В експериментах на тваринах було доведено, що мелатонін здатен запобігати розвитку експериментальних виразок у шлунку. На моделях ішемічних виразок шлунку у щурів було продемонстровано, що інтрагастральне введення мелатоніну тваринам сприяло зменшенню утворення виразок, їхніх розмірів та одночасно призводило до вірогідного зниження концентрації вільних радикалів в плазмі крові та збільшенню кровотоку в стінці шлунку. Під час моделювання у щурів виразки шлунку 40% розчином етанолу було виявлено, що введення мелатоніну також суттєво зменшувало частоту виникнення виразок, та прискорювало кровоток в стінках шлунку щурів [3]. За даними ряду авторів, ефективність мелатоніну у запобіганні виразкових дефектів пов'язано з його антиоксидантною дією, стимуляцією простагландину - PGE2 слизовою оболонкою шлунку та покращенням мікроциркуляції [35,42].

Відомо, що мелатонін відіграє важливу роль в процесах життєдіяльності організму людини. В залежності від того, наскільки виражені порушення синтезу даного гормону, ми можемо мати справу з широким діапазоном патологій: від процесів диссинхронії основних біологічних ритмів людини, до грубих структурно-функціональних порушень, що є причиною органічної патології. Що стосується ГЕРХ, то роль мелатоніну посідає в його здатності стимулювати скорочення нижнього стравохідного сфінктеру та регулювати скорочення гладеньких м'язів шлунку й кишечнику [42].

Антиоксидантні властивості мелатоніну полягають в здатності цього нейрогормону захищає слизову оболонку органів шлунково-кишкового тракту від впливу агресивного вмісту шлунку.

Добре відома роль мелатоніну в регуляції процесів сну та неспання. Препарати мелатоніну широко використовують для лікування інсомнії, СОАГС та тривожних розладів за рахунок його протитривожної та анксиолітичної активності [5].

Є повідомлення про виражене зниження рівню метаболіту мелатоніну в сечі у хворих на ІХС, отже препарати мелатоніну з успіхом використовують як складову комплексного лікування хворих на ІХС. Підставою для цього є позитивний вплив мелатоніну на процеси перекисного окислення ліпідів, активізація яких лежить в основі атеросклеротичного процесу, а також його потужні антиоксидантні та імуномодулюючі властивості [1].

Доведено пряму дію мелатоніну на імунну систему шлунково-кишкового тракту (ШКТ), блокуючий вплив на клітинну проліферацію і бактеріальну флору. Мелатонін безпосередньо впливає на перистальтику шлунка та кишечника, стимулюючи (високі дози) або пригнічуючи (низькі дози) гладку мускулатуру ШКТ. Аналогічну дію він чинить на гладку мускулатуру кровоносних судин ШКТ, змінюючи їхню проникність. У ряді робіт показано, що мелатонін є одним з регуляторів клітинної проліферації слизової оболонки ШКТ [39,43,44].

Дослідження останніх років продемонстрували, що порушення продукції мелатоніну може відігравати значущу роль в патогенетичних механізмах виникнення коронарної патології. Виявлено зменшення його нічної продукції у хворих на ІХС, з кардіальним синдромом Х, а також вірогідно нижчий нічний рівень мелатоніну у хворих на стенокардію спокою у порівнянні з хворими зі стенокардією напруги, відсутність у хворих на коронарну патологію вікової динаміки секреції мелатоніну епіфізом, у порівнянні із здоровими людьми [7,11].

В експериментальних роботах на тваринах продемонстровані протективні ефекти мелатоніну при моделюванні ішемічно - реперфузійного ураження міокарда, мозку, нирок, кишечнику. Автори пов'язують протективні властивості мелатоніну з його про- та антиоксидантними ефектами, гальмуванням міграції нейтрофілів в зону ураження, ингібіцією секреції активних факторів запалення імунокомпетентними клітинами, гальмуванням агрегації тромбоцитів, покращенням мікроциркуляції в зоні ішемії. В експерименті на новонароджених щурах автори довели, що мелатонін має протективні властивості також як по відношенню до вільнорадикального пошкодження протеїнів, так і вільного переривання процесів перекісного окислення ліпідів (ПОЛ). Було показано, що за цією дією мелатонін у два рази більш активний за вітамін Е. В експериментах in vitro було також встановлено, що поряд із високою антиоксидантною активністю самого мелатоніну, його метаболіт, 6-гідроксимелатонін, що утворюється під час метаболізму мелатоніну в печінці, проявляє більш виражений антиоксидантний ефект у відношенні до ПОЛ, ніж сам мелатонін [46].

Мелатонін, маючи антиоксидантні властивості, здатен стимулювати глютатіонпероксидазу, яка прискорює перетворення редукованого глютатіону в його оксидовану форму, а це означає, що мелатонін здатен змінювати перебіг процесів ПОЛ в будь-якій клітині людського організму.

Все це дозволяє розглядати цей гормон як важливу патогенетичну ланку в регуляції процесів гомеостазу при поєднанні ГЕРХ та ІХС , а також як один із засобів медикаментозної корекції морфологічних та функціональних порушень, що виникають при даній коморбідній патології.

Як відомо, місцем синтезу мелатоніну в ШКТ є ентерохромафинні клітини (ЕС-клітини) та кількість цього гормону в тканинах ШКТ приблизно в 400 разів перевищує його зміст в епіфізі в нічні часи. Проте внесок «мелатоніну ШКТ» в об'єм циркулюючого в крові мелатоніну незначний, оскільки 90% його утилізується в печінці після надходження з тканей ШКТ до портальної вени. Рівень мелатоніну в крові коливається та залежить від статі, віку людини, часу доби, сну, світлу, та ін. Ритм продукції його має циркадний характер: рівень гормону починає підвищуватися ввечері, є максимальним вночі, за 1-2 часи до пробудження, та сягає мінімальних концентрацій вранці.

Взаємозв'язок поміж процесами синтезу мелатоніну та серцево-судинної патологією очевидний, тому що серцеві захворювання, та ІХС, насамперед, сприяють порушенням циркадних ритмів людини, що призводить до подальшого прогресування хвороби. Було доказано, що виникнення та перебіг ІХС, артеріальної гіпертензії безпосередньо пов'язані з порушенням сну. 20% інфарктів міокарда і 15% випадків раптової смерті виникають вночі, при цьому «нічні» інфаркти міокарда мають більш тяжкий перебіг та несприятливий прогноз. Напади стенокардії також часто виникають у вечірні часи та визивають інсомнію. Емоційна напруга хворих при цьому посилюється через страх виникнення чергового нападу та смерті уві сні. Відомо, що 62,7% кардіологічних хворих страждають на депресивні стани та потребують психотропних та коригуючих сон препаратів. Також є дані про високу частоту депресивних розладів у хворих на ІХС. Незважаючи на численні дослідження, які довели ефективність призначення мелатоніну пацієнтам з патологією ШКТ та супутніми захворюваннями внутрішніх органів [18], і, зокрема, ішемічними порушенням, слід розуміти, що призначення цього гормону повинно бути продуманим. Насамперед, варто враховувати під час призначення мелатоніну такі фактори, як час доби, сезон року, тому що рівень мелатоніну може коливатися у одного й того ж хворого у різні сезони року [9,10,11]. Продовжують залишатися актуальними питання щодо патогенетичної ролі мелатоніну у виникненні та прогресуванні психосоматичних розладів у пацієнтів із захворюваннями ШКТ, в тому числі й при наявності супутньої серцево-судинної патології [128].

