Періопераційне знеболювання у хворих з критичною ішемією нижніх кінцівок

Тому визначення змін локальної температури дистальних відділів нижніх кінцівок при ішеміі на тлі лікування та знеболювання, на наш погляд має прикладне значення. Інтерес у цьому напрямку дослідження викликає метод дистанційної інфрачервоної термометрії. В клінічній медицині метод інфрачервоної термометрії застосовують з 60-х років минулого століття. Метод застосовується для діагностики захворювань та контролю ефективності лікування [140]. Основним елементом всіх методів реєстрації інфрачервоних променів є чутливий приймач інфрачервоного випромінювання. Метод дистанційної інфрачервоної термометрії безпечний для здоров'я пацієнта і лікаря. Апарат реєструє тільки теплове випромінювання від поверхні тіла пацієнта і нічого не випромінює. Обстеження пацієнтів абсолютно не шкідливе, дистанційне та неінвазивне [100].

1.10 Методи знеболювання у пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок.

Одним з основних компонентів лікування ішемічного больового синдрому є адекватна аналгетична терапія, яка з одного боку полегшує біль, а з іншого призводить до оптимізації артеріального тиску, нормалізації сну та покращення якості життя пацієнта. Зменшення інтенсивності болю, якнайменше на 50%, вважається успіхом у лікуванні пацієнтів з КІНК [194]. Особливо актуальною стає проблема знеболювання у цих пацієнтів в періопераційному періоді, що пов'язано як з тривалістю та травматичністю операційних втручань, так і супутніми хворобами та медикаментами, які призначають в цьому періоді [13, 15, 18, 77, 85, 86].

1.1.5. Системна аналгезія при КІНК

У хворих з хронічним ішемічним больовим синдромом в результаті ураження медіаторами запалення периферичної і центральної нервової системи відбувається виснаження та недостатність антиноціцептивних структур, тому обов'язковим компонентом знеболювання є нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), які мають знеболюючий та потужний протизапальний ефекти [10, 313]. Однак широкий спектр побічних ефектів не дозволяє використовувати дану групу препаратів в якості монотерапії для лікування хронічного ішемічного больового синдрому [211, 305-308, 341, 3 43]. Опіоїдні анальгетики є агоністами опіоїдних рецепторів антиноцицептивної системи і мають потужну знеболюючу дію. Моноаналгезія опіоїдами високоефективна, у багатьох хворих вона поєднана зі значними дозозалежними побічними ефектами [26]. Загальні побічні реакції у пацієнтів, що приймають опіоїди для полегшення болю, включають: нудота, блювання, сонливість, свербіж, сухість у роті, міоз і закреп. Рідкісні побічні реакції включають: дозозалежне пригнічення дихання, сплутаність свідомості, галюцинації, марення, кропив'янка, гіпотермія, брадикардія, тахікардія, ортостатична гіпотензія, запаморочення, головний біль, затримка сечі, жовчні спазми, м'язова ригідність, міоклонус [127]. У пацієнтів, які приймають опіоїди тривалий час, спостерігаються толерантність, синдром абстиненції, залежність, опіоїд-індукована гіпералгезія (зниження порогу болю), алодинія. Хронічне вживання опіоїдів може призвести до порушення функцій імунної системи. Опіоїди зменшують поширення макрофагів і клітин-попередників лімфоцитів, а також впливать на диференціювання клітин. Опіоїди можуть також інгібувати міграцію лейкоцитів [127]. Опіоїди можна вводити в организм різними шляхами: ентерально, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, інтраназально, трансдермально, сублінгвально, периневрально, епідурально, інтратекально, інтравентрикулярно [152, 154, 156]. Переваги епідурального застосування опіоїдних анальгетиків: опіоїди блокують тільки больову чутливість, практично не впливаючи на гемодинаміку і на моторну функцію [84]. Специфічні ускладнення епідурального введення опіоїдів: відтермінована депресія дихання: 0,2%, свербіж: 20-60%, нудота, блювання: 6-50%, затримка сечі: 4-40%, Herpes simplex labialis до 15% [123]. З огляду на невропатичний характер болю у пацієнтів з КІНК можна застосовувати як опіоїди, так і кетамін [223, 257], габапентин, лідокаїн. У 2005 році Heartsill and Brown опублікували випадок у 56-річного пацієнта, який страждав на КІНК з порушеннями нічного сну із-за болю та розвитком депресії. Прийом габапентину в дозі 1200 мг тричі в день у цього пацієнта значно знизив інтенсивність болю, покращив емоційний стан та зробив можливим проведення фізіотерапевтичного лікування [217]. Автори припустили, що розвиток депресії може посилювати вазоконстрикцію, підвищувати агрегацію тромбоцитів, що погіршує ішемію, обмежує функціональну активність пацієнта.

Woelk C.J. [349] пропонує наступний підхід до паліативного лікування болю у пацієнтів з КІНК:

· опіоїди залишаються основним методом лікування сильного болю, та їх дозу потрібно титрувати до досягнення оптимального ефекту.

· при недостатній ефективності або розвитку загрозливих побічних дій необхідно проводити зміну опіоїдів.

· необхідно відрізняти біль «прориву» від інцідентного болю у цих пацієнтів. При болю «прориву» необхідно застосовувати «проривні» дози опіоїдів. Для зняття інцідентного болю необхідно використовувати сильні опіоїди короткої дії.

· необхідно починати терапію габапентином якомога раніше, так як він має період титрування.

· необхідно розглядати питання про антидепресанти (інгібітори зворотного захоплення серотоніну, норепінефрину, або малі дози трициклічних антидепресантів), особливо при проявах або загрозі депресії.

У 2010 році Morris-Stiff and Lewis опублікували результати обсерваційного пілотного дослідження 20 пацієнтів з КІНК, які демонстрували біль у спокої на фоні високих доз опіоїдів [259]. Цим пацієнтам призначили габапентин в наростаючій дозі від 300 мг до 1800 мг за добу. Спочатку 19 пацієнтів із 20 мали нічний біль значної інтенсивності, 15 пацієнтів мали гангрену або виразки. 17 пацієнтів закінчили лікування протягом 28 діб. Інтенсивність болю значно знизилася у 15 пацієнтів, за ВАШ від 9 до 5 см. У 15 пацієнтів декларували зменшення болю у спокої на тлі терапії габапентином.

