Оптимізація антибіотикотерапії хворих на хронічний пієлонефрит, що поєднується із цукровим діабетом 2 типу, шляхом оцінки плазмідіндукованої резистентності

Мал. 3.14 Виявлення плазмідних генів резистентності в залежності від наявності перенесеного епізоду ІСС.

У хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу, епізод перенесеної ІСС мав місце у 3-х та 8 осіб відповідно. Виявлення плазмід-індукованих механізмів у пацієнтів І групи склало 62,5%, найпоширенішими типами були виявлені вЛРС типу blaCTX-M та ефлюкс насос QepA. У пацієнтів ІІ групи питома вага плазмідних генів резистентності склала 66,7%, переважно за рахунок генів стійкості до фторхінолонів (малюнок 3.15).



Мал. 3.15 Виявлення плазмідних генів резистентності у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу в залежності від наявності перенесеного епізоду ІСС.

При аналізі типів виявлених генів, встановлено, що серед чоловіків із хронічним простатитом, переважають вЛРС типу blaCTX-M, серед жінок із епізодом перенесеного циститу - гени резистентності до фторхінолонів (таблиця 3.7).

Таблиця 3.7 Типи виявлених генів в залежності від наявності епізоду перенесеної ІСС

Гени	Простатит	Цистит
blaCTX-M	2 (50%)	0 (0,0%)
blaTEM	0 (0,0%)	0 (0,0%)
blaSHV	0 (0,0%)	0 (0,0%)
QnrА	0 (0,0%)	0 (0,0%)
QepA	1 (25%)	2 (28,6%)
AAC(6 ')-Ib-cr	0 (0,0%)	2 (28,6%)

Отже, у пацієнтів на ХП при наявності епізоду перенесеної ІСС, виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності достовірно вище як у хворих із супутнім ЦД 2 типу, так і без останнього. У чоловіків, епізод перенесеного простатиту, достовірно пов'язаний з виявленням плазмідних генів стійкості, серед жінок - епізод циститу.

3.2.6 Виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності у хворих на ХП і ЦД 2 типу в залежності від наявності артеріальної гіпертензії

При аналізі розповсюдженості плазмід-індукованих механізмів стійкості у хворих на ХП і супутній ЦД 2 типу в залежності від наявності артеріальної гіпертензії (АГ) встановлено достовірно вищу частоту виявлення генів антибіотикорезистентності серед пацієнтів із АГ (50,7% vs 23,5%, p?0,05), малюнок 3.16.

Мал. 3.16 Виявлення плазмідних генів резистентності в залежності від наявності артеріальної гіпертензії.

У хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу, артеріальна гіпертензія була виявлена у 43 (58,9%) та 28 (87,5%) пацієнтів відповідно. При подальшому аналізі встановлено, що у пацієнтів І групи з АГ, виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності складає 46,4%, ІІ групи з АГ - 53,5%. Виявлення плазмідних генів резистентності у хворих без АГ склало: в І групі - 75%, в ІІ групі - 16,7% (малюнок 3.17).



Мал. 3.17 Виявлення плазмідних генів резистентності у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу в залежності від наявності артеріальної гіпертензії.

При аналізі типів виявлених генів встановлено, що у пацієнтів без артеріальної гіпертензії, по виявляємості домінували гени резистентності до фторхінолонів, тоді як у хворих із АГ, переважали в-лактамази розширеного спектру дії (таблиця 3.8).

Таблиця 3.8 Типи виявлених генів в залежності від наявності АГ

Гени	З АГ	Без АГ
blaCTX-M	10 (14,1%)	1 (2,9%)
blaTEM	11 (15,5%)	0 (0,0%)
blaSHV	8 (11,3%)	0 (0,0%)
QnrА	2 (2,8%)	2 (5,9%)
QepA	3 (4,2%)	4 (11,8%)
AAC(6 ')-Ib-cr	2 (2,8%)	1 (2,9%)

Таким чином, виявляємість плазмід-індукованих механізмів резистентності достовірно вище у пацієнтів із артеріальною гіпертензією (51% vs 24%, р?0,05). Проте, у хворих, що страждають ХП і ЦД 2 типу, питома вага генів стійкості була високою як у пацієнтів із АГ, так і без останньої (46% та 75% відповідно).

Отже, у пацієнтів, що страждають ХП і ЦД 2 типу на тлі ХХН ІІІ та ІV стадій; або із супутніми: обструкцією сечовивідних шляхів; артеріальною гіпертензією; наявністю епізодів перенесеного простатиту або циститу, можливість колонізації сечової системи бактеріями з плазмідними генами резистентності достовірно вище. Тому, в план обстеження таких пацієнтів доцільно включати дослідження експресії плазмід-індукованих механізмів резистентності з метою раціонального підбору АБП.

3.2.7 Фактори, що можуть бути пов'язані з наявністю плазмід-індукованих механізмів резистентності у хворих на ХП і ЦД 2 типу

З метою підвищення ефективності антибактеріальної терапії та запобігання поширення мульти-резистентності серед уропатогенів, по всьому світі проводиться пошук факторів, що можуть сприяти колонізації сечового тракту бактеріями з плазмідними генами стійкості. Ми проаналізували взаємозв'язки між наявністю генів резистентності у хворих на ХП і ЦД 2 типу та статтю, віком, тривалістю хронічного пієлонефриту, факту стаціонарного лікування протягом року та прийомом антибіотиків з різних причин.

3.2.7.1 Виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності в залежності від статі

Частота виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності серед чоловіків склала 35,7%, переважно за рахунок генів стійкості до фторхінолонів, серед жінок виявляємість склала 42,9%, переважали вЛРС. Поширення генів резистентності по групах представлено на малюнку 3.18

Мал. 3.18 Виявлення плазмідних генів резистентності в залежності від статі.

При аналізі виявляємості плазмідних генів резистентності у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу, питома вага генів резистентності серед жінок в І групі склала 55,6%, в ІІ групі - 35,9%; серед чоловіків - І групі генів не виділено, в ІІ групі - виявлення склало 55,6% (малюнок 3.19).

Мал. 3.19 Виявлення плазмідних генів резистентності у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу в залежності від статі.

По типам виявлених плазмідних механізмів резистентності, серед чоловіків домінували гени стійкості до фторхінолонів, серед жінок - в-лактамази розширеного спектру дії (таблиця 3.9).

Таблиця 3.9 Типи виявлених генів в залежності від статі

Гени	І група	ІІ група
	Чоловіки (n=9)	Жінки (n=64)	Чоловіки (n=5)	Жінки (n=27)
blaCTX-M	2 (22,2%)	5 (7,8%)	0 (0,0%)	4 (14,8%)
blaTEM	0 (0,0%)	7 (10,9%)	0 (0,0%)	4 (14,8%)
blaSHV	0 (0,0%)	6 (9,4%)	0 (0,0%)	2 (7,4%)
QnrА	2 (22,2%)	2 (3,1%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
QepA	1 (11,1%)	2 (3,1%)	0 (0,0%)	3 (11,1%)
AAC(6 ')-Ib-cr	0 (0,0%)	1 (1,6%)	0 (0,0%)	2 (7,4%)

Отже, у пацієнтів, що страждають ХП і ЦД 2 типу, виявляємість плазмід-індукованих механізмів резистентності вище серед жінок (56% vs 0%), проте у хворих без ЦД 2 типу, виявляємість генів вище серед чоловіків (56% vs 36%, р=0,04). За поширеністю, серед жінок домінують вЛРС, серед чоловіків - гени резистентності до фторхінолонів.

