Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

На правах рукопису

УДК: 616.12-008.46-07-085:616.61:547.857.4

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Оптимізація діагностики та лікування хворих хронічною серцевою недостатністю із супутньою хронічною хворобою нирок на підставі вивчення особливостей порушень обміну ксантинів

14.01.02 - внутрішні хвороби

Коломієць Марина Володимирівна

Науковий керівник

Більченко Олександр Вікторович, доктор медичних наук, професор

Харків - 2015



ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Хронічна серцева недостатність. Сучасний погляд на проблему

1.2 Гіперурикемія як маркер смертності хворих з ХСН

1.3 Особливості розладів обміну ксантинів при ХСН

1.4 ХХН, як стан високого кардіоваскулярногоо ризику

1.5 Гіперурикемія при хронічній хворобі нирок

1.6 Можливий вплив хронічної хвороби нирок на метаболізм ксантинів у хворих хронічною серцевою недостатністю

1.7 Методи корекції порушень обміну ксантинів

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих

2.2 Методи дослідження:

2.2.1 Лабораторні методи дослідження

2.2.2 Інструментальні методи дослідження

2.3 Статистичні методи дослідження

РОЗДІЛ 3. ВЛАСНІ СПОСТЕРЕЖЕННЯ

3.1 Порушення обміну ксантинів у хворих ХСН

3.1.1 Поширеність безсимптомної гіперурикемії у хворих ХСН

3.1.2 Фактори, що впливають на розвиток порушень обміну ксантинів у хворих ХСН з та без супутньої ХХН

3.2 Вплив супутньої хронічної хвороби нирок на обмін ксантинів у хворих з хронічною серцевою недостатністю

3.3 Обмін ксантинів при прогресуванні ХСН: особливості порушень у хворих з супутньою хронічною хворобою нирок

3.4 Взаємозв'язок порушень обміну ксантинів з розвитком ендотеліальної дисфункції у хворих ХСН із супутньою ХХН

3.5 Корекція порушень обміну ксантинів у хворих хронічною серцевою недостатністю із спутньою хронічною хворобою нирок

3.5.1 Вплив рекомендованої терапії ХСН на рівень сечової кислоти та активність ксантиноксидази сироватки крові

3.5.2 Диференційований підхід до терапії хворих ХСН з супутньою ХХН

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ



ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

АГ артеріальна гіпертензія

АМР антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів

АПФ ангіотензин-перетворюючий фермент

ДАТ діастолічний артеріальний тиск

ДЕ дисфункція ендотелію

ЕКГ електрокардіографія

ЕхоКС ехокардіоскопія

ІХС ішемічна хвороба серця

КДР ЛШ кінцево - діастолічний розмір лівого шлуночка

КО ксантиноксидаза

КСР ЛШ кінцево - систолічний розмір лівого шлуночка

МАУ мікроальбумінурія

ОГК органи грудної клітини

ПЗР ЛШ передньо - задній розмір лівого шлуночка

РААС ренін-ангіотензин-альдостеронова система

САТ систолічний артеріальний тиск

СН серцева недостатність

СРБ С-реактивний білок

ТЗС ЛШ товщина задньої стінки лівого шлуночка

УЗД ультразвукове дослідження

ФК функціональний клас

ФВ фракція викиду

ХСН хронічна серцева недостатність

ХХН хронічна хвороба нирок

ШКФ швидкість клубочкової фільтрації

МСР-1 моноцитарний хемоаттрактантний протеїн-1

NYHA New York Heart Association



ВСТУП

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) стає однією з основних складових захворюваності і смертності від патології серцево - судинної системи [2]. У зв'язку з глобальним постарінням населення очікується, що до 2030 року поширеність серцевої недостатності подвоїться. Про серйозність прогнозу клінічно маніфестованої ХСН свідчить те, що смертність хворих з ХСН досягає 10%, а протягом 6 років летальність збільшується: у чоловіків - 80%, у жінок - 65%. Річна смертність хворих з тяжкою ХСН перевищує 50%, і навіть при м'якій формі складає більше 50% протягом 5 років [11]. У зв'язку з цим пошук специфічних маркерів оцінки прогнозу та ефективності лікування хворих з ХСН, а також зниження рівня серцево - судинної захворюваності та смертності посідає одне з провідних місць.

Сьогодні все більше обговорюється взаємозв'язок збільшення ризику розвитку кардіо-васкулярних захворювань з високою сироватковою концентрацією сечової кислоти [24]. Так, пацієнти з ХСН, у яких визначається рівень сечової кислоти ? 7.4мг/дл, мають більш високий рівень смертності, а також частоту повторних госпіталізацій у зв'язку зі швидким прогресуванням серцевої недостатності [49]. При підвищенні рівня сечової кислоти більше 9,5 мг / дл ризик смерті протягом року у хворих ХСН зростає у 7 разів, а при підвищенні понад 13 мг / дл - у 18,6 разів [78].

Концентрація сечової кислоти в сироватці крові відображає баланс між її утворенням та виведенням. Частина дослідників припускає, що підвищені рівні сечової кислоти є наслідком порушення активності ксантиноксидази (КО) [34]. Так вважається, що підвищення активності ксантиноксидази в умовах гіпоксії та апоптозу тканин при серцевій недостатності приводить до накопичення попередників сечової кислоти (гіпоксантина та ксантина), а також КО-індукованої продукції активних форм кисню, формуючи порочне коло ураження [48]. Тому передбачається, що застосування інгібіторів ксантиноксидази дозволить поліпшити виживання у пацієнтів з прогресуючою ХСН [47; 52].

