Стандартизация и сертификация лекарственных средств

Результаты опытов удовлетворяют требованиям метода, если отношение стандартной ошибки к среднему значению не превышает 5,7%. В противном случае необходимо увеличить число опытов.

Испытуемый препарат считают удовлетворяющим требованиям, если отношение средних смертельных доз испытуемого и стандартного препаратов составляет 90--110°/о, а их разность не превышает величины

s_d * t.

Стандартную ошибку разности Sd вычисляют по формуле (4,2) стр. 968. Нормированное отклонение t находят по табл. II из той же статьи «Статистический анализ результатов биологических испытаний» при уровне значимости 5%, что соответствует уровню достоверности 95%. Значение величины t зависит от так называемого числа степеней свободы (/), которое равно общему числу опытов, использованных для вычисления {/о и г/_и, уменьшенному на 2.)

Пример расчета

№ п/п	Стандартный препарат	Испытуемый препарат
	¬й¬Ъ¬г¬Э¬а ¬Ю¬Э!¬Ь¬Ф ( ¬µ¬г )	¬а¬д¬Ь¬Э¬а¬Я¬Ц¬Я¬Ъ¬Ц ¬а¬д ¬г¬в¬Ц¬Х¬Я¬Ц¬Ы ( >'¬г - 'V )	¬Ь¬У¬С¬Х¬в¬С¬д ¬а¬д¬Ь¬Э¬а¬Я¬Ц¬Я¬Ъ¬Ы ( ¬µ¬г - ^ )2	¬й¬Ъ¬г¬Э¬а ¬Ю¬­/¬Ь ¬Ф ( ¬µ¬Ъ )	¬а¬д¬Ь¬Э¬а¬Я¬Ц¬Я¬Ъ¬Ц ¬а¬д ¬г¬в¬Ц¬Х¬Я¬Ц¬Ы ( ¬µ¬Ъ -- ¬µ¬Ъ )	¬Ь¬У¬С¬Х¬в¬С¬д ¬а¬д¬Ь¬Э¬а¬Я¬Ц¬Я¬Ъ¬Ы ( ¬µ¬Ъ - ¬µ¬Ъ )3
1	15,0	2,0	4.0	16,0	2,5	6,25
2	16,3	0,7	0,49	17,1	1,4	1,96
3	18,2	1,2	1,44	20,0	1,5	2,25
4	17,8	0 8	0.54	19 5	1,0	1 0
5	17 0	П	0	20,0	1,5	2,25
6	17,7	0,7	0,49	18,4	0,1	0,01

Далее находят отношение стандартной ошибки к среднему значению для стандартного и испытуемого препаратов соответственно.

Из расчетных данных видно, что эти величины меньше 5,7%.

Следовательно, число проведенных опытов является достаточным и можно вести расчет дальше.

Активность испытуемого препарата по отношению к стандартному .препарату:

Различие средних: 18,5--17,0=1,5 мл/кг.

Стандартную ошибку разности находят по формуле (4,2) стр. 968.

Величина t при 12--2=10 равна 2,23 (см. таблицу значений /, стр. %6).

Отсюда Sd * t= ±2,23 * 0,8= ± 1,78 мл/кг.

Поскольку разность средних (1,5 мл/кг) меньше величины Sd * t <{1.78 мл/кг), а активность испытуемого препарата отличается от активности стандартного препарата на 9%, испытуемый препарат следует считать удовлетворяющим по своей активности требованиям.

Определение активности испытуемого препарата в КЕД. Для выражения активности испытуемого препарата в кошачьих единицах действия (КЕД) расчет производят для каждого животного по формуле:

где К -- разведение испытуемого препарата; m -- вес животного в килограммах; а -- доза разведенного препарата в миллилитрах.

Из данных, полученных в опытах, выводят среднее число КЕД и вычисляют (в КЕД и процентах) отклонения результатов отдельных опытов от среднего числа КЕД.

Результаты опытов удовлетворяют требованиям метода, если найденное среднее отклонение от среднего числа КЕД будет меньше максимально допустимого отклонения для данного числа опытов, указанного в приведенной ниже таблице. 11-12-13-Занятие. Валидация аналитических методик при идентификации, изучения чистоты и количественного анализа ЛС.

Валидация - это способ оценки пригодности и достоверности метода, применяемого при разработке методик анализа ЛС,

Валидация методики - установленный процесс проверки характеристик аналитического метода на соответствие своего предназначения, проводимый в лечебных условиях.

Валидация аналитической методики - это экспериментальное доказательство того, что методика пригодна для решения предполагаемых задач.

Валидация рассматривается в следующих испытаниях:

1. Испытания на идентификацию;

2. Количественное испытание для определение примесей;

3. Испытание на предельное содержание для контроля примесей

4. Испытание для количественного определения действующего вещества в образцах активной субстанции или готового ЛП или других компонентов.