3.2.7.2 Виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності в залежності від віку

При розподілі хворих на дві вікові групи (до 55 років, старше 55 років), встановлено, що у віковому діапазоні старше 55 років, частота колонізації сечового тракту бактеріями з плазмідними генами достовірно вища (53% vs 23,1%, р<0,05). Плазмід-індуковані вЛРС визначені як найбільш поширені механізми резистентності серед обох вікових когорт хворих (малюнок 3.20).

Мал. 3.20 Виявлення плазмідних генів резистентності в залежності від віку.

У хворих на ХП з і без ЦД 2 типу, у віковому діапазоні до 55 років, виявляємість плазмід-індукованих механізмів резистентності складає: для І групи - 27%, для ІІ групи - 0%. Проте, у віці старше 55 років, колонізація сечового тракту бактеріями з плазмідними генами стійкості достовірно зростає в обох групах (малюнок 3.21).

Мал. 3.21 Виявлення плазмідних генів резистентності у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу в залежності від віку.

Отже, у віковому діапазоні старше 55 років, виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності достовірно вище (53% vs 23,1%, р<0,05), і спостерігається у всіх групах обстежених хворих. в-лактамази розширеного спектру дії були домінуючими механізмами в обох вікових когортах хворих.

3.2.7.3 Виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності в залежності від тривалості ХП

При аналізі виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності в залежності від тривалості ХП встановлено, що у хворих з виявленими генами резистентності середня тривалість ХП склала 12,3±2,4 років, тоді як у пацієнтів без генів стійкості, середня тривалість ХП була достовірно нижче - 8,3±1,05 років (р=0,07). Для подальшого аналізу виявляємості різних типів плазмід-індукованих механізмів резистентності в залежності від тривалості ХП, хворі були поділені на 3 групи: група А - до 5 років (n=54), група В - 6-10 років (n=21) та група С - більше 10 років (n=30). У хворих тривалістю ХП більше 10 років відмічено більшу частоту колонізації сечового тракту бактеріями с плазмідними генами стійкості (50%), проте достовірних відмінностей між групами виявлено не було. У пацієнтів з тривалістю ХП до 5 років виявлено більшу частоту колонізації бактеріями з плазмідними генами резистентності до фторхінолонів, а вЛРС-продукуючі мікроорганізми частіше зустрічаються у пацієнтів з тривалістю захворювання більше 10 років (малюнок 3.22).

Мал. 3.22 Виявлення плазмідних генів резистентності в залежності від тривалості ХП.

У хворих на ХП і супутнім ЦД 2 типу, виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності було достовірно вище при тривалості ХП до 10 років (65% vs. 32% у хворих групи А, та 44% vs. 17% - у хворих групи В), тоді як у пацієнтів на ХП без ЦД 2 типу, питома вага плазмідних генів стійкості була вище при тривалості ХП більше 10 років (58,3% vs. 17%), малюнок 3.23.

Мал. 3.23 Виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу в залежності від тривалості ХП.

3.2.7.4 Виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності в залежності від факту стаціонарного лікування упродовж останнього року

Згідно анамнестичних даних, стаціонарне лікування у поточному році проводили 24 обстежених пацієнтів. При подальшому аналізі встановлено, що питома вага генів резистентності у цієї когорти хворих достовірно вища, ніж у пацієнтів, що не перебували у стаціонарі протягом року (79,2% проти 30,9%, р<0,05). Слід зазначити, що частота колонізації сечової системи вЛРС-продукуючими мікроорганізмами була достовірно вище у пацієнтів котрі проводили стаціонарне лікування протягом року (70,8% проти 16%, р<0,05), проте у хворих, що не перебували у стаціонарі - частіше виявлялися гени резистентності до фторхінолонів (14,8% проти 8,3%, р=0,09), малюнок 3.24.



Мал. 3.24 Виявлення плазмідних генів резистентності в залежності від наявності випадку госпіталізації.

У хворих ХП з і без ЦД 2 типу, лікування у стаціонарі проводили 13 та 11 пацієнтів відповідно. При аналізі розповсюдженості плазмід-індукованих механізмів резистентності в залежності від випадку госпіталізації, встановлено, що у пацієнтів І групи, виявляємість склала 72,7%, в ІІ групі - 84,6% (малюнок 3.25).

Мал. 3.25 Виявлення плазмідних генів резистентності у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу в залежності від наявності випадку госпіталізації.

Примітка: ^* - р?0,05 при порівнянні наявності/відсутності випадку госпіталізації в групах.

3.2.7.5 Виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності в залежності від факту прийому антибактеріальних препаратів у поточному році

Згідно анамнестичних даних, факт прийому антибіотиків з різних причин упродовж останнього року мав місце у 38 (36,2%) хворих: 6 (15,8%) з них приймали в-лактами, 2 (5,3%) - фторхінолони і 30 (78,9%) приймали обидва класу АБП. При наступному аналізі, питома вага генів резистентності до в-лактамів серед пацієнтів, що приймали антибіотики, була достовірна вища (44,7% проти 19,4%, р<0,05). Щодо генів стійкості до фторхінолонів, виявлення останніх було достовірно вище в групі хворих, що не приймали АБП (19,4% проти 2,6%, р?0,05), малюнок 3.26.

Мал. 3.26 Виявлення плазмідних генів резистентності в залежності від факту прийому АБП.

У хворих ХП з і без супутнього ЦД 2 типу, факт прийому антибіотиків мав місце у 30 та 8 осіб відповідно. Виявлення плазмід-індукованих механізмів резистентності у пацієнтів І групи склало 63%, ІІ групи - 40%, малюнок 3.27.

Мал. 3.27 Виявлення плазмідних генів резистентності у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу в залежності від факту прийому АБП.

Був проведений факторний аналіз з метою встановлення взаємопов'язаних факторів у хворих на ХП з виявленими плазмід-індукованими механізмами резистентності. Було виявлено 3 фактори з власними значеннями більше 0,7. Ці фактори піддалися обертанню за методом варімакс. Перший фактор, що містив тривалість ХП, систолічний та діастолічний тиск, протеїнурію, можна інтерпретувати як загально-клінічний, у зв'язку з найвищим навантаженням по цим показникам. Другий фактор можна інтерпретувати як імунологічний, так як змінні, пов'язані з цим явищем (СРБ, IgA, IgM, IgG) мають по ньому найвищі навантаження. Третій фактор можна інтерпретувати як функціональний, тому що включає рівень креатиніну, сечовини, ШКФ, та має власні значення більше 0,7 (таблиця 3.10).

