Стандартизация и сертификация лекарственных средств

Правила GMP можно рассматривать как своего рода мультипликатор. Переход отрасли на эти правила повлечет перестройку всей системы, имеющей отношение к обращению лекарственных средств (ЛС) -- от их создания, испытаний, регистрации, производства, реализации и применения до реформирования системы подготовки кадров.

Неоценимую помощь в понимании международных норм и правил обращения лекарственных средств оказывает практическое ознакомление широкого круга работников и ученых фармацевтического сектора стран СНГ с основными положениями законодательства Европейского Союза и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) регулирующих оборот ЛС.

СОП'ы являются неотъемлемой частью правил GMP, которые направлены на уменьшение риска снижения эффективности и безопасности препарата, прошедшего доклинические и клинические испытания, в период его производства, хранения и реализации - риска, присущего любому фармацевтическому производству, который нельзя исключить только посредством испытаний конечного продукта.

Чтобы обеспечить выполнение правил GMP, каждое предприятие, с учетом его реальной материально-технической базы, должно подготовить пакет СОПов, позволяющих контролировать все факторы, потенциально влияющие на безопасность и эффективность применения лекарственного препарата.

Принципиальное отличие СОПов от известных стандартов предприятий (СТП) комплексной системы управления качества продукции (КС УКП СССР) и технологических инструкций, состоит в том, что СОПы составляются фармацевтическими предприятиями самостоятельно и ни с кем не согласовываются, поскольку в них может быть заложено свое ноу-хау.

Второе принципиальное отличие заключается в том, что Государство устанавливает требования к конечному результату -- эффективности и безопасности препарата в клинике, а пути достижения этого результата являются предметом конкурентной состязательности предприятий. И эта состязательность достигается и с помощью СОПов. Такой подход существенно отличается от советского пошагового тотального контроля и согласования, в отрыве от конечного результата.

Таким образом, СОПы являются не набором бумаг для формального удовлетворения, очередных, не всегда понятных с точки зрения производства, требований извне, а внутренней потребностью предприятия в плане самоорганизации и возможности доказательства любому инспектирующему органу, что при наличии реальных ресурсов, предприятие обеспечивает надлежащее качество лекарственного препарата.

Правила GMP сводятся не столько к «евроремонту» и наличию весьма дорогостоящего оборудования, сколько к правильной организации производства при неуклонном соблюдении производственной дисциплины, грамотной технологии изготовления лекарств, а также к обязательному контролю исходных материалов, промежуточных и конечных продуктов на всех этапов производства, от закупки сырья требуемого качества до реализации готовой продукции.

Внедрение требований GMP не сводится только к копированию дизайна помещений и оборудования, принятых на Западе.

Результаты международных инспекций по контролю фармпредприятий показывают, что наибольший процент ошибок и недостатков приходится на лабораторный контроль (15%), очистку оборудования (14%), валидацию и производственный контроль (13%), ведение документации (11 %). На помещения и оборудование приходится только 4 % наблюдаемых ошибок.

Таким образом, больше половины ошибок и недоработок, обусловливающих появление некачественной продукции, относятся к отсутствию производственной дисциплины и ненадлежащей организации производства лекарственных средств, совершенствование которых не требует больших капитальных вложений.

Обязательным условием для обеспечения гарантий, что наилучшие и доступные лекарства будут пригодными для потребителя, есть соблюдение следующих трех критических параметров:

Надлежащее качество

Надлежащее количество

Надлежащая цена.

Если производитель, занимаясь ценообразованием, может заявить, что существует много внешних факторов, которые находятся вне границ его контроля, то он может обвинять только себя за несоблюдение двух других показателей. Таким образом, чтобы гарантировать высочайшие стандарты для его фармацевтической продукции, которая, наконец, будет потреблена пациентом, необходимо внедрить и строго придерживаться стандартных операционных процедур (СОП). Стандартные операционные процедуры являются инструментом, который гарантирует, что надлежащая производственная практика (GMP) будет обеспечена на всех участках, где она должна осуществляться. СОП содержат также соответствующую информацию относительно режимов производственной деятельности и основных производственных процедур (очистки, эксплуатации, калибровки, валидации, обслуживания, подготовки персонала и тому подобное). Ниже приведена наиболее важная информация, которая должна содержаться в любой стандартной операционной процедуре:

Целевое назначение СОП.

Реальное использование процедур.

Лица, ответственные за осуществление этой деятельности.

Лица, ответственные за контроль и управление.

Периодичность использования и обновления СОП.

Помимо того, СОП могут включать в себя другую информацию, например: наименование компании, номер процедуры, номер последней ревизии, ссылки на более ранние документы, которые предшествовали внедрению СОП, название отдела или цеха, в котором эти процедуры внедряются. Если документ о применении СОП может быть распространен на другие отделы или цеха, или даже другие компании (например, на производителей, которые работают по контракту, поставщиков компонентов, на другие производственные подразделения компании в любой части мира), все получатели этой документации должны быть обозначены в документе. В дополнение к многочисленным СОП, которые необходимо внедрять, компания, прежде всего, должна определить некоторые эталонные СОП или требования, в которых поясняется, как разнообразные СОП должны применяться. Например, какой тип информации, структура, цифровые системы должны быть включены в разные стандартные операционные процедуры. В эти требования также должны быть включены ограничения во времени, касающиеся ревизии СОП, должны быть идентифицированные лица, уполномоченные на выполнение каждого вида деятельности, в частности, на разработку СОП, их контроль, верификацию и внедрение. Такая эталонная СОП должна возглавлять полный перечень всех СОП, которые в каждое определенное время являются действующими для всех категорий производственной деятельности.