У 2002 році Mitchell and Fallon вивчали ефект одноразової внутрішньовенної ін'єкції кетаміну у пацієнтів з КІНК на тлі опіоїдної терапії з розвитком алодинії, гіпералгезії та гіперпатії, у подвійно-сліпому рандомізованому дослідженні [257]. Кетамін порівнювали з опіоїдом та плацебо. Інфузія кетаміну в дозі 0,6 мг/кг протягом 4 годин на фоні опіоїду, який пацієнт постійно отримував, показла статистично достовірне послаблення болю у порівнянні з групою, які отримували плацебо та окремо опіоїд.

Серед опіоїдів метадон має антинейропатичні властивості, тому при лікуванні пацієнтів з КІНК йому віддають перевагу.

Існують докази ефективності внутрішньовенно введеного лідокаїну при лікуванні ішемічного болю. У 2010 році Frцhlich et al [232] довели в експериментах на 14 здорових волонтерах, що коротка внутрішньовенна інфузія лідокаїну хоч і не демонструє аналгетичний ефект при термальному болі та при нормальній чутливості, але значно знижує ішемічний біль та біль від електричного подразнення. Іранські дослідники доводять ефективність внутрішньовенної інфузії лідокаїну 2 мг/кг, порівняно з морфіном 0,1 мг/кг у пацієнтів з КІНК [173]. Лідокаїн знижував інтенсивність болю за ВАШ з 7,5 до 4,25, тоді,як морфін - з 7,25 до 6,5.

1.1.6. Регіонарна анестезія у пацієнтів з КІНК.

Спінальна анестезія. Завдяки легкості засвоєння методики, швидкості настання блоку та мінімальній дозі місцевого анестетика, спінальна анестезія за останні роки стала найпоширенішою серед усіх реґіонарних методів анестезії. При реконструктивних операціях у пацієнтів з судинною патологією на сьогодні більшість клінік застосовують спінальну анестезію [82, 124]. Факторами, які стримують використання спінальної анестезії у пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок, є гемодинамічна нестабільність (особливо на тлі значної крововтрати), коротка тривалість блоку, порівняно з епідуральною анестезією, та майже повна відсутність слідової аналгезії при завершенні дії спінального блоку. Це призводить до того, що відновлюється одразу сильний біль, що потребує потужного системного знеболювання. Саме такі недоліки спінальної анестезії, обмежують сферу його застосування у пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок такими операціями, як ампутація кінцівки або пальців. Для усунення недоліків спінальної анестезії рекомендують комбінувати її із епідуральною анестезією [16, 17, 21, 45]. В доступній літературі ми не знайшли всебічної оцінки адекватності спінальної анестезії у даної категорії пацієнтів.

Блоки нервів. Провідникова анестезія є методом вибору для знеболювання операцій на кінцівках [14, 126, 345, 350]. Застосування блокад нервів саме у пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок в періопераційному періоді є досить обмеженим. Однак причиною цього є той факт, що більшість анестезіологів не володіють методами блокад нервів. Теоретично будь-які операції нижче пахвового рівня можливо адекватно знеболити блокуванням нервів: стегнового, сідничного, затульного, латерального шкірного нерва стегна. Окрім ізольованого блокування цих нервів, існують також такі проксимальні методи блокад, при яких декілька нервів можна блокувати з одного вколу, наприклад, блокада psoas compartment, паравертебральні блокади та інші [157, 179]. Сучасні методи ідентифікації нервів дещо розширили сферу застосування блокад таких нервів [219, 226, 252, 262, 335-338]. Пролонгація блоку за допомогою катетеризації периневрального простору дозволяє застосовувати їх для досягнення тривалої післяопераційної аналгезії [225, 243, 326, 327]. Окремі дослідження [36, 76, 142] присвячені застосуванню пролонгованих блокад стегнового нерва для післяопераційного знеболювання при реконструктивних операціях на судинах нижніх кінцівок. Автори доводять позитивний вплив даної методики на стан мікроциркуляції в оперованій кінцівці [32, 35]. Сандер С.В. [111, 112] оцінював ефективність форсованого внутрішньоартеріального введення місцевого анестетика і десимпатизації в комплексі підготовки до щадних операцій. У 49 хворих з ішемією 4 стадії в ділянку стегнового нерва вводили 20 мл 1% новокаїну та 2-4 мл етанолу. Паралельно внутрішньоартеріально форсовано (1-3 мл/сек) вводили 20-80 мл інфузату (гепарин, новокаїн, пентоксифілін, нікотинова кислота). У 43 хворих відзначали клінічне покращення кровообігу гомілки (відчуття тепла, зникнення болю в м'язах, збільшення наповнення підшкірних вен). На рівні ступні клінічне покращення кровоплину мало місце тільки у 26 пацієнтів. При лазерній фотоплетизмографії на рівні візуально життєздатної ділянки ступні, регулярний сигнал отримували у 14 хворих (субкомпенсація колатерального кровообігу), у 35 - нерегулярний хаотичний сигнал (декомпенсація колатерального кровообігу); на гомілці, відповідно, у 38 та у 11 пацієнтів. Дистанція ходи не збільшувалася. Впродовж наступних 14 діб у 37 хворих симптоми КІНК (гангрена, виразки на пальцях та дистальних ділянках кінцівок) прогресували. Ампутація кінцівки була успішною при її виконанні на рівні, з якого отримували регулярний сигнал. Високу ампутацію потребували 37% пацієнтів з групи дослідження та 66% пацієнтів з контрольної групи, які отримували стандартне лікування. В доступній літературі ми не знайшли даних про широке застосування провідникової анестезії у пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок для періопераційного знеболювання.

Пролонгована епідуральна аналгезія. Пролонговану епідуральну аналгезію проводять в першу чергу для знеболювання. Деякі побічні ефекти пролонгованої епідуральної аналгезії (розширення кровоносних судин) є корисними у хворих на облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок, при цьому катетер, який знаходиться в епідуральному просторі кілька днів, можуть використовувати для постійної інфузії анестетика [38, 40, 189].

Післяопераційна епідуральна аналгезія має наступні переваги порівняно з парентеральним введенням анальгетиків:

* ефективне знеболювання без системного використання опіоїдів [198].

* частота післяопераційних ускладнень з боку дихальної та серцево- судинної систем знижується [81].