Таблиця 3.10 Кореляційна матриця змінних у хворих на ХП з виявленими генами резистентності

Таким чином, в результаті обертання за методом варімакс, було визначено три взаємопов'язаних фактора (загально-клінічний, імунологічний та функціональний), у хворих з виявленими плазмід-індукованими механізмами резистентності, що демонструють наявність взаємозв'язків та узагальнюючої складової між цими показниками у даної категорії хворих. Перший фактор (загально-клінічний), що включає тривалість захворювання, САТ і ДАД, протеїнурію підтверджує значимість отриманих результатів і демонструє необхідність дослідження плазмід-індукованих механізмів резистентності у хворих, що страждають ХП більше 10 років, мають АГ і протеїнурію більше 0,15 г/л за добу. Другий фактор (імунологічний) свідчить о наявності взаємозв'язків між показниками системного запалення та їх значенням у хворих на ХП з виявленими генами резистентності, та підтверджує необхідність визначення експресії плазмід-індукованих механізмів резистентності у хворих з порушеннями імунного статусу. Третій фактор, функціональний, з одного боку демонструє вплив порушення функції нирок на колонізацію сечової системи бактеріями з плазмідними генами резистентності, а з іншого - вказує на необхідність дослідження індукованих плазмідами механізмів резистентності у хворих з начальною та вираженою нирковою недостатністю (ХХН ІІІ та ІV стадій).

Отже, у жінок питома вага генів резистентності вища ніж у чоловіків (42,9% проти 35,7%), і достовірно зростає з віком.

У пацієнтів з тривалістю ХП до 5 років виявлено більшу частоту колонізації бактеріями з плазмідними генами резистентності до фторхінолонів, а вЛРС-продукуючі мікроорганізми частіше зустрічаються у пацієнтів з тривалістю захворювання більше 10 років.

При прогресування ХХН, частота колонізації сечового тракту бактеріями с плазмідними генами стійкості достовірно зростає у всіх хворих.

До факторів, що достовірно пов'язані з виявленням плазмід-індукованих генів резистентності можна віднести: вік 55 років і вище, факт стаціонарного лікування упродовж останнього року, прийом в-лактамів та фторхінолонів з різних причин у поточному році.

За результатами факторного аналізу було встановлено три взаємопов'язаних фактора у хворих на ХП і ЦД 2 типу з виявленими генами стійкості: загально-клінічний, що включає тривалість ХП, систолічний та діастолічний тиск, протеїнурію; імунологічний, до якого відносяться СРБ, IgA, IgM, IgG; та функціональний - містить креатинін, сечовину, ШКФ, IL-6.

Таким чином, пацієнтам у віці старше 55 років, що страждають ХП більше 10 років, мають АГ, ХХН ІІІ і ІV стадій, виявлені зміни в імунологічному статусі, доцільно в план обстеження включати дослідження експресії плазмід-індукованих механізмів резистентності з метою раціонального підбору АБТ.

Визначення факторів, що пов'язані з виявленням плазмідних генів резистентності у хворих на ХП, дозволяє відокремити основні категорії хворих, яким доцільно в план обстеження включати дослідження експресії плазмід-індукованих механізмів резистентності. В нашому дослідженні було визначено, що у пацієнтів, які страждають ХП на тлі ХХН ІІІ та ІV стадій; або із супутніми: обструкцією сечовивідних шляхів; артеріальною гіпертензією; наявністю епізодів перенесеного простатиту або циститу, можливість колонізації сечової системи бактеріями з плазмідними генами резистентності достовірно вище. Отримані нами результати узгоджуються з даними Freeman JT та співавт., що продемонстрували високу питому вагу плазмідних генів резистентності серед хворих із ЦД (23,9%), хронічним захворюванням легень (15,2%), у хворих лейкозом (13%) і у пацієнтів, що мають солідні новоутворення (18,5%), та рецидивуючим перебігом ІСС (43%) [45]. В іншому дослідженні, проведеному в Кореї, висока частота колонізації сечової системи бактеріями з плазмідними генами резистентності була виявлена у хворих із термінальною нирковою недостатністю (13%), цукровим діабетом (25,9%), захворюванням простати (54%), та солідними новоутвореннями (22,2%) [65].

Крім того, було визначено фактори ризику, достовірно пов'язані з виявленням плазмід-індукованих вЛРС: вік 55 років і вище (53%, р?0,05), факт стаціонарного лікування упродовж останнього року (70,8%, р?0,05), прийом в-лактамів та фторхінолонів з різних причин у поточному році (44,7%, р?0,05). Отримані нами результати підтверджуються даними ряду досліджень, згідно яких до факторів ризику колонізації або інфекції, спричинених вЛРС-продукуючими організмами, відносять: чоловічу стать (65,2%, р?0,05); вік 65 років і вище (51,9%, р?0,05); випадок не давньої госпіталізації (95%, р?0,001); лікування в попередні 3 місяці цефалоспоринами, пеніцилінами та фторхінолонами (95%, р?0,001); захворювання простати (95%, р?0,05) [18, 65, 55, 122].

До факторів ризику, що були пов'язані з виявленням плазмід-індукованих механізмів резистентності до фторхінолонів, можна віднести: чоловічу стать, вік старше 55 років, та тривалість ХП до 5 років. Проте, згідно з даними Verуnica Seija і співавт. та Smithson A і співавт., факторами ризику колонізації сечової системи уропатогенами з плазмідними механізмами резистентності до фторхінолонів, були визначені: вік старше 60 років (OR 2,52), наявність обструкції сечових шляхів (OR 2,09), епізод рецидиву ІСС у минулому (OR 2,98), та прийом фторхінолонів у попередні 3 місяця (OR 4,27) [126, 112].

Висновки.

1. Достовірними факторами, що сприяли колонізації сечового тракту бактеріями с плазмідними генами стійкості виявлені: чоловіча стать, вік старше 55 років, тривалість ХП більше 10 років, факт стаціонарного лікування упродовж останнього року, прийом в-лактамів та фторхінолонів з різних причин у поточному році.

2. Хворим із ХП і ЦД 2 типу на тлі ХХН ІІІ та ІV стадій; або із супутніми: обструкцією сечовивідних шляхів; артеріальною гіпертензією; наявністю епізодів перенесеного простатиту або циститу, а також наявністю факторів ризику доцільно в план обстеження включати дослідження експресії плазмід-індукованих механізмів резистентності.

3.3 Взаємозв'язок резистентності in vitro до в-лактамів та фторхінолонів з наявністю плазмідіндукованих механізмів резистентності

Дані щодо взаємозв'язків між резистентністю in vitro до в-лактамів та фторхінолонів з наявністю плазмідних генів стійкості, дуже відрізняються між країнами. Так, згідно опублікованого річного звіту європейської громади з епіднагляду за антимікробною резистентністю (EARS-Net) за 2013 рік, поширеність плазмід-індукованих вЛРС серед клінічних штамів E.coli та K.pneumoniae, резистентних до 3-ї генерації цефалоспоринів, варіює від 85-100% [38]. Проте, дослідження SENTRY Surveillance program, що включало 26 лікарень із 20 штатів США, демонструє рівень плазмід-індукованої резистентності до цефалоспоринів серед штамів сімейства Enterobacteriaceae, що складає 6,4% [29]. Збільшення рівнів резистентності до фторхінолонів серед бактеріальних штамів внаслідок трансфера плазмідних генів резистентності було продемонстровано в дослідженні ECO·SENS ІІ: для налідиксової кислоти рівень стійкості збільшився з 4.3% до 10.2%; для ципрофлоксацину - з 1.1% до 3.9%, для триметоприм-сульфаметоксазолу - з 13.3% до 16.7% [64]. В Україні, даних щодо плазмід-індукованої резистентності серед уропатогенних штамів, нема. Крім того, дуже мало відомостей о розповсюдженості плазмід-індукованих механізмів стійкості серед інших уропатогенів, зокрема штамів P.mirabilis, P.aeruginosa, сімейства Enterococcus spp. та Staphylococcus spp.