Основания для использования СОП

Некоторое время, в особенности в течение последних десяти лет, наблюдался непреодолимый спрос на гарантированную безопасность и эффективность разнообразной фармацевтической продукции, которая фактически есть на рынке. У всех, кто причастен к этому рынку, все больше возрастало ощущение, что дополнительно к клинической безопасности лекарства, которое обеспечивается изобретателем перед выпуском продукта на рынок, существуют другие факторы, которые также влияют на качество лекарственных средств (ЛС). Эти факторы включают: условия хранения и обращения с сырьевыми материалами на территории продавца, равно как и на складе предприятия потребителя, меры предосторожности в процессе производства (гарантия надлежащего количества и надлежащего качества лекарственных средств), лабораторные процедуры контроля качества при испытании нового препарата и, наконец, условия хранения и обращения с готовой продукцией на складах производителя, а также в помещениях оптовых организаций, дистрибьюторских компаний и предприятий розничной торговли лекарственными средствами.

Обязательства по внедрению СОП

Дополнительно к моральной ответственности каждого производителя фармацевтической продукции за соблюдение высочайших стандартов для своих препаратов, существуют также разные правовые и коммерческие факторы, которые побуждают производителя быть заинтересованной во внедрении СОП на своем производстве. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) уже выпустила соответствующие положения, которые требуют обязательного внедрения СОП для любого фармацевтического оборудования и технологических процессов, до получения разрешения на сертификацию производства в соответствии с действующими стандартами GMP. Такой сертификат имеет большое значение особенно для тех производителей, которые уже занимаются или намерены заниматься экспортом своей продукции.

В таких странах, как США, Канада, Япония, Австралия и в большинстве развитых стран Европы, уже действуют законодательные нормы, требующие наличия и практического внедрения СОП во все без исключения виды деятельности на фармацевтическом производстве. В этих странах, наряду с другими требованиями, разрешение на выдачу лицензии на право заниматься фармацевтическим производством непосредственно зависит от наличия и практического внедрения СОП, подтвержденного соответствующим аудитом. Во многих развивающихся странах возрастает стремление к активному и полномасштабному внедрению систе-мы стандартов GMP, одним из первых догматов которой является наличие необходимых СОП и их внедрение на месте производства. Таким образом, не за горами то время, когда положение ВОЗ относительно наличия, внедрения и практического использования СОП станет обязательным для производителей фармацевтической продукции во всех странах.

Общие требования к разработке СОП

*Инструкции и процедуры должны быть написаны понятным языком, с привязкой к конкретному установленному оборудованию. Протоколы должны оформляться таким образом, чтобы еще в процессе производства было очевидно, что все этапы и операции, предусмотренные данными процедурами и производными инструкциями, были в действительности выполнены, а количество и качество продукции соответствует ожидаемому.
Любые заметные отклонения, должны быть полностью описаны и исследованы.

Процедуры

* Необходимые документы должны быть спроектированы, подготовлены, согласованы идоведены до исполнителей с такой тщательностью, чтобы иметь полную уверенность в их согласованности с соответствующими разделами производственных и эксплуатационных процедур и характеристиками установленного оборудования. Документы должны быть одобрены, подписаны и датированы только непосредственно уполномоченными липами и представителями руководства.

В состав уполномоченных лиц должны входить:

Специалист в своей области, хорошо знающий стандарты GMP, уполномоченный руководством данного подразделения

Начальник производства

Начальник службы контроля качества (СКК)

Начальник службы обеспечения качества. (СОК)

Менеджер, ответственный за внедрение GMP, назначенный руководством завода (возможно, технический директор).

Основные требования к подготовке документов

Документы не могут быть изменены, исправлены или дополнены без получения необходимых для этого полномочий от вышестоящего руководства.

В документах должны быть указаны: заголовок документа, кодовый номер, регистрационный номер, дата выпуска и дата внедрения, а также приведены четкие пояснения, с какой целью создавался данный документ.

3.Документы должны оформляться по установленной форме и легко контролироваться. Критические операции для привлечения внимания персонала должны быть графически выделены.

Размноженные документы должны быть чистыми, текст должен быть разборчивый. В процессе размножения рабочих копий из оригинальных документов не должно быть допущено ни единой ошибки.

Документы должны регулярно подлежать ревизии и постоянно обновляться. Если документ был ревизован уполномоченной рабочей группой, для скорректированной версии необходимо указать дату внедрения, а предшествующий упраздненный документ должен сохраняться, по крайней мере, в течение одного года после окончания срока годности последней партии продукции, изготовленной с использованием этого документа

Во избежание неумышленного использования предшествующей версии документа, уничтожение документов после окончания нормативного срока их хранения, проводится в присутствии ответственных лиц, указанных в предыдущем разделе. До установленной даты их уничтожения, они должны храниться отдельно под замком, ключ от которого должен находиться только в службе контроля качества.

Любые изменения, внесенные в документы, должны быть датированы и подписаны всеми уполномоченными лицами, перечисленными в вышеприведенном перечне. Изменения в оригинальном документе становятся действующими, только в тех случаях, когда соответ ствующие основания для этих изменений были надлежащим образом оформлены.

Одна оригинальная копия любого документа, таких как - сводные предписания, стандартные операционные процедуры и спецификации должны храниться под замком. Еще по одной копии должны получить каждый из членов рабочей группы, которые подписали эти документы. По одной копии должны получить те подразделения, которых эти документы непосредственно касаются. В случае необходимости документы могут быть предоставлены для работы в соответствующие подразделения и храниться у ответственных работников производства, технической инспекции, у химика службы контроля качества или у химика службы обеспечения качества.

Каждый протокол должен иметь кодовый номер для его идентификации и быть легко доступным для соответствующих производственных и технических подразделений предприятия.

10. Регистрационный номер может быть одинаковым для основного и производного документов. Например, СОП, ассоциированные с «Картой сводного предписания», должны получить субкодовый номер, который относится только к номеру руководящего предписания.

	СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ	ПРОЦЕДУРА
Наименование
Отдел (цех)		Процедура №		Стр. № n (N)*
Дата внедрения		Дата изъятия предыдущей редакции процедуры		Дата просмотра
Назначение:
Ответственный	исполнитель
Полный текст процедуры

Разработал Согласовал Утвердил

(Начальник производства) (Менеджер СКК) (Технический директор)

* Здесь «п» - номер текущей страницы текста процедуры, «N» - общее число страниц.