Цель лабораторного задания. Научить студентов экспериментально доказывать, что данная методика пригодна для достижения тех целей для которых она предназначена.

Задачи для достиженгия цели:

1. Изучение валидационных характеристик и требования

2. Изучение терминов и их определение

3. Проведение валидации аналитических методик

4. Планирование эксперимента с учетом целесообразности соответствующих валидационных характеристик

- специфичность - идентификация, количественное определение, испытание на примеси

- линейность -

- диапазон хранения

- правильность - количественное определение, примеси (количественное содержание), представление данных

- прецизионность - сходимость, внутрилабораторная прецизионность, представление данных

- предел обнаружения - визуальная оценка, использование калибровочной прямой и стандартного отклонения аналитического сигнала. Представление данных

- предел количественного определение - визуальная оценка, испытания калибровочной прямой и стандартизация отклонение аналитического сигнала, предсавление данных

- рабастность - условия проведения анализа для надежности

План проведения занятий (12 часов)

1. Собеседование по пунктам, обозначенным в задачах лабораторного занятия - 80 минут

2. Решение задач теоретического характера для последующего лабораторного анализа с применением валидационных характеристик - 80 минут

3. Определение валидационных характеристик ЛП:

А) статистическое обработка результатов эксперимента -100

Б) определение линейной зависимости - 80 минут

В) расчеты коэффициента корреляции - 80 минут

4. Оформление результатов расчетов и выполненного эксперимента по каждому пункту по 20 минут

Сдача результатов преподавателю - 60 минут

При валидации методов, использующих при производстве и контроле МИБП для определения химических и физико-химических показателей оценивают в зависимости от назначения метода следующие характеристики:

- специфичность;

- линейность;

- диапазон определяемых величин;

- предел обнаружения или предел количественного определения

- чувствительность

Кроме того, должна быть проведена оценка устойчивости метода, которая включает изучение продолжительности и условий хранения рабочих растворов реактивов и стандартных образцов, а также изучение влияния параметров окружающей среды на результаты анализа.

Специфичность - это способность метода определять исключительно анализируемое вещество.

Специфичный метод даёт возможность определять анализируемое вещество в присутствии других веществ и/или примесей других веществ.

При оценке специфичности устанавливают факторы, мешающие или влияющие на определение. При наличие таких факторов они должны быть указаны в НД на метод.

Для оценки специфичности может быть использован метод добавок и стандартные образцы. При использовании метода добавок процент выявления не должен превышать +/-10% от добавленного количества анализируемого вещества.

Линейность.

Линейность метода определяют, проводя анализ проб с различной концентрацией (при разработке метода не менее 5 концентраций, при ревалидации - достаточно трёх концентраций) анализируемого вещества или образцов плацебо с внесенным веществом в диапазоне, предусмотренном методом контроля. По результатам анализа строят график вручную или с помощью машинной обработки, для построения графика отмечают на оси ОХ - ожидаемое количество анализируемого соединения; на оси ОУ - величину аналитического сигнала.

Стандартное отклонение и доверительный интервал точки пересечения графика с осью ОУ (интерсепт, коэффициент сдвига) и наклона линии регрессии могут быть вычислены, например, методом наименьших квадратов или с помощью машинной обработки с пакетом статистических программ для регрессионного анализа.

Вывод о линейности может быть сделан в следующих случаях:

При визуальной оценке:

- измеренные значения должны лежать на линии регрессии или быть равномерно распределены по обе стороны от нее (отклонение не должно превышать 10%);

При машинной обработке:

-если коэффициент корреляции превышает 0,9;

-если начало координат находится внутри доверительного интервала точки пересечения графика с осью ОУ (если график должен проходить через 0, например, при оценке примесей).

Если метод является линейным лишь в определенном диапазоне, должно быть указана область линейности.

Должны быть регламентированы требования к построению калибровочного графика. При последующей валидации должен быть установлен доверительный интервал для линии регрессии.

Чувствительность.

Чувствительность - это способность метода регистрировать минимальные изменения концентрации. Мерой чувствительности является наклон линии регрессии при определении линейности.

Диапазон определяемых величин

Диапазон определяемых величин - это интервал между верхним и нижним значениями концентрации анализируемого вещества (включая эти значения), для которого продемонстрирована пригодность данной методики с точки зрения линейности, повторяемости, воспроизводимости и правильности в одной лаборатории.

Предел обнаружения.

Предел обнаружения характеризует минимальное количество вещество, которое может выявлять метод. Данная характеристика необходима для методов, предназначенных для испытания на чистоту или выявления остаточных количеств веществ, которые были использованы при получении препарата.