* частота післяопераційного інфаркту міокарда знижується [148].

* стрес-реакція на операцію скорочується [320].

* перистальтика кишечника покращується за рахунок блокади симпатичної нервової системи.

*використання епідуральної анестезії під час операції знижує об'єм гемотрансфузій [348].

Незважаючи на ці переваги, необхідно обережно застосовувати епідуральну анестезію та аналгезію у осіб з високим ризиком [70, 200]. Головна проблема, яка виникає при застосуванні нейраксіальних методів знеболювання у пацієнтів з КІНК - призначення антикоагулянтів та антиагрегантів. Потрібно чітко дотримуватися інтервалів введення цих препаратів для запобігання таких ускладнень, як епідуральна гематома [57, 62, 71].

1.1.7. Інтервенційні методи лікування болю у пацієнтів з КІНК.

До інтервенційних методів лікування болю у хворих з КІНК відносять: симпатичні блокади, симпатектомії, стимуляціяю спинного мозку (ССМ). ССМ показана пацієнтам з КІНК на тлі оклюзюючого атеросклерозу, діабетичної нейропатії, синдрома Рейно та васкулітів. Зазвичай її використовують у пацієнтів, які не перенесуть операційне лікування внаслідок тяжкої супутньої патології та при неефективності медикаментозного лікування; при виникненні опіоїдної залежності. До протипоказань ССМ відносять коагулопатії, психічні хвороби. Можливі механізми дії ССМ [172]: зворотний механізм; модуляція нейрональної трансмісії електрохімічної інформації; ортодромні імпульси через стовбур головного мозку можуть активувати нисхідні гальмівні шляхи; модуляція симпатичної нервової системи; вплив на вивільнення нейромодуляторів та нейротрансміттерів; зниження збудливості заднього корінця спинного мозку; підвищення рівня ГАМК; зниження рівня глутамату та аспартату; індукція вивільнення аденозину. ССМ була запропонована як альтернатива ампутації кінцівки у пацієнтів з КІНК та вираженим больовим синдромом. Для цього необхідна імплантація стимулюючого електрода на рівні LIII - LIV та підшкірного генератора імпульсів. В мета-аналізі рандомізованих досліджень показано позитивний ефект від стимуляції спинного мозку у пацієнтів з КІНК у вигляді зниження інтенсивності болю, зниження частоти ампутацій (на 11%), порівняно з медикаментозним лікуванням протягом 12 місяців. Автори доводять також економічну ефективність стимуляції спинного мозку [334]. Інші автори доводять, що ССМ асоціюється із збереженням кінцівки протягом року на рівні 58-61% [248]. Рекомендують також ССМ для паліативного ведення цих пацієнтів [274], хоч останні дослідження і не підтверджують його ефективності [333]. В проспективному Європейському дослідженні, в якому приймали участь 17 центрів, доведено, що ССМ покращувала стан мікроциркуляції у пацієнтів з КІНК, зменшувала біль. Збереження кінцівки протягом 12 місяців становила 78% - у групі з ССМ, та 50% - в групі без ССМ [310]. Дані Кохрейновської бази доводять перевагу ССМ перед медикаментозним лікуванням у пацієнтів з КІНК, які не є кандидатами для реконструктивних операцій [334]. Стимуляція спинного мозку може відігравати позитивну роль в лікуванні болю у пацієнтів з КІНК, однак необхідні подальші дослідження для оцінки ступеня ризику та користі цього методу. Деякі автори рекомендують локальну аплікацію шокових імпульсів та декларують покращення мікроциркуляції, зменшення болю від такого методу лікування [197].

1.11 Симпатичні блокади в лікуванні пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок

Серед хворих з облітеруючими захворюваннями артерій нижніх кінцівок найтяжчу категорію складають пацієнти похилого та старечого віку з дистальною формою ураження судин гомілки та ступні. Одним із способів покращення периферичної гемодинаміки у таких хворих є проведення поперекової симпатектомії або поперекових симпатичних блокад в комплексі лікувальної програми [63]. Поперекову симпатичну блокаду використовують з метою впливу на регулятори тонусу судин, зокрема на симпатичну нервову систему з метою розширення їх просвіту, оскільки периферичний ангіоспазм відіграє значну роль в розвитку ішемічного синдрому при захворюваннях судин кінцівок. Симпатична блокада блокує судинозвужувальні імпульси, які передаються по симпатичних нервах до м'язів судин кінцівки. Це забезпечує максимальну дилатацію артеріальних судин: зменшується периферичний опір кровотоку, внаслідок чого збільшується приток крові до кінцівки. підсилюється шкірна мікроциркуляція. Симпатична блокада ліквідує стан артеріального гіпертонусу у хворих облітеруючими захворюваннями судин і, таким чином, покращує реґіонарну гемодинаміку. На тлі симпатичної блокади спостерігається значне збільшення кровотоку при дистальних формах облітеруючого атеросклерозу, також зменшується небезпека післяопераційного тромбозу і підвищується ефективність реконструктивних операцій у хворих з тяжкою ішемією кінцівки [258]. При облітеруючих захворюваннях гіпертонус симпатичних нервів перешкоджає судинорозширювальній дії медикаментів. На тлі симпатичної блокади артерії набувають підвищеної чутливості до гуморальних факторів, при цьому значно підсилюється ефект судинорозширюючих препаратів [247]. Симпатична блокада стимулює розвиток колатерального кровообігу. Механізм стимуляції розвитку колатерального кровообігу під впливом повторних симпатичних блокад у хворих облітеруючими захворюваннями артерій нижніх кінцівок полягає в розширенні відносно «здорових» артеріальних гілок і підсиленні шкірної мікроциркуляції.

Діагностична і терапевтична дія симпатичних блокад при хронічному болю зумовлена наступними механізмами:

- блокада аферентних вісцеральних ноціцептивних волокон може призвести до ослаблення або усунення вісцеральних болей;

- блокада симпатичних аферентних волокон може призупинити взаємодію між ноціцептивною і симпатичною нервовою системами при симпатичних болях, обумовлених комплексними синдромами місцевих болей;

- призводячи до дилатації, симпатична блокада може послабити ішемічні болі і прискорити загоєння хронічних виразок при неоперабельному захворюванні периферичних судин [182].