Процедура

Выборочно контролировать один раз в неделю все реестры, реагенты и эталонные стандартные растворы.

Почаще отслеживать результаты фактических испытаний, проводимых химиками лаборатории.

Проверять аналитические протоколы и, прежде чем их подписать, проверить и подтвердить следующее:

а. Полноту всех записей.

б. Достоверность проведения анализов, а также то, что они были проведены в соответствии с предписаниями фармакопеи или заводскими спецификациями (если они существуют).

в. Если будет выявлено любое несоответствие в оформлении протокола, руководитель подразделения должен обратить внимание руководства/ведущих специалистов СКК на необходимость совершенствования/модификации процедур, которые применялись.

4. Руководитель соответствующего подразделения должен тщательно проверить все реестры в части полноты всех записей на дату инспекции.

Реагенты должны храниться в бутылях и флаконах.

Оригинальные эталонные растворы и рабочие эталоны, которые хранятся в эксикаторах, должны быть проверены в части адекватности следующих реквизитов: наименование, базовый растворитель, дата приготовления, дата пригодности для использования, подпись оператора, который приготовил раствор.

Реагенты, в которых будут обнаружены изменения окраски, явления седиментации или кристаллизации, подлежат уничтожению, а срок их пригодности для хранения должен быть пересмотрен, чтобы предотвратить повторение подобных явлений. Руководитель соответствующего подразделения обязан лично просмотреть работу, выполняемую персоналом химиков, для того чтобы разработать соответствующие меры по улучшению методологии, планирования работ, а также аккуратности, точности и эффективности их работы.

“Dori vositalari ekspertizasi va standartizatsiyasi Davlat Markazi”
Лаборатория контроля качества и стандартизации лекарственных средств	стр. 1 из 6
СОП №: СЛС /И03/01 Взамен СОП №: разработана впервые	Дата введения в действие Срок действия 5 лет
Растворимость
Составлено	Ответственный	Согласовано	Утверждена
Усманова М.М.	Младший научный сотрудник	Дусматов А.Ф.	Джалилов Х.К.

1.ЦЕЛЬ

Данная процедура разработана для обучения и проведения испытаний.

Если нет никаких указаний в частной статье, то растворимость проводится таким образом.

2.ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Данная инструкция регламентирует действия младшего научного сотрудника при проведении испытаний растворимости в ЛККСЛС.

3.ПЕРЕСМОТР

Документ разработан впервые

4.ТЕРМИНЫ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

Термин « смешивается с …» используется для характеристики жидкостей, смешивающихся с указанным растворителем во всех соотношениях.

5.ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ И ОХРАНА ТРУДА

Должны соблюдаться правила техники безопасности и охраны труда.

6.ОБРАЗЦЫ

Лекарственные средства.

Пробоподготовка образцов производится по указаниям в частной статье

7.ПЕРСОНАЛ (ответственность)

Младший научный сотрудник несет ответственность за правильное выполнение процедуры.

Надзор за процедурой осуществляет, старший научный сотрудник, менеджер по качеству или заведующий лабораторией.

8.МАТЕРИАЛЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

Реактивы

Цилиндр градуированный

Стеклянная химическая посуда

9. ПРОЦЕДУРА

9.1. Общие положения

В фармакопее под растворимостью подразумевают свойство вещества растворяться в разных растворителях, принятых Государственной фармакопеей. Показатели растворимости в разных растворителях приведены в частных статьях. Если растворимость является показателем чистоты препарата, то в частной статье есть об этом специальное указание.

Для обозначения растворимости веществ в фармакопее приняты условные термины (в пересчете на 1 г), значения которых приведены в таблице.

В отдельных случаях приводятся конкретные соотношения веществ и растворителя.

Условные термины	Количество растворителя (мл), необходимое для растворения 1 г вещества
Очень легко растворим	До 1
Легко растворим	от 1 до 10
Растворим	от 10 до 30
Умеренно растворим	от 30 до 100
Мало растворим	от 100 до 1000
Очень мало растворим	от 1000 до 10000
Практически нерастворим	10000 и выше

Методика определения растворимости. К навеске растертой в тонкий порошок субстанции прибавляют отмеренное количество растворителя и непрерывно встряхивают в течение 10 мин при 20 +2⁰С.

Для медленно растворимых препаратов, требующих для своего растворения более 10 мин, допускается также нагревание на водяной бане до 30⁰С. Наблюдение производят после охлаждения раствора до комнатной температуры и энергичного встряхивания в течение 1 - 2 мин.

Условия растворения медленно растворимых препаратов указываются в частных статьях.

Для субстанций с неизвестной растворимостью испытание проводят по следующей методике.

К 1,00 г растертой субстанции прибавляют 1,0 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она очень легко растворима.

Если субстанция растворилась не полностью, к 100 мг растертой субстанции прибавляют 1,0 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она очень легко растворима.

Если субстанция растворилась не полностью, добавляют 2,0 мл растворителя и продолжают растворение. Если субстанция полностью растворилась, она растворима.

Если субстанция растворилась не полностью, добавляют 7,0 мл растворителя и продолжают растворение. Если субстанция полностью растворилась, она умеренно растворима.

Если субстанция растворилась не полностью, к 10 мг растертой субстанции прибавляют 10,0 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она мало растворима.

Если субстанция растворилась не полностью, к 10 мг растертой субстанции прибавляют 100 мл растворителя и проводят растворение, как описано выше. Если субстанция полностью растворилась, она очень мало растворима.

Если субстанция не растворилась, она практически нерастворима в данном растворителе.

Для субстанций с известной растворимостью испытание проводят по описанной выше методике, но только для крайних значений, относящихся к указанному термину. Например, субстанция растворима, то 100 мг растертой субстанции не должны растворятся в 1,0 мл растворителя, но должны раствориться полностью в 3,0 мл растворителя.

Интерпретация результатов.

Препарат считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы вещества.

В растворе могут содержаться следовые количества физических примесей, таких как волокна фильтровальной бумаги и других.