Тому, встановлення взаємозв'язків між чутливістю/резистентністю in vitro до АБП та наявністю плазмід-індукованих механізмів резистентності серед збудників ХП з одного боку дозволить визначити необхідність дослідження експресії плазмідних генів стійкості у бактерій з резистентністю до АБП in vitro, а з іншого - встановити найбільш ефективні препарати проти мікроорганізмів з плазмідними генами резистентності та підвищити ефективність емпіричної АБТ.

3.3.1 Чутливість виділених збудників ХП до АБП in vitro

Була проаналізована чутливість виділених збудників до 15 антибактеріальних препаратів. Встановлено, що найбільшу інгібуючу активність проти уропатогенних штамів in vitro проявляють: меропенем (94,7%), нитроксолін (80,8%), фосфоміцин (72,2%), амікацин (64,3%), цефіпім (60%) та левофлоксацин (59,1%). Найвищі рівні резистентності були виявлені до ампіцилліну (72,2%), амоксициллін/клавуланату (57,4%), ципрофлоксацину (46,9%), гентаміцину (43,5%), цефотаксіму (41,7%), малюнок 3.28.

Мал. 3.28 Чутливість виділених збудників до АБП.

У хворих на ХП без супутнього ЦД 2 типу, чутливість виділених збудників була вище ніж у пацієнтів із ЦД 2 типу до: амінопеніциллінів (46% vs. 36%), цефалоспоринів (64% vs. 54%), аміноглікозидів (64% vs. 54%), нітрофурантоїну (76% vs. 62%), фурамагу (78% vs. 59%), нітроксоліну (83% vs. 77%). Чутливість до меропенему та фосфоміцину не відрізнялась поміж груп і складала 95% та 72% відповідно. Чутливість до ко-трімоксазолу була вище у пацієнтів із ХП і ЦД 2 типу (67% vs. 55%), малюнок 3.29.

Отже, спостерігається зниження чутливості виділених збудників ХП до найбільш рекомендованих АБП. Так, найвищі рівні резистентності були визначені до ампіцилліну (72,2%), амоксициллін/клавуланату (57,4%), ципрофлоксацину (46,9%), гентаміцину (43,5%), цефотаксіму (41,7%). У хворих на ХП і супутній ЦД 2 типу, чутливість виділених збудників до АБП була нижче ніж у пацієнтів без ЦД 2 типу. Встановлено, що у пацієнтів І групи найбільшу інгібуючу активність проявили: меропенем (95%), нітроксолін (83%), фурамаг (78%), нітрофурантоїн (76%), фосфоміцин (72%), цефтріаксон (67%) та левофлоксацин (61%); в ІІ групі - найвищі рівні чутливості були визначені до меропенему (95%), нітроксоліну (77%), фосфоміцину (72%), ко-трімоксазолу (67%), цефтріаксону (56%) та левофлоксацину (56%).

Мал. 3.29 Чутливість виділених збудників у хворих на ХП і супутній ЦД 2 типу.

3.3.2 Чутливість виділених збудників ХП до АБП in vitro залежно від наявності плазмід-індукованих механізмів резистентності

При аналізі чутливості виділених бактерій з виявленими плазмід-індукованими механізмами резистентності встановлено, що найбільшу інгібуючу активність проявляють: меропенем (97%), нітроксолін (77%), фосфоміцин (75%), ко-трімоксазол (64%), амікацин (67%) та цефіпім (61%). Рівні резистентності були наступними: ампіциллін (90%), амоксіциллін/клавуланат - 58%, ципрофлоксацин (53%), левофлоксацин (50%), гентаміцин (42%). 26,9% штамів з плазмідними генами були резистентні до 3-ї генерації цефалоспоринів (малюнок 3.30).



Мал. 3.30 Чутливість збудників з плазмідними генами резистентності

При аналізі взаємозв'язків між резистентністю in vitro та наявністю/відсутністю плазмідних генів стійкості встановлено достовірно вищі рівні резистентності до ампіцилліну (р=0,07), фурамагу (р=0,03), левофлоксацину (р=0,3), 3-ї генерації цефалоспоринів (р?0,05) серед бактерій з виділеними плазмідними генами стійкості. Рівні резистентності уропатогенів без виявлених плазмідних генів стійкості були дещо вищі до аміноглікозидів (41% vs. 37,5%), ко-трімоксазолу (44% vs. 36%), фосфоміцину (29% vs. 25%), цефіпіму (44% vs. 39%) та амоксициллін/клавуланату (60% vs. 58%), однак достовірно не відрізнялись поміж груп (малюнок 3.40).

Мал. 3.40 Резистентність in vitro виділених збудників в залежності від наявності плазмід-індукованих механізмів резистентності.

При аналізі чутливості/резистентності in vitro до АБП штамів з виявленими плазмід-індукованими механізмами резистентності залежно від типів виявлених генів встановлено, що найбільшу інгібуючу активність проти штамів з виявленими вЛРС проявляють меропенем (95%), нітроксолін (80%), фосфоміцин (75%), нітрофурантоїн (70%), амікацин (70%). Тоді як, рівні чутливості до АБП серед штамів з плазмідними генами резистентності до фторхінолонів були наступними: меропенем (99%), нітроксолін (74%), цефотаксім (71%), фосфоміцин (75%), цефіпім (66%). Найбільші рівні резистентності серед вЛРС-продукуючих організмів були винайдені до ампіцилліну (96%), амоксіциллін/клавуланату (77%), 3-ї генерації цефалоспоринів (74%). Щодо штамів з виявленими плазмідними генами стійкості до фторхінолонів, рівні резистентності були наступними: ампіциллін (86%), ципрофлоксацин (75%), левофлоксацин (60%), аміноглікозиди (41%), малюнок 3.41

Мал. 3.41 Чутливість уропатогенів з плазмід-індукованими механізмами резистентності залежно від типів виявлених генів.

Була проаналізована чутливість виділених збудників ХП до АБП в залежності від типів виявлених вЛРС: blaCTX-M, blaTEM, blaSHV. Встановлено, що найбільшу інгібуючу активність проти бактерій з геном blaCTX-M проявляють меропенем (100%), фосфоміцин (100%), нітроксолін (70%) та ко-трімоксазол (60%). Найвищі рівні резистентності були отримано до ампіцилліну (80%), амоксициллін/клавуланату (80%), фторхінолонам (70%), цефалоспоринам (60%) та аміноглікозидам (60%). Щодо рівнів резистентності бактерій з геном blaTEM встановлено найвищі рівні до ампіцилліну (100%), амоксициллін/клавуланату (50%) та цефотаксіму (50%). Найбільшу інгібуючу активність проявили: амікацин (100%), фосфоміцин (100%), нітроксолін (100%), меропенем (100%), цефіпім (83%) та гентаміцин (83%). Бактерії з виділеним геном blaSHV мали наступні рівні резистентності: ампіциллін (100%), амоксициллін/клавуланат (86%), фурамаг (71%), цефотаксім (57%), фторхінолони (57%). Рівні чутливості становили: меропенем (86%), амікацин (86%), нітроксолін (71%), цефтріаксон (71%), фосфоміцин (57%), малюнок 3.42.