У зв'язку з тим, що симпатичні ганглії відділені від соматичних нервів (за винятком торакальної області) є можливість проведення селективної блокади симпатичних стовбурів без порушення сенсорних та моторних функцій [63,182]. Симпатичну іннервацію судин нижніх кінцівок забезпечують постгангліонарні волокна черевної частини автономної нервової системи. З одного боку ці волокна через сірі з'єднувальні гілки входять до складу соматичних нервів поперекового сплетіння. Блокада соматичних нервів супроводжується моторним, сенсорним та вегетативним блоками. З іншого боку симпатичні гілки від поперекових вузлів входять до складу верхнього підчеревного сплетіння (plexus hypogastricus superior), які огортають біфуркацію аорти та розповсюджуються по ходу клубових артерій, потім стегнових артерій та їх розгалужень. Іннервація від верхнього підчеревного сплетіння розповсюджується по стінці артерій до периферії [113, 182]. Блокада цього сплетіння призводить до селективної блокади вегетативної іннервації тазових органів, судин нижніх кінцівок без моторного та сенсорного блоків. Симпатичну блокаду судин нижніх кінцівок використовують для зняття вазоспазму у пацієнтів з ішемією нижніх кінцівок. Блокада забезпечує покращення мікроциркуляції, зменшення болю, а також прогнозує ефект від майбутньої симпатектомії. Ускладнення та невисока ефективність поперекової симпатичної блокади обмежують її застосування [178, 182, 274]. Хоча ця методика не рекомендована в гайдлайні США [294], більшість авторів рекомендують її для лікування пацієнтів з облітеруючими захворюваннями артерій нижніх кінцівок, особливо при неможливості проведення радикальних хірургічних реконструкцій, внутрішньосудинних втручань [63, 103,182, 240, 316]. Симпатичні блокади останнім часом займають все більше місце в репертуарі анестезіологів. Це пов'язано з розвитком нових галузей хірургії, таких як ендоваскулярні втручання на органах малого тазу, хірургія судин нижніх кінцівок. До ускладнень поперекових симпатичних блокад відносяться: пошкодження нирок та інших органів черевної порожнини; блокада та невралгія соматичних нервів поперекового сплетіння; травмування міжхребцевого диску з подальшою його дегенерацією, з утворенням гриж, ушкодження сегментарних нервів; можливість субарахноїдального потрапляння анестетика через рукави твердої мозкової оболонки по ходу спинно-мозкових нервів; потрапляння місцевого анестетика в просів судин з небажаним системним ефектом, стриктура уретри після ін'єкцій спирту та фенолу для симпатиколізису; інфікування при катетерних технологіях; проблеми з еякуляцією при двобічному блоці у молодих осіб; хронічний біль у попереку; поломка голки: частинки голки необхідно тут же знаходити та видаляти, оскільки вони можуть мігрувати куди завгодно; неадекватний блок - при цьому його можна повторити, для запобігання передозуванню анестетика не раніше, ніж через 45 хвилин.

Багато дослідників погоджуються з тим, що проблема лікування пацієнтів з КІНК на сьогодні є далекою від вирішення, а тому в цьому напрямку потрібні подальші дослідження [169, 183, 249, 264, 296, 309].

Висновки до розділу 1.

Таким чином, аналіз даних сучасної літератури з проблем періопераційного знеболювання у пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок дозволив виявити наступні невирішені питання:

cистемне знеболювання наркотичними анальгетиками та нестероїдними протизапальними препаратами не можуть забезпечити адекватного лікування хронічного болю у цих пацієнтів; це також загрожують побічними ефектами при тривалому застосуванні такої аналгезії. Методом вибору у даної категорії пацієнтів для періопераційного знеболювання є пролонгована епідуральна аналгезія/анестезія. Необхідність контролю гемодинамічних показників на тлі епідуральної аналгезії диктує необхідність знаходження пацієнтів у ВРІТ, що збільшує вартість лікування. Пролонгована епідуральна аналгезія потребує удосконалення методики в залежності від інтенсивності болю, гемодинамічних показників пацієнта. Застосування спінальної анестезії, провідникових блокад у пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок потребують уточнення показань, розробки оцінки адекватності. З огляду на ішемічний компонент болю при КІНК необхідно дослідити кореляцію інтенсивності болю із вегетативним компонентом анестезії за допомогою інфрачервоної термометрії.

Методики поперекової симпатичної блокади в лікуванні хронічного болю у пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок мають ряд ускладнень, а тому потребують удосконалення, які б мінімізували ці ускладнення та підвищили ефективність таких блокад.

РОЗДІЛ 2. ОБ'ЄКТ, ОБСЯГ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Характеристика пацієнтів і розподіл їх за групами

Нами обстежено 120 пацієнтів, які лікувалися у відділенні серцево-судинної хірургії КЗОЗ «Харківська обласна клінічна лікарня - Центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф» з приводу хронічної ішемії нижніх кінцівок протягом 2011-2014 років.

Дизайн дослідження: пацієнти розподілені на 4 групи в залежності від методу знеболювання.

1 група (n=50): епідуральне знеболювання на всіх етапах: перед- та післяопераційному періодах - постійна інфузія в епідуральний простір 0,2% розчину ропівакаїну зі швидкістю 5-8 мл/год, інтраопераційно - введення в епідуральний простір болюсно розчину ропівакаїну 0,75% - 20 мл, фентанілу 0,005% - 1 мл. Пацієнти отримували також НПЗП.

2 група (n=30): перед операцією та після неї проводилося знеболювання наркотичним анальгетиком (тримеперидин) у комбінаціїї з НПЗП; операція в умовах спінальної анестезії - субарахноїдально розчин бупівакаїну 0,5% - 4,0 мл.

3 група (n=20): до і після операції проводилося знеболювання наркотичним анальгетиком (тримеперидин) в комбінаціїї з НПЗП; операція в умовах знеболювання методом блокад периферичних нервів: блокада сідничного, стегнового, затульного нервів.

4 група (n=20): пацієнти, яким проводилися поперекові симпатичні блокади за власною методикою.

Всім пацієнтам 1, 2, 3 груп проведено операційне лікування з приводу критичної ішемії 3-4 ступеня (за класифікацією Фонтейна), на неоперованій нижній кінцівці пацієнти мали прояви хронічної ішемії 1-2 ступеня. Пацієнти 4 групи отримували консервативну терапію з приводу КІНК, 2 пацієнтам з цієї групи проведено симпатектомії.