Отже, резюмуючи сказане, можна виділити наступне: незважаючи на пильну увагу дослідників до проблеми ГЕРХ у поєднанні з ІХС, дотепер до кінця не вивчені фактори, що впливають на клінічні прояви коморбідної патології, динаміку порушень з боку морфо-функціонального стану слизової оболонки стравоходу, роль синдрому інсомнії в виникненні і прогресуванні клінічної симптоматики деструктивних процесів в стравоході, модулююча роль мелатоніну та його «терапевтична» ніша у хворих з поєднанням ГЕРХ т а ІХС. Потребують подальшого детального вивчення взаємодія лікарських засобів, рекомендованих для лікування ізольованої патології та потенційний негативний вплив «стандартних» препаратів при наявності іншого супутнього захворювання. Це, так звані, «вузькі місця» коморбідності під назвою ГЕРХ та ІХС, що потребують ретельної уваги лікарів та подальших наукових досліджень.

Розділ 2. Матеріали і методи дослідження

2.1 Клінічна характеристика хворих

В рамках дослідження було обстежено 94 пацієнта, які знаходились на стаціонарному та амбулаторному лікуванні в Державній Установі « Національний Інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України» з приводу ізольованої ГЕРХ та ГЕРХ у поєднанні із ІХС.

На проведення дослідження було отримано дозвіл комітету з біоетики ДУ «Національний Інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України», який засвідчив, що дисертаційна робота відповідає принципам Гельсінської декларації, прийнятої Генеральною асамблеєю Всесвітньої медичної асоціації (1964-2000рр.), Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (1947р.), відповідає положенням ВООЗ, Міжнародної ради медичних наукових товариств, Міжнародного кодексу медичної етики (1983р.) та законам України.

Мета дисертаційної роботи є науково обґрунтованою, використані методи дослідження є безпечними. Висновки та рекомендації не пов'язані з безпосереднім ризиком для здоров'я пацієнтів, порушенням їх прав чи морально-етичних норм, приниженням людської гідності або дискримінацією.

Перед початком дослідження усі хворі отримали інформацію щодо мети та суті дослідження. Пацієнтів попередили про можливість у будь-який момент припинити участь у дослідженні без пояснень причини, а також додатково проконсультуватися з приводу дослідження у іншого лікаря.

Згоду пацієнтів на участь у дослідженні було задокументовано підписанням інформованої згоди.

Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: діагностована в анамнезі ГЕРХ та діагностована в анамнезі стабільна стенокардія I-III функціональних класів за Канадською класифікацією кардіологів (1999 р). ГЕРХ було верифіковано згідно критеріїв Монреальського консенсусу 2006 р. та Європейського (Gstaad Treatment Guidelines) керівництв щодо стратегії лікування ГЕРХ, Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги хворим на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу, затвердженого Наказом міністерства охорони здоров'я України № 943 от 31.10.2013 р. [11,119,142].

Стравохідні прояви та діагностику форми ГЕРХ - неерозивна (НЕРХ) або ерозивна (ЕРХ) ступенів А-D, згідно Лос-Анджелеської класифікації рефлюкс-езофагіту, 1994, було визначено за результатами раніше проведених відеоендоскопії та/або добової pН-метрії.

Критеріями виключення з дослідження були: органічні захворювання ШКТ, які були діагностовані під час обстеження або наявні в анамнезі (грижа стравохідного отвору діафрагми, виразки та ерозії шлунка, злоякісні або доброякісні новоутворення ШКТ); інфікованість на Н.pylori, цукровий діабет, органічні психічні захворювання та неопластичні процес (при яких доведені зміни у метаболізмі мелатоніну), тяжкі захворювання легенів із наявністю легеневої недостатності, хворі на гострий коронарний синдром, хворі на ІХС, що перенесли гострий інфаркт міокарда менш ніж за 6 місяців до моменту включення в дослідження, та хворі на стабільну стенокардію із симптомами серцевою недостатності III- IV ф кл. за NYHA.

Пацієнтів було розподілено на дві групи: в групу I (основну) увійшло 65 пацієнтів із поєднанням ГЕРХ та ІХС, в групу II (порівняння) - 29 пацієнтів з ізольованою ГЕРХ.

Серед обстежених групи I було 54 чоловіки (83 %) та 11 жінок (17%). Вік хворих даної групи коливався в межах 32-89 років; медіана 63 роки, середній вік становив - 61,57±11,37 рр.

В групу II (порівняння) увійшли 29 пацієнтів з ізольованою ГЕРХ (17 чоловіків (59%) та 12 жінок (41%). Вік хворих другої групи коливався в межах 34-79 років; медіана 61 рік, середній вік становив - 59,52±11,18 рр. (рис 2.1.- 2.2.)

Рис. 2.1. Розподіл хворих в групах порівняння за статтю

Рис. 2.2. Розподіл хворих в групах порівняння за віком

Давність ГЕРХ серед пацієнтів основної групи (ГЕРХ та ІХС) коливалась в межах від 0,5 до 11 років; медіана - 4 роки, в середньому, 4,12± 2,25 років. Відповідно стаж захворювання в групі порівняння (ізольована ГЕРХ) коливався в межах від 1 до 7 років; медіана 3 роки, в середньому, 3,62± 1,73 роки.

Серед хворих групи I був 21 пацієнт (32,3 %) без ерозивних уражень стравоходу (НЕРХ). У 44 хворих діагностовано ерозивну форму хвороби. Серед них у 21 пацієнта (32,3 %) визначено езофагіт ступеня А, у 21 (32,3 %) - II ступеня В, у 2 (3,1 %) - ступеня С.

В групі II розподіл хворих за ступенем морфологічних уражень стравоходу був наступним: НЕРХ діагностовано у 17 (58,6 %) хворих, ерозивну ГЕРХ - у 12 (41,4 %) хворих: у тому числі - езофагіт ступеня А - у 7 (24,2%) езофагіт ступеня В - у 5 (17,2 %) та езофагіт ступеня С - у 0 (0,0 %) пацієнтів.

Давність ІХС в групі I коливалася в межах от 1 до 21 року; медіана - 6 років, середній показник становив 7,07 ± 4,61рр. Більшість хворих, залучених у дослідження, мали помірну стадію захворювання IXC (рис. 2.3). Так, стабільну стенокардію I ф.кл. було діагностовано у 2 (3%) хворих, стабільну ІХС II ф кл. мали 18 (27%) хворих й стабільну ІХС III ф кл. мали 45 (70%) хворих. Інфаркт міокарда лівого шлуночка в анамнезі мали 13 (20%) пацієнтів: в тому числі передньої та латеральної стінок ЛШ - 7 (54%), задньої стінки - 6 (46%) обстежених з основної групи. Симптоми серцевої недостатності - I функціонального класу (ф. кл.) за класифікацією NYHA мали 23 (35 %) хворих, СН II ф кл. за NYHA - 42 (65%) хворих.

Рис. 2.3. Розподіл хворих з групи I (ГЕРХ та ІХС) за функціональними класами стабільної стенокардії

З метою проведення порівняльного аналізу особливостей перебігу ГЕРХ та ІХС й факторів, що впливають на це, хворі з основної групи були розподілені на дві підгрупи: IА та I Б.

В основу розподілу на підгрупи були покладені результати відеоезофагогастродуоденоскопії, що дозволяли визначити у хворого форму ГЕРХ, неерозивну чи ерозивну, та ступінь вираженості рефлюкс-езофагіту (РЕ).

