Удосконалення лікування хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу та супутню ішемічну хворобу серця: корекція порушень синтезу мелатоніну та інсомнічних розладів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ «НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ ТЕРАПІЇ імені Л.Т.МАЛОЇ НАМН УКРАЇНИ»

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Удосконалення лікування хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу та супутню ішемічну хворобу серця: корекція порушень синтезу мелатоніну та інсомнічних розладів

14.01.02- внутрішні хвороби

Ізмайлова Олена Вячеславівна

Харків - 2017 р.

Зміст

Перелік умовних скорочень

Вступ

Розділ 1. Огляд літератури

1.1 Поширеність поєднання гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та ішемічної хвороби серця та причини взаємного обтяження означеної коморбідності

1.2 Фактори, що впливають на морфофункціональний стан слизової оболонки стравоходу та тяжкість клінічної симптоматики при поєднанні гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та ішемічної хвороби серця

1.3 Частота та характер порушень сну у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу та супутню ішемічну хворобу серця. Синдром обструктивного апное сну

1.4 Роль мелатоніну в патогенезі гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та ішемічної хвороби серця і його терапевтичні ефекти

Розділ 2. Матеріали і методи дослідження

2.1 Клінічна характеристика хворих

2.2 Методи обстеження хворих

Розділ 3. Результати власних досліджень

3.1 Особливості порушень сну та депресивні розлади у пацієнтів із ізольованою гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та при поєднанні з ішемічною хворобою серця

3.2 Оцінка частоти й тяжкості синдрому обструктивного апное/гіпопное сну у пацієнтів з ізольованою гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та при поєднанні з ішемічною хворобою серця

3.3 Стан кровотоку в гілках черевної аорти у хворих на ізольовану гастроезофагеальну рефлюксну хворобу та у поєднанні з ішемічною хворобою серця й зв'язок з особливостями перебігу коморбідної патології

3.4 Зв'язок ендоскопічних проявів гастроезофагеальної рефлюксної хвороби з рівнем мелатоніну й тяжкістю обструктивного апное/гіпопное сну у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу у поєднанні з ішемічною хворобою серця

3.5 Спосіб діагностування форми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих із супутньою ішемічною хворобою серця

3.6 Оцінка ефективності різних схем лікування пацієнтів із поєднанням гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та ішемічної хвороби серця

Розділ 4. Аналіз та узагальнення результатів дослідження

Висновки

Практичні рекомендації

Список використаних джерел

Додаток

Перелік умовних скорочень

Б - бета-адреноблокатор

ВБА - верхня брижова артерія

ВБАRI - індекс резистентності верхньої брижової артерії

ВБАVmax - максимальна швидкість кровотоку в верхній брижовій артерії

ВБАVvol - об'ємна швидкість кровотоку в верхній брижовій артерії

Г - гімнастика

ГДЗ - гастродуоденальна зона

ГЕР - гастроезофагеальний рефлюкс

ГЕРХ - гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

ГС - гастроентерологічна симптоматика

Д - дієтотерапія

ЕКГ - електрокардіографія

ЕРХ - ерозивна рефлюксна хвороба

ЕС-клітини - ентерохромафінні клітини

ЕШС - епвортська шкала сонливості

ІМ - інфаркт міокарда

ІМТ - індекс маси тіла

ІПП - інгібітори протонної помпи

ІХС - ішемічна хвороба серця

КВ - критерій Вілкоксона

ККУ - критерій Краскела-Уолліса

КМУ - критерій Манна-Уітні

ЛШ - лівий шлуночок

М - мелатонін

МТ - медіанний тест

НЕРХ - неерозивна рефлюксна хвороба

НСС - нижній стравохідний сфінктер

ОДБ - опитувальник депресії Бека

п/год подій за годину

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

РЕ - рефлюкс-езофагіт

СН - серцева недостатність

СО - слизова оболонка

СОАГС - синдром обструктивного апное/гіпопное сну

СОС - слизова оболонка стравоходу

СХС - суб'єктивні характеристики сну

Ф.кл - функціональний клас

ХСН - хронічна серцева недостатність

ЧА - черевна аорта

ЧСRI - індекс резистентності черевного стовбура

ЧСVmax - максимальна швидкість кровотоку в черевному стовбурі

ЧСV vol - об'ємна швидкість кровотоку в черевному стовбурі

ЧС - черевний стовбур

ШДБ - шкала депресії Бека

ШКТ - шлунково-кишковий тракт

ЯЖ - якість життя

AAI - індекс фрагментації сну

AHI - індекс апное/гіпопное

CLARIFY - The prospeCtive observational LongitudinAl RegIstry oF patients with stable coronary arterY disease

СRI - індекс кардіального ризику

ELIZA - Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay

e-NOs - ендотеліальна синтаза

i-NOs - індуцибельна синтаза

NO - оксид азоту

NOS - синтаза оксиду азоту

NYHA - New York Heart Association

OAHI - індекс обструктивних подій

OSA - obstructive sleep apnea

6-СОМ - 6-сульфатоксимелатонін

Вступ

Актуальність теми

Для сучасного хворого характерна множинність супутніх захворювань, які можуть взаємно впливати на перебіг і клінічні прояви патологій (принцип суперпозиції). З віком частота поєднання декількох хронічних хвороб збільшується, що викликає певні труднощі у своєчасній діагностиці та підборі адекватного комплексного лікування [34, 47, 131, 122, 129].

Одним з найбільш частих коморбідних станів є поєднання гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) та ішемічної хвороби серця (ІХС). За даними вітчизняних дослідників, до 40% хворих на ІХС мають ураження гастроезофагеальної зони, а в 62,7% у гастроентерологічних пацієнтів зустрічаються супутні захворювання серцево-судинної системи [3, 62].

Висока поширеність, існуюча тенденція до зростання захворюваності у всіх країнах світу, хронічній рецидивуючий перебіг і негативний вплив на психологічний статус хворого, виділяють даний патологічний альянс серед інших коморбідних захворювань та визначають необхідність розробки нових алгоритмів діагностики й лікування, з урахуванням сучасних даних про особливості патогенезу поєднаної патології [47, 83, 125].

У хворих на ГЕРХ та ІХС відбуваються виражені структурні зміни з боку слизової оболонки стравоходу і підвищення часу кислотної експозиції, що є наслідками суттєвих порушень з боку функціонального стану ендотелію стравоходу та мікроциркуляції [64, 70, 132].

На даний час недостатньо вивчений взаємозв'язок між клінічною симптоматикою ГЕРХ, ступенем морфологічних уражень кардіального сфінктеру та функціональним станом кровотоку в гілках черевного відділу аорти, що живлять м'язи й слизову оболонку нижньої третини стравоходу, особливо на тлі атеросклеротичного процесу при ІХС [51, 59].