Предел обнаружения может быть установлен с использованием визуальной или инструментальной оценки. При использовании инструментальной оценки предел обнаружения устанавливают расчетным путем - по соотношению аналитического сигнала анализируемой пробы и контрольного раствора (это соотношение должно быть не менее 3:1)

Предел количественного определения

Предел количественного определения характеризует минимальное количество вещества, которое может быть количественно определено. Данная характеристика необходима для методов определения примесей, например примесей в субстанции или лекарственных формах.

Установление предела количественного определение может проводится расчетным путем на основании величины стандартного отклонения и угла наклона графика при определении линейности.

Оценка критерии воспроизводимоси количественного определения действующих веществ в препарате «Глигисцин»

Валидация аналитических методик осуществлялась по 4 основным критериям. Первый критерий - воспроизводимость. Воспроизводимость характеризует меру совпадение результатов измерений, полученных одним и тем же методом, на идентичных образцах, но при разных условиях проведения. Для этого проводили десятикратный анализ количественного определения препарата «Глигисцин» в его составных компонентах: цинк, глицирризиновая кислота и гистидин.

А. Определение критерия воспроизводительности цинка в препарате «Глигисцин». Количественное определение проводили нижеуказанным методам.

Около 0,5 г (точная навеска) препарата помещают в коническую колбу вместимостью 250 мл, добавляют 100 мл воды, 10 мл аммиачного буферного раствора и 0,1 г индикаторной смеси эриохром черного. Титруют 0,05 моль/л раствором Трилона Б от темно-вишневого до зеленого окрашивание.

Содержание цинка в препарате в процентах (Х) вычисляют по формуле:

V*M*65?38*100

Х=---------------------------

a*1000

где V - объем раствора, пошедшего на титрование навески, в мл;

М - молярность титрованного раствора трилона Б;

65,38 - атомная масса цинка;

А - навеска испытуемого образца, в граммах

Содержание цинка в препаратах должно быть 4,45% до 5,45%

Расчеты:

а	V	Х
0,2010 0,2024 0,2016 0,2030 0,2020 0,2014 0,2008 0,2011 0,2015 0,2005	3,00 3,02 3,02 3,00 3,03 3,00 3,02 3,01 3,01 2,98	4,92 4,92 4,94 4,89 4,94 4,91 4,91 4,93 4,92 4,90

Селективность методов количественного определения

действующих веществ в препарате «Глигисцин»

Вторым и наиболее важным критерием валидации является селективность. Специфичность аналитического метода определения его способностью достоверно определять лекарственное вещество в присутствии примерных соединений, продуктов деградации и вспомогательных веществ. Специфичность оценивается при валидации методов, применяемых для идентификации лекарственных веществ, определение примесей (родственных соединений, тяжелые металлы, летучие органические примеси), установление количественного содержания вещества в образце к лекарственное форме.

Специфичность (селективность) была оценка по УФ - спектру стандартных и испытуемых растворов глицирризиновой кислоты, которые имеют максимум при длине волны 251+2 нм и по спектру стандартных и испытуемых растворов гистидина в видимой области спектра, который имеет максимум поглощения при длине волны 568+2 нм. Селективность предлагаемых методов анализа демонстрируется на них приведенных спектрах:

Для определения селективности необходимо было приготовить растворы «плацебо» (холостые растворы).

1. Приготовление раствора «плацебо» для составного компонента препарата «Глигисцин» - микроэлемента цинка. Для этого нами была приготовлена модельная смесь субстанции глицирризиновой кислоты и гистидина в процентном соотношении в соответствии с составом препарата. При этом установлено, что комплексонометрическое титрование характерно только для микроэлемента цинка, так как при титровании смеси раствором 0,05 моль/л трилона Б переход окраски от темно-вишневого до зеленого не наблюдается.

2. Раствор «плацебо» приготовленный для определения селективности глицирризиновой кислоты измеряли на спектрофотометре в УФ - области. При этом наблюдали поглощения характерное для гистидина (л=211 нм). Результат эксперимента наглядно представлен на спектре №2.

3. Приготовление раствора «плацебо» для составного компонента препарата «Глигисцин» - гистидина.

К смеси цинка и глицирризиновой кислоты при нагревании в течении 8 минут добавляли свежеприготовленный раствор нингидрина, при этом изменения окраски раствора в сине-фиолетовый цвет не наблюдается.

Данный опыт свидетельствует о том, что в препарате «глигисцин» в реакцию с нингидрином вступает только гистидин, а не его другие составные компоненты.