Мал. 3.42 Чутливість виділених збудників ХП залежно від типу виявлених плазмідних вЛРС.

Була проаналізована чутливість виділених збудників ХП до АБП в залежності від типів виділених генів резистентності до фторхінолонів: QnrА, QepA та AAC(6 ')-Ib-cr. Найвищі рівні резистентності серед бактерій з геном QnrА були виявлені до ампіцилліну (100%), амоксициллін/клавуланату (100%), фосфоміцину (100%), нітрофурантоїну (100%), нітроксоліну (100%), цефалоспоринам (80%), фторхінолонам (80%), аміноглікозидам (80%). Тільки меропенем проявив 100% інгібуючу активність проти бактерій з геном QnrА. Щодо рівнів резистентності серед бактерій з геном QepA, встановлено найвищі рівні до ампіцилліну (100%), амоксициллін/клавуланату (60%) та амікацину (60%). Найбільшу інгібуючу активність проявили меропенем (100%), нітроксолін (100%), фуромаг (100%), нітрофурантоїн (100%), ко-трімоксазол (100%) та фосфоміцин (80%). Рівні резистентності серед бактерії з геном AAC(6 ')-Ib-cr були наступними: ампіциллін (100%), ципрофлоксацин (100%), фуромаг (100%), цефтріаксон (67%), левофлоксацин (67%). Рівні чутливості становили: меропенем (100%), фосфоміцин (67%), ко-трімоксазол (67%), аміноглікозиди (67%), малюнок 3.42.

Мал. 3.42 Чутливість виділених збудників ХП залежно від типу виявлених плазмідних генів резистентності до фторхінолонів.

При аналізі чутливості виділених збудників ХП, що мають комбінації плазмідних генів стійкості встановлено найвищі рівні резистентності серед бактерій з комбінацією генів blaCTX-M і blaTEM до ампіцилліну (67%), амоксициллін/клавуланату (67%) та фурамагу (70%).

Найбільшу інгібуючу активність проявили меропенем (100%), нітроксолін (100%), фторхінолони (70%), цефалоспорини (67%). Рівні резистентності бактерій з комбінацією вЛРС і генів резистентності до фторхінолонів були наступними: ампіциллін (100%), цефалоспорини (50%), фторхфнолони (49%), аміноглікозиди (50%). Рівні чутливості становили: меропенем (100%), нітроксолін (100%), фуромаг (100%), нітрофурантоїн (100%), фосфоміцин (100%), малюнок 3.43.



Мал. 3.43 Чутливість виділених збудників ХП залежно від типів виявлених комбінацій плазмідних генів резистентності.

При аналізі взаємозв'язків між чутливістю/резистентністю in vitro та наявністю плазмід-індукованих механізмів резистентності у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу, встановлено достовірно вищі рівні чутливості до цефтріаксону (65% vs. 40%, р=0,01), цефіпіму (69% vs. 40%, р=0,005), ципрофлоксацину (58% vs. 20%, р?0,05), левофлоксацину (58% vs. 30%, р=0,002), та нітрофурантоїну (73% vs. 40%, р=0,001) у хворих, що страждають ХП без ЦД 2 типу. Рівні чутливості до інших АБП достовірно не відрізнялись поміж груп (малюнок 3.44).

Мал. 3.44 Чутливість збудників з плазмідними генами резистентності у хворих на ХП і супутній ЦД 2 типу.

Отже, бактерії з плазмід-індукованими механізмами резистентності мають достовірно нижчі рівні чутливості до в-лактамів, 3-ї генерації цефалоспоринів та фторхінолонів, ніж мікроорганізми, що не мають генів стійкості. Найбільшу інгібуючу активність проти уропатогенів з виявленими плазмідними механізмами резистентності проявляють: меропенем (97%), нітроксолін (77%), фосфоміцин (75%), ко-трімоксазол (64%), амікацин (67%) та цефіпім (61%).

Проти бактерій з вЛРС типу blaCTX-M найбільшу інгібуючу активність проявляють меропенем (100%), фосфоміцин (100%), нітроксолін (70%) та ко-трімоксазол (60%). Проти бактерій з вЛРС типу blaТЕМ найбільшу інгібуючу активність проявили: амікацин (100%), фосфоміцин (100%), нітроксолін (100%), меропенем (100%), цефіпім (83%) та гентаміцин (83%). Проти бактерій з вЛРС типу blaSHV найбільшу інгібуючу активність проявили меропенем (86%), амікацин (86%), нітроксолін (71%), цефтріаксон (71%), фосфоміцин (57%).

Проти бактерій з геном QnrА тільки меропенем проявив 100% інгібуючу активність. Проти бактерій з геном QepA, найбільшу інгібуючу активність проявили меропенем (100%), нітроксолін (100%), фуромаг (100%), нітрофурантоїн (100%), ко-трімоксазол (100%) та фосфоміцин (80%). Проти бактерій з геном AAC(6 ')-Ib-cr найбільшу інгібуючу активність проявили меропенем (100%), фосфоміцин (67%), ко-трімоксазол (67%), аміноглікозиди (67%).

У хворих, що страждають ХП і ЦД 2 типу, виявлено достовірно вищі рівні резистентності до амінопеніциллінів, 3-ї генерації цефалоспоринів, та фторхінолонів, особливо у пацієнтів з виявленими механізмами стійкості, що робить неможливим застосування цих препаратів у якості емпіричної терапії подолання цієї категорії хворих.

Встановлення взаємозв'язків між резистентністю in vitro та наявністю плазмід-індукованих механізмів резистентності дозволить визначити найбільш ефективні АБП у хворих на ХП з виявленими плазмідними генами стійкості. В нашому дослідженні, рівні резистентності штамів з плазмідними генами стійкості складали: ампіциллін (90%), амоксіциллін/клавуланат - 58%, ципрофлоксацин (53%), левофлоксацин (50%), гентаміцин (42%), амікацин (33%), 26,9% штамів були резистентні до 3-ї генерації цефалоспоринів. Найбільшу інгібуючу активність проти бактерій з плазмідними механізмами резистентності проявили: меропенем (97%), нітроксолін (77%), фосфоміцин (75%), ко-трімоксазол (64%), амікацин (67%) та цефіпім (61%). Отримані нами результати узгоджуються з даними ретроспективного аналізу, проведеного Miranda E. та соавт., де рівні резистентності бактерій з плазмідними механізмами резистентності були наступними: цефотаксім (100%), цефтазідім (100%), ампіциллін (69,5%), ципрофлоксацин (55,5%), цефіпім (32%), ко-трімоксазол (25%), налідиксовая кислота (23,4%), нітрофурантоїн (16,4%), амікацин (12,5%). Всі штами (100%) були чутливі до карбапенемів [80].