Новим поглядом на патогенез ГЕРХ у поєднанні з ІХС є вивчення частоти й тяжкості порушень сну та тривожно-депресивних розладів сну у даних пацієнтів [1, 23]. Синдром обструктивного апное/гіпопное сну, як один з варіантів інсомнії, можна розглядати як фактор несприятливого перебігу обох захворювань. Гіпоксія, що виникає на тлі СОАГС, спричиняє численні функціональні, а згодом, й органічні порушення з боку цілого ряду систем органів [10, 99, 126].

На даний час сомнологія залишається досить новим напрямком в медицині, тому існують лише поодинокі дослідження про поєднання СОАГС із ГЕРХ або ІХС. Проте вже існують перші докази позитивного ефекту від лікування СОАГС у кардіологічних хворих та пацієнтів із ГЕРХ [7, 80, 134, 141].

Величезну роль в патогенезі ГЕРХ та ІХС відіграють порушення синтезу ряду нейрогормонів, і, зокрема, мелатоніну. Доведено його участь в регуляції м'язової функції та проліферації клітин слизової оболонки ШКТ, вплив на тонус та проникність гладеньких м'язів кровоносних судин органів травлення [2,35,72,76].

Розлади в структурі сну, що виникають при СОАГС, негативно впливають на процеси нічної продукції мелатоніну. Це призводить до патологічного підвищення тонусу симпатичної нервової системи, розвитку порушень з боку моторики стравоходу та зниженню тонусу нижнього стравохідного сфінктеру, що сприяє виникненню та прогресуванню ГЕРХ [21,96].

При ІХС хронічні порушення синтезу мелатоніну негативно впливають на внутрішньосерцеву гемодинаміку, частоту нападів стенокардії, особливо вночі, погіршуючи прогноз захворювання [103,124]. Аналогічну дію на стан пацієнтів з ІХС мають часті нічні збудження і хронічна гіпоксія на тлі СОАГС [135]. Все наведене вище свідчить про існування зв'язку між процесами синтезу мелатоніну, тяжкістю СОАГС та характером перебігу й ГЕРХ, й ІХС.

Сучасні стандарти лікування пацієнтів з ГЕРХ та ІХС спрямовані на корекцію етіологічних та ряду патогенетичних факторів даних патологій [20,48,77], але погляд на особливості клінічних проявів коморбідної патології - ГЕРХ та ІХС через призму порушень продукції мелатоніну, наявності СОАГС, особливостей кровопостачання стравоходу є одним з нових та недостатньо вивчених наукових напрямків, й розробка терапевтичних заходів, спрямованих на вищенаведені патогенетичні ланки, позитивно впливатиме на терапевтичні стратегії ГЕРХ та ІХС, в цілому. Вирішенню означеної проблеми присвячено дослідницьку роботу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами

Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи відділу вивчення захворювань органів травлення та їх коморбідності з неінфекційними захворюваннями захворюваннями ДУ «Національний Інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України» на тему «Вивчити роль ендотеліальної дисфункції та запально-деструктивних процесів в стравоході в розвитку та прогресуванні гастроезофагеальної рефлюксної хвороби в поєднанні з ішемічною хворобою серця та розробити підходи до патогенетичного лікування цієї категорії хворих» (державний реєстраційний №0113U001139). Здобувач приймала участь у проведенні відбору тематичних хворих, інтерпретуванні отриманих результатів дослідження, написанні наукових праць, впровадженні результатів дослідження у заклади практичної охорони здоров'я.

Мета дослідження і завдання дослідження

Підвищити ефективність лікування хворих на ГЕРХ та супутню ІХС на підставі аналізу взаємозв'язку клініко-морфологічних проявів коморбідної патології з порушеннями сну, кровопостачанням стравоходу та синтезом мелатоніну.

У відповідності з поставленою метою були сформульовані наступні завдання дослідження:

1. Вивчити особливості порушень сну та супутні з ними тривожно- депресивні розлади у пацієнтів з ізольованою гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та при поєднанні з ішемічною хворобою серця.

2. Визначити частоту й тяжкість синдрому обструктивного апное/гіпопное сну у пацієнтів з ізольованою гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та при поєднанні з ішемічною хворобою серця.

3. Порівняти особливості кровопостачання нижньої третини стравоходу в групах ізольованої гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та коморбідної патології.

4. Дослідити взаємозв'язок ендоскопічних проявів гастроезофагеальної рефлюксної хвороби з рівнем мелатоніну й тяжкістю обструктивного апное сну у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу та супутню ішемічну хворобу серця.

5. Розробити спосіб неінвазивної діагностики ендоскопічної форми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих із супутньою ішемічною хворобою серця.

6. Оцінити ефективність різних схем лікування пацієнтів із поєднанням гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та ішемічної хвороби серця.

Об'єкт дослідження: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба в поєднанні з ішемічною хворобою серця.

Предмет дослідження: показники тяжкості клінічної симптоматики ГЕРХ, інсомнічних порушень, тривожно-депресивних розладів, параметри вираженості синдрому обструктивного апное сну, доплерографічні показники кровотоку у черевному стовбурі та верхній брижовій артерії, рівень метаболіту мелатоніну - 6-сульфатоксимелатоніну в ранковій сечі, комплекс заходів по корекції способу життя (дієтотерапія, лікувальна гімнастика), препарат мелатоніну - N-ацетіл-5-метокситриптамін в дозі 3 мг/добу на тлі патогенетичного медикаментозного лікування ГЕРХ у поєднанні з ІХС.

Методи дослідження:

1. клініко-анамнестичний ( збір скарг та анамнезу), об'єктивний огляд і фізикальні методи обстеження, зокрема антропометричні виміри: зріст, маса, з визначенням індексу маси тіла (ІМТ)

2. методи анкетування:

- оцінка тяжкості клінічної симптоматики у хворих на ГЕРХ за допомогою опитувальника по скринінгу ГЕРХ (авторське право-заява № 26255 от 04.07.2008 р.);

- визначення наявності порушень сну за анкетою бальної оцінки суб'єктивних характеристик сну (СХС), (Вейн О. М., Левін Я. І.,1998);

- оцінка денної сонливості за Епвортською шкалою сонливості (ЕШС, Epworth Sleepiness Scale);

- діагностика тривожно-депресивних розладів за шкалою-опитувальником Беку ( шкала депресії Бека, (ШДБ, ОДБ));

3. iнструментальні:

- діагностика синдрому обструктивного апное/гіпопное сну з використанням скринінгової методики інструментальної діагностики СОАГС - Somnocheck-micro WM 94500;

- оцінка гемодинаміки в судинах черевної порожнини методом доплерографії в триплексному режимі;

4. лабораторні:

- дослідження концентрації стабільного метаболіту мелатоніну - 6-сульфатоксимелатоніну (6-СОМ) - в ранковій сечі з використанням методу імуноферментного аналізу;

5. методи статистичної обробки результатів, в тому числі, методи багатовимірної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів

Доведено, що при однаковій давнині ГЕРХ пацієнти з коморбідною патологією мають більш тяжкі прояви інсомнії, тривожно-депресивних порушень, більш виражену симптоматику СОАГС, клінічні прояви ГЕРХ та нижчий рівень мелатоніну у порівнянні з хворими на ізольовану ГЕРХ.