Вік хворих становив від 44 до 75 років, середній вік хворих складав 62,8 років. Середнє перебування на лікуванні складало 17,3±3,8 діб.

Докладна характеристика пацієнтів наведена в таблиці 2.1.

Таблиця 2.1.

Клінічна характеристика досліджуваних хворих, (М±m)

На тлі знеболювання хворі отримували наступну терапію: ксантинолу нікотинат (або нікотинову кислоту) внутрішньовенно краплинно, гепарин в профілактичній дозі (після операції), за показаннями антибактеріальну терапію, інгібітор протонної помпи - омепразол внутрішньовенно. Премедикація перед операцією була стандартною в усіх пацієнтів: розчин атропіну (0,01 мг/кг) (при відсутності протипоказань для введення м-холіноблокаторів - постійна форма миготливої аритмії тощо), дифенгедрамін (20 мг), тримеперидин (20 мг), які вводили внутрішньом'язово за 40 хвилин до операції.

Відбір хворих проводили на основі критеріїв включення та виключення. Критерії включення до дослідження: наявність атеросклеротичної оклюзії артерій нижніх кінцівок 3-4 ст. (за класифікацією Фонтейна) з вираженим больовим синдромом, операційний ризик II-III за АSА, інформована згода пацієнта на проведення дослідження, дозвіл етичної комісії на проведення дослідження. Критерії виключення: відмова хворого, непереносимість місцевих анестетиків або знеболюючих препаратів, супутня патологія в стадії декомпенсації (операційний ризик IV-V за ASA).

Більшість пацієнтів мали супутню патологію (табл. 2.2.)

Таблиця 2.2.

Структура супутньої патології у досліджуваних пацієнтів, n (%)

Структура операційних втручань у досліджуваних хворих по групах представлена у таблиці 2.3.

Таблиця 2.3.

Структура операційних втручань у групах, досліджуваних, n (%)

2.2 Протоколи знеболювання

2.2.1 Протокол знеболювання пацієнтів 1 групи

Для проведення періопераційного знеболювання методом пролонгованої аналгезії/анестезії за 1 добу до реконструктивної операції хворому встановлювали епідуральний катетер. Методику виконували наступним чином: в якості преінфузії перед епідуральною пункцією хворому внутрішньовенно вводили кристалоїдні розчини в дозі 10 мл/кг. В положенні лежачи на боці, в асептичних умовах, після 3- кратної обробки місця пункції 70% розчином етанолу, під місцевою анестезією 0,5% розчином лідокаїну - 4,0 мл, проводили пункцію епідурального простору на рівні LII - LIII. Після ідентифікації епідурального простору вводили тест-дозу місцевого анестетика - 3,0 мл. Через 5 хвилин оцінювали вираженість сенсорного блоку; при відсутності ознак останнього вводили болюсну дозу місцевого анестетика з розрахунку:1 мл розчину на 1 сегмент спинного мозку при рості хворого 150 см і 0,1 мл на сегмент на кожні 5 см понад 150 см. Вводили катетер у епідуральний простір на глибину 4-5 см в краніальному напрямі, і його надійно фіксували лейкопластирем по всій довжині вздовж хребта (до надпліччя). Налагоджували постійну інфузію місцевого анестетика - ропівакаїну в концентрації (2 мг/мл) в епідуральний простір інфузоматом, в який встановлювали шприц об'ємом 50 мл заповнений цим розчином. Початкова швидкість інфузії становила 6 мл/год. Через 20 хвилин оцінювали інтенсивність болю за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) і показники гемодинаміки (АТ, ЧСС) порівняно з вихідними. Ці ж показники оцінювали через 40, 60 і 120 хвилин від початку інфузії місцевого анестетика в епідуральний простір. Якщо інтенсивнісь болю за ВАШ не перевищувала 4, швидкість інфузії залишали без змін. Якщо інтенсивнісь болю за ВАШ перевищувала 4, швидкість збільшували до 8 мл/год. Зазвичай така швидкість інфузії була достатньою для зниження інтенсивності болю < 4. Інфузію ропівакаїну продовжували 24 години аж до переводу хворого в операційну.

Для забезпечення інтраопераційної анестезії епідурально болюсно вводили 18,0 мл 0,5% розчину ропівакаїну з додаванням 50 мкг фентанілу. Седацію під час операції проводили діазепамом (10 мг), натрію оксибутиратом 35,5±12,7 мг/кг, тіопенталом натрію 2,8±1,3 мг/кг.

Після переведення хворих в післяопераційну палату оцінювали гемодинамічні показники (АТ, ЧСС). Якщо АТ становив не нижче 120/80 мм рт. ст. та ЧСС в межах 70-90 уд/хв., продовжували інфузію розчину ропівакаїну в епідуральний простір з початковою швидкістю 6 мл/год. Корекцію швидкості інфузії проводили через 30-60 хвилин в залежності від інтенсивності болю і гемодинамічних показників. Інфузію в епідуральний простір продовжували протягом 72 годин доби після операції. Пацієнти на всіх етапах отримували стандартне знеболювання кеторолак по (30 мг в/м 1 раз на добу).

2.2.2 Протокол знеболювання пацієнтів 2 групи

Для проведення періопераційного знеболювання нестероїдними протизапальними препаратами в комбінації з наркотичними анальгетиками ми застосовували наступну схему знеболювання. В доопераційному періоді внутрішньом'язово вводили кеторолак 2-3 рази на добу в дозі 30 мг, при недостатньому ефекті від знеболювання (інтенсивність болю за ВАШ більше 4), додатково вводили тримеперидин 2% - 1,0 в/м, однак не більше ніж 3 рази на добу.

Інтраопераційне знеболювання забезпечували методом спінальної анестезії. Перед проведенням спінальної анестезії проводили інфузійну терапію кристалоїдних розчинів 10мг/кг внутрішньовенно крапельно. В положенні хворого лежачи на боці в асептичних умовах після 3- кратної обробки місця пункції 70% розчином етанолу на рівні LIII-LIV проводили субарахноїдальну пункцію голкою G-25. Після ідентифікації субарохноїдального простору вводили 3,5-4,0 мл гіпербаричного розчину 0,5% бупівакаїну. На місце пункції накладали асептичну пов'язку. Постійно проводили моніторинг гемодинамічних показників. При зниженні систолічного АТ (АТс) нижче 80 мм рт.ст., діастолічного АТ (АТд) нижче 60 мм рт.ст. вводили для корекції гемодинаміки внутрішньовенно 1% розчин фенилефрину в дозі 25-50 мкг. Крім того, за показаннями кристалоїдні та колоїдні розчини до досягнення цільових значень АТ.