Оценка линейности диапазона количественного определения

действующих веществ препарата «Глигисцин»

Следующим параметром исследования является критерий линейности. Линейность устанавливается на основании результатов испытаний, которые пропорциональны концентрации анализируемого вещества в образце в пределах аналитической методики. Линейность результатов может быть представлена графики в виде зависимости аналитических сигналов от концентрации вещества (не менее 5)

Линейность оценивалась нами по ответу аналитической аппаратуры.

Были приготовлены модельные растворы различных концентраций, соответствующих диапазону от 50% до 150% от объявленного содержания. Глицирризиновой кислоты и гистидина. Данные растворы анализировали на спектрофотометре согласно вышеуказанной методике.

Для проведения анализа была взята аликвотная часть исходного раствора и разбавлена до объема 25 мл. Концентрации растворов и расчеты приведены ниже для исходного раствора

0,02г - 25 мл

Х-100

Х=0,08%

Исходя из полученного результата все следующие концентрации рассчитывались таким же образом.

А) 0,5 мл -25 мл=0,0016%=50%-16,0 мкг/мл

1) 0,6 мл-25 мл = 0,00192%=60%-19,2 мкг/мл

2) 0,7 мл-25 мл=0,00224%=70%-22,4 мкг/мл

3) 0,8 мл - 25 мл = 0,00256% = 80% -25,6 мкг/мл

4) 0,9 мл - 25 мл = 0,0088%=90% -28,8 скг/мл

5)1 мл - 25 мл -0,0032%=100%-32,0 мкг/мл

6) 1,1 мл-25 мл = 0,00352%=110%-35,2 мкг/мл

7) 1,2 мл -25 мл=0,00384%=120%38,4 мкг/мл

8) 1,3 мл - 25 мл =0,00416%=130%-41,6 мкг/мл

9) 1,4 мл - 25 мл = 0,00448%=140%-44,8 мкг/мл

10) 1,5 мл = 0,00480%=150%-48,0 мкг/мл

Линейность количественного определения глицирризиновой кислоты спектрофотометрическим методом

№	Концентрация, мкг/мл	Оптическая плотность при 251+2 нм	Содержание глицирризиновой кислоты	% от объявленного раствора
1.	16,0	0,1350	31,08	50
2.	19,2	0,1648	37,32	60
3.	22,4	0,1916	43,53	70
4.	25,6	0,2212	49,75	80
5.	28,8	0,2512	55,96	90
6.	32,0	0,2781	62,26	100
7.	35,2	0,2979	68,41	110
8.	38,4	0,3277	74,62	120
9.	41,6	0,3544	80,84	130
10.	44,8	0,3851	87,07	140
11.	48,0	0,4152	93,29	150

График зависимости оптической плотности раствора глицирризиновой кислоты от диапазона концентраций 16-48 мкг/мл

Б) расчеты на линейность гистидина проводились аналогично глицирризиновой кислоты только в диапазона концентраций от 100 до 300

А) 2,5 мл - 25 мл\0,010%-50%-0,10 мг/мл=100 мкг/мл

1) 3,0 мл -25 мл =0,012%=60%-0,12 мг/мл=120 мкг-мл

2) 3,5 мл - 25 мл = 0,014% = 70% - 0,14 мг/мл = 120 мкг/мл

3) 4,0 мл - 25 мл =0,016% = 80% - 0,16 г/мл = 140 мкг/мл

4) 4,5 мл-25 мл =0,018% = 90% - 0,18 мг/мл = 180 мкг/мл

5) 5,0 мл -25 мл =0,020% =100% - 0,20 мкг/мл =200 мкг/мл

6) 5,5 мл - 25 мл = 0,022% = 110% - 0,22 мг/мл=220 мкг/мл

7) 6,0 мл - 25 мл = 0,024% =120% - 0,24 мкг/мл=240 мкг/мл

8) 6,5 мл - 25 мл = 0,026% -130% - 0,26 мг/мл = 260 мкг/мл

9)7,0 мл - 25 мл=0,028% = 140% 0,28 мг/мл=280 мкг/мл

10) 7,5 мл - 25 мл =0,03% =150% 0,30 мг/мл - 300 мкг/мл

Линейность количественного определения

гистидина фотометрическим методом

№	Концентрация, мкг/мл	Оптическая плотность при 568+2 нм	Содержание гистидина%	% от объявленного раствора
1.	100	0,1904	11,64	50
2.	120	0,2283	13,89	60
3.	140	0,2665	16,32	70
4.	160	0,3056	18,61	80
5.	180	0,3411	20,93	90
6.	200	0,3809	23,38	100
7.	220	0,4190	25,64	110
8.	240	0,4571	28,01	120
9.	260	0,4954	30,26	130
10.	280	0,5333	32,67	140
11.	300	0,5716	34,98	150

График зависимости оптической плотности раствора гистидина от диапазона концентраций 100-300 мкг/мл

Результаты изучения линейного диапазона количественного анализа глицирризиновой кислоты и гистидина подтвердили линейность разработанных методов анализа в выбранных диапазонах концентраций.