Визначено зв'язок між рівнем мелатоніну, тяжкістю СОАГС та морфологічним станом слизової оболонки стравоходу - а саме - з ендоскопічною формою ГЕРХ та ступенем рефлюкс-езофагіту в групі хворих із супутньою ІХС.

Доведено, що у хворих на ГЕРХ та ІХС має місце хронічна ішемія нижньої третини стравоходу, що негативно впливає на морфо-функціональний стан означеної ділянки та клінічні прояви ГЕРХ.

Визначено вагомі анамнестичні, клінічні та антропометричні фактори ризику більш «агресивних» проявів СОАГС та депресивних розладів у хворих із поєднаною патологією.

Вважаючи наявність у пацієнтів із ГЕРХ та ІХС вірогідного зниження рівня мелатоніну, що негативно впливає на клінічний перебіг ГЕРХ, вираженість інсомнічних розладів, тривожно-депресивних зрушень та тяжкість СОАГС, було доведено клінічну ефективність додавання до стандартних схем терапії ГЕРХ та ІХС, затверджених вітчизняними рекомендаціями та настановами, препаратів мелатоніну та заходів щодо корекції способу життя хворого, які включають раціональне харчування, дозоване фізичне навантаження та вправи для тренування м'язів глотки й нижньої щелепи. Наукову новизну роботи підтверджено патентом України на корисну модель № 111984, UA, МПК (2016.01). G01N 33/48 (2006.01), А61В 10/00. Спосіб діагностування ерозивної або неерозивної гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на ішемічну хворобу серця / Винахідник: О.В. Ізмайлова, Г.Д. Фадєєнко, О.О. Крахмалова, Є.Б.Радзішевська; Власник: О.В. Ізмайлова, Г.Д. Фадєєнко, О.О. Крахмалова, Є.Б.Радзішевська. - № u 2016 06483; заявл. 13.06.2016; опубл. 25.11.2016, Бюл. № 22.

Практичне значення отриманих результатів

Розроблений спосіб діагностики тяжкості уражень слизової оболонки стравоходу дозволяє сімейним лікарям, терапевтам та гастроентерологам покращити якість діагностики форми ГЕРХ (неерозивної або ерозивної) у пацієнтів із супутньою ІХС та проводити моніторинг ефективності лікувальних заходів. Неінвазивність та висока діагностична цінність методу (чутливість - 90,9% при специфічності 76,1%) дозволяє застосовувати його в якості альтернативи інвазивному ендоскопічному методу.

Запропоновано шість інтегральних розрахункових показників кровотоку в гілках черевної аорти, які дозволяють лікарям закладів практичної ланки охорони здоров'я підвищити ефективність діагностики кровоплину у нижній третині стравоходу, морфологічного стану його слизової оболонки й функціональної спроможності кардіального сфінктеру та можуть бути використані в загальному діагностичному алгоритмі у хворих із поєднанням ГЕРХ та ІХС.

Виявлені у роботі висока частота наявності СОАГС у хворих на ГЕРХ та ІХС й залежність тяжкості клінічних проявів ГЕРХ від тяжкості СОАГС обумовлюють необхідність проведення скринінгової діагностики СОАГС в означеній когорті пацієнтів з метою більш чіткого розуміння подальшої терапевтичної тактики.

Розроблені в дисертаційній роботі схеми терапії, які ґрунтуються на поєднанні існуючих стандартів лікування ГЕРХ та ІХС із додаванням 4-тижневого курсу терапії препаратом мелатоніну, раціональної дієтотерапії, регулярного виконання вправ для відновлення тонусу м'язів глотки дозволяють лікарю суттєво поліпшити психоемоційний стан хворого вже наприкінці першого місяця лікування й зменшити тяжкість клінічної симптоматики ГЕРХ, проявів СОАГС та покращити кровопостачання нижньої третині стравоходу наприкінці 24-х тижневого періоду лікування.

Результати дослідження впроваджено в роботу ДУ «Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва НАМН України» (м. Харків), ДУ «НІТ ім. Л.Т. Малої НАМН України», відділення гастроентерології (м.Харків), Близнюківської центральної районної лікарні (м. Близнюки), Черкаської обласної лікарні (м. Черкаси), Житомирської обласної лікарні (м. Житомир), Чернівецької обласної клінічної лікарні (м. Чернівці), гастроентерологічного та терапевтичного відділень міської клінічної лікарні №1 (м. Вінниця), Загальнотерапевтичної та гастроентерологічної клінік Військово-медичного клінічного центру Центрального регіону (м. Вінниця), Рівненської обласної лікарні (м. Рівне).

Особистий внесок здобувача

Здобувач самостійно визначила мету та завдання дослідження, розробила дизайн роботи, карту обстеження пацієнтів, провела відбір тематичних хворих згідно критеріїв включення та забезпечила їх обстеження, оформила первинну медичну документацію, сформувала електронну базу даних. Здобувач провела повний аналіз результатів дослідження, оцінювала показники у динаміці лікування, забезпечила статистичну обробку даних, особисто сформулювала висновки та практичні рекомендації, забезпечила впровадження результатів дослідження до практичної діяльності лікувальних закладів.

Апробація результатів дисертації

Результати досліджень, що викладені в дисертації, доповідалися та обговорювалися на V міжнародній науково-практичній конференції молодих учених: «Актуальні питання експериментальної, клінічної та профілактичної медицини», яка присвячена Міжнародному дню науки ( Вінниця, 15-16 травня 2014 р.); 25-the European Students Conference «Rethinking Medical Research (Berlin, 17-20 September 2014); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Наукові та практичні аспекти хронізації неінфекційних захворювань внутрішніх органів» (Харків, 6 листопада 2014 р.); науково-практичній конференції «Современные лечебно-диагностические технологии и стандарты при заболеваниях внутренних органов» (Ташкент, 26-27 листопада 2014 р); міжнародній науково-практичній конференції «Роль та місце медицини у забезпеченні здоров'я людини у сучасному суспільстві» (Одеса, 21-22 листопада 2014 р.); науково-практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів «Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття» (Харків, 23-24 квітня 2015 р.); міжнародній науково-практичній конференції «Охорона та захист здоров'я людини в умовах сьогодення» (Київ, 6-7 листопада 2015 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Щорічні терапевтичні читання: профілактика неінфекційних захворювань на перехресті терапевтичних наук», присвяченій пам'яті академіка Л. Т. Малої (Харків, 21 квітня 2016 р.); конференції з міжнародною участю, присвяченій 100-річчю В.Ю.Ахундова (Азербайджан, Баку, 12-13 травня, 2016р.); the European Respiratory Society International Congress (London, 3-7 september 2016); XVII Національному Конгресі кардіологів України (Київ, 21-23 вересня 2016 р.)