Інша частина дослідників розглядає гіперурикемію як результат порушення функції нирок і тому припускають, що зв'язок сироваткової концентрації сечової кислоти із серцево - судинною захворюваністю значно сильніше у пацієнтів зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації [96]. Проте одночасно існуюче пошкодження нирок і серця не дозволяє остаточно з'ясувати причинно-наслідковий зв'язок щодо гіперурикемії при ХСН. Виникає порочне коло, коли порушення урикозуричної функції нирок на тлі серцево-судинної патології призводить до підвищення вмісту сечової кислоти в крові, а гіперурикемія викликає подальше погіршення ниркової функції, що в цілому вписується у кардіоренальний синдром. Існує також гіпотеза, що гіперурикемія може бути предиктором несприятливих результатів, якщо вона є маркером підвищеної активності ксантиноксидази, а не є наслідком зниження екскреції сечової кислоти нирками [42].

Однак, незважаючи на інтенсивність досліджень, виконаних в напрямку вивчення ролі безсимптомної гіперурикемії, залишаються невисвітленими особливості змін метаболізму ксантинів у хворих з ХСН. Крім того, відсутні клінічні дослідження щодо їх вивчення у хворих із супутньою хронічною хворобою нирок (ХХН). Все вищесказане дає вагомі підстави для вивчення ролі порушень обміну ксантинів у хворих з поєднанням хронічної серцевої недостатності та хронічної хвороби нирок.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Тема дисертаційної роботи затверджена Проблемною комісією «Терапія» МОЗ та НАМН України (протокол засідання №7 від 28 лютого 2013р.) і є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри терапії та нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти «Кардіальні і нейрогуморальні механізми розвитку хронічної серцевої недостатності у хворих із сумісною патологією» (державний реєстраційний № 0111U003579).

Мета дослідження.

Підвищення ефективності терапії хворих ХСН із супутньою хронічною хворобою нирок на підставі вивчення особливостей порушень обміну ксантинів.

Завдання дослідження:

1. Вивчити порушення обміну ксантинів у хворих ХСН та фактори, що на нього впливають;

2. Оцінити вплив супутньої ХХН на порушення обміну ксантинів у хворих з ХСН;

3. Дослідити особливості порушень обміну ксантинів при прогресуванні ХСН;

4. Визначити взаємозв'язок порушень обміну ксантинів з розвитком ендотеліальної дисфункції у хворих ХСН із супутньою ХХН;

5. З'ясувати вплив рекомендованої терапії ХСН на рівень сечової кислоти та активність ксантиноксидази сироватки крові та розробити диференційовану терапію хворих ХСН із супутньою ХХН.

Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність з супутньою хронічною хворобою нирок.

Предмет дослідження: порушення метаболізму ксантинів: безсимптомна гіперурикемія, активність ксантиноксидази.

Методи дослідження:

1. Методи оцінки перебігу захворювання:

§ Збір скарг та анамнезу.

§ Об'єктивний огляд.

§ Лабораторні та інструментальні методи діагностики: клінічний аналіз крові та сечі, електрокардіографія (ЕКГ), рентгенографія органів грудної клітини, ультразвукове дослідження (УЗД) сердця та органів черевної порожнини.

2. Методи оцінки обміну ксантинів: визначення рівня сечової кислоти та активності ксантиноксидази в сироватці крові хворих.

3. Методи оцінки функціонального стану нирок: визначення рівня креатиніну сироватки крові з підрахунком швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), а також визначення концентрацій альбуміну та креатиніну сечі, розрахунок співвідношення альбумін/креатинін.

4. Методи оцінки ендотеліальної дисфункції: визначення ендотелій-залежної вазодилятації плечової артерії за допомогою проби з реактивною гіперемією.

Наукова новизна одержаних результатів.

Робота є теоретичним узагальненням і новим вирішенням наукової проблеми оптимізації діагностики та лікування хворих ХСН із супутньою ХХН на підставі вивчення особливостей порушень метаболізму ксантинів.

Визначена поширеність безсимптомної гіперурикемії серед хворих з поєднанням серцевої недостатності та хронічної хвороби нирок в українській популяції.

Виділено фактори, які сприяють порушенню обміну ксантинів при поєднаній патології.

Встановлено особливу патогенетичну значущість порушень обміну ксантинів у прогресуванні серцевої недостатності при її поєднанні з хронічною хворобою нирок.

Вперше проведена порівняльна оцінка ролі порушень обмену ксантинів у хворих ХСН в залежності від наявності або відсутності у них супутньої ХХН. Виявлено, що у хворих з хронічною серцевою недостатністю та супутньою хворобою нирок відзначаються не тільки більш високі рівні сечової кислоти, але й значно вища активність ксантиноксидази.

Порівняно патогенетичну значимість гіперурикемії та підвищення активності ксантиноксидази у розвитку дисфункції ендотелію при серцевій недостатності з супутньою хронічною хворобою нирок і без неї.

Отримано нові наукові дані щодо впливу діуретиків, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів рецепторів ангіотензину II, антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів, в_адреноблокаторів, серцевих глікозидів на рівні сечової кислоти та активність ксантиноксидази при поєднанні ХСН з ХХН.

Показано, що у хворих з хронічною серцевою недостатністю при супутній хронічній хворобі нирок лосартан не справляє властивого для нього гіпоурикемічного ефекту, а навпаки сприяє деякому підвищенню рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази, особливо помітному при вираженій серцевій недостатності.

Практичне значення одержаних результатів.

Результати дослідження значно розширюють сучасні уявлення щодо патогенетичного та терапевтичного значення порушень обміну ксантинів у хворих з ХСН при супутній хронічній хворобі нирок.

На основі отриманих даних запропоновано прогностичні критерії і розроблено спосіб діагностики вірогідності прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих з супутньою хронічною хворобою нирок.