Бактерії з виділеними вЛРС типу blaCTX-M мали найвищі рівні резистентності до ампіцилліну (80%), амоксициллін/клавуланату (80%), фторхінолонам (70%), цефалоспоринам (60%) та аміноглікозидам (60%), тоді як найбільшу інгібуючу активність проявили меропенем (100%), фосфоміцин (100%), нітроксолін (70%) та ко-трімоксазол (60%). Отримані нами результати узгоджуються з даними Kresken M та співавт. о високих рівнях резистентності штамів з плазмідними генами blaCTX-M до ампіцилліну (42,9%), амоксициллін/клавуланату (32,7%), тріметопрім/сульфометоксазолу (30,9%), ципрофлоксацину (19,8%). Фосфоміцин і карбапенеми мали 100% активність проти бактерій з плазмідними генами blaCTX-M, що також було продемонстровано в нашому дослідженні [68].

Бактерії з виділеними вЛРС типу blaTEM встановлено найвищі рівні резистентності до ампіцилліну (100%), амоксициллін/клавуланату (50%) та цефотаксіму (50%). Найбільшу інгібуючу активність проявили: амікацин (100%), фосфоміцин (100%), нітроксолін (100%), меропенем (100%), цефіпім (83%) та гентаміцин (83%). Отримані нами результати узгоджуються з даними Eftekhar F та співавт., що продемонстрували високі рівні резистентності штамів з плазмідними генами blaTEM до амоксицилліну (96%), нітрофурантоїну (78%), амікацину (49%), цефтріаксону (41%). Меропенем та фосфоміцин проявили 100% інгібуючу активність in vitro. [35].

Бактерії з виділеними вЛРС типу blaSHV мали найвищі рівні резистентності до ампіцилліну (100%), амоксициллін/клавуланату (86%), фурамагу (71%), цефотаксіму (57%), фторхінолонам (57%). Рівні чутливості становили: меропенем (86%), амікацин (86%), нітроксолін (71%), цефтріаксон (71%), фосфоміцин (57%). Отримані нами результати узгоджуються з даними Hammami S та співавт., що демонструють високі рівні резистентності штамів з плазмідними генами blaSHV до амоксицилліну, 2-ї генерації цефалоспоринів та ципрофлоксацину. Найбільш ефективними виявлені карбапенеми, амікацин та фосфоміцин [51].

Бактерії з виділеними плазмідними генами резистентності до фторхінолонів (QnrА, AAC(6 ')-Ib-cr, QepA) встановлено найвищі рівні резистентності до ампіцилліну (86%), ципрофлоксацину (75%), левофлоксацину (60%), аміноглікозидам (41%). Однак, рівні чутливості/резистентності до препаратів відрізнялись в залежності від типів виділених генів. Так, бактерії з геном QnrА мали найвищі рівні резистентності до ампіцилліну (100%), амоксициллін/клавуланату (100%), фосфоміцину (100%), нітрофурантоїну (100%), нітроксоліну (100%), цефалоспоринам (80%), фторхінолонам (80%), аміноглікозидам (80%). Тільки меропенем проявив 100% інгібуючу активність проти бактерій з геном QnrА. Бактерії з геном QepA мали найвищі рівні резистентності до ампіцилліну (100%), амоксициллін/клавуланату (60%) та амікацину (60%). Найбільшу інгібуючу активність проявили меропенем (100%), нітроксолін (100%), фуромаг (100%), нітрофурантоїн (100%), ко-трімоксазол (100%) та фосфоміцин (80%). Бактерії з геном AAC(6 ')-Ib-cr мали найвищі рівні резистентності до ампіцилліну (100%), ципрофлоксацину (100%), фуромагу (100%), цефтріаксону (67%), левофлоксацину (67%). Рівні чутливості становили: меропенем (100%), фосфоміцин (67%), ко-трімоксазол (67%), аміноглікозиди (67%). Отримані нами результати узгоджуються з даними Jlili Nel-H та співавт., Pasom W та співавт., Longhi C та співавт., о високих рівнях резистентності не тільки до фторхінолонів, а і до в-лактамів та аміноглікозидів [61, 88, 74].

У хворих на ХП і супутній ЦД 2 типу, рівні резистентності штамів з виявленими плазмідними генами резистентності були достовірно вище ніж у пацієнтів без діабету. Так, встановлено достовірно вищі рівні чутливості до цефтріаксону (65% vs. 40%, р=0,01), цефіпіму (69% vs. 40%, р=0,005), ципрофлоксацину (58% vs. 20%, р?0,05), левофлоксацину (58% vs. 30%, р=0,002), та нітрофурантоїну (73% vs. 40%, р=0,001) у хворих, що страждають ХП без ЦД 2 типу. Рівні чутливості до інших АБП достовірно не відрізнялись поміж груп. Aswani SM і співавт. також демонструють високі рівні резистентності у хворих на ХП і ЦД 2 типу з виявленими плазмідними механізмами резистентності до: ампіцилліну (84%), фторхінолонів (75%), ко-трімоксазолу (61%), 3-ї генерації цефалоспоринів (50%). Найбільшу інгібуючу активність проявили: меропенем (93%), цефоперазон/сульбактам (85%), амікацин (80,7%) [16]. В нашому дослідженні, найвищі рівні чутливості серед бактерій з плазмідними механізмами резистентності, у хворих на ХП і ЦД 2 типу, визначені до меропенему (100%), фосфоміцину (90%), нітроксоліну (80%), ко-трімоксазолу (60%), тому ці препарати можна рекомендувати у якості емпіричної терапії ХП у цієї категорії хворих.

Висновки

1. Резистентність in vitro до амінопеніциллінів, цефалоспоринів та фторхінолонів достовірно пов'язана з наявністю в уропатогенних штамах плазмідних вЛРС типу blaCTX-M, blaTEM, blaSHV. Резистентність до аміноглікозидів була достовірно пов'язана з виявленням blaCTX-M. Найбільшу інгібуючу активність проти вЛРС-продукуючих мікроорганізмів проявили меропенем, фосфоміцин, нітроксолін. Також високу чутливість проти штамів з геном blaCTX-M проявили ко-трімоксазол; проти штамів з геном blaTEM - амікацин, цефіпім та гентаміцин; проти штамів з геном blaSHV - амікацин та цефтріаксон.

2. Резистентність in vitro до амінопеніциллінів, фторхінолонів та аміноглікозидів достовірно взаємопов'язана з наявністю в штамах плазмід-індукованих механізмів резистентності до фторхінолонів. Резистентність до цефалоспоринів була достовірно пов'язана з геном QnrА, а резистентність до цефтріаксону - з геном AAC(6 ')-Ib-cr. Найбільшу інгібуючу активність проти штамів з генами стійкості до фторхінолонів проявили меропенем, фосфоміцин, ко-трімоксазол. Також високу чутливість проти штамів з геном QepA проявили нітроксолін, фуромаг, нітрофурантоїн; проти штамів з геном AAC(6 ')-Ib-cr - аміноглікозиди.

3. У хворих, що страждають ХП і ЦД 2 типу, виявлено достовірно вищі рівні резистентності до амінопеніциллінів, 3-ї генерації цефалоспоринів, та фторхінолонів, особливо у пацієнтів з виявленими механізмами стійкості, що робить неможливим застосування цих препаратів у якості емпіричної терапії подолання.