Публікації

За матеріалами дисертації опубліковано За матеріалами дисертації опубліковано 20 наукових робіт, у тому числі, - 7 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих МОН України (2 - одноосібно); 1 державний патент України на корисну модель; 12 тез у матеріалах наукових конгресів, з'їздів і конференцій.

гастроезофагеальний ішемія сон мелатонін

Розділ 1. Огляд літератури

1.1 Поширеність поєднання гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та ішемічної хвороби серця та причини взаємного обтяження означеної коморбідності

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба - захворювання з розвитком характерних симптомів ураження дистальної частини стравоходу як наслідок повторюваного закидання в стравохід шлункового вмісту (кислоти, пепсину, жовчної кислоти) [104]. ГЕРХ як самостійна нозологічна одиниця отримала офіційне визнання в жовтні 1997 р. на міждисциплінарному конгресі гастроентерологів та ендоскопістів в м. Генвалі (Бельгія). Всесвітньою організацією гастроентерологів ГЕРХ визнано захворюванням ХХІ століття, на яке страждає от 20 до 50% населення різних країн світу [143].

ГЕРХ є провідною причиною зниження якості життя, працездатності та розвитку ряду ускладнень, наприклад, стравоходу Барретта. Численні епідеміологічні дослідження останніх десятиліть свідчать, що поширеність ГЕРХ зростає: у країнах Північної Америки та Західної Європи вона становить 10-20%, а в країнах Азії сягає 7%, порівнянні дані представлені в Росії - 13,3%. В Україні статистична реєстрація ГЕРХ почалася з 2009 року. Усього в 2009 році в Україні зареєстровано 31190 хворих на ГЕРХ. За останні 3 роки захворюваність на ГЕРХ в Україні зросла на 39,3%, переважно за рахунок осіб працездатного віку. На жаль, в Україні проводилися лише поодинокі епідеміологічні дослідження, в яких доведено, що в організованій популяції дорослих людей на підставі скарг поширеність типового варіанту ГЕРХ становить 30%: 25,1% - у чоловіків, 39,1% - у жінок [4].

Типові скарги (печія, кисле зригування) щодня мають 3,3%, раз на день - 17,3%, раз на місяць - 9,4% населення загальної популяції. Доказом важливості вивчення і розробки єдиних підходів в діагностиці, лікуванні та профілактиці даної патології є затверджений Наказ Міністерства охорони здоров'я України от 31 жовтня 2013 року № 943 «Уніфікований клінічний протокол ... медичної допомоги хворим на ГЕРХ»[ 11].

В останні роки збільшилася кількість пацієнтів з поєднанням ГЕРХ та ІХС, яка, в свою чергу, посідає лідируючі позиції в структурі захворювань органів кровообігу, частоти інвалідизації та смертності.

У розвинених країнах Європи та Північної Америки на 1 млн населення припадає 30-40 тисяч хворих на ІХС. За даними III видання статистичних даних по серцево-судинної захворюваності та смертності в європейських країнах, яке являє собою найбільш повну добірку інформації, що відображує тягар кардіоваскулярної патології в Європі, щорічно серцево-судинні захворювання стають причиною 4,3 млн. смертей в Європі в цілому , що становить відповідно 48% от загального числа всіх випадків смерті.

Хоча ІХС залишається головною причиною смерті у всіх європейських країнах, останні статистичні дані вказують на зниження летальності при цій патології в Західній, Північній і Південній Європі протягом останніх 30 років, у тому числі і в порівнянні з попереднім виданням статистики по Європі от 2005. Це відображає ефективність впровадження нових методів лікування та вторинної профілактики ІХС у розвинених країнах.

Проте в країнах Центральної та Східної Європи ситуація зворотна - смертність от ІХС зростає, причому загрозливими темпами. Наприклад, якщо у Великобританії рівень смертності от ІХС з 1994 по 2004 рік знизився на 42% серед чоловіків молодше 65 років і на 49% серед жінок того ж віку, то в Україні він зріс на 19% в обох популяціях [71].

Для оцінки сучасної епідеміологічної ситуації на Україні по ІХС видаються цікавими перші результати Міжнародного регістра CLARIFY (He prospeCtive observational LongitudinAl RegIstry oF patients with stable coronary arterY disease), що стартував в 2009 р. та опубліковані в 2012 р. [37]. Мета даного проспективного проекту - тривале (5 років) спостереження за хворими з хронічною ІХС. Встановлено, що в українській популяції хворих зі стабільною ІХС, як і в загальній популяції CLARIFY, переважають чоловіки (~ 80%). Українські пацієнти, які звертаються за медичною допомогою на рівні первинної ланки, молодше середньостатистичного пацієнта CLARIFY: відповідно 57,8 і 64,3 року (Р <0,0001). Українці вірогідно частіше (p<0,0001) мали сімейний анамнез, обтяжену ІХС ( 41%), і супутню артеріальну гіпертензію (78%); ~ 80% з них ведуть малоактивний спосіб життя і мають вірогідно вищий індекс маси тіла (29,1 порівняно з 27,2 кг/м²). Українські пацієнти регістру на момент початку дослідження мали вірогідно більш важкий клінічний статус. Більшість з них (81%) перенесли інфаркт міокарда (ІМ) і скаржилися на напади стенокардії (86%), причому 36% мали стенокардію III функціонального класу за класифікацією Канадської асоціації кардіологів, тобто практично у кожного другого пацієнта симптоматика носила виражений характер. У загальній популяції 59% пацієнтів мали ІМ в анамнезі та 20% - стенокардію (обидва Р <0,0001) [138].

Поєднання ГЕРХ та ІХС визначено в якості найчастіших за своєю поширеністю коморбідних станів [4,45]. Епідеміологічні дослідження констатують високу поширеність ГЕРХ, клінічними проявами якої, крім печії і регургітації, є загрудинні болі різної поширеності та інтенсивності [79,121]. Спільність іннервації стравоходу й серця пояснює подібність характерів больового синдрому при ІХС та ГЕРХ. За даними вітчизняних дослідників, патологія стравоходу зустрічається у 35% хворих на ІХС и посідає друге місце після ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної слизової оболонки [65].

Існує думка про те, що патологічні гастроезофагеальні рефлюкси мають значення не тільки в ініціації, але й в прогресуванні болю в грудній клітині у хворого на ІХС, а також можуть виступати в якості єдиної причини больового синдрому в грудній клітині - так званого non-cardiac chest pain [4,12,51].