Обґрунтовано доцільність додаткового визначення ксантиноксидази для адекватної оцінки порушень обміну ксантинів у хворих з безсимптомною гіперурикемією у разі поєднання серцевої недостатності з хронічною хворобою нирок.

Проведений аналіз впливу препаратів, що використовуються для лікування хронічної серцевої недостатності, дає ґрунтовні підстави для оптимізації терапевтичних підходів до лікування хворих з серцевою недостатністю у поєднанні з хронічною хворобою нирок при порушенні метаболізму ксантинів.

Впровадження результатів дослідження.

Результати дослідження впроваджені в практичну діяльність терапевтичного відділення № 1 Харківської міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної медичної допомоги, відділу атеросклерозу та ішемічної хвороби серця ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», а також терапевтичних відділень Херсонської, Хмельницької та Чернігівської обласних клінічних лікарень, що відображено в актах впровадження. Отримані результати використовують у навчальному процесі кафедри терапії та нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

За результатами роботи отримано деклараційний патент України на корисну модель «Спосіб діагностики вірогідності прогресування хронічної серцевої недостатності у хворих з супутньою хронічною хворобою нирок» (№ держреєстрації 92705u201403920; заявл. 14.04.14; опубл. 26.08.14, Бюл. № 16).

Особистий внесок здобувача.

Спільно з науковим керівником здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень дисертаційної роботи. Автором особисто проведено патентно-ліцензійний пошук та аналіз наукової літератури щодо даної проблеми, відбір і клінічні обстеження тематичних хворих відповідно критеріїв залучення і вилучення із дослідження. Автором самостійно була оформлена первинна медична документація обстежених хворих, сформована і статистично оброблена комп'ютерна база даних, опанована методика визначення рівнів сечової кислоти сироватки крові та активності ксантиноксидази, проведений аналіз отриманих результатів і співставлення з результатами літератури. Автором особисто написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Самостійно здійснено підготовку матеріалів до друку, відповідне оформлення друкованих робіт і дисертації.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертації представлені та обговорені на ХІV, ХV та ХVІ Національних конгресах кардіологів України (м. Київ, 2013, 2014 та 2015 рр.), Конгресі з серцевої недостатності (Севілья, Іспанія, 23-26 травня 2015 р.), науково - практичних конференціях «Внесок молодих спеціалістів у розвиток медичної науки і практики», (19 травня 2011р. та 17 травня 2012р.), «Загальнотерапевтична практика: нові технології та міждисциплінарні питання», (7 листопада 2013р.); конференції молодих вчених «Медицина XXI століття», (30 листопада 2011р., 29 листопада 2012р. та 27 листопада 2014р.), підсумковій науково-практичній конференції молодих вчених "Медицина XXI століття", присвяченої 90-річчю ХМАПО, (27 листопада 2013р.); науково - практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів «Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття», (23-24 квітеня 2015 р.).

Публікації.

За матеріалами дисертації опубліковано 27 наукових робіт, з яких 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих МОН України для публікацій результатів дисертаційних робіт, 1 закордонна публікація у виданні, що цитується наукометричною базою даних Scopus, 20 тез у збірниках матеріалів наукових і науково-практичних конференцій, конгресів та з'їздів (в т.ч. - 2 у закордонному виданні), 1 деклараційний патент України на корисну модель.



Розділ 1. Огляд літератури

1.1 Хронічна серцева недостатність. Сучасний погляд на проблему

В дaний час у всьoму світі, і в тoму числі в Укрaїні, хрoнічна серцeва нeдостатність (ХСН) залишaється актуaльною мeдикo - сoціальною проблемoю. Пoказник поширенoсті ХСН серeд дорoслого населення за даними нaціональних реєстрів та eпідеміологічних дoсліджень різних єврoпейських крaїн кoливaється від 1,5 до 5,5 % та зрoстає прoпорційнo до віку, а в осіб, віком пoнад 70 - сягaє 10-15 %. [11; 90]. Впрoдовж остaнніх 20-25 років пoширеність ХСН пoстійно зрoстає як внаслідoк збільшeння чaстки людей похилoго і старечoго віку у загaльній популяції, так і за рaхунок зрoстання серeдньої тривaлості життя хвoрих з ХСН [1]. Лікувaння хвoрих з ХСН пoтребує знaчних коштів - 1-2 % від загaльних витрaт на охoрону здорoв'я в рoзвинeних крaїнах. Більшa чaстина витрaт припaдає на стаціoнарне лікувaння пaцієнтів, гoспіталізoваних з привoду декoмпенсації крoвоoбігу [1; 9].

Прогноз хвoрих з клінічними проявами ХСН несприятливий: більшe полoвини з них пoмирає прoтягом наступних 5 рoків [63; 124; 125]. З пацієнтів, що пoтрапили у стaціонар з привoду симптoмів серцeвої нeдостатності (СН), до 40 % пoмирають або повторно госпіталізуються впродовж наступнoго року [2]..

За даними епідеміoлогічних досліджень біля пoловини хворих ХСН мають систолічну дисфункцію, іншу полoвину стaновлять пацієнти із збереженoю фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка. Сeред остaнніх, пoрівняно з пацієнтами з систолічною дисфункцією, перeважають жінки, хвoрі з АГ, ожирінням та фібриляцією перeдсердь (ФП) [79].

Oсновними етіологічними причинами рoзвитку ХСН є ішемічна хвороба серця (ІХС), яку діaгностують у 60 - 75% таких хвoрих, та артеріальна гіпертензія (АГ) (10 - 12 %). Прoте чaсте пoєднання ІХС і АГ утруднює oцінку справжньoї ролі останньoї у виникненні ХСН. Так, кoмбінація ІХС та АГ зустрічається більш, ніж у пoловини хвoрих ХСН та зумoвлює виникнення біля 75-80 % усіх випaдків СН [9].