До підгрупи IА було віднесено 21 (32,3%) хворого на ГЕРХ та ІХС, що мали ознаки неерозивної форми хвороби (НЕРХ). Серед них 9 (42,9%) чоловіків та 12 (57,1%) жінок. Вік хворих з групи IА коливався в межах 43-75 років; медіана 60 років, середній вік по групі становив - 60,82± 8,62 рр.

До підгрупи IБ увійшли 44 (67,7%) пацієнтів із ГЕРХ та супутньою ІХС, що мали ерозивну форму хвороби. Серед них 28 (42,9%) чоловіків та 16 (57,1%) жінок. Вік хворих з групи IБ коливався в межах 32-89 років; медіана 64 роки, середній вік по групі становив - 61,93± 12,54 рр. У цій підгрупі у 21 пацієнта (32,3 %) було діагностовано рефлюкс-езофагіт (РЕ) ступеня А, у 21 (32,3 %) - РЕ ступеня В, у 2 (3,1 %) - РЕ ступеня С.

Отже, за віковим та гендерним складами групи порівняння ( I та II) та підгрупи (IА та IБ) статистично не відрізнялись (p>0,05).

У дослідження було залучено достатню кількість хворих. Після проведення ретельного аналізу сформованих груп було зроблено висновок, що вибірки були репрезентативними за віком та статтю.

2.2. Методи обстеження хворих

Хворі з клінічними ознаками ГЕРХ та ІХС, які були залучені до дослідження, підлягали ретельному комплексному обстеженню для виключення органічної або метаболічної патології та з метою вивчення клінічних особливостей перебігу в групі поєднаної та ізольованої патології.

Усім хворим проведено загальноклінічне обстеження, яке включало: збір скарг, анамнезу, об'єктивний огляд, антропометричні виміри - зріст, вага, обчислення індексу маси тіла (ІМТ).

Оцінку клінічних проявів ГЕРХ проводили за допомогою власної модифікації відомого опитувальника GERD Screener, яка була удосконалена, доповнена та адаптована до умов вітчизняного фармацевтичного ринку. Розроблений опитувальник «Алгоритм раннього виявлення гастроезофагеальної рефлюксної хвороби» захищений авторським правом (авторське право-заява № 26255 от 04.07.2008 р.) [2], що був розроблений співробітниками Національного інституту терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України. Опитувальник складається з 12 питань, що оцінюють вираженість симптомів ГЕРХ в балах - від 1 до 4. Використовували цей опитувальник на початку дослідження та в динаміці лікування, на 4-му та 24-му тижнях, під час проведення планових візитів хворих (додаток А).

З метою дослідження порушень сну використовували загальноприйняті валідізовані опитувальники:

- анкету бальної оцінки суб'єктивних характеристик сну (СХС, Вейн О. М., Левін Я. І.,1998), в якій якість сну характеризує загальна сума балів: 22 бали - сон нормальний; 19-21 бал - пограничні значення; менше 19 балів - порушення сну. До суб'єктивних характеристик сну, які пропонується оцінити пацієнтові по 5-ти бальній системі, відносять: час засипання і тривалість сну, кількість нічних пробуджень і сновидінь, якість сну і ранкового пробудження [32].

- епвортську шкалу сонливості (ЕШС, Epworth Sleepiness Scale), яка дозволяє оцінити вираженість денної сонливості у дорослих за 8-ми життєвими ситуаціями. Розкид значень може вагатися от 0 до 24 балів. Сумарний бал 0-10 відображає нормальні значення, 11-15- надлишкову денну сонливість, 16-24 - виражену денну сонливість [114].

- шкалу-опитувальник Бека ( шкала депресії Бека (ШДБ, ОДБ)) - використовували для діагностики депресивних станів у пацієнтів з порушеннями сну. Оцінювали результати по сумі балів: 25 балів - пацієнт страждає депресією; менше 10 балів - відсутність депресивних тенденцій і хороший емоційний стан [19]. Шкали і опитувальники заповнювалися пацієнтами самостійно на першому візиті (на момент включення в дослідження, на 4-му тижні ( візит 2) та на 24-тижні (візит 4, заключний) [36].

Для діагностики синдрому нічного обструктивного апное/гіпопное сну як однієї з можливих причин інсомнії застосовували на початку дослідження та в динаміці, на тлі лікування, скринінгову методику інструментальної діагностики СОАГС - Somnocheck-micro WM 94500 (Німеччина), згідно з рекомендаціями American College of Physicians, 2013. [86,93].

Аналізували наступні параметри сну: індекс апное/гіпопное - AHI, індекс обструктивних подій (OAHI), індекс фрагментації сну (AAI), індекс кардіального ризику (СRI). СОАГС діагностували в тих випадках, коли кількість епізодів часткової (гіпопное) або повної (апное) зупинок дихання уві сні дорівнювали або перевищували 5 протягом однієї години (АНI ? 5). Залежно від значення індексу апное/гіпопное (AHI) ступені тяжкості СОАГС визначали як легку - при АНI - 5-19 подій за годину (п/год), середню -при АНI - 20-39 п/год, важку - при АНI - більше ніж 40 п/год. Дослідження СОАГС проводили на першому візиті та на візиті завершення дослідження, на 24-тижні спостереження.

Неінвазивну оцінку гемодинаміки в судинах черевної порожнини проводили за допомогою доплерографії в триплексному режимі на ультразвуковому апараті експертного класу «Philips IU 22» (USA), за допомогою конвексного датчика 2,5-5,0 Мгц. Дослідження проводили зранку натщесерце. Для зменшення перешкод, які обумовлені наявністю газів у кишечнику, пацієнтам рекомендували протягом 2-3 діб дотримуватись дієти, бідної на клітковину, виключення продуктів, які посилюють газоутворення у кишечнику. Ехографію проводили в положенні лежачі на сині. Ультразвуковий датчик встановлювали на рівні мечоподібного відростка та робили послідовні зрізи, перемішуючи його до пупка й назад. В даному випадку проводили візуалізацію черевної аорти та її гілок. Вивчали наступні доплерографічні показники, що характеризують стан кровотоку в судинах, що живлять нижню третину стравоходу: максимальну (ЧСVmax) й об'ємну (ЧСV vol) швидкості кровотоку в черевному стовбурі, індекс резистентності судини (ЧСRI). Також визначали аналогічні показники щодо верхньої брижової артерії (ВБА): максимальну швидкість кровотоку (ВБVmax), об'ємну швидкість кровотоку (ВБVvol) та індекс резистентності (ВБRI). Ультразвукове дослідження проводили на момент включення пацієнта у дослідження, а також на 24-тижні, під час проведення заключного планового візиту.

Дослідження концентрації мелатоніну здійснювали за допомогою визначення концентрації його метаболіту - 6-сульфатоксимелатоніну (6-СОМ) в ранковій сечі з використанням імуноферментного методу (ELIZA). Згідно з рекомендаціями фірми виробника, набір реагентів, межі їх концентрацій (от нормальних до патологічних) встановлювали шляхом дослідження розподілу показників у практично здорових осіб. Визначали межі у форматі м ± 2у, де м - середнє значення показника, у - стандартне відхилення.

Використовували стандартний набір реагентів 6-Sulfatoxymelatonin ELIZA (BUHLMANN LABORATORIES AG, Switzerland).

Для визначення концентрації 6-СОМ зібрані ранкові зразки сечі центрифугували при 2000g протягом 5 хв., а отримані центрифугати сечі до проведення аналізу зберігалися при температурі -20°С. В основі імуноферментного аналізу полягає імунна реакція антигену з антитілом (поліклональні антитіла, які є специфічними до кролячих імуноглобулінів та сорбовані в лунках мікропланшет, постачаються з набором реагентів).