Біль за грудиною - найбільш типовий клінічний симптом як ГЕРХ, так і ІХС. У пацієнтів з поєднаною патологією загрудинний біль виходить на перше місце. Примітно, при нападі ГЕРХ у пацієнтів, які страждають на ІХС, зустрічаються зміни на ЕКГ у вигляді зсуву сегменту ST нижче ізоелектричної лінії, інверсії зубця Т і виникнення порушень ритму серця [57].

Дані літератури свідчать, з одного боку, про складність проблеми диференційної діагностики кардіалгій, а з іншого боку, про недостатню вивченість взаємовідносин ГЕРХ та ІХС.

За даними досліджень, у хворих з поєднанням ІХС та ГЕРХ тривалість і асинхронність процесів реполяризації міокарда істотно вище, ніж у хворих з ізольованими ІХС або ГЕРХ. Гастроезофагеальний рефлюкс у хворих з ізольованою ІХС і у хворих з ізольованою ГЕРХ рідше провокує потенційно небезпечні зміни ЕКГ: депресію сегмента ST і шлуночкову екстрасистолію в порівнянні з тими, хто має поєднання ГЕРХ та ІХС [28].

До кінця не з'ясовано патогенетичні механізми, що сприяють появі кардіалгій, пов'язаних з порушенням моторики стравоходу. Висловлюють наступні припущення про механізми появи болів: патологічні скорочення стінок стравоходу внаслідок "роздратування" специфічних механорецепторів, розташованих під слизовою оболонкою стравоходу; зміна порогу чутливості стравоходу, що сприяє зміні тиску в стравоході, розтягнення стінок стравоходу призводить до ішемії м'язів, причина якої - погіршення кровопостачання; розтягнення стінок стравоходу, що виникає при порушенні розслаблення його нижнього сфінктеру і / або затримці харчових мас в просвіті стравоходу. Припускають, що в ряді випадків гастроезофагеальний рефлюкс є тригерним механізмом виникнення нападів стенокардії [52].

Взаємозв'язок між гастроезофагеальним рефлюксом і порушенням діяльності серцево-судинної системи може бути опосередкована через n.vagus. Кардіалгії у хворих ГЕРХ часто поєднуються з проявами вегетативної дисфункції на тлі регургітації шлункового вмісту в стравохід: тахіаритмією, порушенням провідності, задишкою, пітливістю, відчуттям жару або ознобу, емоційною лабільністю (часта зміна настрою, плаксивість, немотивований страх, тривога і т.д. ), запамороченням, головним болем. Остаточно довести або спростувати припущення про стравохідний характер загрудинного болю можливо шляхом проведення інструментального обстеження.

Клінічно при ГЕРХ загрудинний біль може мати двоїстий характер, тобто псевдокоронарний та насправді коронарогенний, тому дуже важливо вміти їх розрізняти. Такий біль має подібний характер, локалізацію, іррадіацію. Це можна пояснити однаковою іннервацією стравоходу і серця.

Біль, пов'язаний зі спазмом стравоходу при ГЕРХ, може бути загрудинної локалізації з іррадіацією в шию, спину, нижню щелепу, ліву руку. Подібний механізм болю характерний і для ІХС (стенокардії). При обох захворюваннях біль може мати пекучий, стискаючий або роздираючий характер. Тривалість його при ГЕРХ може варіювати в широких межах: от декількох хвилин, як при стенокардії, до декількох годин. Тому головну розбіжність варто шукати в факторах, що обумовлюють біль, засобах для його полегшення і симптомах, які супроводжують цей біль[83].

При стравохідному болю найбільше значення мають характер їжі, її об'єм, положення тулуба. Так, біль може викликатися гострою, дуже гарячою або дуже холодною їжею та / або її великим об'ємом. Провокується горизонтальним положенням тулуба або нахилами уперед.

Однак, як і при стенокардії, стравохідний біль іноді може виникати при фізичному або емоційному навантаженні, хвилюванні. На відміну від стенокардичного, стравохідний біль, крім нітрогліцерину, як правило, усувається зміною положення тіла, зникає після ковтка води, прийняття харчової соди або антацидів [61].

З іншого боку, під час нападу стенокардії за рахунок вісцеро-вісцеральних рефлексів можуть спостерігатися відрижка і нудота, як і при загрудинному болю, пов'язаному з ГЕРХ. Напади стенокардії найчастіше супроводжуються почуттям страху смерті, задишкою, слабкістю, що аж ніяк не характерно для стравохідного болю при ГЕРХ [10,79].

Таким чином, представлені дані обстеження та лікування, аналіз результатів наукових медичних публікацій свідчать, що поєднання ІХС та ГЕРХ проявляються синдромом взаємного обтяження, що значно погіршує якість життя хворого.

1.2 Фактори, що впливають на морфофункціональний стан слизової оболонки стравоходу та тяжкість клінічної симптоматики при поєднанні гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та ішемічної хвороби серця

В останні роки опубліковано багато експериментальних і клінічних досліджень, присвячених ролі ендотеліальної дисфункції в розвитку і прогресуванні ГЕРХ і ІХС, як самостійних нозологічних одиниць. Багатофакторний вплив на ГЕРХ надає оксид азоту (NO), беручи участь як у регуляції моторики стравоходу, так і в захисті його слизової оболонки [17].

Описана протективна роль NO, яку пов'язують з підвищенням мікроциркуляції, стабілізацією функції опасистих клітин і епітелію. Навпаки, як дефіцит, так і надлишок NO пригнічують бар'єрну функцію слизових, підвищують їх проникність. NO належить до нейромедіаторів, який розслаблює НСС і, таким чином, сприяє ГЕРХ. Як відомо, регуляція моторно-евакуаційної функції гастроезофагеальної зони здійснюється вегетативною нервовою системою, численними регуляторними пептидами (вазоактивний інтестінальний пептид та ін.), а також оксидом азоту (NO), який синтезується епітеліальними клітинами, судинним ендотелієм, гладеньком'язовими й тучними клітинами. В м'язовому шарі дистального відділу стравоходу NO активує синтез цГМФ, що призводить до релаксації гладеньком'язових клітин, і, як наслідок, зниження функції антирефлюксного бар'єру. Рефлюкс, що виникає внаслідок цього, визиває закидання агресивного шлункового вмісту в стравохід та подразнення його слизової оболонки, розвиток запально-дистрофічного та деструктивного процесів.

Визначення метаболітів оксиду азоту використовують для раннього виявлення захворювання та оцінки ефективності лікування. Було доведено, що у пацієнтів з ГЕРХ зростає синтез метаболізму NO, а також був виявлений прямий взаємозв'язок метаболітів NO з тривалістю захворювання, вираженістю клінічних проявів і ступенем пошкодження слизової оболонки, що підтверджує значущу роль NO в патогенезі означеної патології [26].