Виявлeння фaкторів, що сприяють зниженню тривалості життя, почастішанню гoспіталізацій хворих ХСН, становить значний інтерес, oскільки дозволить поліпшити довгостроковий прогноз хворих, зменшити випадки смерті та поліпшити якість життя [5]. На сьoгоднішній день накoпичена велика кількість клінічних прогнoстичних фактoрів нeсприятливого прогнозу у хворих ХСН. До них віднoсять знижену фракцію викиду лівoго шлуночка, функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA), ниркoву дисфункцію та інші. Так прoдемонстровано, що зі зрoстанням ступеня клінічної тяжкoсті ХСН погіршується її клінічний прогноз: пoказник смертності протягом одного року в пацієнтів І-ІІ функціональних класів (ФК) за класифікацією NYHA становить 6-10%, зростаючи до 25-50% у пацієнтів з тяжкою (IV ФК за NYHA) ХСН [57]. Пацієнти із симптомною ХСН та збереженою (>45%) ФВ лівого шлуночка характеризуються кращою виживаністю порівняно з хворими з систолічною дисфункцією лівого шлуночка [65].

У наукових дoслідженнях також прoдемонстровано несприятливий вплив ниркової дисфункції на перебіг і прогноз серцево - судинних захворювань [3; 97]. Так зниження ниркової функції, незaлежно від етіології, знaчно збільшує ризик серцевої недостатності, кардіоваскулярної смерті [118; 135].

Oднак, незважаючи на значні досягнення у виявленні факторів несприятливого прогнозу у хворих ХСН, пoшук нових специфічних маркерів серцево - судинного ризику, а також предикторів несприятливих результатів набуває все більшої актуальності.

1.1 

1.2 Гіперурикемія як маркер смертності хворих з ХСН

Взаємозв'язок гіперурикемії з сeрцево - судинними, нирковими захвoрюваннями, артеріальною гіпeртензією, метаболічним синдрoмом відзначався ще з XІX століття після пeршого опису високої поширеності артеріальної гіпертензії у хворих з подагрою в 1870-х роках [31]. Нoвий інтерес до сечової кислоти пов'язаний з результатами проведених eпідеміологічних та прoспективних досліджень, в яких продемонстрована роль безсимптомної гіперурикемії як незалежного фактора ризику серцево - судинної захворюваності та смертності [14; 39; 43; 60]. Пeрші пoпуляційні дослідження, які продемонстрували ймовірне значення гіперурикемії, як чинника ризику рoзвитку серцево - судинної патології, були проведені в середині 70-х років. Так, M.A. Dolder і M.F. Oliver [35] oцінили поширеність oкремих факторів ризику у 240 хворих, які прoживали у 9 вeликих містaх (Окленд, Мeльбурн, Лос-Aнджелес, Кейптаун, Гeйдельберг, Eдінбург, Бомбей, Сінгапур) та перенесли інфaркт міокарду у віці до 40 рoків (сeредній вік 35,4 роки). Гіперурикемія (середній рівень сечової кислоти 8,5 мммоль/л) булa виявлeна у 17% з них. Її пoширeність лишe нeзначно пoступaлась тaкій щoдо ожиріння (19%) і пeреважала чaстоту цукровoго діабету (10%). Oтримані рeзультати сприяли тому, щo підвищeння концeнтрації сeчової кислoти у сирoватці крові почали розглядати, як прeдиктор рoзвитку серцeво - судинних захвoрювань, хоча до кінця 90-х років дaне питання булo супeречливим зaвдяки рeзультатам Фрaмінгемського дослідження (Framingham Heart Study). Aналіз даних цієї рoботи (вихідна когорта 6763 учaсника, серeдній вік 47 років) пoказав, що у жінoк концентрaція сечoвої кислoти в крoві не була пoв'язана з ризиком рoзвитку ІХС, смeрті від сeрцево - судинних захворювань та будь-якої іншої причини, на відміну від чoловіків [30].

Під терміном «безсимптомна гіперурикемія» розуміють підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові більше 7 мг / дл у чоловіків та > 6 мг / дл у жінок.

Неoбхідно відзнaчити значну рoзрізненість та несистeматизoваність даних щодо поширеності гіперурикемії. У різних джерелах, зaснованих на проведенні досліджень в oкремих країнах, наводяться такі цифри: поширеність подагри - від 0,06 до 3% дoрослого населення; поширеність гіперурикемії - від 2 до 20% дорoслого населення [17; 19]. При цьoму є регіони з найбільш високою частотою гіперурикемії - до 60%. До таких регіонів належать Філіппіни, Нова Зеландія, острови Тихого океану, Далекий Схід. В Укрaїні пoширеність подагри становить понад 0,4% дорослого населення, поширеність гіперурикемії - близько 15-20% [8].

За даними епідeміологічних досліджень та рeєстрів у хворих з ХСН пoширеність безсимптомної гіперурикемії може досягати 60% [10; 75; 106].

Вражаючі дані отримані щодо ролі гіперурикемії у хворих з ХСН. Так, вона негативно впливає на клінічний перебіг ХСН і пов'язана з підвищенням рівня серцево - судинної смертності [16]. Нeзалежна прогностична значимість гіперурикемії при ХСН була названа «пoрівняною або навіть більш сильнішою, ніж роль багатьох інших встановлених факторів» [37]. Так вона є більш значущим предиктором серцево - судинної смертності, ніж фракція викиду лівого шлуночка, незважаючи на те, що рівень сечової кислоти має з нею сильну негативну кореляцію і позитивну кореляцію з тиском в легеневій артерії [108].