Приготування реагентів для проведення дослідження проводили у кілька етапів:

1. Всі зразки сечі пацієнтів розводили у співвідношенні 1:200 інкубаційним буфером.

2. У попередньо промиті лунки мікропланшетів вносили по 100 мкл стандарту А (нульовий стандарт), в дублях, в лунки А1 і А2 і по 50 мкл в лунки В1+В2.

3. Вносили по 50 мкл кожного розведеного зразка у відповідні лунки.

4. Додавали по 50 мкл М6S - біотинового кон'югату.

5. По 50 мкл антисироватки вносили в усі лунки, за винятком А1 + А2, і встановлювали мікропланшети в орбітальний шейкер на 60 с при швидкості 800-1000 rpm (обертів за хвилину).

6. Інкубували протягом 3 год. за температури 2-8°С.

7. Видаляли рідину з лунок та промивали їх.

8. Вносили по 100 мкл ферментної мітки та інкубували 30 хв. за температури 2-8°С.

9. Видаляли рідину з лунок і додавали по 100 мкл розчину субстрату ТМВ в кожну лунку.

10. Мікропланшет встановлювали в орбітальний шейкер та інкубували за температури 18-28°С.

11. Вносили по 100 мкл стоп-розчину у всі лунки.

12. Абсорбцію визначали за допомогою мікропланшетного рідера при 450 нм.

Розрахунок результатів

Було пораховано середнє значення для кожного дубля з урахуванням середнього значення бланка (NBS). Розраховувалося зв'язування для пари лунок кожного стандарту як відсоток стандарту «0» (В0), використовуючи NBS - скореговану абсорбцію стандарту «0» як 100 %:

Проводилася оптимальна крива за побудованими точками або, використовуючи чотирьохпараметричну регресію, розраховувалася калібрувальна крива.

Статистичну обробку даних проводили за допомогою інтегрованого пакету програм загального призначення «STATISTICA 6.0 Розподіл всіх показників, що підлягали аналізу, були відмінні від нормального (критерій «хі»-квадрат, ч ²), у зв'язку з чим статистична обробка даних проводилася з використанням методів непараметричної статистики: критерій Вілкоксона (для порівняння зв'язаних вибірок), критерій Манна-Уітні (КМУ), критерій Краскела-Уолліса (ККУ), точний метод Фішера ТМФ), непараметричний кореляційний аналіз (коефіцієнт кореляції Спірмена). Результати вважали статистично значущими якщо рівень їхньої значущості був р<0,05. Дані у тексті представляли у вигляді середнього значення та стандартного відхилення (M(SD)), а також у вигляді медіани (Ме) як характеристики центральної тенденції, й 25-го (LQ) та 75-го (UQ) процентилів як показників розкиду [50,56].

Розділ 3. Результати власних досліджень

3.1 Особливості порушень сну та депресивні розлади у пацієнтів із ізольованою гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та при поєднанні з ішемічною хворобою серця

Скарги на неспання та зниження загального емоційного стану є однією з найчастіших у хворих на ГЕРХ. Причиною цього вважають нічний рефлюкс, який може бути й у здорових осіб, та більш частіше зустрічатися при ГЕРХ [48,95]. Нічна печія турбує пацієнтів із ГЕРХ майже у 75 % випадків та значно погіршує їхню якість життя. І, перш за все, за рахунок неможливості релаксації організму під час повноцінного сну. Велике епідеміологічне дослідження «The 2006 US National Health and Wellness Survey» показало, що 88,9 % пацієнтів із ГЕРХ мали нічну симптоматику, 68,3 % - труднощі зі сном, 49,1 % - проблеми із засинанням і 58,3 % - переривистий сон [75]. Нічні рефлюкси можуть провокувати напади стенокардії у пацієнтів, які поряд з ГЕРХ мають ІХС, що є причиною порушень циркадних ритмів людини. У хворих на ІХС поряд з порушеннями циркадних ритмів мають місце порушення сну, які часто супроводжуються психічними розладами, що в сукупності обтяжує перебіг патології. Емоційне напруження хворих на ІХС посилюється із-за страху виникнення чергового нападу й смерті уві сні [1]. Таким чином, поєднання двох патологій - ГЕРХ та ІХС, кожна з яких є самостійним тригером порушень сну й настрою, можна розглядати як взаємообтяжуючий стан з точки зору частоти й тяжкості інсомнії та депресивних розладів.

Під час аналізу особливостей больового синдрому в грудній клітині у хворих на ГЕРХ та ІХС, поряд з типовими, «ішемічними» болями, були характерні наступні особливості: змішаний характер болю - відчуття тяжкості за грудиною і «печії» - мали місце у 100% обстежуваних, у 78,6% хворих болі локалізувалися, переважно в нижній третині грудини, провокацію нападів болю прийомом певних харчових продуктів спостерігали у 58,9% пацієнтів, нічний характер болів, особливо при схильності до «пізніх» вечерь - у 37,5%, болі , що посилюються при ковтанні - у 30,4% хворих.

Примітно, що наведені вище варіанти больових нападів виникали як при фізичному навантаженні, так і в спокої, на що необхідно звертати увагу для своєчасного виявлення ГЕРХ і призначення відповідного лікування даної недуги. В групі пацієнтів з ізольованою ГЕРХ також провідною скаргою була печія (у 80% випадків), відрижка ( у 57% випадків), болі за грудиною ( у 43% випадків), болі в епігастрії ( у 36% випадків).

На відміну від пацієнтів із супутньою ІХС, означені симптоми провокувалися порушеннями в харчуванні, прийомом газованих напоїв та нахилах тулуба, тоді як у останніх клінічна симптоматика больового синдрому за грудиною частіше провокувалась фізичними навантаженнями, прискореною ходою та пізніми прийомами їжі.

Результати порівняльного аналізу характерних особливостей порушень сну, вираженості депресії й тяжкістю клінічної симптоматики ГЕРХ по результатах анкетування у хворих груп I и II представлено у таблиці 3.1.

Таблиця 3.1 Тяжкість клінічних проявів ГЕРХ та вираженість інсомнічних та тривожно- депресивних розладів за результатами анкетування в групах порівняння

Параметр	Група I n=65	Група II n=29	р
Тяжкість ГЕРХ (сер.бал)	1,88(0,29)	1,62(0,29)	p < 0,01
Анкета СХС, сумарний бал
	абс.значення (%)	абс.значення (%)
22 бали (%)	2 (3,08 %)	0 (0,00 %)
19-21 бали (%)	23 (35,38 %)	16 (55,17 %)
1	2	3	4
<19 балів (%)	41 (61,54 %)	13 (44,83 %)
сер.бал по групі M (SD)	17,75(1,98)	18,59(1,12)	p=0,044
ЕШС, сумарний бал
	абс.значення (%)	абс.значення (%)
0-10 балів	44 (67,69 %)	24 (82,76 %)
11-15 балів	21 (32,31 %)	5 (17,3 %)
> 15 балів	0 (0,00 %)	0 (0,00 %)
сер. бал по групі M (SD)	9,75(1,59)	9,24(1,18)	p > 0,05
ШДБ, сумарний бал
	абс.значення (%)	абс.значення (%)
0-9 балів	20 (30,77 %)	8 (27,59 %)
10-15 балів	20 (30,77 %)	8 (27,59 %)
16-19 балів	16 (24,62 %)	0 (0,00 %)
20-29 балів	2 (3,07 %)	0 (0,00 %)
30-63 балів	0 (0,00 %)	0 (0,00 %)
сер. бал по групі M(SD)	11,89(4,38)	8,86(1,30)	p=0,004

Ми дослідили існування зв'язку між вираженістю депресивних розладів та характером сну у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ та при наявності супутньої патології.