В післяопераційному періоді після закінчення знеболюючої дії спінальної анестезії вводили р-н кеторолаку 2-3 рази на добу в дозі 30 мг внутрішньом'язово, а при недостатньому ефекті р-н тримеперидину 2% - 1,0 внутрішньом'язово, однак не більше ніж 3 рази на добу, на протязі 72 годин.

2.2.3 Протокол знеболювання пацієнтів 3 групи

У пацієнтів 3 групи доопераційне знеболювання проводили нестероїдними протизапальними препаратами в комбінації з наркотичними анальгетиками. Знеболювання проводили внутрішньом'язовим введенням р-ну кеторолаку 2-3 рази на добу в дозі 30 мг, при недостатньому ефекті від знеболювання інтенсивність болю за ВАШ більше 4 , додатково вводили р-н тримеперидину 2% - 1,0 внутрішньом'язово, однак не більше ніж 3 рази на добу. Інтраопераційне знеболювання забезпечували методом блокади периферичних нервів. При «малих» ампутаціях на ступнях достатньо було блоку тільки сідничного нерва. При ампутаціях на гомілці блокували сідничний та стегновий нерви.

Блокаду сідничного нерва проводили трансглютеальним доступом (за Лабатом). В асептичних умовах під місцевою анестезією 0,25% розчином лідокаїну - 3,0 мл знеболювали шкіру і підшкірну клітковину в точці вколу, яка знаходиться на перпендикулярі, проведеному від середини відстані між trohanter major та spina iliaca posterior superior, на 5 см. При отриманні парестезії або відповіді від стимуляції нерва, після аспіраційної проби периневрально вводили (30 мл 0,25% розчину) бупівакаїну. На місце вколу - асептична пов'язка.

Блокаду стегнового нерва проводили із пахвового доступу. Під місцевою анестезією 0,25% розчином лідокаїну - 2,0 мл проводили знеболювання шкіри і підшкірної клітковини в точці вколу, розташованою на лінії, яка знаходиться на 2,5 см нижче пупартової зв'язки безпосередньо поруч і латеральніше а. femoralis на 0,5 см. При отриманні парестезії або м'язової відповіді на нейростимуляцію, периневрально вводили 20 мл 0,25% розчину бупівакаїну. В післяопераційному періоді після закінчення знеболюючої дії провідникової анестезії знеболювання проводили введенням р-ну кеторолаку 2-3 рази на добу в дозі (30 мг), протягом 72 годин.

2.2.4 Протокол знеболювання пацієнтів 4 групи

Пацієнтам 4 групи виконували поперекову симпатичну блокаду за власною методикою. Хворий лягав на бік протилежний по відношенню до ураженої кінцівки. Між кушеткою та боковою поверхнею тулуба підкладали валик, який дозволяв збільшити відстань між вільним краєм XII ребра та гребенем клубової кістки на стороні блокади. В асептичних умовах після 3- кратної обробки місця пункції 70% розчином етанолу, відмежовували зону втручання стерильним матеріалом. Проводили лінію по остистим відросткам хребта, перпендикулярно до неї проводили лінію в проміжку між IV та V поперековими хребцями. З точки перетину ліній латерально відкладали 6,0 см, яка була точкою пункції. В точці пункції проводили інфільтраційну анестезію шкіри та підшкірної клітковини 0,5 % розчином лідокаїну. Для симпатичної блокади використовували голку для нейростимуляції 22G довжиною 150 мм. Параметри стимуляції: сила струму 1 мА, частота 0,1 Гц. Пункцію проводили під кутом 30° по відношенню до сагітальної площини або 60° по відношенню до фронтальної площини тіла по верхньому краю поперечного відростка LIV до появи відповіді від нервів поперекового сплетіння «пляска надколінника». Проводили голку глибше, відповідь від нервів поперекового сплетення зникала, при подальшому проведенні голка стикалась з боковою поверхнею тіла LIV. Голку проводили повз тіла LIV ще на 1,0 см. Проводили аспіраційну пробу, при відсутності крові в шприці в міжфасціальний простір вводили тест-дозу 2,0 мл місцевого анестетика. Протягом 5 хвилин. спостерігали за ознаками спінального блоку. При його відсутності вводили розчин 0,5% лідокаїну - 30 мл. Індикатором попадання в міжфасціальний простір було відчуття легкості та потепління нижньої кінцівки у хворого. На місце пункції накладали асептичну пов'язку. Після проведення блокади на протязі 2 годин хворому пропонували ліжковий режим для профілактики ортостатичних реакцій.

2.3 Методи дослідження пацієнтів

Гемодинамічні параметри (артеріальний тиск систолічний, діастолічний та середній, частота пульсу), насичення гемоглобіну киснем, ЕКГ реєстрували трьохканальним електрокардіографом «ЮКАРД-100».

Визначення рівня кортизолу і пролактину в сироватці крові проводили методом імуноферментного аналізу з використанням тест систем ООО «Компания Алкор Био». Вимірювання проводили фотометром Sunrise (фірма TECAN, Австрія. Номер в державному реєстрі У1922-04). Результати обробляли за допомогою програми Magelan 4.00. Концентрацію глюкози в сироватці крові визначали глюкозооксидазним методом. Згідно інструкцій до наборів реагентів, які використовувалися при дослідженні, норма в сироватці крові для кортизолу складала від 150 до 660 нмоль/л, пролактину - від 105 до 726 мМО/л, глюкози крові 4,22 - 6,11 ммоль/л.

Визначення температури шкіри проводили інфрачервоним термометром «Нимбус-420» на різних етапах знеболювання на різних ділянках обох нижніх кінцівок. Вимірювали температуру на I та V пальцях стоп, на латеральній та медіальній поверхнях гомілок, на передній та латеральній поверхнях стегон.

Інтенсивність болю визначали за допомогою стандартної візуальної аналогової шкали (ВАШ), довжиною 10 см.