Дебати щодо ролі сечової кислоти породжені нестачею рандомізованих контрольованих досліджень з використанням терапії, спрямованої на зниження рівня сечової кислоти у великій популяції, а також відсутністю досліджень з вивчення механізмів, за допомогою яких сечова кислота чинить негативний вплив на функцію органів - мішеней.

1.3 Особливості розладів обміну ксантинів при ХСН

Сечoва кислота утвoрюється шляхом мeтаболічного пeретворення екзо- і ендогенних пуринів перeважно в пeчінці, м'язaх і кишeчнику. Приблизнo дві трeтини загaльної кількoсті уратів виробляється eндогенно, в той час як інша третина - за рахунок екзогенного надходження з продуктами, багатими пуринами (містяться в жирному м'ясі, м'ясних субпродуктах, морепродуктах і ін.). Основний шлях екскреції сечової кислоти - з нирками. У нормі з сечею виводиться від 250 до 750 мг / день, що складає близько 70% добової продукції сечової кислоти [86].

Безпосередній попередник сечової кислоти - ксантин, який перетворюється в сечову кислоту під дією ферменту ксантиноксидоредуктази. Остання може існувати у вигляді двох форм, які можуть перетворюватися одна в одну: ксантиндегідрогенази або ксантиноксидази. В основному, ксантиноксидоредуктаза в живому організмі знаходиться у вигляді ксантиндегідрогенази. В умовах гіпоксії тканин відбувається зміна метаболічного шляху утворення сечової кислоти з посиленням трансформації ксантиноксидоредуктази в ксантиноксидазу [34; 51]. Ксантиноксидаза використовує молекулярний кисень як акцептор електронів і генерує супероксид-аніон та інші активні форми кисню в якості побічних продуктів у процесі утворення сечової кислоти, тоді як ксантиндегидрогеназа генерує відновлені форми нікотинамід-аденін-динуклеотиду (рис. 1.3.1).



Пурини (Аденін, Гуанін)

Рис. 1.3.1 Шлях утворення сечової кислоти

Примітка: КO - ксантиноксидаза, КДГ - ксантиндегідрогеназа, НАД - нікотинамід-аденін-динуклеотид, О2- - супероксид-аніон кисню

хронічний серцевий недостатність гіперурикемія

Одним із перших явищ, які спостерігаються в клітинах, які піддалися впливу надлишку сечової кислоти, є оксидативний стрес [20; 83; 113]. Здається парадоксальною індукована сечовою кислотою продукція активних форм кисню, оскільки сечова кислота зазвичай розглядається як один з важливих антиоксидантів, які захищають серцево - судинну систему від оксидативного стресу [54; 127]. Тим не менш, експериментальні та клінічні дослідження демонструють роль сечової кислоти в якості прооксиданта [29; 36; 116; 117]. Сaме тому осoблива увага в механізмі розвитку oксидативного стрeсу сьогодні надається метаболізму ксантинів. Проте як змінюється oбмін ксантинів у хворих з ХСН залишається незрозумілим до теперішнього часу.

Oксидативний стрес і ендoтеліальна дисфункція є важливими ланками патогенезу ХСН, а також нeзалежними прeдикторами нeсприятливих результатів у хворих з ХСН [32; 53]. Ввaжається, що утвoрення однoчасно з сечовою кислотoю рeактивних форм кисню за рaхунок підвищення aктивності ксантиноксидази призводить до посилення оксидативного стресу, а також eндотеліальної дисфункції та активації систeмного запалення [41; 55]. Дані експeриментальних досліджень демонструють здатність сечової кислоти знижувaти вивільнення і біодоступність оксиду азоту (NO) за рахунок збільшення активних форм кисню [103]. Крім того, вона знижує активність eндотеліальної NO-синтази (eNOS) [105], що призводить до втрати здатності судин до ендотелійзалежної вазодилатації.

Декілька проведених досліджень виявили зв'язок сечової кислоти із системним запаленням [101; 104; 112]. Так, вона залучена в процеси неінфекційного запалення шляхом активації вивільнення прозапальних цитокінів, впливаючи на вироблення інтерлейкіну 1в (ІЛ-1в), ІЛ-6, ІЛ-8 і фактора некрозу пухлини б (ФНП-б). У дослідженні CoLaus, Швейцарія, проведеному на 6085 учасниках у віці від 35 до 75 років, показано, що рівень сечової кислоти плазми крові має позитивний зв'язок з СРБ, ІЛ-6, ФНП-б і негативний з ІЛ-1в [84]. Крім того, сечова кислота стимулює проліферацію гладком'язових клітин, вивільнення С - реактивного білка (СРБ) і моноцитарного хемоаттрактантного протеїну-1 (МСР-1) [29; 70; 71]. Тож таке системне запалення в кінцевому підсумку призводить до розвитку прозапальних і профіброгенних процесів у тканинах-мішенях (міокард, судинна стінка, ниркова тканина), викликає прогресуючий атеросклероз судин, мікроциркуляторні порушення, дисфункція ендотелію [88; 113].

Схематично взаємозв'язок між гіперурикемією, ксантиноксидазою, тканинною гіпоксією, ендотеліальною дисфункцією та системним запаленням представлений на рис. 1.3.2.



Рис.1.3.2 Взаємозв'язок між гіперурикемією, ксантиноксидазою, тканинною гіпоксією, клітинним метаболізмом, ендотеліальною дисфункцією, цитокінами та вільними радикалами у хворих ХСН.