В групі коморбідної патології було встановлено існування сильної зворотньої кореляції між середнім балом ШДБ та результатом анкетування за опитувальником СХС ( r= - 0,676; p=0,000) та сильної зворотньої кореляції між ШДБ й ЕШС (r= -0,583; p=0,000) (рис. 3.1).

Рис. 3.1 Діаграма розсіяння взаємозв'язку результатів опитувальників СХС та ШДБ в групі I

В групі ізольованої ГЕРХ, навпаки, в жодному випадку вірогідного зв'язку наведених вище параметрів виявлено не було. Так, коефіцієнт кореляції між ШДБ та СХС становив: r=-0,204; p=0,288; між ШДБ та ЕШС- r=0,149; p=0,438 відповідно.

Cередні показники тяжкості ГЕРХ становили 1,88±0,29 балів в групі I проти 1,62±0,29 балів групі II, медіана - 1,83 бали, інтерквартильний розмах від 1,67 до 2,03 балів, p=0,000035.

Відповіді пацієнтів з групи I також були вірогідно відмінними від результатів анкетування пацієнтів з групи II.

Незважаючи на те, що 2 пацієнти (3,08 %) з групи I вважали свій сон нормальним та що у групі II пацієнти з нормальним сном були відсутні (0,00 %), порушення сну мали 41 (61,54 %) пацієнтів з поєднанням ВЕРХ та ІХС і тільки 13 (44,83 %) опитуваних з ізольованою ВЕРХ. Основна маса пацієнтів з ВЕРХ мала пограничні порушення сну - 16 (55,17 %) осіб; в групі ВЕРХ та ІХС пограничні порушення сну виявлено у 23 (35,38 %) осіб.

В цілому, у пацієнтів з групи I середній бал анкети СХС складав 17,75±1,98 бали, медіана - 18 балів, інтерквартильний розмах від 13 до 22 балів. В групі II аналогічні статистичні параметри мали наступні значення: середній бал СХС дорівнював 18,59±1,12 балам, медіана - 19 балів, інтерквартильний розмах від 16 до 20 балів відповідно, p=0,043583 (рис.3.2)

Під час аналізу відповідей пацієнтів було встановлено, що в групі I пацієнтів в більшості випадків турбували тривалий час засинання (55,38 %), коротка тривалість сну (47,69 %), часті нічні пробудження (75,38 %), численні та тривожні сновидіння (46,15 %). На погану й дуже погану якість сну скаржилися 73,85 % опитаних.

В групі II на тривалий час засинання вказали 34,48 % хворих, коротку тривалість сну - 37,93 %, часті нічні пробудження - 31,03 %, численні та тривожні сновидіння - 27,59 % осіб. На погану й дуже погану якість сну скаржилися лише 13,65 % хворих. В основному, пацієнти з групи II характеризували якість свого сну як середню - 55,17 %.



Рис. 3.2 Коробчасті графіки показника СХС в групах дослідження

Відомо, що анкета СХС більш відображує суб'єктивні відчуття якості сну та процесів засинання та пробудження пацієнтом. Між тим, повніше оцінити тяжкість інсомнії та її вплив на повсякденну активність людини допомагає Епвортська шкала сонливості, яка вимірює вираженість денної сонливості (слабкої, середньої або сильної) у дорослих.

Аналіз відповідей на ЕШС продемонстрував відсутність денної сонливості у 44 (67,69 %) хворих з групи I та у 24 (82,76 %) хворих з групи II. На денну сонливість помірного ступеня страждало вдвічі більше пацієнтів з групи коморбідної патології. Так, відповіді у діапазоні 11-15 балів, які вказують на наявність помірної денної сонливості, мали 21 (32,31 %) хворих з групи I й лише 5 (17,3 %) хворих з групи II.

В цілому ж, вірогідних відмінностей за означеним параметром не відбувалося: середній бал анкетування за ЕШС в групі I становив 9,75±1,59 балів медіана - 10 балів, інтерквартильний розмах - від 6 до 14 балів. Середній бал анкетування за ЕШС в групі II складав відповідно 9,24±1,18 бали, медіана - 9 балів, інтерквартильний розмах від 9 до 12 балів, p=0,103550 (рис.3.3)



Рис. 3.3 Коробчасті графіки показника ЕШС в групах дослідження

Депресія різного ступеня мала місце у 38 (58,46 %) пацієнтів з коморбідною патологією і тільки у 8 (27,59 %) хворих на ізольовану ГЕРХ. За структурою депресивних розладів в групі I приблизно з однаковою частотою реєстрували легкий ступінь (субдепресія) - у 20 (30,77 %) хворих та помірний ступінь - у 16 (24,62 %) хворих, тоді як в групі II мала місце лише депресія помірного ступеня - у 8 (27,59 %) осіб.

При поєднаній патології також зустрічалася депресія середньої тяжкості - у 2-х (3,07%) хворих. Украй-важкий ступінь депресії, який потребує лікування у фахівців належного профілю, був відсутній в групах порівняння.

В цілому, у пацієнтів з групи I середній показник ШДБ дорівнював 11,89±4,38 балам, медіана - 11 балів, інтерквартильний розмах - від 8 балів до 16 балів. В групі II відповідні статистичні параметри були наступними: середній бал ШДБ - 8,86±1,30, медіана - 9 балів, інтерквартильний розмах від 7 до 12 балів відповідно. Встановлено вірогідну відмінність поміж групами за показником ШДБ, p= 0,004207 (рис 3.4).

Кореляційний аналіз взаємозв'язків параметрів, що характеризують розлади сну й тривожно-депресивні порушення, з гендерними та загальноклінічними показниками (стать, вік, ІМТ, давність ГЕРХ, тяжкість ГЕРХ, давність ІХС, тяжкість ІХС) встановив наявність вірогідної зворотної кореляції між тяжкістю інсомнії за анкетою СХС та віком пацієнта ( r=-0320; p=0,0075) та пряму кореляцію між віком пацієнта й загальним балом ШДБ (r=0,371; p=0,0024). Вірогідна пряма кореляція мала місце між ІМТ й загальним балом ЕШС ( r=0,291; p=0,0188).

Рис. 3.4 Коробчасті графіки показника ШДБ в групах дослідження

Окрім цього було встановлено прямі кореляції поміж тривалістю ІХС та СХС (r=-0,315; p=0,011), тривалістю ІХС та ЕШС (r=0,273; p=0,0280), тривалістю ІХС та и ШДБ ( r=0,379; p=0,0018). В групі II було встановлено лише пряму кореляцію між віком хворого та ЕШС (r=0,379; p=0,0426). В групі I ранговий дисперсійний аналіз Краскела-Уолліса дозволив встановити зв'язок між тяжкістю клінічних проявів ГЕРХ за результатами анкетування, та СХС (p=0,0498, (ККУ). В групі II подібних взаємозв'язків не відбувалося.