Математичні розрахунки при розробці оптимізованого доступу поперекової симпатичної блокади проводили на 30 томограмах поперекового та крижового відділу хребта. Томограми взяті з архіву відділення променевої діагностики Харківської обласної клінічної лікарні «Центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф». Вік пацієнтів складав від 29 до 76 років. Вимірювання проводили за допомогою програми «eFilmLite».

2.4 Патоморфологічні дослідження.

Патоморфологічні дослідження проведені на 20 небальзамованих трупах у патолого-анатомічному відділенні Харківської обласної клінічної лікарні «Центр екстреної медичної допомоги та медицини катастроф». Проводили експериментальне моделювання поперекових симпатичних блокад за розробленою методикою з введенням аналогу місцевого анестетика - розчину метиленової синьки. Після цього при розтині досліджували шляхи розповсюдження барвника. Ретельне описання методики наведено в розділі 6.

2.5 Статистичні методи обробки результатів дослідження

Статистичний аналіз отриманих результатів проводили на персональному комп'ютері за допомогою статистичного пакету MS Office Excel та Statistica [7, 20]. Для порівняльної оцінки показників використані методи математичної статистики параметричні і непараметричні. Вибір методу залежав від нормального розподілу у вибірці. Визначали середнє значення (M) досліджуваних параметрів, стандартне відхилення (у), похибку середнього значення (m). Достовірність різниць між групами та етапами дослідження оцінювали за допомогою критерію Ст'юдента. Розрахунок середнього значення, стандартного відхилення, похибки середнього значення, довірчого інтервалу проводили для кількісних показників; для порівняння якісних показників використали ч-квадрат. Відмінність вважали достовірно вірогідною, якщо p<0,05. Для виявлення взаємозв'язків між параметрами застосовували кореляційний аналіз із визначенням коефіцієнту кореляції (r).

РОЗДІЛ 3. ГЕМОДИНАМІЧНІ ПОКАЗНИКИ У ПАЦІЄНТІВ З КРИТИЧНОЮ ІШЕМІЄЮ НИЖНІХ КІНЦІВОК В ПЕРІОПЕРАЦІЙНОМУ ПЕРІОДІ ПРИ РІЗНИХ МЕТОДАХ ЗНЕБОЛЮВАННЯ

3.1 Динаміка артеріального тиску та частоти пульсу у пацієнтів 1-3 груп

Одним з основних компонентів лікування хронічного ішемічного больового синдрому є адекватна аналгетична терапія, яка з одного боку полегшує біль, а з іншого сприяє нормалізації артеріального тиску.

Ми аналізували показники гемодинаміки у хворих з критичною ішемією нижніх кінцівок при різних видах періопераційного знеболювання.

Досліджували зміни значення систолічного артеріального тиску (АТс), діастолічного артеріального тиску (АТд), середнього артеріального тиску (АТ сер) та частоти серцевих скорочень (ЧСС).

Отримані результати в 1, 2 та 3 групах представлені в таблицях 3.1, 3.2, 3.3 у вигляді середнє значення ± стандартне відхилення. Гемодинамічні показники наведені в таблицях на наступних етапах: 1 - при надходженні до відділення, 2 - на тлі передопераційного знеболювання, 3 - після премедикації, 4 - після анестезії в операційній, 5 - максимальне значення під час операції, 6 - мінімальне значення під час операції, 7 - перша доба після операції, 8 - друга доба після операції, 9 - третя доба після операції, 10 - четверта доба після операції, 11 - при виписці.

Артеріальна гіпертензія була характерною у хворих всіх чотирьох груп до початку лікування та знеболювання внаслідок больового синдрому та наявності у хворих атеросклеротичних змін у судинах.

Таблиця. 3.1.

Гемодинамічні показники пацієнтів 1 групи, (M±у)

Примітка: * - р<0,05 ** - р<0,001; ***- р<0,01; порівняно з параметрами при надходженні до відділення.

Середній рівень АТс при надходженні до відділення коливався в межах 150-156 мм рт.ст., міжгрупова різниця була статистично незначною (р=0,63 між 1 та 2 групами, р=0,49 між 2 та 3 групами, р=0,29 між 1 та 3 групами).

Таблиця 3.2.

Гемодинамічні показники пацієнтів 2 групи, (M±у)

Примітка: * - р<0,05 ** - р<0,01 *** - р<0,001; порівняно з параметрами при надходженні до відділення.

Вихідний рівень АТд становив 93-96 мм рт.ст., між групами різниця була статистично не суттєвою (р=0,76 між 1 та 2 групами, р=0,51 між 2 та 3 групами, р=0,73 між 1 та 3 групами). Помірну тахікардію (ЧСС=85-95/хв), яка мала місце у всіх групах при надходженні до відділення, можна пояснити больовим стресом.

Таблиця 3.3.

Гемодинамічні показники пацієнтів 3 групи, (M±у)

Примітка: * - р<0,05 ** - р<0,01 *** - р<0,001; порівняно з параметрами при надходженні до відділення.

На тлі передопераційного знеболювання у першу добу перебування у відділенні найнижчі показники АТс, АТд ,АТ сер та ЧСС спостерігалися в 1-й групі, де проводилося епідуральне знеболювання: АТс знизився на 25 мм рт.ст (р=2,6Ч10^-18), АТд - на 13 мм рт.ст (р=2,4Ч10^-11), ЧСС - на 11 ударів/хв. (р=3,7Ч10^-10). В 2-й групі АТс знизився порівняно з вихідним рівнем в середньому на 8 мм рт.ст (р=2,7Ч10^-07), АТд - на 5 мм рт.ст. (р=4,09Ч10^-07), ЧСС - на 2 удари/хв. (р=0,0005). В 3-й групі АТс знизився порівняно з вихідним рівнем в середньому на 10 мм рт.ст (р=0,006), АТд - на 6 мм рт.ст. (р=0,005), ЧСС - на 4 удари/хв. (р=0,02). Показник АТ сер. в 1 групі на етапі передопераційного знеболювання знизився на 16,8 мм рт. ст (р=3,18Ч10^-16 ). В 2 групі на 6, 6 мм рт.ст. (р=1,97Ч10^-8). В 3 групі на 5,5 мм рт. ст. (р= 0,016). Таким чином, можна констатувати, що знеболювання методом пролонгованої епідуральної анестезії ропівакаїном найбільш ефективно стабілізує гемодинамічні показники у хворих з критичною ішемією нижніх кінцівок. Знеболювання наркотичним анальгетиком (тримеперидин) в комбінації з НПЗП не забезпечує стабільних та рівномірних показників гемодинаміки на передопераційному етапі.