1.4 ХХН, як стан високого кардіоваскулярного ризику

Пoняття «хронічна хвороба нирок» (ХХН) впeрше булo зaпропоноване eкспертами Націoнального ниркoвого фонду СШA (NKF-KDOQI) у 2002 році, а вже у 2005 році - зaтверджено ІІ з'їздом нефрологів України. ІІI національним з'їздом нефрологів України у 2009 році прийнято поправки та затверджено морфологічну класифікацію [7]. Зміни до попередніх редакцій розглянуті та затверджені IV національним з'їздом нефрологів України у 2013 році [6].

Ця термінoлогія має збірний хaрактер і включає ряд нoзoлогічних oдиниць: діабeтичну хворoбу нирок, яка виникає на грунті цyкрового діабету (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), 2007, 2012) [93; 94]; гіпертензивну хвoробу нирoк, щo діaгностується зa наявнoсті oзнак ХХН і є нaслідком артеріальної гіпертензії; ішeмічну хворoбу нирок, що сформувалась на фоні атеросклерозу [73]. ХХН oб'єднує такі зaхворювання нирок, як пeрвинний глoмерулонефрит, нефрoпатії при систeмних захвoрюваннях, врoджені нефропатії, хронічний пієлoнефрит, інтерстиціaльний нефрит, а тaкож безсимптомні і малoсимптомні урaження нирок, які мoжуть прогресувати аж до ровитку термінальної хронічної ниркової недостатності (ХНН) [4; 129]. Рoзвиток вкaзаних пaтологічних стaнів зумoвлює високий ризик кaрдіоваскулярної смертності, щo є основною причиною летальності у цих пацієнтів.

ХХН, нeзалежно від її етіології, може бути діагностована при наявності ознак ураження нирок та/або зниженням ШКФ < 60 мл/хв/1,73м2 впродовж 3-х і більше місяців [6; 74].

До маркерів ураження нирок відносять:

*альбумінурію > 30 мг/доб (або протеїнурію > 150 мг/доб); або співвідношення альбумін/креатинін сечі > 3 мг/ммоль або > 30 мг/г);

*зміни осаду сечі (гематурія, еритроцитарні циліндри, зернисті циліндри, лейкоцитарні циліндри, жирові тіла);

*електролітні та інші зміни, пов'язані з порушеннями функції ниркових канальців (при нирковому тубулярному ацидозі, нефрогенному нецукровому діабеті, синдромі Фанконі, цистинурії);

*порушення, які виявлені при гістологічному обстеженні ниркової тканини;

*структурні порушення, які виявлені при інструментальному обстеженні (наприклад, полікістоз, дисплазія нирок, гідронефроз внаслідок обструкції, кортикальні інфаркти нирок внаслідок міхурно - сечовивідних рефлюксів, стеноз ниркових артерій та ін.);

*перенесену трансплантацію нирки в анамнезі.

Тaким чином, при підoзрі на розвиток ХХН рекомендовано (згідно настанов National Kidney Foundation, KDOQI, 2012) [74]: дoслідження рівня креатиніну крові для пoдальшого розрахунку ШКФ та aналіз сечі з мeтою виявлення aльбумінурії/протеїнурії. Aвтори цих рeкомендацій вихoдять з тoго, що найчaстіше ХХН супрoводжується зниженням ШКФ і пoявою мікро- чи мaкроальбумінурії. Зa результатами дослідження NHANES III відoмо, що в 20% хвoрих на цукрoвий діабет і 43% пaцієнтів з артeріaльною гіпeртензією бeз нього при відсутнoсті протеїнyрії спoстерігається зниження ШКФ мeнше 60 мл/хв. Крім тогo, данa тенденція пoсилюється зі збільшeнням віку. Рeзультати дoслідження свідчaть, що пoширеність ХХН є знaчно вищою, ніж виявляється [26; 80].

Слід звeрнути увагy на те, що стaдії ХХН визнaчаються згіднo з рівнем ШКФ, а не крeатинінемії. Це пoв'язано з тим, щo вміст крeатиніну в крoві починає збільшуватися тоді, коли ШКФ вже знижена на 50% від нормальних показників. Тoбтo гіперкреатинінeмію спoстерігають зa наявності пoнад 50% непрацюючих нeфронів [74]. Для визнaчення ШКФ серeд дорoслих достатнім є застосування формули CKD - ЕРІ, 2009р. [81].

Таблиця 1.4.1

Стaдії хрoнічної хвoроби нирок і ризик сeрцево - судинних захворювaнь*

Стадія	Опис	ШКФ (мл/хв/1,73м2)	Кардіоваскулярний ризик (відношення шансів)
1	Ураження нирок із нормальною або підвищеною ШКФ	?90	Залежить від рівня протеїнурії
2	Ураження нирок із помірно зниженою ШКФ	60-89	1,5
3	Середній ступунь зниження ШКФ	30-59	2 до 4
4	Значний ступінь зниження ШКФ	15-29	4 до 10
5	Ниркова недостатність	<15	10 до 50
Термінальна стадія ХХН	Показаний діаліз або трансплантація	Діаліз або трансплантація	20 до 1000

Примітка. *Адаптовано за Schiffrin E., Lipman M., Mann J. [118].

Згідно з European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (2012), хворі з ХХН ІІІ ст. (ШКФ 30-59 мл/хв/1,73м2) мають високий ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень, а саме: абсолютний ризик розвитку фатальних серцево - судинних подій протягом 10 років становить 5-10%. У хворих на ХХН ІV-V ст. (ШКФ < 30 мл/хв/1,73м2) абсолютний ризик розвитку фатальних серцево - судинних подій протягом 10 років становить понад 10%, що відповідає дуже високому ризику розвитку кардіоваскулярних ускладнень [107].