В цілому, проведене дослідження продемонструвало, що більше ніж у половини пацієнтів з поєднанням ГЕРХ та ІХС зустрічаються розлади сну й пов'язані з ними депресія, тяжкість яких залежить від клініко-морфологічних проявів ГЕРХ, стажу ІХС, віку пацієнта та його маси тіла. У порівнянні із пацієнтами з ізольованою ГЕРХ означені порушення більш виражені, що диктує необхідність більш серйозного підходу до існуючої проблеми, впровадження до загальної клінічної практики обов'язкового скринінгу пацієнтів за допомогою спеціальних опитувальників з метою виявлення даного патологічного стану й оптимізації підходів до лікування.

3.2 Оцінка частоти й тяжкості синдрому обструктивного апное/ гіпопное сну у пацієнтів з ізольованою гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та при поєднанні з ішемічною хворобою серця

Незважаючи на численні дослідження, що були присвячені питанням клінічного перебігу ГЕРХ при її поєднанні з ІХС, погляд на дану проблему через призму синдрому нічного апное, практично не вивчений.

Порівняльний аналіз частоти СОАГС в групах коморбідної патології та ізольованої ГЕРХ показав, що, незважаючи на відсутність різниці між групами за віком та статтю (p>0,05, КМУ), а також за такими параметрами, як ІМТ (p>0,05, КМУ) й давність ГЕРХ (p>0,05, КМУ), групи вірогідно розрізнялися за формою та ступенем тяжкості ГЕРХ ( p=0,000035).

СОАГС було діагностовано у 48 (73,84%) хворих з групи I та лише у 7(24,13%) хворих з групи II. У гендерному відношенні - в групі I нічним апное страждала однакова кількість чоловіків та жінок, в групі II - переважно чоловіки. Тяжкість симптоматики СОАГС вірогідно розрізнялася в групах порівняння (табл. 3.2).

Таблиця 3.2 Показники тяжкості СОАГС в групах порівняння (M(SD))

Параметр	Група I n=65	Група II n=29	р
AHI, п/год	14,32(16,85)	4,20(4,89)	p<0,01
OAHI, п/год	10,26(15,85)	2,26(1,88)	P<0,001
AAI, п/год	15,89(14,11)	5,23(5,40)	p<0,001
CRI	0,40(0,58)	0,11(0,22)	p=0,003

Значення індексів апное/гіпопное, як інтегральних показників тяжкості СОАГС, в групах порівняння представлено у вигляді коробчастих графіків (рис 3.5).

Рис. 3.5 - Значення індексів апное/гіпопное (АНI) в групі I ( на рис. - підгрупа б) і в групі II ( на рис.- підгрупа a)

В групі I значення AHI становив 8 (4,9ч15,2) п/год, мінімальне й максимальне значення показника коливалися - від 0 до 74 п/год. Даний показник вірогідно відрізнявся від аналогічного в групі II: 2,9 (1,44ч4,56) п/год, коливання значень від 0,05 до 24,9 п/год, (p<0,001).

Значення ОAHI також вірогідно розрізнялися у пацієнтів з коморбідною патологією та ізольованою ГЕРХ.

Так, в групі I OAHI дорівнював 4,1 (2,5ч8,3) п/год, при мінімальному значенні 0 п/год й максимальному - 70,5 п/год. В групі II він становив 2,1 (0,7ч3,1) п/год й коливався в межах від 0 до 7,3 п/год (p<0,001).

Як видно з коробчастих графіків, групи порівняння мали також вірогідні відмінності за такими показниками, як AAI й CRI.

Так, у хворих на поєднану патологію AAI становив 11,2 (4,6ч18,7) п/год й коливався в межах від 0 до 67,3 п/год, в той час як у хворих на ізольовану ГЕРХ він дорівнював 2,9 (1,9ч7,1) п/год, з мінімальним значенням - 0,05 п/год й максимальним - 21,1 п/год ( p<0,001).

Рис. 3.6 - Значення індексів обструктивного апное/гіпопное, (ОАНI) в групі I та в групі II

Рис.3.7 - Значення індексів фрагментації сну, (AAI) в групі I та в групі II



Рис. 3.8 - Значення індексів кардіального ризику, (СRI) в групі I та в групі II

Пацієнти з ГЕРХ та ІХС також мали набагато вищий CRI: 0,12 (0,01ч0,6), розмах значень якого становив від 0 до 2,5. А пацієнти без супутньої ІХС мали наступні значення CRI: 0,01(0,01ч0,04), мінімум - 0 й максимум - 0,89 ( p=0,003).

Взаємозв'язок між клінічними параметрами та індексами СОАГС в групах порівняння наведені у таблицях 3.3- 3.4.

Таблиця 3.3 Кореляція між показниками тяжкості СОАГС та клінічними параметрами в групі I

Параметр	Кількість спостережень	Коефіцієнт Спірмена	t (N-2)	p
Вік та CRI	65	0,255505	2,09763	0,039956
ІМТ та AHI	65	0,387834	3,33974	0,001412
ІМТ та OAHI	65	0,334660	2,81881	0,006434
Тривалість ІХС та AHI	65	0,300303	2,49892	0,015077
Тривалість ІХСтаCRI	65	0,478681	4,32741	0,000055
Опитувальник ГЕРХ, сер.бал та AHI	65	0,291204	2,41607	0,018600

Ранговий дисперсійний аналіз Краскела-Уолліса дозволив визначити також залежність форми ГЕРХ ( НЕРХ або ЕРХ) від тяжкості СОАГС, що віддзеркалював показник AHI, в групі пацієнтів з поєднаною патологією (p=0,0007).

Рис. 3.9. Кореляція між індексом апное/гіпопное, (AHI) й тяжкістю клінічних проявів ГЕРХ за результатами анкетування в групі I

Таблиця 3.4 Кореляція між показниками тяжкості СОАГС та клінічними параметрами в групі II

Параметр	Кількість спостережень	Коефіцієнт Спірмена	t (N-2)	p
Вік та АHI	29	0,246715	2,879051	0,040214
ІМТ та AHI	29	0,335122	2,714294	0,011882
Опитувальник ГЕРХ, сер.бал та AHI	29	0,391204	3,234198	0,006158

Резюме. Синдром нічного апное мав місце у 73,84% хворих з поєднанням ГЕРХ та ІХС та лише у 24,13% хворих на ізольовану ГЕРХ. Тяжкість СОАГС була вірогідно більш вираженою в осіб з коморбідною патологією. У хворих на ізольовану ГЕРХ та ГЕРХ у поєднанні з ІХС існує взаємозв'язок між тяжкістю нічного апное та віком, індексом маси тіла пацієнта, тяжкістю клінічної симптоматики ГЕРХ по результатах анкетування, та тривалістю ГЕРХ.

У хворих на коморбідну патологію, окрім цього, тяжкість СОАГС пов'язана з ендоскопічною формою ГЕРХ та тривалістю ІХС. Пацієнти з неерозивною формою ГЕРХ мають більш легкі прояви СОАГС у порівнянні з хворими на ерозивну форму захворювання.

3.3 Стан кровотоку в гілках черевної аорти у хворих на ізольовану гастроезофагеальну рефлюксну хворобу та у поєднанні з ішемічною хворобою серця й зв'язок з особливостями перебігу коморбідної патології

З метою уточнення особливостей кровопостачання нижньої третини стравоходу, який має функціональні та органічні порушення при ГЕРХ, а також з метою визначення, яку роль в цьому процесі може відігравати ІХС, наслідком якої є генералізовані атеросклеротичні ураження артерій, було проведено порівняльну оцінку швидкісних параметрів, а також індексів резистентності в непарних гілках черевної аорти - черевному стовбурі та верхній брижовій артерії, які безпосередньо живлять нижню третину стравоходу й кардіальний сфінктер.

