 н. раствора соляной кислоты.

1 н. раствор едкого натра

1 мл раствора содержит 0,0400 г гидроокиси натрия.

Приготовление. 1. 45 г едкого натра растворяют в 50 мл воды, колбу плотно закрывают резиновой пробкой и оставляют до следующего дня.

Прозрачную жидкость сливают с осадка и разбавляют свежепрокипяченной и охлажденной водой до 1 л.

2. 50 г едкого натра растворяют в 200 мл воды и к раствору медленно приливают 20 мл раствора хлорида бария. Осадку дают отстояться и, добавляя несколько капель раствора хлорида бария, убеждаются в полноте осаждения карбонат-ионов. Если осадок больше не образуется, то сливают с осадка прозрачную жидкость и разбавляют свежепрокипяченной и охлажденной водой до 1 л.

Установка титра производится по двум индикаторам -- фенолфталеину и метиловому оранжевому. 1. Около 1.5 г (точная навеска) х. ч. янтарной кислоты (С₄Нб04, м. в. 118,09), высушенной при 95--100° до постоянного веса, растворяют в 100 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют приготовленным раствором едкого натра до появления слабо розового окрашивания (индикатор -- фенолфталеин). Поправочный коэффициент вычисляют по первбаду способу, где Т=0,05904.

2. Точно отмеривают из бюретки 20 мл приготовленного раствора едкого натра и титруют 1 н. раствором соляной кислоты до появления розовато-оранжевого окрашивания (индикатор -- метиловый оранжевый). Поправочный коэффициент вычисляют по второму способу.

Примечание. Растворы едкого натра должны быть тщательно защищены от действия углекислоты воздуха. Склянки, соединенные непосредственно с бюретками, предохраняют трубками с натронной известью.

Титр раствора следует часто проверять.

5-6-Занятие.

Стандартные образцы и область их применения

Стандарт (с англ. - норма, образец, мерила) - это типовой вид изделия, удовлетворяющий определенным условиям в отношении качества, химического состава, физических свойств и т.д.

Широкое использование физико-химических методов связано со сравнительной оценкой испытуемого препарата по отношению к веществам, физические свойства и химический состав или активность которых отличаются постоянством и соответствует определенным требованиям. Такие вещества называются стандарт образцами (СО) или стандартами, если они имеют официальный статус, т.е. официально утвержденные значения величин, характеризующих их состав, строение или свойства, если такой статус отсутствует, их называют веществами сравнения.

Объективные обстоятельства привели в последнее десятилетие к возникновению и развитию индустрии СО, их выпуском в промышленно развитых странах занимаются сотни организаций.

Введение СО в практику фарманализа позволяет достигать ряд положительных решений:

1. Применять новейшие методы исследования

2. Обеспечить единство измерений

3. Упрощать и ускорять измерения

4. Повышать точность и надежность методов анализа

5. Развивать автоматические методы контроля качества

Таким образом, применение СО способствует повышению правильности результатов аналитического контроля сырья, технологических процессов и готовой продукции, сокращению затрат на подобный контроль по сравнению с традиционными методами.

Цель изучения темы: Научить студентов разрабатывать и использовать СО в ККЛС с целью получения достоверной информации в результате выполнения количественных анализов и их метрологического обеспечения.

План проведения занятия:

1. Беседа о классификации СО: ГСО, РСО, СОВС. А также СО свойств состава.

2. Изучение ФС на СО фурадонина (показатели качества и методы анализа)- 10 минут

3. Самостоятельная работа по оценке качества СО фурадонина по ФС с применением современных методов анализа - 100 минут

4. Оформление результатов исследования в виде протокола и его сдача - 30 минут

В процессе изучения темы обратить внимание на особенности чистоты СО, т.к. количественное содержание их не предусмотрено.

7-8-Занятие. Стандартные операционные процедуры (СОП). Составление СОП.

Общие понятия о Стандартных операционных процедурах

Стандарты различного уровня устанавливают критерии и индикаторы, обеспечивающие качество проведения рабочих процессов на предприятии (в том числе и малом), отвечая на вопрос - что нужно делать правильно. Однако стандарты не отвечают на второй вопрос обеспечения качества - как нужно делать правильно, когда, где и кому. На эти вопросы отвечают документы иного уровня и иной структуры. Такие документы принято называть Стандартные Операционные Процедуры.