Для субстанций, образующих при растворении мутные растворы, соответствующее указание должно быть приведено в частной фармакопейной статье.

Если указано, что субстанция растворима в жирных маслах, то имеется в виду, что она растворима в любом масле, относящемся к классу жирных масел.

10.УЧЕТ И ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Все результаты испытаний должны быть записаны в рабочем журнале младшего научного сотрудника. Оформляются в протоколе испытаний соответствующим образом.

11.ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 Форма пересмотра СОП

Приложение 2 Протокол обучения пользователя СОП

Приложение 3 Список распространения (рассылки) СОП

12.ССЫЛКИ

1. ГФ Х1 стр.

2.ГФ Х11 стр. 92

Приложение 1

Форма пересмотра СОП

СОП № СЛС/И03/01
Первый пересмотр
Просмотренная СОП в поправках в настоящее время не нуждается	Подпись	Дата
Просмотренная СОП нуждается в поправках и изменениях. Необходимо прислать доработанную копию.
Второй пересмотр
Просмотренная СОП в поправках в настоящее время не нуждается	Подпись	Дата
Просмотренная СОП нуждается в поправках и изменениях. Необходимо прислать доработанную копию.
Третий пересмотр
Просмотренная СОП в поправках в настоящее время не нуждается	Подпись	Дата
Просмотренная СОП нуждается в поправках и изменениях. Необходимо прислать доработанную копию.

Следует проставить дату и подпись в соответствующем месте и возвратить в службу контроля документации, как можно скорее (не более чем через 7 дней).

“Dori vositalari ekspertizasi va standartizatsiyasi Davlat Markazi”
Лаборатория контроля качества и стандартизации лекарственных средств	стр. 1 из 6
СОП №: CЛС /И10/01 Взамен СОП №: разработана впервые	Дата введения в действие Срок действия 5 лет
Определение цветности (степени окраски) жидкостей
Составлено	Ответственный	Согласовано	Утверждена
Усманова М.М.	Младший научный сотрудник	Дусматов А.Ф.	Джалилов Х.К.

1. ЦЕЛЬ

Данная процедура разработана для обучения и проведения испытаний.

Если нет никаких указаний в частной статье, то определение цветности (степени окраски) жидкостей должно выполняться таким образом.

2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Данная процедура разработана для применения при определении цветности жидкостей лекарственных средств в ЛККСЛС.

3. ПЕРЕСМОТР

Документ разработан впервые

4. ТЕРМИНЫ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

Цвет-это восприятие или субъективная реакция наблюдателя на объективный раздражитель в виде энергии, излучаемой в видимой части спектра и охватывающей диапазон длин волн от 400 до 700 нм.

5. ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ И ОХРАНА ТРУДА

Должны выполняться правила техники безопасности и охраны труда

6. ОБРАЗЦЫ

Лекарственные средства

7. ПЕРСОНАЛ (ответственность)

За правильное выполнение процедуры несет ответственность младший научный сотрудник.

Надзор за применением документа осуществляет менеджер по качеству, старший научный сотрудник или заведующий лабораторией

8. МАТЕРИАЛЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

Пробирки из нейтрального стекла с внутренним диаметром около 12 мм и с внутренним диаметром от 15 до 25 мм

9. ПРОЦЕДУРА

Цветность является условно принятой количественной характеристикой для жидкостей, имеющих незначительную окраску. Окраска двух растворов совпадает (при определенном источнике света), если их спектры поглощения и отражения идентичны и наблюдательнее замечает разницы между ними.

9.1. Общие положения

Определение окраски жидкостей

Окраску жидкостей определяют визуально путем сравнения с соответствующими эталонами. Исследуемые жидкости и эталоны берут для сравнения в равных количествах. Сравнение производят в пробирках одинакового стекла и диаметра при дневном отраженном свете на матово-белом фоне.

Окраска исследуемого образца должна быть вполне идентична эталону или только приближаться к отмеченной окраске, не превышая ее по интенсивности, но несколько отличаясь от нее по тону. Жидкость, которая должна быть бесцветной, рассматривают сверху через весь слой жидкости на матово-белом фоне. Бесцветными считают жидкости, которые по цвету не отличаются от воды, а в случае растворов - от соответствующего растворителя.

9.2. Степень окраски жидкостей.

Для визуальной оценки окраски жидкостей в зависимости от интенсивности в области коричневых, желтых и красных цветов используют один из двух методов, описанных ниже.

Бесцветными считаются жидкости, если их окраска не отличается от воды ( в случае растворов- от соответствующего растворителя) или выдерживают сравнение В₉, т.е. должны быть окрашены не более интенсивно, чем эталон В₉.

Метод 1.

Испытания проводят в одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного. Нейтрального стекла с внутренним диаметром около 12 мм, используя равные объёмы-2,0 мл испытуемой жидкости и воды, или растворителя, или эталона сравнения, описанного в частной статье. С равнивают окраску в дневном отраженном свете, горизонтально (перпендикулярно оси пробирок) на матово-белом фоне(эталоны 1-3).

Метод 2.

Испытания проводят в одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного. Нейтрального стекла с внутренним диаметром от 15 до 25 мм, используя равные слои высотой 40 мм испытуемой жидкости и воды, или растворителя, или эталона сравнения, описанного в частной статье. Сравнивают окраску в дневном отраженном свете, сверху вдоль вертикальной оси пробирок на матово-белом фоне (эталоны 4-9).

Сравнение степени окраски жидкости с эталонами (В, BY,Y,GY,R) _1-3 обычно проводят по методу 1 в случае использования эталонов В_4-9, ( BY,Y,GY,R)_4-7 применяют метод 2.

Эталоны, используемые для определения степени окраски жидкостей по методу 2, готовят из соответствующих стандартных растворов непосредственно перед использованием.

10.УЧЕТ И ПРЕДСТАВЛЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Степень окраски испытуемого раствора не должна превышать степень окраски соответствующего эталона. Цвет испытуемого образца должен быть максимально приближен к цвету соответствующего эталона.