Таблиця 3.5 Доплерографичні параметри кровотоку в ЧС і ВБА в групах порівняння

Параметр	Група I n=65	Група II n=29	р
ЧС Vmax (см/с)	55(53ч59)	60(57ч65)	p=0,0019
ЧС Vvol (мл/хв)	432 (392ч 481)	514(488ч 561)	p<0,01
ЧС RI	0,78(0,70ч 0,83)	0,62(0,61ч 0,65)	p<0,01
BБА Vmax (см/с)	73(67ч 81)	58(54ч 60)	p<0,01
ВБАVvol (мл/хв)	438(377ч499)	512(465ч537)	p=0,0032
ВБА RI	0,70(0,67ч 0,74)	0,64(0,61ч 0,66)	p<0,01

На рис. 3.10 - 3.15 представлено коробчасті графіки, що відображують показники кровотоку в гілках черевної аорти (ЧС і ВБА).

Рис. 3.10. Максимальний кровотік в ЧС в групах порівняння

Рис. 3.11. Об'ємний кровотік в ЧС в групах порівняння

Отже групи вірогідно розрізнялися по усім показникам кровотоку, які було досліджено. Більш низькі значення швидкісних показників кровотоку в ЧС і ВБА та більш високі значення індексів резистентності даних судин, що відображують судинну жорсткість, було виявлено в групі коморбідної патології.

Рис. 3.12. - Індекси резистентності ЧС в групах порівняння

Рис. 3.13. Максимальний кровотік в ВБА в групах порівняння

Отримані результати свідчать про те, що кровопостачання нижньої третини стравоходу погіршується на тлі вже присутньої ІХС як за рахунок безпосереднього атеросклеротичного ураження судин черевної аорти, так і за рахунок погіршення центральної гемодинаміки: зниження скоротливої функції кардіоміоцитів, особливо за умов перенесеного ІМ.

Рис. 3.14. Об'ємний кровотік в ВБА в групах порівняння

Рис. 3.15. - Індекси резистентності ВБА в групах порівняння

Все це визиває порушення трофіки стравоходу, рухової функції нижнього стравохідного сфінктеру, що, безумовно, негативно впливає на клінічну симптоматику ГЕРХ.

Був проведений порівняльний аналіз особливостей кровотоку в двох підгрупах пацієнтів з коморбідною патологією - підгрупах IA і IБ. При співставленні параметрів кровотоків в ЧС й ВБА було встановлено наступні статистичні відмінності між підгрупами (табл. 3.6).

Таблиця 3.6. Доплерографічні параметри кровотоку в ЧС і ВБА в підгрупах IA і IБ

Параметр	Підгрупа IA n=21	Підгрупа IБ n=44	р
ЧС Vmax (см/с)	55(54ч59)	50,5(49,0ч54,5)	p<0,05
ЧС Vvol (мл/хв)	455 (419ч 481)	418,0(382,5ч 432,5)	p<0,05
ЧС RI	0,67(0,62ч 0,71)	0,78(0,69ч 0,85)	p<0,01
BБА Vmax (см/с)	73(69ч 79)	65,0(62,5ч 72,5)	p<0,05
ВБАVvol (мл/хв)	452(412ч499)	437,0(346,5ч442,5)	p<0,05
ВБА RI	0,60(0,56ч 0,70)	0,70(0,67ч 0,71)	p<0,05

Як видно, швидкісні показники кровотоку в ЧС і ВБА були вірогідно нижчими у пацієнтів з підгрупи IБ, що мали більш тяжкі морфологічні ураження стравоходу, а індекс судинної резистентності, навпаки, зростав.

Було проведено кореляцію ультразвукових параметрів з рядом клінічних показників в підгрупах IA і IБ.

В підгрупі IA встановлено статистично значущу кореляцію (коефіцієнт кореляції Спірмена) між віком пацієнта і ЧСRI (r=0,442; p<0,01), також між віком і ВБАmax (r=0,417; p=0,049). ЧСRI також вірогідно корелював з ІМТ (r= 0,555; p=0,008).

В підгрупі IА також визначено вірогідні зв'язки між тяжкістю клінічної симптоматики ВЕРХ, за результатами анкетування, та наступними доплерографічними параметрами: максимальною та об'ємною швидкостями кровотоку в черевному стовбурі - ЧСVmax ( r=- 0,514; p=0,0042), (рис. 3.16) та ЧСVvol (r=-0,530; p=0,0031), показником жорсткості судини - ЧСRI (r=0,408; p=0,027), а також об'ємною швидкістю кровотоку у верхній брижовій артерії - ВБАVvol (r= - 0473; p=0,009).

Максимальна і об'ємна швидкості кровотоку в ВБА і ЧС залежали від наявності інфаркту міокарда в анамнезі: ЧСVvol (p=0,0041), ВБАVvmax (p<0,001), ВБАVvol ( p=0,004).

Об'ємна швидкість кровотоку в черевному стовбурі - ЧСVvol була пов'язана з тяжкістю ІХС, а саме - з функціональним класом стабільної стенокардії (p=0,02).

Статистично значущу зворотну кореляцію було виявлено між ІМТ і об'ємними значеннями кровотоку в черевному стовбурі - ЧСVvol (r=- 0,545; p=0,0022) та верхній брижовій артерії, ВБАVvol (r=- 0,436; p=0.0179).

Рис. 3.16. - кореляція між максимальною швидкістю в черевному стовбурі (ЧСVmax) і тяжкістю клінічної симптоматики ГЕРХ за результатами анкетування в підгрупі I A

В підгрупі IБ встановлено вірогідну кореляцію між віком пацієнта й показником жорсткості черевного стовбура - ЧСRI (r=0,405; p=0,006). В даній групі було встановлено вірогідний зв'язок між фактом перенесеного інфаркту міокарда та ВБАVvol (r=-0,575; p<0,001), а також ВБАVmax (r= -0,700; p<0,001). Визначено також зв'язок останнього з такими клінічними параметрами як СН NYHA (r=- 0,385; p=0,009) та функціональний клас стабільної стенокардії ( r= - 0,424; p=0,004).

З фактом ІМ в анамнезі був також пов'язаний показник об'ємної швидкості кровотоку в черевному стовбурі - ЧСVvol ( r= - 0,463; p<0,001).

Виявлено кореляцію між ВБАVvol та ІМТ (r= - 0,522; p<0,001), (рис. 3.17).

Рис. 3.17. - кореляція між об'ємною швидкістю кровотоку в верхній брижовій артерії ( ВБАVvol) та індексом маси тіла в підгрупі I Б

Жорсткість ВБА, як наслідок її атеросклеротичного ремоделювання, яку віддзеркалює ВБА RI, в підгрупі ерозивної ГЕРХ вірогідно корелювала з віком хворого ( r=0,404; p=0,006) й тривалістю ГЕРХ ( r=0,360; p=0,016).

Резюме. Стан кровотоку в судинах черевної аорти, що є відповідальними за кровопостачання нижньої третини стравоходу, свідчать про наявність вірогідних порушень його у хворих на поєднані ГЕРХ та ІХС, у порівнянні з особами, що страждають на ізольовану ГЕРХ.

У пацієнтів з НЕРХ та супутньою ІХС ішемічні порушення в нижньому відділі стравоходу менш виражені, тоді як у хворих на ерозивну форму ГЕРХ та супутню ІХС спостерігається значуще зниження швидкісних показників кровотоку в ЧС і ВБА, а також більш висока ригідність судинної стінки.