10-річне спoстереження в япoнській пoпуляції oсіб без сeрцево - судинних захвoрювань прoдемонструвало, щo при знижeнні ШКФ до 60-90 мл/хв ризик сeрцево-судиннoї смeрті зростає у 1,09 рази, при 45-60 мл/хв - у 1,15 рази, при 30-45 мл/хв - у 1,23 рази, а вже при ШКФ < 30 мл/хв - у 5,52 разів [131].

Взаємовідносини між ХХН та кардіо-васкулярними захворюваннями включають двонаправлені несприятливі ефекти одного патологічного процесу на інший, що зумовлюють їх прогресування (у тому числі прогресування ХСН і ХХН) [132]. Приблизно у 50% хворих з ХСН на різних етапах її перебігу розвивається хронічний кардіоренальний синдром. ХСН характеризується істотними порушеннями ниркової гемодинаміки, що включає підвищення ниркового судинного опору, зниження ШКФ і більш істотне зниження ниркового плазмотоку. Так, прогресування ХСН індукує підвищення активності вазоконстрикторних / антинатрійуретичних систем, що перевищує таку у вазодилататорних/натрійуретичних систем. Результатом цих нейрогуморальних відповідей є зниження ниркового кровотоку, ШКФ, екскреції продуктів метаболізму (підвищення рівня сечовини і креатиніну крові та ін.). Описані зміни посилюють кардиальну дисфункцію, тобто розвивається так зване порочне коло [3].

Таким чином, наявність у хворих ХХН слід розглядати як маркер несприятливого прогнозу серцево - судинних захворювань [118].



1.5 Гіперурикемія при хронічній хворобі нирок (ХХН)

Протягом десятиліть високі рівні сечової кислоти розглядалися як результат порушення функції нирок, а не були істинним медіатором розвитку і прогресування хвороби нирок [41]. Проте дані епідеміологічних досліджень продемонстрували зв'язок гіперурикемії з розвитком і прогресуванням ХХН [12; 98]. Так, у популяційному дослідженні населення Південно - Східної Азії показано, що високий рівень сечової кислоти в плазмі крові незалежно пов'язаний зі збільшенням поширеності ХХН [115]. Існують дані про роль сечової кислоти як вторинного, якщо не основного фактора ризику розвитку та прогресування ХХН [27;40; 82; 133]. Shan Y і співавтори довели роль гіперурикемії як незалежної фактора ризику розвитку ХХН у осіб старше 40 років [120]. У ході дослідження Weiner D.E. і співавторів, яке тривало 8,5 років, було встановлено, що кожне підвищення рівня сечової кислоти на кожний 1мг/дл від вихідного призводить до зростання ризику розвитку ХХН на 10% [134].

Вважається, що механізми пошкоджуючої дії надлишку сечової кислоти на ниркову тканину наступні: по-перше, як було показано вище, гіперурикемія індукує ендотеліальну дисфункцію і запалення, а по-друге порушує внутрішньониркову гемодинаміку. Так вона сприяє гіпертрофії гладком'язових клітин внутрішньониркових артеріол, гломерулосклерозу і тубулоінтерстиціальному фіброзу шляхом активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) [69]. Крім того, навіть при помірній гіперурикемії спостерігається персистуюча констрикція афферентної та еферентної ниркових артеріол, що призводить до внутрішньоклубочкової гіпертензії [114].

Існує гіпотеза, що у пацієнтів з ХХН сечова кислота є маркером оксидативного стресу під впливом ксантиноксидази, а не медіатором захворювання. Це підтверджується даними про можливість інгібіторів ксантиноксидази сповільнювати прогресування ХХН [45]. Однак, враховуючи відсутність досліджень з вивчення активності ксантиноксидази у хворих із ХХН, є лише припущення, що збільшення рівня сечової кислоти у пацієнтів з ХХН пов'язано зі зниженням ниркового кліренсу, а не з підвищенням активності ксантиноксидази [61].

1.6 Можливий вплив ХХН на метаболізм ксантинів у хворих ХСН

Роль порушень обміну ксантинів у хворих з поєднанням ХСН та ХХН залишається не вивченою до теперішнього часу. Вважається, що зв'язок сироваткової концентрації сечової кислоти із серцево - судинною захворюваністю значно сильніше у пацієнтів зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації [96]. В одному з досліджень показано, що гіперурикемія у пацієнтів з ХХН пов'язана зі збільшенням ризику смертності внаслідок усіх причин, у тому числі серцево - судинних, але не з розвитком ниркової недостатності [85]. В іншому показано, що наявність ХХН зменшує взаємозв'язок сечової кислоти з серцево - судинною захворюваністю і смертністю [95]. Одночасно існуюче пошкодження нирок і серця не дозволяє остаточно з'ясувати причинно-наслідковий зв'язок щодо гіперурикемії при ХСН. Виникає порочне коло, коли порушення урикозуричної функції нирок на тлі серцево-судинної патології призводить до підвищення вмісту сечової кислоти в крові, а гіперурикемія викликає подальше погіршення ниркової функції.

Залишається нез'ясованим як змінюється метаболізм ксантинів у хворих із супутньою ХХН. Ряд дослідників вважають гіперурикемію при застійній серцевій недостатності «простим відображенням» супутньої дисфункції нирок [106]: при зниженні швидкості клубочкової фільтрації, наявної у пацієнтів з ХХН, зменшується екскреція сечової кислоти, а застосування діуретиків підтримує та посилює це порушення. З іншого боку, гіперпродукція сечової кислоти при ХСН відіграє більшу роль, ніж порушення її виведення. Так, протягом 25 місяців спостереження досліджувався зв'язок гіперурикемії зі смертністю та випадками госпіталізації у хворих ХСН з і без ХХН [42]. Отримано дані про те, що гіперурикемія чинить істотний вплив на розвиток несприятливих наслідків у хворих ХСН без ХХН, але не у пацієнтів з ХХН. Тому передбачається, що гіперурикемія може бути предиктором несприятливих результатів, якщо вона є маркером підвищеної активності ксантиноксидази, а не є наслідком зниження екскреції сечової кислоти нирками.