При сравнении окраски испытуемого раствора с эталоном указывают, кроме номера эталона, букву шкалы. Например, окраска раствора не должна превышать эталон В₇.

При необходимости могут быть использованы другие эталоны, приготовленные путем смешения стандартных растворов разных цветовых шкал с точным указанием их объёмов для достижения нужной окраски, приближенной к окраске испытуемого раствора

, если это предусмотрено частной статьёй.

При отклонениях от процедуры, они должны быть зафиксированы в рабочем журнале младшего научного сотрудника и доведены до сведения руководителя группы. Руководитель группы должен принять решение, допустимо или нет данное отклонение.

Результаты анализа должны храниться в рабочем журнале младшего научного сотрудника.

Конечные результаты должны быть представлены в оформленном протоколе испытаний.

10. ПРИЛОЖЕНИЯ

Форма пересмотра СОП

Протокол обучения пользователя СОП

11. ССЫЛКИ

ГФ Х1 изд. 1987, вып.1 стр.194,198

ГФ Х11 стр.93-94

“Dori vositalari ekspertizasi va standartizatsiyasi Davlat Markazi”
Лаборатория контроля качества и стандартизации лекарственных средств	стр. 1 из 6
СОП №: СЛС /И27/01 Взамен СОП №: разработана впервые	Дата введения в действие Срок действия 5 лет
Истираемость
Составлена	Ответственный	Согласована	Утверждена
Усманова М.М.	Младший научный сотрудник	Дусматов А.Ф.	Джалилов Х.К.

1. ЦЕЛЬ

Если нет никаких указаний в частной статье, то определение истираемости должно

выполняться таким образом.

2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Данная процедура разработана для обучения персонала и применения при определении истираемости таблеток в ЛККСЛС.

3. ПЕРЕСМОТР

Документ разработан впервые

4. ТЕРМИНЫ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

Не используются.

5. ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ И ОХРАНА ТРУДА

Должны выполняться правила техники безопасности и охраны труда

6. ОБРАЗЦЫ

Лекарственные средства

7. ПЕРСОНАЛ (ответственность)

За правильное выполнение процедуры несет ответственность младший научный сотрудник. лекарство валидация фармацевтический

Надзор за применением документа осуществляет менеджер по качеству, старший научный сотрудник или заведующий лабораторией

8. МАТЕРИАЛЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

Аппарат истираемости ERWEKA TAR-10

Аппарат истираемости ERWEKA TAR-200

Аппарат истираемости Wankel

Весы электронные Denver Instruments BP-310

Весы электронные SARTORIUS BP-310S

9. ПРОЦЕДУРА

Общие положения.

Аппарат для исследования истираемости обеспечивает стандартизованный и воспроизводимый метод измерения тенденции таблеток или их оболочки раскалываться или истираться в порошок при механической тряске таблеток в процессе их покрытия оболочкой, перевозке и ручной переборке.

Барабан аппарата вращается со стабильной скоростью 25об/мин, которая обеспечивается синхронным двигателем питающегося от сети переменного тока с частотой 50 или 60 Гц. При вращении барабана таблетки, заложенные в барабан, падают в противоположную лопасть, разбиваются или раскалываются и потери при этом могут быть измерены.

Работа аппарата.

1. Установите барабан на вращающейся оси аппарата и заложите исследуемые таблетки.

2. Выберите режим работы, таймер или счет оборотов нажатием кнопки TIME/COUNT. Эта кнопка переводит работу аппарата из одного режима на другой и обратно.

3. Установите необходимые для испытаний число оборотов или время. Нажатием ENTER необходимо ввести в память. Установленные значения будут сохраняться до тех пор, пока вы не захотите их изменить.

Для изменения установленных значений, необходимо их набрать на цифровой клавиатуре и ввести в память нажатием кнопки ENTER. Если при введении числа вы сделали ошибку, нажмите кнопку CLEAR и заново введите число.

4. Нажмите кнопку START. Барабан начнет вращаться. На дисплее начнется обратный отсчет количества оборотов или времени и при достижении значения “о” барабан автоматически остановится. При этом дисплей автоматический перейдет на индикацию исходной цифры, заложенной в память.

5. Остановка барабана может быть произведена в любой момент кнопкой START/STOP и при этом дисплей вернется в исходное состояние.

Осуществление метода и руководство фармакопеи США.

Американская фармакопея недавно предложила (материалы Форума Фармакопеи, март-апрель 1993г, стр. 4979-4980) руководство по проведению испытаний на истираемость. В соответствии с ней максимальное значение потерь при испытании на истираемость 1% является приемлемым для большинства таблеток.

Основное руководство представленное в статье фармакопеи заключается в следующем:

1. Скорость вращения барабана - 25 об/мин.

2. Для таблеток с массой до 650 мг каждая общая масса пробы должна быть от 6,0 до 6,5г.

3. Для таблеток с массой более 650 мг достаточно исследовать 10 таблеток в одной пробе.

4. Высыпьте таблетки в сито №10 и отсейте всю пыль с помощью сжатого воздуха или чистой щетки.

5. Точно взвесьте подготовленную пробу таблеток и заложите ее в барабан.

6. Дайте барабану сделать 100 оборотов, а затем снимите пробу с барабана.

7. Удалите всю образовавшуюся пыль, и затем взвесьте.

8. Испытания проведите один раз. Если результаты окажутся сомнительными или потеря массы окажется больше 1%, повторите испытания дважды и рассчитайте среднюю потерю из трех проб. В любом случае средняя потеря не должна превышать 1%.

Примечание: Требования фармакопеи могут изменяться, поэтому обращайтесь к действующим требованиям.

Устройство состоит из:

Двух барабанов диаметрами 280мм со съемными крышками, по внутреннему периметру которых расположены перегородки.

Электрооборудования, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин.

Работа на устройстве осуществляется следующим образом:

Включают электрооборудование устройства кнопкой «ON/OFF» на задней панели прибора ; только после 10 минут приступают к проведению теста.