3.4 Вплив плазмід-індукованих механізмів резистентності на клінічну і бактеріологічну ефективність антибіотико-терапії хворих на хронічний пієлонефрит і супутній цукровий діабет 2 типу

Вплив плазмід-індукованих механізмів резистентності на клінічну і бактеріологічну ефективність АБТ вивчено недостатньо. Так, дослідження Beyond Susceptible and Resistant, Part II демонструє зниження клінічної та бактеріологічної ефективності АБТ у разі лікування ІСС, спричиненої бактеріями з плазмідними механізмами резистентності, цефалоспоринами та піпераціллин/тазобактамом, проте ефективність карбапенемів була високою [30]. Проте, Jansaker F та співавт. демонструють сприятливий клінічний та бактеріологічний ефекти при лікуванні ІСС, викликаної бактеріями з плазмідними механізмами резистентності, в-лактамним АБП з розширеним спектром активності - півмеціллінамом, однак ефективність фторхінолонів та аміноглікозидів досліджено не було [60].

Отже, завданням нашого дослідження було вивчити клінічну і бактеріологічну ефективність АБТ у хворих на ХП і супутній ЦД 2 типу залежно від наявності плазмід-індукованих механізмів резистентності.

3.4.1 Оцінка клінічної ефективності АБТ у хворих на ХП і ЦД 2 типу

Для оцінки клінічної ефективності АБТ в залежності від виду емпіричного АБП пацієнти були розподілені на 4 групи: група А - хворі, що отримували фторхінолони, група В - цефалоспорини, група С - комбінацію фторхінолонів і цефалоспоринів. Клінічна ефективність АБТ оцінювалась на 3-тю, 5-ту, 7-му добу лікування та при виписці. На 3-тю добу лікування було виявлено достовірне зниження температури тіла у всіх групах обстежених хворих. Больовий синдром зберігався до 5-ї доби у більшої половини хворих груп В, С, синдром інтоксикації - до 7-го дня. Дизурію найкраще купіровали в групі А та С (малюнок 3.45). Отже, найкращий клінічний ефект проявили фторхінолони та комбінація фторхінолонів з цефалоспоринами.

Мал. 3.45 Регрес клінічних симптомів у хворих на ХП і ЦД 2 типу в залежності від виду емпіричного АБП.

При вивченні динаміки лабораторних показників крові відмічено найбільше зниження показників лейкоцитозу та ШОЕ (25% та 18% відповідно) після лікування в групі С. В групі А встановлено деяке підвищення лейкоцитозу та ШОЕ (18% відповідно) після лікування, що було передумовою для подовження АБТ (малюнок 3.46). Тобто, найкращий клінічний ефект був виявлений в групі С.

Мал. 3.46 Динаміка лабораторних показників крові до та після лікування.

При вивчені динаміки лабораторних показників сечі встановлено кращий регрес гематурії в групах А, В, та лейцоцитурії - в групах А і С. Показники альбумінурії знизились в групі А; протеїнурії - в групах А, В та С (малюнок 3.47).

Мал. 3.47 Регрес лабораторних показників сечі у хворих на ХП і ЦД 2 типу в залежності від виду емпіричного АБТ.

При аналізі впливу проведеної АБТ на функціональну здатність нирок, встановлено достовірне зниження креатиніну та сечовини крові та підвищення ШКФ в групах А, В, С, що може свідчити о відсутності впливу самих АБП на функціональну здатність нирок, а покращення показників пояснюється купіруванням загострення ХП і відповідно поліпшенням функціональної здатності нирок (малюнок 3.48).

Мал. 3.48 Вплив проведеної АБТ на функціональну здатність нирок.

При вивченні тривалості АБТ у хворих на ХП в залежності від виду емпіричного АБТ встановлено найбільшу тривалість лікування в групі D (10,5±3,6), найменшу (7,9±1,2) - в групі С (малюнок 3.49).

Мал. 3.49 Тривалість АБТ у хворих на ХП і ЦД 2 типу в залежності від виду емпіричного АБП.

При аналізі клінічної ефективності АБТ хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу, встановлено достовірне зниження температури тіла в обох групах обстежених хворих на 3-ю добу лікування. Проте, у хворих на ХП і ЦД 2 типу, регрес клінічних симптомів в динаміці АБТ проходив менш сприятливо ніж у пацієнтів без діабету (малюнок 3.50), що свідчить о необхідності раціонального призначення АБТ у цієї категорії хворих.

Мал. 3.50 Регрес клінічних симптомів в динаміці АБТ у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу.

При вивченні динаміки лабораторних показників встановлено, що у пацієнтів на ХП і супутній ЦД 2 типу після лікування, лейкоцитоз та підвищення ШОЕ спостерігалось у 15% та 80% хворих відповідно. Щодо динаміки лабораторних показників сечі, у пацієнтів із ХП без діабету спостерігається більш сприятливий регрес гематурії та протеїнурії ніж у хворих на ХП і ЦД 2 типу, що також підтверджує необхідність раціонального призначення АБТ у цієї категорії пацієнтів (малюнок 3.51).

Мал. 3.51 Регрес лабораторних показників в динаміці АБТ у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу.

Після лікування встановлено достовірне зниження показників креатиніну, сечовини та збільшення ШКФ в обох групах обстежених хворих, що свідчить о поліпшенні функції нирок після купірування загострення ХП як у пацієнтів із супутнім ЦД 2 типу, так і без останнього. Дані лабораторних обстежень до та після лікування представлено у таблиці 3.11.

Таблиця 3.11 Дані лабораторних обстежень до та після лікування хворих на ХП з і без ЦД 2 типу

	І група (до лікування)	І група (після лікування)	ІІ група (до лікування)	ІІ група (після лікування)
ШКФ, мл/хв/1,73м2	69,4±4,4*	70,5±3,9*	42,3±4,8	44,4±4,2
Креатинін крові, мкмоль/л	131,4±13,9*#	121,5±11,3*	187,3±22,8#	165,5±17,6#
Сечовина крові, ммоль/л	7,8±0,54*	7,86±0,5*	12,6±1,2	11,6±1,1
Загальний білок крові (г/л)	73,1±1,1	73,9±0,8	72±2,2	74,3±1,5
Альбумінурія (г/л)	0,07±0,01	0,03±0,01	0,04±0,01	0,04±0,02
Протеїнурія (г/л)	0,98±0,3	0,6±0,2#	0,94±0,3	0,8±0,3

Примітка: * р?0,05 при порівнянні І та ІІ груп; # р?0,05 при порівнянні до та після лікування.

Тривалість АБТ у хворих ХП і ЦД 2 типу була достовірно вище 10,6±3,2 (р?0,05) ніж у пацієнтів без діабету (8,8±2,3), що свідчить про складність лікування ХП на тлі ЦД 2 типу та необхідність розробки диференційованого призначення АБТ у цієї категорії хворих (малюнок 3.52).

Отже, спостерігається зниження клінічної ефективності АБТ у хворих на ХП як із супутнім ЦД 2 типу, так і без останнього, що проявляється повільним регресом клінічних симптомів і лабораторних показників в динаміці АБТ і подовженням строків госпіталізації. Найкращий клінічний результат було визначено в групі А, що отримували фторхінолони і в групі С - що лікувалися комбінацією фторхінолонів і цефалоспоринів. Призначення аміноглікозидів не рекомендується у зв'язку з підвищенням протеїнурії і негативним впливом на функціональну здатність нирок.