14-15-16 Занятие. Исследование на соответствии качества ЛС. Порядок сертификации в Узбекистане.

Цель занятия: Научить студентов создавать уверенность у потребителей и изготовителей в том, что ЛС безопасны для потребления.

Тема рассчитанана 12 часов лабораторных занятий.

План проведения занятий:

1. Понятие о сертификации, её виды, цели, принципы и задачи - 80 минут

2. Порядок проведения сертификации - 80 минут

3. Порядок оформления и выдача сертификата - 80 минут

4. Признание зарубежных сертификатов соответствие - 80 минут

В процессе собеседования по первому пункту необходимо обсудить:

- термин «сертификация» - «сделано верно»

- основные цели сертификации:

Содействие потребителям в компетентном выборе ЛС

Подтверждение показателей качества продукции

- Основые принципы сертификации

Добровольность

Объективность оценок

Воспроизводимость результатов оценок

Конфиденциальность

Информативность

Достоверность доказательств со стороны заявителя и др.

Вопросы, обсуждаемы по пункту 2 - порядок проведения сертификации:

- проведение сертификации в 2 этапа по схеме:

Оформление гигиенического сертификата

Выдача сертификата соответствия

3-пункт - порядок оформления и выдача сертификата соответствия

- перечень документов для оформления сертификата

- о взимание платы за услуги

- заявление в орган по сертификации

- отбор и идентификация образцов ЛС

- сроки исполнения

4 - пункт. Признание зарубежных сертификатов соответствия.

- признание в случае заключения соглашения о признание

- аналогичеость продута

Каждый из пунктов выполняется как на примере отдельных наименований ЛП, так и на общих требованиях о порядке проведения сертификации и получения сертификата с последующим заполнением бланков, приведенных в приложении - 80 минут

В конце занятий обсуждение полученных результатов и подведение итогов всего курса по стандартизации и сертификации - 80 минут

Вопросы для самоподготовки

1. Дайте определение понятию «оценка качества»?

2. Что такое «подтверждение соответствия»?

3. Дайте определение понятию сертификация

4. Что такое декларирование соответствия?

5. Назовите пункты правил сертификации

6. Что такое воспроизведенные ЛС?

7. Назовите требования к дженерикоам ЛП.

8. Факторы, ведущие к поялению биоэквивалентности.

9. Назовите отличия полиморфных соединений?

10. Приведите формулировку ВОЗ биоэквивалентности двум фармацевтическим продутам.

11. Перечислите регистрационные требования к дженерикам в странах ЕС

-для субстанций

-для ЛФ

12. Назовите принцип стандартизации

13. Назовите статусы стандартов

14. Использование стандартов ISO в Узбекистане

15. Что такое «петля качества» и этапы жизненного цикла ЛС

16. Система GXP и её составные

17. Методы упорядочения объектов стандартизации (систематизация, селекция, симплефикация, типизация, оптимизация). Дайте определение каждому методу.

18. Назовите аналитические методы, для которых проводится валидация

19. Назовите валидационные характеристики

20. Что такое метрология?

21. Что такое измерение?

22. Что такое измерение в Международном стандарте ISO 9001:2000?

23. Назовите стедства измерений?

24. Что такое стандарты состава вещества и СО свойств веществ?

25. Использование СО в анализе ЛС

26. Группы СО в зависимости от цели применения

27. Что такое ГСО? Область применения

28. Что такое РСО? Область применения

29. Что такое СОВС? Область применения

30. Чем определяется качества СО?

31. Период форматирования НД с перечнем показателей качества и использованными методами.

32. Возможные объекты, цели и функции стандартизации в сфере обращения ЛС

33. Стандарты качества ЛС, направления использования

34. Структура ФС на ЛС; достоинства и проблемы.

35. Методы стандартизации

36. Содержание метрологического контроля

37. Валидация аналитических методик

38. Система GXP и сертификация на соответствие стандартам ИСО серии 9000

39. Объясните, чем обусловлено явление полиморфизма у лекарственных субстанций.

40. Предложите физико-химические методы, с помощью которых можно отличить полиморфную форму субстанции прогестерона.

41. Укажите физические константы, позволяющие отличить фенобарбитал от полиморфной формы.

42. Объясните, каким образом можно отличит атропина сульфат от гиосциамина

43. Сделайте заключение о качестве камфоры по показателю «удельное вращение», если угол вращение 10% раствора камфоры 4,1°. Длина кюветы 100 мм, удельное вращение камфоры по НД от -41 до 44°.

44. Объясните, чем обусловлено появление желтой окраски инъекционного раствора новокаина?