Берут тестируемые 10 таблеток, обеспылевают и взвешивают с точностью до 0,001 г;

Кнопками «F1», «F2», «F3» выбирают данные на дисплее. Затем кнопкой «ENTER» эти данные вводятся. Данные могут исправляться кнопкой «CL».

Таблетки помещают в барабан и привинчивают его вместе с крышкой к электрооборудованию;

Включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана;

По истечении установленного времени таблетки обеспыливают и определяют их массу на аналитических весах с точностью 0,001 г;

Интерпретация результатов:

Прочность таблеток на истирание в процентах (П) вычисляют по формуле:

П=

Где Рнач, Ркон-масса таблеток до и после испытания соответственно в граммах. Форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.

По требованиям

10.УЧЕТ И ПРЕДОСТАВЛЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Все результаты испытаний должны быть записаны в рабочем журнале младшего научного сотрудника. Оформляются в протоколе испытаний соответствующим образом.

11.ПРИЛОЖЕНИЯ

Форма пересмотра СОП

Протокол обучения пользователя СОП

Список распространения (рассылки) СОП

12.ССЫЛКИ

1. ГФ Х1 выпуск 2 стр.157

2.ГФ Х11 стр. 92

9-10-Занятие.Стандартизация лекарственных препаратов биологическими методами (сердечные гликозиды, антибиотики, гормоны).

Некоторые лекарственные препараты стандартизацизуются биологическими методами.

Биологической оценке подлежат:

1) Листья наперстянки пурпуровой и крупноцветковой, таблетки ди- гитоксина, дигален-нео.

2) Препараты наперстянки шерстистой: раствор целанида 0,05%, раствор целанида 0,02% для инъекций, таблетки целанида, лантозид.

3) Трава и препараты горицвета: адонизид.

4) Трава, листья, цветки ландыша и препараты ландыша: раствор конваллятоксина 0,03% для инъекций, раствор коргликона 0,06% для инъекций, настойка ландыша.

5) Семена и препараты строфанта: раствор строфантина К 0,05% для инъекций, настойка строфанта.

6) Препараты травы желтушника серого: раствор эризимина 0,033% для инъекций.

7) Препараты листьев олеандра: раствор нериолина 0,022%, таблетки нериолина *

Принцип метода биологической оценки

Биологическая оценка указанных выше средств основана на способности сердечных гликозидов вызывать в токсических дозах систолическую остановку сердца животных.

Активность сердечных средств оценивают по сравнению с активностью стандартных препаратов и выражают в единицах действия.

Испытания производят на лягушках, кошках или голубях. Устанавливают наименьшие дозы испытуемого образца и стандартного препарата, вызывающие систолическую остановку сердца подопытных живот ных. Затем рассчитывают содержание единиц действия в 1 г исследуемого средства, если испытываются лекарственные растения или сухие концентраты, в одной таблетке -- при испытании таблеток, или в 1 мл, если испытываются жидкие препараты.

Стандартные препараты и понятие единицы действия

Стандартными препаратами при испытании листьев и препаратов наперстянки пурпуровой и крупноцветковой, травы, цветков, листьев и препаратов ландыш служат специально изготовленные спиртовые

¹ Лекарственные растения и препараты, содержащие сердечные гликозиды, не помещенные в Фармакопее, но выпускаемые по Техническим условиям, подвергаются биологической оценке по методам, описанным в настоящей статье.

Экстракты из названных растений, содержащие сумму гликозидов и очищенные от балластных веществ.

Стандартными препаратами при испытании других лекарственных растений и полученных из них препаратов служат индивидуальные кристаллические гликозиды: при испытании препаратов наперстянки шерстистой -- целанид кристаллический-стандарт; при испытании травы и препаратов горицвета -- цимарин кристаллический-стандарт; при испытании семян и препаратов строфанта -- строфантин G кристаллический- стандарт; при испытании препаратов желтушника серого -- эризимин кристаллический-стандарт; при испытании препаратов олеандра -- не- риолин кристаллический-стандарт.

Изготовление стандартов и выпуск их осуществляются специализированными научно-исследовательскими институтами.

Биологическую активность стандартных препаратов устанавливают на лягушках-самцах (Rana temporaria) весом 28--33 г в октябре -- ноябре (таких лягушек условно называют «стандартными» или «нормальными»), а также на кошках или голубях в определенных условиях опыта.

При испытании на лягушках разведения стандартных препаратов подбирают с таким расчетом, чтобы одна лягушачья единица действия (1 ЛЕД) соответствовала дозе стандартного препарата, вызывающей в определенных условиях опыта систолическую остановку сердца у большинства подопытных стандартных лягушек.

Под 1 ЛЕД наперстянки и ландыша подразумевают специфическую биологическую активность 0,3 мл стандартного препарата, разведенного в 4 раза водой. Неразведенные стандартные препараты наперстянки и ландыша содержат в 1 мл 13,33 ЛЕД.

Под 1 ЛЕД цимарина и целанида подразумевают специфическую биологическую активность 0,3 мл спирто-водного раствора кристаллического гликозида в следующей концентрации: Под 1 ЛЕД строфантина G, эризимина, нериолина подразумевают специфическую биологическую активность 0,4 мл спирто-водного раствора кристаллического гликозида в следующей концентрации:

При испытании сердечных средств на кошках или голубях активность аыражают в кошачьих или голубиных единицах действия.

Под одной кошачьей или голубиной единицей действия (I КЕД, 1 ГЕД) подразумевают дозу стандартного препарата или испытуемого образца из расчета на 1 кг веса животного или птицы, вызывающую остановку сердца кошки или голубя и устанавливаемую в определенных условиях опыта. Эта доза является смертельной.

Разведения стандартного препарата или испытуемого образца подбирают с таким расчетом, чтобы 1 КЕД или ГЕД содержалась примерно з 15 мл раствора.

6. МЕТОД БИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ СЕРДЕЧНЫХ СРЕДСТВ НА ЛЯГУШКАХ

Отбор лягушек и их содержание. Для опытов пригодны лягушки видов: Rana temporaria (травяная), Rana ridibunda (озерная) и Rana esculenta (прудовая) весом от 25 до 40 г, предпочтительно самцы. Если нет лягушек-самцов, могут быть использованы и самки, но при отсутствии у них икры.