Мал. 3.52 Середня тривалість АБТ у хворих на ХП з і без супутнього ЦД 2 типу.

При аналізі впливу плазмід-індукованих механізмів резистентності на клінічну ефективність АБТ, встановлено достовірне зниження температури тіла на 3-тю добу лікування як у хворих з виявленими генами стійкості, так і без останніх. Проте, більш сприятливий регрес клінічних симптомів спостерігається в групі пацієнтів, що не мають плазмідних генів резистентності (малюнок 3.53).

Мал. 3.53 Регрес клінічних симптомів у хворих на ХП в залежності від наявності плазмід-індукованих механізмів резистентності.

При вивченні динаміки лабораторних показників в ході АБТ встановлено достовірне зниження лейкоцитозу на 17%, ШОЕ - на 9% у хворих без генів резистентності. Щодо пацієнтів з виявленими генами стійкості - спостерігається зниження лейкоцитозу на 28%, ШОЕ - на 7%. Регрес гематурії та лейкоцитурії у хворих з виявленими генами резистентності проходив повільніше ніж у пацієнтів без генів, проте навіть при виписці не досягав фізіологічних значень в жодній з груп (малюнок 3.54).

Мал. 3.54 Регрес лабораторних показників у хворих на ХП і ЦД 2 типу в залежності від наявності плазмід-індукованих механізмів резистентності.

Була проаналізована клінічна ефективність АБТ у хворих на ХП з виявленими плазмідними механізмами резистентності залежно від типів виявлених генів. Встановлено, що на 3-тю добу лікування температури тіла достовірно знизилась у всіх групах обстежених хворих. В динаміці АБТ інтоксикаційний синдром зберігався до 5 дня в обох групах, і навіть при виписці мав місце у 42% хворих з виявленими вЛРС і 46% - з генами резистентності до фторхінолонів. Регрес больового синдрому та дизурії в динаміці АБТ краще проходив в групі хворих з виявленими вЛРС. Так, на 5-ту добу, біль у косто-вертебральному куті спостерігалась у 82% хворих з генами резистентності до фторхінолонів і у 58% (р=0,07) пацієнтів з виявленими вЛРС. При виписці больовий синдром мав місце у 4% хворих з вЛРС і 9% - з генами стійкості до фторхінолонів. Дизурія, на 5-ту добу АБТ мала місце у 25% пацієнтів з виявленими вЛРС, на 7-му добу - у 4%, тоді як у пацієнтів з генами резистентності до фторхінолонів дизурічні явища на 5-ту та 7-му добу лікування мали місце у 36% та 18% хворих відповідно. При виписці скарг на дизурію не було виявлено в жодній з груп (малюнок 3.55).

Мал. 3.55 Регрес клінічних симптомів у хворих на ХП і ЦД 2 типу з виявленими плазмідними механізмами резистентності залежно від типу виявлених генів.

При аналізі регресу лабораторних показників у хворих на ХП і ЦД 2 типу в залежності від типів виявлених плазмідних генів резистентності встановлено кращу динаміку показників лейкоцитозу, лейкоцитурії та гематурії у пацієнтів з генами резистентності до фторхінолонів. Так, на 3-тю добу лікування, лейкоцитоз зберігався у 8% хворих з генами резистентності до фторхінолонів і 29% - з виявленими вЛРС. При виписці, показники лейкоцитозу були підвищені у 8% та 9% хворих з виявленими вЛРС та генами резистентності до фторхінолонів відповідно. При надходженні, підвищення ШОЕ спостерігалося у 79% хворих з виявленими вЛРС і 91% пацієнтів з генами резистентності до фторхінолонів. В динаміці АБТ, регрес цього лабораторного маркера проходив без достовірних відмінностей поміж груп і при виписці спостерігався у 71% та 100% хворих з виявленими вЛРС та генами резистентності до фторхінолонів відповідно. Показники лейкоцитурії при надходженні були підвищені у 71% хворих з виявленими вЛРС та 64% пацієнтів з генами резистентності до фторхінолонів. Достовірне зниження лейкоцитурії було виявлено на 7-му добу лікування в обох групах: до 58% - в групі з виявленими вЛРС та до 54% - у пацієнтів з генами резистентності до фторхінолонів. При виписці, показники лейкоцитурії були підвищені у 45,8% та 36,4% хворих з виявленими вЛРС та генами резистентності до фторхінолонів відповідно. Гематурія при надходженні була виявлена у 17% хворих з виявленими вЛРС та 45% пацієнтів з генами резистентності до фторхінолонів. На 3-тю добу лікування показники гематурії знизились у хворих з генами резистентності до фторхінолонів до 9%, тоді як у пацієнтів з виявленими вЛРС підвищилися до 29%. У подальшому, регрес гематурії проходив без достовірних відмінностей поміж груп та при виписці спостерігався у 12,5% та 18% хворих з виявленими вЛРС та генами резистентності до фторхінолонів відповідно (малюнок 3.56).

Мал. 3.56 Регрес лабораторних показників у хворих на ХП і ЦД 2 типу з виявленими плазмідними механізмами резистентності залежно від типу виявлених генів.

При аналізі клінічної ефективності АБТ у хворих з виявленими плазмідними генами резистентності залежно від виду АБП, у пацієнтів з виявленими в-лактамазами розширеного спектру дії, найкращий клінічний ефект на 3-тю добу лікування продемонстрували аміноглікозиди (регрес клінічних симптомів у 50% пацієнтів) та в-лактами (регрес клінічних симптомів у 25% пацієнтів). На 5-ту добу, клінічні прояви захворювання зберігалися в групі А у 59% пацієнтів, групі В - у 45%, групі С - у 55%. На 7-му добу АБТ, клінічні прояви захворювання зустрічалися в групі А у 38% пацієнтів, групі В - у 10%, групі С - у 35% хворих. При виписці, сприятливий клінічний результат у хворих з виявленими плазмідними вЛРС мав місце в групах А, В, С, у 87%, 95%, та 85% пацієнтів відповідно, що було передумовою для подовження лікування амбулаторно (малюнок 3.57).

У хворих на ХП і ЦД 2 типу з виявленими плазмід-індукованими механізмами резистентності до фторхінолонів, найкращий клінічний ефект на 3-тю добу лікування продемонстрували фторхінолони (регрес клінічних симптомів у 17% пацієнтів) та комбінація фторхінолонів та в-лактамів (регрес клінічних симптомів у 8% пацієнтів). На 5-ту добу, клінічні прояви захворювання зберігалися в групі А у 50% пацієнтів, групі В - у 55%, групі С - у 44%. На 7-му добу АБТ, клінічні прояви захворювання зустрічалися в групі А у 50% пацієнтів, групі В - у 35%, групі С - у 28% хворих. При виписці, сприятливий клінічний результат у хворих з виявленими плазмідними генами резистентності до фторхінолонів мав місце в групах А, В, С у 83%, 85%, 86% пацієнтів відповідно (малюнок 3.58).

...