45. Объясните, наличие какого химического свойства аскорбиновой кислоты обуславливает появление желтой окраски при производстве лекарственной формы. Напишите уравнение реакции

46. Объясните, чем обусловлено появление вкраплений красного цвета при производстве мази салициловой кислоты. Напишите уравнение реакции.

47. Классификации сердечных гликозидов. Укажите, нa чем они основаны, и приведите
примеры формул к каждой группе.

48. Характеристика сердечных гликозидов группы наперстянки.

49. Характеристика сердечных гликозидов группы строфанта.

50. Характеристика Целанидa кристаллический-стандарт

51. Зависимость между химическим составом и биологическими свойствами сердечных
гликозидов.

52. Укажите семейства, богатые сердечными гликозидами.

53. Условия сушки растительного сырья, содержащего сердечные гликозиды.
Физико-химические свойства сердечных гликозидов.

54. Напишите реакцию на сахарную часть молекулы сердечного гликозида.

55. При каких результатах опытов удовлетворяют требованиям метода вычесления КЕД

56. Реакции на лактонное ненасыщенное кольцо.

57. Методы количественного определения сердечных гликозидов.

58. Биологические методы определения сердечных гликозидов.

59. Определение 1 ЛЕД и методы исчисления при введение препарата под кожу лягушки.

60. Основные этапы выделения сердечных гликозидов из растительного сырья.

61. Техника испытания и принцип расчета оценки сердечных средств на голубях

62. Перечислите лекарственные растения содержащие сердечные гликозиды, которые
подлежат биологической оценке

63. Порядок проведения опытов над лягушками для оценки биологической оценки
сердечных средств

64. Как проводят испытание раствора конваллятоксина 0,03% для инъекций, настойки
ландыша и раствора коргликона для инъекций на лягушках

ТЕСТЫ

1. Назовите объекты стандартизации

А. продукция

Б. усулуги

В. Продукция и услуги

Г. Продукция, услуги и процессы

2. Выделите значимые принципы стандартизации:

А. добровольное использование стандартов

Б. использование международных стандартов

В. Недопустимость препятствий для выполнения целей стандартизации

Г. Все ответы правильные

3. Укажите процедуры стандартизации:

А. выбор объекта стандартизации, описание объекта стандартизации

Б. выбор объекта стандартизации, описание объекта оптимизация модели с точки зрения унификации объекта стандартизации, стандартизация модели

В. Стандартизация модели, выбор объекта стандартизации

Г. Унификация объекта стандартизации, стандартизация модели

4. Укажите статусы стандартов

А. международный

Б. национальный

В. Государственный

Г. Стандарт предприятия

Д. все ответы верны

5. Назовите комитет Совета ISO по защите интересов потребителей:

А. КАСКО (CASCO)

Б. КОПОЛКО (COPOLCO)

В. ДЕВКО (DEVCO)

Г. СТАКО (STACO)

6. Назовите комитет Совета ISO по СО

А. СТАКО (STACO)

Б. КАСКО (CASCO)

В.РЕМКО (REMCO)

Г. ДЕВКО (DEVCO)

7. Назовите организацонную структуру Международной организации по стандартизации

А. Генеральная Ассамблея, Комитет политики и развития, Техническое руководящее бюро

Б. Техническое руководящее бюро, комитеты развития

В. Генеральная Ассамблея, Центральный секретариат

Г. Генеральная Ассамблея, Совет, Центральный секретариат

8. На скольких принципах базируется современная версия стандарта ИСО 9000

А. 8

Б. 10

В. 6

Г. 12

9. Назовите условия для сертификации систем качества

А. документальное оформление в соответствии с установленными правилами и реально действующая система менеджмента качества

Б. наличие НД, на соответствие которому должна проверяться система качества

В. Наличие аккредитованных органов по сертификации

Г. Наличие сертифицированных экспертов (аудиторов) по сертификации систем качества

Д. все ответы верны

10.Назовите систему GXP

A.. GLP, GCP, GDР, GSP, GPrP

Б. GLP, GМP, GРP, GDР, GCP, GSP

В. GDP, GМP, GLP , GСP, GSP,GDP, GPrP

Г. GLP , GСP, GМP, GDP, GРP, GPrP, GSP

11. Назовите катеррогии стандартов качества

А. Гос.станд. качества (ГСКЛС)

Б. Фармакопея статья, предприятия (ФСП)