Після премедикації спостерігалося незначне підвищення АТс, АТсер, АТд та ЧСС у хворих всіх груп, що можна пояснити м-холінолітичним ефектом атропіну. Ці зміни порівняно з попереднім етапом дослідження були статистично значущими стосовно ЧСС у всіх групах (р<0,05), та незначними (р>0,05) стосовно АТс, АТд та АТ сер.

Після проведення анестезії (в 1-й групі - епідуральна, в 2-й групі - спінальна, в 3-й групі - блокади нервів) до початку операції спостерігались зниження АТс порівняно з попереднім етапом в 1-й групі на 10 мм рт.ст (р=1,9Ч10^-08), в 2-й групі - на 18 мм рт.ст. (р=0,001), а в 3-й групі - на 11 мм рт.ст. (р=0,0037). АТд також знижувався на цьому етапі: в 1-й групі на 6 мм рт.ст (р=7,5Ч10^-07), в 2-й групі - на 12 мм рт.ст. (р=0,0008), а в 3-й групі - на 8 мм рт.ст. (р=6,4Ч10^-05). АТ сер порівняно з попереднім етапом знизився в1-й групі на 6,8 мм. рт. ст., (р=7,4Ч10^-09), в 2-й групі на 9 мм рт.ст. (р=6,3Ч10^-05), в 3-й групі на 11,4 мм рт.ст. (р=7,1Ч10^-09), ЧСС на тлі анестезії знизилася на 7 ударів/хв. (р=3,5Ч10^-09) в 1-й групі, на 8 ударів/хв. - в 2-й групі (р= 0,0008), на 9 ударів/хв. - в 3-й групі (р=3,1Ч10^-05). Таким чином, у пацієнтів з критичною ішемією нижніх кінцівок найбільш виражене зниження АТ обумовлює спінальна анестезія, тоді як гемодинамічні зміни на тлі епідуральної анестезії та блокад нервів однакові.

Під час операції максимальне значення АТс в 1-й групі становило в середньому 136 мм рт.ст., в 2-й групі - 149 мм рт.ст., а в 3-й групі - 137 мм рт.ст. АТ сер в 1-й групі становив 99,8 мм.рт.ст., в 2-й групі - 108,3 мм.рт. ст., в 3-й групі - 105,4 мм.рт.ст. Міжгрупова різниця максимального значення АТс і АТ сер під час операції була статистично значущою між 1 та 2 групами (р=0,02), а також між 2 та 3 групами (р=0,04), але між 1 та 3 групами різниця була незначною (р=0,9). Підвищення АТс, та АТ сер в 2-й групі можна пояснити введенням вазопресора (фенилефрин в дозі 25-50 мкг) для корекції гемодинаміки на тлі спінальної анестезії.

Епідуральна та провідникова анестезії не призводили до значного зниження АТс та АТ сер, тому в 1-й та 3-й групах вазопресори не вводились.

Мінімальне значення АТс під час операції відрізнялося від максимального значення на 20 мм рт.ст. (р=2,6Ч10^-09) в 1-й групі, на 22 мм рт.ст. (р=7,5Ч10^-08) - в 2-й групі, на 19 мм рт.ст. (р=0,0047) - в 3-й групі. АТ сер відрізнявся на 14 мм рт.ст, (р=1,98Ч10^-14) в 1-й групі, на 19,1 мм рт.ст. в 2-й групі (р=0,0012) на 10,5 мм.рт.ст. (р=0,001) в 3-й групі .

Різниця між максимальним та мінімальним значеннями АТд під час операції становила в 1-й групі 12 мм рт.ст. (р=3,2Ч10^-14), в 2-й групі - 15 мм рт.ст. (р=3,4Ч10^-07), в 3-й групі - 6 мм рт.ст. (р=0,002). А коливання ЧСС становило: в 1-й групі - 18 ударів/хв. (р=1,37Ч10^-19), в 2-й групі - 16 ударів/хв. (р=4,69Ч10^-06), в 3-й групі - 15 ударів/хв. (р=4,8Ч10^-07)

Найбільш стабільні показники гемодинаміки під час операції демонструють епідуральна та провідникова анестезії. Корекція артеріальної гіпотензії, обумовленої вегетативним блоком, на тлі спінальної анестезії, не дивлячись на введення кристалоїдів в дозі 10 мг/кг, потребує введення вазопресора, що у свою чергу призводить до більш значних коливань гемодінамічних показників

На тлі післяопераційного знеболювання протягом чотирьох діб найнижчі та стабільні показники гемодинаміки спостерігалися в 1-й групі на тлі епідуральної аналгезії ропівакаїном. Найвищі показники на етапі післяопераційного знеболювання спостерігалися в 2-й групі, де застосовували тримеперидин в комбінації з НПЗП. В 3-й групі достатньо було введення НПЗП для контролю болю, що можливо, пов'язано з післядією блокад нервів.

На момент виписки із стаціонару середнє значення АТс було значно нижче від показників при надходженні до стаціонару: на 17 мм рт.ст. в 1-й групі (р=3,7Ч10^-06), на 10 мм рт.ст. - в 2-й групі (р=0,0001), та на 12 мм рт.ст. - в 3-й групі (р=0,003). Значення АТд також було значно нижчим від показників при надходженні до відділення: на 8 мм рт.ст. в 1-й (р=1,25Ч10^-07) та 2-й групах (р=2,395Ч10^-05), на 7 мм рт.ст. - в 3-й групі (р=0,01). АТ сер в 1-й групі був нижчим на 11,3 мм.рт.ст, в 2-й групі нижчим на 8,8 мм.рт. ст., в 3-й групі нижчим на 9.9 мм.рт.ст. ЧСС при виписці була нижчою, ніж при надходженні до стаціонару: на 13 ударів/хв. в 1-й групі (р=2,39Ч10^-10), на 6 ударів/хв. в 2-й групі (р=0,00016), на 11 ударів/хв. в 3-й групі (р=2,...