Фермент NO-синтаза приймає безпосередню участь в процесах синтезу оксиду азоту в ендотеліоцитах із L-аргініну. Діагностичний інтерес може являти вивчення «індуцибельної» NO-синтази (iNOs), яка експресується в ендотелії та макрофагах тільки при патологічних процесах, і, насамперед, при запаленні (приймає участь в синтезі про запалювальних цитокінів, тоді як протизапальні цитокіни блокують її). Відомо, що iNOs призводить до синтезу великої кількості оксиду азоту при запалювальних процесах (сепсис, шок), велика кількість її синтезується в клітинах міокарда при інфаркті, міокардиті, серцевій недостатності.

Інший представник сімейства NOs, конституціональна ендотеліальна NOs ( eNOs), відіграє важливу роль при ІХС, оскільки приймає безпосередню участь в синтезі NO ендотелієм судин та регуляції судинного тонусу [13].

Порушення функціонального стану ендотелію також відіграє провідну роль у патогенезі атеросклерозу та його ускладнень. Дотепер залишаються невивченими питання особливостей синтезу та співвідношень різних підтипів NOs, особливо ендотеліальної, що синтезується локально, в судинах ураженого стравоходу та взагалі, в магістральних судинах при поєднанні ГЕРХ та ІХС, залишається дискутабельною роль мелатоніну як модулятору процесів синтезу оксиду азоту та пов'язаних з даним процесом патологічних змін при захворюваннях шлункового тракту та серцево-судинної системи [41].

Актуальною проблемою залишається визначення морфо-функціонального стану слизової оболонки (СО) стравоходу при ГЕРХ. Крім того, одним з сучасних підходів до підвищення ефективності лікування хворих можна вважати дослідження механізмів порушень імунної системи з визначенням особливостей як стандартних показників імунітету, так і факторів міжклітинної кооперації - продукції цитокінів, рецепторів міжклітинної адгезії (CD54), проапоптотичних маркерів (CD95) [36].

Враховуючи публікації останніх років щодо впливу на розвиток багатьох захворювань механізмів міжклітинної взаємодії, визначення їх особливостей при коморбідній патології, може бути важливим як для прогнозування перебігу ГЕРХ в поєднанні з ІХС, так і для розробки тактики терапії цих хворих.

ІХС - наслідок генералізованого процесу- атеросклерозу, і тому у осіб, що страждають на ІХС, 73,5% випадків зустрічаються ураження непарних вісцеральних гілок черевної аорти [51].

Valentine R.J. та співав. у 30% обстежених хворих на артеріальну гіпертензію та ІХС під час проведення аортографії також виявили атеросклеротичне ураження черевного стовбуру та верхньої брижової артерії [139].

Хронічне порушення вісцерального кровообігу в літературі відомо як термін «angina abdominalis» і уперше запропоновано G. Bacelli в 1905 р. А в 1979 р., пізніше, О.B. Покровським було запропоновано термін «синдром хронічної абдомінальної ішемії». Хронічна ішемія органів травлення виникає внаслідок порушення кровотоку по непарним вісцеральним гілкам черевної аорти, розвивається у зв'язку із дефіцитом кровотоку в тому чи іншому відділі шлунково-кишкового тракту, що призводить до органічних і морфологічних змін органів у вигляді дистрофії, атрофії, ерозії, виразки. Механізм походження болю при синдромі хронічної абдомінальної ішемії такий же самий, як при стенокардії напруження, і пов'язаний із дефіцитом притоку крові до органів черевної порожнини [22].

Ішемічне ураження м'язової тканини кардіального сфінктеру також може сприяти виникненню гастроезофагеального рефлюксу. Відомо, що черевний відділ стравоходу приймає запаси крові з висхідної гілки лівої шлункової артерії та з нижніх діафрагмальних артерій. Ліва шлункова артерія, a. gastric sinister, є непарною гілкою черевного стовбуру, truncus celiacus, -- короткої судини, довжиною 1-- 2 см, який відходить від передньої поверхні аорти на рівні верхнього краю тіла I поперекового хребця або нижнього краю тіла XII грудного хребця, в тому місці, де черевна аорта виходить з аортального отвору. Ліва шлункова артерія підходить до кардіальної частини шлунка та віддає декілька гілочок в бік стравоходу- стравохідні гілки - rr. esophageales, що анастомозують з однойменними гілками от грудної частини аорти, а сама спускається в правий бік по малій кривизні шлунка, анастомозуючи з правою шлунковою артерією, a. gastrica dextra (гілкою загальної печінкової артерії). На своєму шляху вздовж малої кривизни ліва шлункова артерія посилає дрібні гілочки до передньої та задньої стінок шлунка. Гілками загальної печінкової артерії, а. hepatica communis, є: власна печінкова й гастродуоденальна артерії.

Важливість вивчення кровотоку в загальній печінковій артерії при ГЕРХ обумовлена тим, що від неї бере початок права шлункова артерія, яка анастомозує з a. gastrica sinistra і відповідає за кровопостачання нижньої третини стравоходу, а також передньої та задньої стінок шлунка. На початковій ділянці стравоходу артерії формуються в поздовжній пучок, що збільшує інтрамуральну судинну мережу в м'язовому та підслизовому шарах. Логічно припустити, що порушення артеріального кровоточу в наведених судинах внаслідок атеросклеротичних процесів тісно пов'язані з морфо-функціональними змінами в слизовій оболонці стравоходу у пацієнтів з ВЕРХ.

Основна роль у виявленні атеросклеротичних оклюзійно-стенотичних змін у вісцеральних артеріях належить ультразвуковій доплерографії та ангіографії. Відомо, що результати неінвазивного ультразвукового дослідження судин черевної аорти високо корелюють з даними інвазивної аортографії [14].

Стенозуючі атеросклеротичні ураження судин, що живлять нижню третину стравоходу, спричиняють розвиток тяжких мікроциркуляторних порушень, які призводять до зсуву тканинного кислотно-лужного балансу, порушенню міцності епітеліального пласту - найважливішого фактору захисту стравоходу від агресивної дії рефлюксованого шлункового вмісту, розвитку ішемії з подальшим ерозивно-деструктивним ураженням слизової оболонки стравоходу.

Тому поглиблене вивчення стану кровотоку у вищенаведених черевних судинах та ступеня порушень мікроциркуляції в слизовій оболонці стравоходу надасть можливість обґрунтувати та удосконалити підходи до патогенетичної терапії сполученої патології .

1.3 Частота та характер порушень сну у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу та супутню ішемічну хворобу серця. Синдром обструктивного апное сну

Порушення сну - симптом, що часто зустрічається при ГЕРХ. Однією з причин даного явища вважать рефлекторний закид в стравохід кислого шлункового вмісту в нічні часи.