В.ГСКЛС, ФСП

Г. ФС на конкретное ЛС и фарм статья предприятия на конкретное ЛС

12. Укажите из чего слагается обозначения ОФС и ФС

А. категории стандарта

Б. регистрационного номера

В. Индекса Минздрава РУз

Г. Все ответы верны

13. Укажите системный подход к созданию ГСО лекарственного вещества

А. обоснование целого назначения

Б. Расширение области применения в фармакопейном анализе

В. Регламентирующие положения на разработке, производству и распределению

Г. Все ответы верны

14. Назовите аналитические методики, где используется СО

А. ИК - спектроскопия

Б. УФ - спектрофотометрия

В. - хроматографические методы

Г. Все перечисленные методики

15. Укажите трактовку понятия качества ЛС

А. соотвествие ЛС ГСКЛС

Б. Степень безопастности ЛС

В. Биодоступность ЛС

Г. Количественная оценка ЛС

16. Дайте определение квалиметрии:

А. наука о способах измерения и количественной оценке количества продукции и услуг

Б. наука только о способах измерения

В. Наука об оценке качества продукции

Г. Наука о количественной оценке качества продукции

17. В каком году принята копенгагенская декларация Европейским форумом фармакопейных ассоциаций

А. 1992

Б. 1994

В. 1998

Г. 2000

18. Назовите страны члены учредители ИСН

А. Евросоюз

Б. Япония, США

В. Евросоюз, США

Г. Евросоюз, Япония, США

19. Назовите этапы развития учения о качестве ЛС

А. контроль качества, менеджмент качества

Б. контроль качества, обеспечение качества

В. Обеспечение качества, менеджмент качества

Г. контроль качества, обеспечение качества, менеджмент качества

20. К какому этапу развития учения о качестве относится карта В.Шухарта

А. к 1-му этапу - контроль качества

Б. ко 2-му этапу - обеспечение качества

В. К 3-му этапу - менеджмент качества

Г. Ко всем этапам

21. Что такое YEPMA

А. Международная федерация ассоциаций производителей фарм. продукции

Б. Ассоциация японских фарм. производителей

В. Фармацевтические исследовательские и производственные организации Америки

Г. Европейская федерация ассоциаций фарм. Промышленности

22. Назовите аксиому программы повышения качества труда Э.Деминга

А. любая деятельность может рассматриваться как технологический прогресс и потому может быть улучшена

Б. производство должно рассматриваться как система находящаяся в стабильном и нестабильном состоянии

В. Высшее руководство предприятия должно во всех случаях принимать на себя ответственность эта деятельность предприятия

Г. Все выше перечисленные

23. Сколько «спертьельных болезней» по Э.Демингу мешают успешной деятельности компаний%

А 5

Б.6

В.7

Г.8

24. Для каких целей применяют тест «растворение»

А. для выбора оптимального состава ЛФ, оценки стабильности

Б. для оценки биофармацевтических свойств ЛС

В. Для сравнения профилей растворения ЛС - дженериков

Г. Для всех указанных целей

Укажите разновидности фальсифицированных ЛС

А. «пустыки»

Б. ЛС содержащие действующие вещества, не удержанные на этикетке

В. Все указанные разновидности

Г. Содержащие дествующие вещества, указанные на этикетке, но изготовленные не тем производителем, который указан на этикетке

26. Дженерик это:

А. ЛС, поступившее в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальные ЛС

Б. ЛС, поступившие в обращение с зарегистриорванными собственными названиями

В. ЛС ведущие к сокращению расходов на лекарственное обеспечение

Г. ЛС, рекомендуемые ВОЗ странам с дефицитом бюджета здравоохранения

27. Требования к эквивалентности ЛС дженериков и оригинальных ЛП

А. фарм. Эквивалентность

Б. терапевтическая эквивалентность

В. Фармакологическая эквивалентность

Г. Все перечисленные эквивалентности

28. Два ЛП являются биоэквивалентными, если

А. обеспечивают одинаковую биодоступность

Б. обеспечивают одинаковую биодоступность, терапевтическую эквивалентность

В. Они эквивалентны фармацевтически и параметры их биодоступности позволяют предпологать, что воздействе будет одинаковым

Г. Проведено сравнительное изучение фармакодинамических характеристик

29. Что такое «Оранжевая книга»?

А. отличающая по цвету обложки

Б. содержанием списка ЛП терапевтически неэквивалентных соответствующим препаратом сравнения

В. Содержанием списка некачественных оригинальных ЛП

30.Основные формы Гос. Контроля равна дженериков

А. эффективность и безопастность

Б. качество и эффективность

В. Качество и безопастность

Г. Качество, эффективность и безопасность

Примечания

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Закон Республики Узбекистана «О стандартизации» от 28 декабря 1993 год

2. ГФ ХI издания том I

3. Стандарты качества ЛС. Основные положения TSt 42-01:2002

4. Ўзбекистон Республикасида фармацевтика фаолияти I, II, III том.