В обох підгрупах пацієнтів з коморбідною патологією на ступінь зниження кровотоку впливають такі фактори як вік хворого, надлишкова вага, ішемічний анамнез та тривалість ІХС.

3.4 Зв'язок ендоскопічних проявів гастроезофагеальної рефлюксної хвороби з рівнем мелатоніну й тяжкістю обструктивного апное/гіпопное сну у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу у поєднанні з ішемічною хворобою серця

Відомо, що синтез мелатоніну протягом доби тісно пов'язаний з вегетативними ритмами людського організму. Структурні порушення сну внаслідок СОАГС впливають на процеси нічного синтезу мелатоніну, призводячи до патологічного підвищення тонусу симпатичної нервової системи з розвитком рухових порушень з боку стравоходу та зниженням тонусу НПС, що є чинником ГЕРХ [6]. Питання впливу рівня мелатоніну й тяжкості порушень сну на характер морфологічних змін стравоходу (неерозивні та ерозивні) й тяжкість клінічних проявів ГЕРХ залишаються недостатньо вивченими. З метою визначення взаємозв'язку між рівням мелатоніну, тяжкістю СОАГС та різними формами перебігу ГЕРХ у пацієнтів із супутньою ІХС був проведений порівняльний аналіз рівнів 6-СОМ в сечі та основних параметрів СОАГС в підгрупах I А і I Б ( табл.3.7).

Було встановлено, що середні значення 6-СОМ вірогідно розрізняються у пацієнтів з підгрупи IБ із різним ступенем РЕ (p=0,023): у хворих на РЕ ступеня А рівень 6-СОМ становив 8,7 (5,9ч14,8) нг/мл, мінімальне й максимальне значення відповідно - 2,0 нг/мл и 18,1 нг/мл, у хворих на РЕ ступеня В - 3,0 (2,4ч9,0) нг/мл, мінімальне значення 1,7 нг/мл та максимальне значення 16,5 нг/мл, у хворих на РЕ - ступеня С - середнє значення співпало з медіаною - 2,05 нг/мл, мінімальне значення 2,0 нг/мл й максимальне значення 2,1 нг/мл.

Таблиця 3.7 Характеристика основних клінічних, анамнестичних та функціональних показників в групах порівняння (M(SD))

Параметр	підгрупа I А n=21	підгрупа I Б n=44	р
6-СOM, нг/мл	11,46(6,54)	7,44(5,20)	P=0,015
AHI, п/год	6,55(4,81)	18,03(19,19)	p<0,01
OAHI, п/год	3,52(3,34)	13,47(18,34)	P=0,006
AAI, п/год	9,82(8,13)	17,30(15,71)	P=0,039
CRI	0,11(0,17)	0,53(0,66)	p<0,01

Такі значення 6-СОМ у пацієнтів з РЕ ступеня С можна пояснити невеликою кількістю таких хворих у дослідженні - лише 2 особи ( рис 3.18).

Рис. 3.18. Показники рівнів 6-СOM у пацієнтів з підгрупи I Б с різними стадіями ерозивної ГЕРХ

В нашому дослідженні рівень 6-СОМ в цілому, в групі пацієнтів з ГЕРХ та ІХС вірогідно зворотно корелював з віком хворого (r=-0,310; p=0,011) та тривалістю ІХС (r=-0,291; p=0,018). Крім того, значення 6-СОМ вірогідно корелював з порушеннями сну, які було діагностовано за допомогою загальноприйнятих анкет-опитувальників: СХС (r=0,574; p<0,01); ЕШС ( r=-0,626; p<0,01); ОДБ ( r=-0,506; p<0,01). Було також встановлено існування зв'язку між рівнем метаболіту мелатоніну, 6-СОМ, й тяжкістю інсомнії у пацієнтів в залежності від форми ГЕРХ (НЕРХ або ерозивної ГЕРХ). Кількісні дані кореляційного аналізу Спірмена наведені в таблицях 3.8 - 3.9.

Таблиця 3.8 Кореляція рівня 6-СОМ у пацієнтів з підгрупи IА з результатами анкет-опитувальників для оцінки порушень сну

Параметри	Кількість спостережень	Коефіцієнт кореляції Спірмена	t(N-2)	p-рівні
6-COM та СХС	21	0,396525	1,88275	0,075138
6-COM та ЕШС	21	-0,672009	-3,95550	0,000848
6-COM та ШДБ	21	-0,488179	-2,43820	0,024753

Таблиця 3.9 Кореляція рівня 6-СОМ у пацієнтів з підгрупи IБ з результатами анкет-опитувальників для оцінки порушень сну

Параметри	Кількість спостережень	Коефіцієнт кореляції Спірмена	t(N-2)	p-рівн
6-COM та СХС	44	0,572631	4,52673	0,000049
6-COM та ЕШС	44	-0,546532	-4,22948	0,000124
6-COM та ОДБ	44	-0,444081	-3,21207	0,002530

Було встановлено, що у хворих з обох підгруп вираженість інсомнії згідно анкет-опитувальників, статистично вірогідно корелювала з рівнем 6-СОМ, що вказувало на роль даного гормону як в процесах регулювання сну, що є відомим фактом, так і в патогенезі ГЕРХ, а саме у розвитку тієї або іншої форми захворювання, що, безумовно, походить з отриманих нами статистичних результатів.

СОАГС був діагностований у 10 з 29 (34,5%) пацієнтів з підгрупи IA та у 37 з 44 пацієнтів (84,1%) з підгрупи I Б.

Було виявлено кореляцію між рівнем 6-СОМ й тяжкістю СОАГС, в обох підгрупах.

Встановлено, що у пацієнтів з різними формами ГЕРХ спостерігаються вірогідні відмінності основних діагностичних параметрів тяжкості СОАГС.

Так, AHI, як інтегральний показник тяжкості СОАГС, дорівнював в підгрупі IА 5 (5ч9) п/год, мінімальне й максимальне значення - від 0 до 21 п/год. Ці показники суттєво відрізнялися у хворих з підгрупи IБ, з ерозивною формою захворювання: AHI 10,0 (6ч22) п/год, медіана - 10,0 п/год, коливання значень від 1 до 75 п/год (рис. 3.19)

Рис. 3.19. - Значення індексів апное/гіпопное (АНI) в підгрупі IА та підгрупі IБ

Тяжкість СОАГС була більшою у хворих на ерозивну ГЕРХ, що підтверджували інші параметри діагностичного методу (ОAНI, AAI, CRI).

Так, індекс обструктивних порушень під час сну (ОАНI) в підгрупі IА становив 3(2ч4) п/год, коливання значень від 0 до 18 п/год. В підгрупі IБ, в середньому, показник дорівнював 5(3ч17) п/год, коливання значень від 0 до 71 п/год. Індекс нічних збуджень, або фрагментації сну, (AAI) в підгрупі IА становив 5 (3ч11) п/г од, коливання значень від 2 до 37 п/год. ААI в підгрупі IБ дорівнював 13(6ч22) п/год, коливання значень від 0 до 68 п/год. Індекс кардіального ризику (CRI) у пацієнтів з підгрупи IА становив 0 (0ч0,1), мінімальне й максимальне значення від 0 до 0,52 відповідно.

Рис. 3.20. - Значення індексів обструктивного апное/гіпопное (ОАНI) в підгрупі IА та в підгрупі IБ

Рис. 3.21 - Значення індексів фрагментації сну (ААI) в підгрупі IА та в підгрупі IБ

...