В каждом отдельном случае опыт проводят либо на самцах, либо на самках.

Лягушек содержат в течение зимы в бассейне или ванне с проточной водой, в полутемном помещении при температуре от +3 до +8°.

Сохраняемые в бассейне лягушки зимой могут быть непосредственно использованы для опыта. Весной и летом лягушки должны быть свеже- пойманными и выдерживаться до опытов в бассейнах с проточной водой в течение 2--3 дней. Температура бассейна в теплое время года не должна превышать +15°. В день опыта лягушек выдерживают в помещении лаборатории не менее 2 часов. Помещение лаборатории, где производят биологические испытания, должно быть светлым, но защищенным от попадания прямых солнечных лучей. Опыт в лаборатории проводят при температуре от +15 до +22°.

Техника испытания и принцип расчета. Отбирают лягушек одного вида, возможно близких друг другу по весу с отклонением от среднего веса не более чем на ±2,5 г, например 25--30 г, 28--33 г, 30--35 г, 35--40 г (при испытании методом внутривенного введения можно применять лягушек весом до 60 г).

Взвешивание животных производят непосредственно перед опытом с точностью до 0,5 г. Лягушек укрепляют на досках брюшком кверху с предельно вытянутыми конечностями. Тонким пинцетом захватывают кожу на груди и вырезают в ней узкое треугольное отверстие, основанием которого служит линия, соединяющая места отхождения от туловища верхних конечностей, а вершиной -- точка на середине брюшка. Общие размеры отверстия должны быть таковы, чтобы выведенное в дальнейшем наружу сердце свободно помещалось на лишенном кожи участке, не прикасаясь к наружной стороне последней. Вырезанный лоскут кожи откидывают в сторону. При этом становится отчетливо видимой грудина, просвечивающая через мышцы в виде белой пластинки, напоминающей по форме песочные часы. Приподняв пинцетом грудину в узкой части, тонкими ножницами перерезают ее поперек, выше и ниже места наложения пинцета, так что образуется узкое поперечное оконце, через которое видны дуги аорты и предсердия. Тонким (глазным) пинцетом проникают в разрез (осторожно, чтобы не поранить предсердия и крупные сосуды), слегка вытягивают сердечную сорочку и рассекают ее ножницами. Затем легким надавливанием на брюшко лягушки выводят сердце наружу. При препарировании следят за тем, чтобы через образованное отверстие не выступали наружу печень и легкие, В течение опыта обнаженные сердца лягушек каждые 15--20 минут смачивают 0,6% раствором хлорида натрия (наносят пипеткой 2--3 капли).

Препарированных лягушек разделяют на группы по 5 животных. Лягушкам, относящимся к одной группе, вводят одинаковые дозы испытуемого раствора

Испытания можно проводить, вводя растворы в лимфатические бедренные мешки (под кожу), в сердце (в полость желудочка) или в вену.

При испытаниях на лягушках вида Rana temporaria наиболее удобно введение под кожу При испытаниях на лягушках видов Rana ridibunda и Rana esculenia предпочтительней пользоваться введением в вену или в полость желудочка сердца, так как лягушки двух последних видов менее чувствительны к сердечным гликозидам (за исключением глико- зидов ландыша) при введении под кожу, чем лягушки вида Rana temporaria.

а) Метод испытания при введении под кожу. Растворы вводят шприцем с тонкой иглой в бедренные лимфатические мешки лягушек. Дозы, не превышающие 0,35 мл. вводят в одну конечность, большие дозы (но не более 0,7 мл) вводят равными частями в обе конечности.

После введения раствора наблюдают за лягушками и определяют наименьшую дозу, вызывающую систолическую остановку сердца у большинства (3 или 4) из 5 лягушек данной группы в течение 1 часа, если испытывают сырье и препараты наперстянки, ландыша и горицвета, или 2 часов, если испытывают сырье и препараты строфанта, желтушника и олеандра. Если в течение этого времени отчетливой остановки сердца не произошло, продолжают наблюдение еще 10 минут и учитывают также количество лягушек, у которых остановка сердца наступила в дополнительное время. Лягушек, у которых сердце начинает вновь сокращаться ранее чем через 15 минут после остановки, в расчет не принимают.

В протоколах опытов отмечают время введения препарата и результаты опытов для каждой лягушки в отдельности. Каждое отдельное испытание начинают с определения чувствительности данной партии лягушек к стандартному препарату. С этой целью нескольким группам лягушек, по 5 животных в каждой, вводят различные дозы стандартного препарата: одной группе -- дозу, соответствующую 1 ЛЕД (0,3 мл или 0,4 мл в зависимости от того, какой применяется стандарт), другим группам -- на 0,05--0,1 мл больше. Находят наименьшую дозу стандартного препарата, вызывающую систолическую остановку сердца у большинства лягушек, сопоставляют ее с дозой, соответствующей 1 ЛЕД и устанавливают таким образом степень чувствительности опытной партии лягушек по сравнению со стандартными лягушками. Затем в тех же условиях опыта группе из 5 лягушек той же партии вводят раствор испытуемого образца в дозе, соответствующей найденной наименьшей дозе стандартного препарата и наблюдают за животными в течение 1 или 2 часов (в зависимости от того, какой препарат испы тывается). Если в результате наблюдений будет установлено, что введенная доза недостаточна или слишком велика, дозу увеличивают или уменьшают, причем разница между дозами должна быть не более 0,1 мл. Опыты производят до тех пор, пока не будет найдена наименьшая доза испытуемого образца, вызывающая остановку сердца у большинства (3 или 4) из 5 лягушек.

Далее рассчитывают содержание единиц действия в 1 мл, в 1 г или в 1 таблетке испытуемого образца.

Для сырья и препаратов наперстянки, ландыша и горицвета расчет производится по формуле:

где а--наименьшая доза, установленная для раствора испытуемого образца;

в-- наименьшая доза, установленная для раствора стандартного препарата;

0,3--доза (в миллилитрах), соответствующая 1 ЛЕД;

К-- число, обозначающее разведение испытуемого образца.