5. Сборник методических рекомендаций по стандартизации ЛС - Москва 2006 г

6. «Стандартные операционные процедуры в фармацевтическом производстве. Общие принципы». Д.Х. Шах., Киев «Автограф» 2006 г, «Автограф» 2006 года, 423 ст.

7. «Обеспечение качества в фармацевтическом производстве». Практическое пособие Д.Х.Шарх, QA Manual, 2003 р 375

8. ISO/СД 2 9001: 2000 «системы менеджмента качества»

9. ISO/СД 2 9004: 2000 «системы менеджмента качества» - Руководство по улучшению деятельности

10. Людвиг Хубер «Валидация и квалификация в аналитических лабораториях» 1999 Interfarm Press Ins

11. Фармацевтический вестник Узбекистана Т 2006 чю3

12. Сборник методических рекомендаций по стандартизации ЛС под редакцией Р,У,Хабриева. М.2006

13. ГФ РФ ХII ч.1 2007

14. ISO. Перевод А.В.Гарин. Брошюра «Международные и частные стандарты» 2010 г

15. Постановление Кабинета министров Республики Узбекистан от 6 июля 2004 г № 318 «О дополнительных мерах по упрощению процедуры сертификации продукции» пункт 6

16. Береговых В.В. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции / В.В.Береговых, А.П.Машковский. М.Ремедиум, 2001.-527 с

17. ГОСТ Р 40.003-2000 «Система сертификации ГОСТ Р. Регистр систем качества. Порядок проведения сертификации систем качества и сертификации производств»

18. Лифиц И.М. Стандартизация, метрология и сертификация / И.М.Лифиц. - М.:Юрайт-Издат., 2003-318 с.

19. Ляпунов Н.А. Требования к регистрации препаратов - дженериков в Европейском Союзе и государствах СНГ / Н.А.Ляпунов, ВЛ. Багирова, В.В.Береговых // Фармация.-2004.-№5.-с.6-11 /

20. Мешковский А.П. Надлежащая клиническая практика (GCP): международные и отечественные стандарты/ А.П.Мешковский//Фарматека.-2002.-№5. - С.63-66

21. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении / А.П.Мешковский//Ремедиум.-2003, ноябрь. - С.26-29

22. Национальный стандарт Российской Федерации. ГОСТ 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». -М..: ИПК Изд-во стандартов, 2004.-108 с.

23. Нифантьев О.Е. Основные принципы разработки программы создания стандартных операционных инструкций (СОП) / О.Е.Нифантьев, Е.О. Нифантьев, А.П.Коротовских // Фарматека.-2000-№5.-С.38-43

24. ОСТ Р 91500.01.0005-2001 «Термины и определения системы стандартизации в здравоохранении» (введен с 01.02.2001), введен в действие приказом МЗ РФ от 22.01.2001 г. № 12.-13 с.

25. Пархоменко Д. Проблемы стандартизации в практике работы аптек //Ремедиум,- - 2002, сентябрь.-С.48

26. Садчикова Н.П. совершенствование приемов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственных средств: Автореф. Дис. - М.,2001.-54 с.

27. Стандарты ИСО серии 9000-новые соображения // Фарматека. - 2001-№ 1. С.10-13.

28. FIP statement of professional standarts: Code of ethics for pharmacists. International Pharmaceutical Federation FIP, 1997

29. Guide to good storage practices for pharmaceuticals/ WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations совместно с International Pharmaceutical Federation (FIP).

30. The ISO Survey of ISO 9000 and ISO 14 000 Certificates, Ninth cycle ISO 2000-07/1500.-Geneva: International Organization for Standartzation, 1999

31. «Стандартные операционные процедуры в фармацевтическом производстве.Общие принципы.» Д.Х.Шах. Киев «Автограф», 2006г.423 cт.

32. «Обеспечение качества в фармацевтическом производстве. Практическое пособие.» Д.Х.Шах. QA Manual, 2003, p. 375

33. Композиционный состав исходных материалов в промышленной серии лекарственных средств. Практическое пособие/ D.P.S. Kohli, D.H. Shah, Drug Formulation Manual, 3^rd ed., 2005, p. 941/

34. Организационно-техническое обеспечение фармацевтического производства/ J.P.S. Kohli, Pharmaceutical Facility Management, 2005, p.393

35. МУ 64-04-003-2002 «Производство лекарственных средств. Документация. Общие требования. Примерные формы и рекомендации по их заполнению» 15.04. 2003 г.

36. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности. Часть I-III. -Москва, 2007

37. Руководство к практическим занятиям по фармацевтической информации. Москва, 2000г .

38. ISO/CD2 9001:2000 « Системы менеджмента качества -Требования»

39. ISO/CD2 9004:2000 Системы менеджмента качества - Руководство по улучшению деятельности.

Размещено на Allbest.ru

...