Разрабатываются и применяются они на самом предприятии.

Стандартные операционные (рабочие) процедуры (СОП/SOP/Standard Operation Procedures) - это документально оформленный набор инструкций или пошаговых действий, которые надо осуществить, чтобы выполнить ту или иную работу.

СОП делает процесс работы и его результаты последовательными, согласованными, предсказуемыми и воспроизводимыми. Несомненны преимущества, достигаемые при применении СОП: чёткое распределение задач по компетенции, обеспечение качества и логической последовательности действий, СОП полезны для обучения нового персонала, служат в качестве справочника для проверки на соответствие, дают возможность чётко работать персоналу в отсутствие руководства.

СОП - это документ, где записаны применяемые на предприятии процедуры и отражена его политика.

Фактически каждый СОП должен содержать ответы на 3 вопроса:

1) кто? - участвует в реализации, выполняет его требования и что? - какие ресурсы необходимы для его реализации;

2) где? - в каком подразделении, отделении фирмы следует выполнять требования СОПа;

3) когда? - в какой временной промежуток необходимо уложиться, выполняя требования СОПа, в какой последовательности и при каких обстоятельствах.

Широкое внедрение СОП в России происходит в фармацевтической промышленности и фармакологии. Существует регламентирующий приказ Минздрава РФ №267 от 19.06.2003 года «Об утверждении правил лабораторной практики», где дано определение и методология применения СОП. Так же СОП применяются на предприятиях с внедренной системой качества по международным стандартам ИСО.

Формирование и повсеместное использование ясных, четких, правильно и подробно составленных, отвечающих современному развитию бизнеса Стандартных Операционных Процедур может стать гарантией четкой работы, логической последовательности действий и одним из действенных элементов системы управления качеством производства (предоставления услуг).

В целом СОПы должны быть краткими, четкими, конкретными, желательно их представление в табличной форме или в виде схем и алгоритмов с минимальным объемом текстовой части.

Стандартные операционные процедуры (СОПы) - документально оформленные инструкции по выполнению рабочих процедур или, иными словами, формализованные алгоритмы выполнения действий, исполнения требований стандартов медицинской помощи.

Наличие СОПов является обязательным требованием индустриальной системы управления качеством Деминга, входит элементом в ИСО/МЭК 9000.

Исторически вклад в разработку СОПов в клинической практике внесли национальные этические комитеты различных стран. Так, в 1978 г. в Канаде был создан Совет по медицинским исследованиям, который впервые опубликовал перечень СОПов для исследовательских комитетов. В настоящий момент в нашей стране СОПы так же активно используются в деятельности этических комитетов. Это, в частности, СОПы по ведению собственной документации, номенклатуре представляемых документов, установлению сроков и порядка рассмотрения вопросов, формат принимаемых решений.

Термин «СОПы» встречается в ряде нормативных документов.

СОПы разрабатываются на все производственные операции, включая: поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование и хранение исследуемых и стандартных веществ; обслуживание и калибровку измерительных приборов и оборудования для контроля окружающей среды; приготовление реактивов, питательных сред, кормов; ведение записей, отчетов и их хранение; обслуживание помещений, в которых содержатся тест-системы; прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию и уход за тест-системами; обращение с тест-системами; обезвреживание или утилизацию тест-системы; осуществление программы по обеспечению качества. Соблюдение стандартных операционных процедур осуществляется в целях обеспечения качества, достоверности и воспроизводимости результатов исследования. При этом отклонения от СОПов должны быть документально оформлены и согласованы с руководителем исследования. Стандартные операционные процедуры подлежат своевременному пересмотру.

В методических указаниях МУ 64-04-003-2002 «Производство лекарственных средств. Документация. Общие требования. Примерные формы и рекомендации по их заполнению» от 15.04. 2003 г. говорится о том, что СОПы предприятий - производителей лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности и формы собственности должны описывать систему управления качеством, производственные процессы, процесс упаковки, порядок приемки исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов, порядок отбора проб и проведения контроля качества. При этом СОП определяется как подробная письменная инструкция, касающаяся стандартных действий или операций, выполняемых на предприятии, и составленная по унифицированной форме.

Важность разработки СОПов подчеркивается и в документах, определяющих требования к качественной клинической практике (GCP - Good Clinical Practice), там это обусловлено целью добиться наибольшей достоверности получаемой информации путем ее унификации и формализации.