Для сырья и препаратов строфанта, желтушника и олеандра расчет производится по формуле:

б) Метод испытания при введении в полость желудочка сердца. Испытуемые растворы вводят лягушкам непосредственно в полость желудочка сердца, проколов его в момент диастолы тонкой иглой, соединенной со шприцем емкостью 1 мл, имеющим деления от 0,01 до 0,02 мл. Введение производят со скоростью 0,1 мл в 4--5 секунд. Иглу вынимают из полости желудочка во время систолы, чтобы избежать кровотечения в месте укола. Наблюдение за лягушками производят в течение !5 минут, если испытывают сырье и препараты наперстянки, ландыша и горицвета, или 40 минут, если испытывают сырье и препараты строфанта, желтушника и олеандра. Если в течение этого времени отчетливой остановки сердца не произошло, продолжают наблюдение еще 5 минут и о результатах судят по изменениям, наступившим в дополнительное время. При каждом отдельном испытании определение наименьших доз стандартного и испытуемого препаратов и расчет активности производят так же, как и при введении препаратов под кожу, но растворы стандартных препаратов вводят в меньших дозах: наперстянки, ландыша и цимарина примерно от 0,1 до 0,25 мл; строфантина, нериолина и эризимина -- от 0,2 до 0,4 мл.

в) Метод испытания при введении в вену. У лягушек производят разрез кожи живота по срединной линии от области симфиза до нижней челюсти; на уровне нижней челюсти делают поперечный разрез. Образовавшиеся треугольные лоскуты кожи отводят в стороны и закрепляют булавками. На внутренней поверхности отведенных в сторону лоскутов кожи с каждой стороны видна большая кожная вена в виде петли, идущей у водяных лягушек (R. ndibunda, R. esculenta) по поверхности прямой мышцы живота от кожи спины книзу, а затем снова вверх, где она впадает в верхнюю полую вену, а у травяных лягушек (R temporaria) от кожи спины под прямой мышией живота сразу (не загибаясь книзу), направляясь к месту впадения в верхнюю полую вену.

Затем выводят наружу сердце, как указано на стр. 919. Препарированных лягушек делят на группы по 5 животных.

Лягушкам, относящимся к одной группе, вводят, как и при введении под кожу, одинаковые дозы испытуемых растворов. Растворы вводят в большую кожную вену тонкой иглой, соединенной со шприцем емкостью I мл, имеющим деления от 0,01 --0,02 мл Введение производят со скоростью примерно 0,1 мл в 5 секунд; водяным лягушкам иглу вводят в нисходящее колено петли вены, а травяным --в восходящее колено. Наблюдение за лягушками ведут в течение 15 минут Если в течение этого времени отчетливой остановки сердца не произошло, наблюдение продолжают еще 5 минут и о результатах судят по изменениям, наступившим в дополнительное время.

Определение наименьших доз стандартного и испытуемого препаратов, а также расчет активности производят так же, как при введении под кожу и в полость желудочка сердца. Искомыми дозами обычно являются 0,004--0,005 мл раствора на 1 г веса лягушки.

7. МЕТОД БИОЛОГИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ СЕРДЕЧНЫХ СРЕДСТВ НА КОШКАХ

Отбор кошек и их содержание. Для опыта отбирают кошек обоего пола, здоровых, не беременных и не лактирующих, весом 2--3,5 кг, находившихся в условиях лабораторного содержания в течение 2--3 дней. За 16--20 часов до начала опыта животных лишают пищи.

Техника испытания и принцип расчета. Опыт производят под легким эфирным или уретановым наркозом. В отпрепарированную бедренную вену животного вводят канюлю, соединенную тонкой каучуковой трубкой с градуированной бюреткой емкостью 50--100 мл, откуда поступает раствор испытуемого препарата, приготовленный на 0,9% растворе хлорида натрия На пути между бюреткой и канюлей включают стеклянный змеевик, помещенный в баню с подогреваемой водой ( + 39°) для поддержания постоянной температуры вводимого раствора. В резиновую трубку, соединяющую стеклянный змеевик с канюлей, вставляют с помощью стеклянного тройника, термометр, показывающий температуру жидкости, притекающей к животному. Жидкость из бюретки вытекает под постоянным давлением, что достигается введением в бюретку стеклянного капилляра внешним диаметром не более 1 мм, укрепленного при помощи каучуковой пробки в верхнем отверстии бюретки (по принципу сосуда Мариотта). Длина капилляра должна быть такова, чтобы нижний его конец доходил до уровня нижнего деления бюретки. Скорость вытекания жидкости из бюретки регулируют при помощи зажима, наложенного на каучуковую трубку, или стеклянного крана таким образом, чтобы в вену животного в 1 минуту поступал 1 мл испытуемого раствора. Введение раствора производят до наступления остановки сердца. Длительность опыта должна составлять не менее 30 и не более 55 минут. Момент остановки сердца определяют по исчезновению сердечного толчка и контролируют последующим вскрытием грудной клетки. Одновременно проверяют, нет ли воспаления легких (при наличии патологических изменений опыт в расчет не принимают).

Оценку активности испытуемых препаратов можно производить 2 способами: 1) по сравнению со стандартным препаратом; 2) в кошачьих единицах действия КЕД). Оценка активности испытуемого препарата по сравнению со стандартным препаратом. В опыт берут не менее 12 кошек: по 6 кошек для испытуемого и стандартного препаратов. Данные, полученные при биологическом испытании стандартного препарата, могут быть использованы для расчетов в последующих опытах в течение 15 дней без повторного испытания

Из полученных в опыте данных вычисляют величину смертельной дозы препарата для каждого животного в миллилитрах на 1 кг веса. Находят величину средней смертельной дозы для стандартного (г/_с) и испытуемого (у_в) препаратов, а также стандартную ошибку по формулам (2,1) и (2,5) статьи «Статистический анализ результатов биологических испытаний» (стр. 965).

...