За даними літератури, нічний ГЕР має місце приблизно у 6 % здорових осіб та 38 % хворих на ГЕРХ. Нещодавно проведені дослідження дозволили встановити частоту нічної печії, яка виявилась кардинальним симптомом ГЕРХ: на неї страждали 74 % осіб з хронічною печією [57]. В цьому ж дослідженні було показано, що у порівнянні із денною, нічна печія більш негативно впливає на якість життя пацієнтів із ГЕРХ. Оскільки нічний ГЕР кислоти у стравохід асоціюється з більш тяжкими його ураженнями - езофагітом та стриктурою, а також аденокарциномою [4], - досить важливим стає досягнення адекватної супресії кислотоутворення в шлунку протягом всього періоду терапії ГЕРХ [78]. За даними науковців з США, у 80% з 60 мільйонів американців з діагнозом ГЕРХ мають місце нічні симптоми, та кожний четвертий з них страждає на численні нічні пробудження [92].

У хворих на ГЕРХ часто діагностують синдром обструктивного апное/гіпопное сну (СОАГС), але на даний час остаточно не доведено, що є первинним: нічне апное чи ГЕРХ? Деякі пов'язують виникнення означеного феномену з підвищенням внутрішньочеревного тиску під час зупинки дихання уві сні, особливо в осіб з підвищеною вагою, та закидом шлункового вмісту до стравоходу внаслідок цього. Інші дослідники вважають, що рефлюкс соляної кислоти призводить до спазму гортані та голосових зв'язок, що визиває зупинку дихання уві сні [84,94].

В літературі обговорюють різні причинно-наслідкові зв'язки поміж СОАГС і ГЕРХ. Через скорочення первинної перистальтики та зменшення секреції слини, а також зниження вироблення кислоти й зменшення об'єму просвіту стравоходу під час сну, сон можна розглядати як фактор ризику виникнення рефлюксу [131]. Крім того слід враховувати, що трансдіафрагмальний тиск підвищується паралельно із зростанням внутрішньогрудного тиску під час епізодів обструктивного апное. Це впливає на діафрагмально-стравохідні зв'язки, які кріпляться до нижнього стравохідного сфінктеру. Підвищення тиску на дані анатомічні структури, яки періодично виникають, призводять до недостатності кардії та розвитку ГЕРХ. Є повідомлення про позитивні ефекти медикаментозних препаратів для лікування ГЕРХ на частоту й тяжкість проявів СОАС[56].

Zanation А. та співав. стверджують, що незважаючи на недостатньо вивчені причинно-наслідкові зв'язки поміж СОАС і ГЕРХ, означене поєднання патологій виявляється досить часто, і що адекватна терапія СОАС з корекцією факторів ризику та застосуванням спеціальних лікувальних пристроїв (SYPAP-терапія) призводить до зменшення клінічних проявів ГЕРХ, і, навпаки, терапевтичні заходи, спрямовані на лікування ГЕРХ, призводять до зменшення і, навіть, до повного зникнення СОАГС [141].

Порушення сну у пацієнтів на ГЕРХ можуть бути наслідком численних психовегетативних порушень [23,117]. Майже у 30% діагностують психологічні зміни у вигляді порушень соматизації, підвищення рівня депресії й тривоги. При порівнянні результатів анкетування з метою оцінки ступенів порушень сну було виявлено, що з чотирьох форм порушень сну: важке засипання, раннє пробудження, поверхневий сон з частими пробудженнями, розбитість після сну, хворі на ГЕРХ вірогідно частіше скаржилися на поверхневий сон з частими пробудженнями (р<0,05) [80].

Не виключено, що це могло бути пов'язане із великою кількістю нічних рефлюксів. Автори підкреслюють необхідність проведення кількісного аналізу нічних рефлюксів з метою уточнення даного феномену диссомнічних розладів у пацієнтів з ГЕРХ [56].

Циркадна система організму відрізняється високою чутливістю, й порушення даної системи можна розглядати в якості перших ознак захворювання [52]. Ряд дослідників розглядають порушення циклу сон-неспання як критерій прогнозування чергового загострення ГЕРХ [23].

Вірогідність наявності даного взаємозв'язку обумовлена тим, що причиною ГЕРХ є неспроможність нижнього стравохідного сфінктеру, тонус якого в значущій мірі визначається станом вегетативної та центральної нервових систем [14]. На підставі аналізу спеціальних анкет порушень сну було встановлено, що прогностично несприятливими факторами загострення неерозивної ГЕРХ (НЕРХ) у найближчий час є зростання кількості пробуджень під час сну та неприємних сновидінь.

Тривалість ремісії ГЕРХ найбільш пов'язана з тривалістю засипання (r=-0,78, p<0,05) та часом пробудження (r=0,62, p<0,05) [23].

Рикова С.М. і співав., 2004, на підставі порівняння двох груп пацієнтів із неерозивною та ерозивною (ЕРХ) формами хвороби продемонстрували, що при всіх формах ЕРХ у порівнянні із нормою, мають місце ознаки вегетативної дисфункції, диссомнії, висока особиста та актуальна тривога, більш високі показники депресії та емоційно-особистісні розлади за даними Мінесотського багатофазового дослідження особистості.

Доведено, що у хворих на НЕРХ у порівнянні із хворими, що мали ерозивні ураження стравоходу, частіше зустрічалися загальні ознаки вегетативної дисфункції (підвищення середнього балу за вегетативною анкетою, гіпервентиляційні порушення, цефалгії та диссомнії). У них також виявлялися підвищення особистісної та актуальної тривоги та ознаки іпохондрії. На думку дослідників, терапія хворих на ГЕРХ антидепресантами призводить до зменшення кількості скарг з боку стравоходу, а також з боку шлунку та кишечника, зниженню рівня депресії й тривоги та покращенню якості сну [56].

СОАГС також суттєво ускладнює перебіг й прогноз у хворих на ІХС [93,140]. Відомо, що 5-9% працездатного населення страждають обструктивним апное сну, а у хворих на ІХС це може спровокувати тяжкі порушення серцевого ритму. Окрім загальновизнаних факторів ризику - надлишкової ваги, тютюнопаління, зловживання алкоголем, неконтрольованого прийому транквілізаторів, особливостей анатомічної будови нижньої щелепи, - інсомнію у хворих на ІХС можуть спровокувати ряд медикаментів, найчастіше бета-блокатори, у вигляді швидкої стомлюваності, втоми, безсоння, депресії [87,111,116]. На сьогодні є огляди ефектів, що мають деякі серцево-судинні засоби, особливо гіпотензивні, на функцію сну і неспання. Порушення сну дещо частіше відбувається при прийомі ліпофільних (наприклад, пропранололу), ніж гідрофільних (наприклад, атенололу) b-адреноблокаторів. Проте ці дані не носять однозначного характеру [81, 118].

На даний час відсутні повномасштабні дослідження з вивчення впливу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту на функцію сну. Однак, в поодиноких дослідженнях показано, що у хворих, що приймали каптоприл протягом 24 тижнів, відзначалося поліпшення якості життя і когнітивної функції у порівнянні з хворими, які лікувалися метилдопою або пропранололом. Невелика кількість досліджень по вивченню впливу антагоністів кальцію на функцію сну показують зниження ефективності сну у пацієнтів, які отримують ніфедипін [73,85,116].