Разработка СОПов особенно актуальна на уровне медицинских организаций. Обусловлено это, прежде всего, необходимостью рационального выбора и применения адекватных (современных эффективных, безопасных и экономически приемлемых) медицинских технологий в условиях ограниченных ресурсов. СОПы нужны и для проведения экспертизы и оценки качества медицинской помощи пациентам, планирования мероприятий по его совершенствованию, а также для защиты прав пациента и врача при разрешении спорных и конфликтных вопросов.

Качество в целом можно охарактеризовать тремя аспектами: качество структуры (организационно-техническое качество ресурсов: здания, сооружения, оборудование, материалы, кадры); качество процесса (технологии, профилактика, диагностика, лечение); качество результата (достижение принятых клинических показателей и соотношение их к экономическим показателям). Согласно этому представлению о качестве была предложена и структура СОПов медицинской организации. В каждом СОПе следует прописывать цель его разработки, необходимые ресурсы и технологии для его реализации, а также ожидаемые результаты (промежуточные и окончательные) внедрения СОПа и критерии оценки соблюдения требований СОПа. Фактически каждый СОП должен содержать ответы на 3 вопроса: 1) кто? (участвует в реализации, выполняет его требования) и что? (какие ресурсы необходимы для его реализации); 2) где? (в каком подразделении, отделении медицинской организации следует выполнять требования СОПа); 3) когда? (в какой временной промежуток необходимо уложиться, выполняя требования СОПа, в какой последовательности). В целом СОПы должны быть краткими, четкими, конкретными, желательно их представление в табличной форме или в виде схем и алгоритмов с минимальным объемом текстовой части.

Классификация СОПов

При обсуждении классификационных принципов деления СОПов было предложено, по крайней мере, 3 возможных подхода к классификации:

1) по отнесению к ресурсам, технологиям или результатам;

2) по отнесению к структурным элементам медицинской организации (например, СОПЫ, определяющие рабочие процедуры внутри отдельных подразделений; взаимодействие между подразделениями или общие для организации в целом);

3) по взаимодействию организации с различными элементами внешней среды (СОПы, определяющие взаимодействие с пациентами, страховыми медицинскими организациями, органами управления здравоохранением, другими медицинскими организациями, поставщиками ресурсов и т. д.).

Предложенные классификационные подходы в значительной мере пересекаются между собой. Например, СОПы при обеспечении лекарствами или кадрами относятся к ресурсным СОПам. В применении к лекарственному обеспечению это могут быть СОПы:

· по закупке лекарственных средств;

· по распределению лекарственных средств по отделениям; выписке рецептов;

· по назначению лекарственных средств;

· по разработке формулярных перечней и справочников;

· по хранению лекарственных средств;

· по выдаче лекарств на пост или раздаче постовой сестрой и др.

СОПы, касающиеся кадровых ресурсов, могут быть следующими:

· прием на работу младшего, среднего медицинского персонала, врачей, заведующих отделениями;

· должностные обязанности для младшего, среднего медицинского персонала, врачей, заведующих отделениями и др.;

· направления на повышение квалификации, специализацию.

В то же время должностные обязанности медицинского персонала; распределение лекарственных средств по отделениям; выписку рецептов; назначение и хранение лекарственных средств и др. можно трактовать и как СОПы, отнесенные к различным структурным подразделениям медицинской организации (согласно 2-му подходу). Процедуры приема персонала на работу и направления его на повышение квалификации являются одновременно и ресурсным СОПом, и СОПом, определяющим взаимодействие медицинской организации со внешней средой.

В связи с этим перспективным, хотя и, безусловно, трудным, направлением работы следует рассматривать создание единой классификации СОПов, которая будет включать различные подходы, объединяя их в отдельные классификационные группы.

По всей видимости, разработка СОПов медицинской организации должна проводиться с учетом принципа приоритетности. Разработка СОПов определяется в каждой медицинской организации индивидуально, поскольку зависит от ее типа, мощности, структуры, материально-технического обеспечения, укомплектованности кадрами и др. При этом создание первоочередных СОПов должно соотноситься с наиболее проблемными областями функционирования медицинской организации.

Реформирование общества в странах СНГ неизбежно приведет к глобальным интеграционным процессам в промышленности, что потребует от фармацевтического сектора перейти или быть готовым перейти к работе по международным стандартам.

...