Однак до теперішнього часу недостатньо досліджень, які б детально характеризували взаємозв'язок поміж перебігом ІХС і порушеннями сну. Відповідно, відсутні і клінічні рекомендації, в яких би враховувалися особливості тактики ведення хворих на ІХС з виявленою інсомнією.

Наявність ГЕРХ ще більш обтяжує стан хворого на ІХС, і навпаки [50]. Доведено, що у пацієнтів з ГЕРХ та ІХС мають місце серйозні розлади сну, що призводять до зниження активності й продуктивності у працездатних осіб [8]. Предикторами цих розладів є нічні симптоми захворювання (печія та пароксизмальний кашель) [40]. В останні роки велику увагу приділяють вивченню психосоматичних аспектів ГЕРХ та ІХС. Існує думка, що саме «психосоматичний настрій» сприяє розвитку цього захворювання. Наявність тривоги й депресії негативно впливають на результати лікування хворих на ГЕРХ, тому вони можуть бути прийняті як самостійні патогенетичні фактори патології [30].

1.4 Роль мелатоніну в патогенезі гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та ішемічної хвороби серця і його терапевтичні ефекти

Як вже було сказано вище, в останні роки велика увага приділяється вивченню ролі мелатоніну в регуляції функцій шлунково-кишкового тракту та його впливу на патогенетичні зміни в слизовій оболонці стравоходу та шлунку.

Мелатонін - належить до групи нейрогормонів, що синтезуються епіфізом, з численними регуляторними функціями. Доказом цього є наявність рецепторів мелатоніну у передньому гіпоталамусі, гіпокампі, неокортексі та стріатумі. Завдяки цьому він обмежує зумовлені стресом порушення поведінки, впливаючи на функцію ендокринних центрів гіпоталамусу та неендокринних стрес-організуючих структур мозку [24].

За даними літератури, мелатонін забезпечує коригуючу модуляцію центральних і периферичних ендокринних механізмів, які беруть участь у формуванні адаптативних реакцій, тільки за умови різких відхилень у роботі надниркових залоз [46]. Мелатонін пригнічує викид адренокортикотропного гормону (АКТГ), зменшуючи таким чином концентрацію кортизолу, та формує разом з Y-ендорфіном основну ланку стреслімітуючої системи організму [27].

У дослідженнях було показано, що мелатонін являє собою 5-метокси-N-ацетильований дериват серотоніну (N-ацетил-5-метокситриптамін), а ключовими ферментами його синтезу є N-ацетилтрансфераза і гідроксиіндол-О-метилтрансфераза. Інтенсивність метаболізму мелатоніну залежить від рівня освітленості. Синтез і секреція його підсилюється в темний час доби й погіршується вдень, таким чином, мелатонін втягується в циркадні ритми й регуляцію різних функцій організму. Пік нічної секреції припадає на 2.00 годину ночі. Нічний максимум, за концентрацією продукції мелатоніну в крові людини, становить - 42-75 пг/мол. Загальна кількість мелатоніну, синтезованого в організмі людини протягом 24-годинного періоду, становить 30 мкг, причому 80% цієї кількості синтезується в нічний час. Так само означено варіабельність синтезу мелатоніну залежно від вікових періодів життя людини. Так, максимальна його концентрація відзначається у віці 5-10 років, потім вона починає прогресивно знижуватися, досягаючи свого мінімуму у віці 65 і більше років [24]. Мають місце й сезонні коливання синтезу цього гормону: взимку його рівень вищий, ніж у літній період. Разом з тим добова екскреція з сечею кінцевого метаболіту мелатоніну - 6-сульфатоксімелатоніну (6-СОМ), незалежно від пори року, залишається високою в нічний час [6]. Широта біологічних ефектів мелатоніну ставила під сумнів той факт, що він продукується виключно епіфізом. Кількості гормону, що виробляється в епіфізі, явно недостатньо для забезпечення всіх фізіологічних ефектів. Беручи до уваги той факт, що ентерохромафінні клітини шлунково-кишкового тракту (Ес-клітини) є головним депо серотоніну - основного попередника мелатоніну в організмі, він був вперше ідентифікований у Ес-клітинах. Його рівень у різних відділах ШКТ коливається й відповідає кількості Ес-клітин і вмісту серотоніну. Концентрація мелатоніну в травному каналі в 10-100 разів вища, ніж у крові, і в 400 разів вища, ніж у самому епіфізі (80-200 нг і 0,2-4,5 нг відповідно). Екстрапінеальний мелатонін широко розповсюджений в організмі людини: клітини, які його продукують, виявлено у слизовій оболонці шлунка, дихальних шляхів, підшлунковій і щитовидній залозах, надниркових залозах, тімусі. Також він виробляється й неендокринними клітинами: фагоцитами, тромбоцитами, ендотеліоцитами, еозинофільними лейкоцитами та ін. Мелатонін-імунопозитивні епітеліоцити входять до складу дифузної нейроендокринної системи травного каналу (APUD-система організму) [67]. Така значна поширеність цього гормону в організмі характеризує його як регулятора міжклітинних нейроендокринних процесів, а також як координатора безлічі складних біологічно активних реакцій [68,76,137].

В клінічній практиці добре зарекомендував себе метод визначення метаболіту мелатоніну - 6-СОМ. Цей метод вважають досить обґрунтованим, бо він є показником сумарної забезпеченості організму мелатоніном. Концентрація мелатоніну протягом доби має свій чіткий ритм як у шишкоподібній залозі, так і в крові, який характеризується високою концентрацією вночі та її падінням протягом дня. Максимальна концентрація мелатоніну спостерігається між 02-00 та 05-00 годинами ранку, тоді як час біологічного напівжиття мелатоніну дорівнює 45 хв. В таких умовах, щоб визначити період продукції мелатоніну, зразки для дослідження слід збирати через короткі проміжки часу. Крім того, порушення сну хворого впродовж ночі з метою збору зразків може вплинути на рівень мелатоніну в крові. Для вирішення цих проблем розроблено метод визначення концентрації мелатоніну за кількістю його метаболілтів: 6-СОМ та 6-гідроксиглюкурониду, з яких 80-90% секретується в сечу у вигляді мелатоніну сульфату. Концентрація його в досліджуваних корелює із загальним рівнем мелатоніну в крові в період збору зразків [104]. Таким чином, метод визначення мелатоніну в крові за результатами досліджень показав себе як найбільш трудомісткий та неперспективний порівняно з визначенням мелатоніну в сечі. Також було доведено, що для здійснення контролю впливу препаратів мелатоніну на його ендогенний рівень, визначення секреції 6-СОМ - це єдиний метод з вірогідною інформативністю та надійністю, що не змінює фізіологічну секрецію мелатоніну та не порушує сон хворого [21,105].

...