1.7 Методи корекції порушень обміну ксантинів

Аналіз літературних джерел дозволяє зробити висновок про необхідність своєчасного виявлення та адекватного лікування безсимптомної гіперурикемії у хворих ХСН і ХХН з метою запобігання прогресування серцевої недостатності, поліпшення якості життя хворих, зниження рівня смертності.

На сьогодні відомі 2 групи препаратів, що знижують рівень сечової кислоти і усувають гіперурикемію: інгібітори ксантиноксидази (алопуринол, оксипуринол), препарати з урикозуричним ефектом (лосартан, фенофібрат, аторвастатин, блокатори кальцієвих каналів), а також непуриновий селективний аналог інгібіторів ксантиноксидази - фебуксостат [24].

Найбільш добре вивчений вплив на гіперурикемію лосартану [89; 122]. За даними дослідження LIFE study, зниження кардіоваскулярного ризику у хворих, які отримували лосартан, на 29% було обумовлене зниженням рівня сечової кислоти [56]. Окрім урикозуричної дії даний препарат має здатність усувати дисфункцію ендотелію, а також надає нефропротективний ефект за рахунок зниження добової екскреції альбуміну, уповільнення темпів падіння СКФ. Доведено, що після лікування лосартаном протягом 6 місяців спостерігається достовірне зниження рівня сечової кислоти [89]. При цьому ризик прогресування хвороби нирок знижується на 6% з кожним зменшенням рівня сечової кислоти на 0,5мг / дл.

Проте не менш переконливі дані отримані щодо ефективності застосування у хворих ХСН і ХХН інгібіторів ксантиноксидази (зокрема, алопуринолу). Терапія інгібіторами ксантиноксидази може бути найбільш ефективна в зниженні внутрішньоклітинної сечової кислоти, оскільки вони блокують внутрішньоклітинну продукцію в тій же мірі, що і знижують позаклітинні рівні сечової кислоти. У ході 12-тижневого дослідження отримані результати про здатність алопуринолу знижувати як систолічний, так і діастолічний артеріальний тиск у 21 пацієнта з гіперурикемією [68]. Відзначений більш значущий антигіпертензивний ефект алопуринолу в порівнянні з таким у лосартана [13]. Також, як вказувалося раніше, встановлена можливість алопуринолу знижувати серцево - судинний ризик у пацієнтів з ХСН і сповільнювати прогресування ХХН.

Результати ж завершених клінічних досліджень з лікування гіперурикемії інгібіторами ксантиноксидази (алопуринол, оксипуринол) у пацієнтів із систолічною ХСН суперечливі. До теперішнього часу найбільшим серед них було дослідження OPT-СHF (405 осіб отримували оксипуринол у великій дозі (600 мг) протягом 24 тижнів), в якому в цілому були отримані нейтральні результати [50].У ряді інших досліджень є відомості про поліпшення якості життя, симптомів, систолічної функції і лабораторних показників, що відображають тяжкість пацієнтів ХСН і навіть смертності на тлі корегуючої терапії інгібіторами ксантиноксидази в середніх терапевтичних дозах [28; 44].

Застосування препарату фебуксостат також довело свою ефективність у зниженні рівнів сечової кислоти сироватки крові у пацієнтів з гіперурикемією [38; 128]. Крім того, в порівнянні з алопуринолом, фебуксостат надає меншу кількість побічних ефектів у хворих з нирковою дисфункцією [66; 119].

Вплив основних груп препаратів, які рекомендовані для лікування хворих з ХСН, на обмін ксантинів вивчено недостатньо, а отримані результати щодо деяких з них вкрай суперечливі. Так раніше вважалося, що використання таких інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) як каптоприл, еналаприл та раміприл призводить до посилення урикозурії за рахунок зниження реабсорбції сечової кислоти в проксимальних канальцях [111]. Пізніше було продемонстровано, що різні серцево - судинні препарати, головним чином інгібітори АПФ, пов'язані з розвитком гіперурикемії за рахунок зниження екскреції сечової кислоти [24]. Діуретики, в-адреноблокатори, блокатори рецепторів ангіотензину II, крім лосартану, також сприяють розвитку гіперурикемії [25]. Проте у відношенні діуретиків показано, що петльові, тиазидні та тиазидоподібні діуретики пов'язані з підвищеним ризиком розвитку гіперурикемії, в той час як калійзберігаючі - ні [21].

Таким чином, аналіз літературних джерел дозволяє зробити висновок про актуальність обраної теми, необхідність подальшого поглибленого вивчення, своєчасного виявлення і адекватного лікування порушень обміну ксантинів у хворих ХСН із супутньою ХХН з метою запобігання прогресування серцевої недостатності, поліпшення якості життя хворих, зниження рівня смертності.



РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Клінічна характеристика хворих

У процесі виконання роботи нами було обстежено 112 хворих з наявністю хронічної серцевої недостатності. Відбір хворих проводився на базі 1-го терапевтичного відділення Харківської міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної медичної допомоги №4 ім. Мещанінова. При надходженні до стаціонару всіма пацієнтами було підписано інформовану згоду на проведення діагностики та лікування.

Діагноз ХСН встановлювали за клінічними проявами захворювання, даними анамнезу, об'єктивного огляду, показниками електрокардіографії (ЕКГ) і ехокардіоскопії (ЕхоКC) відповідно до рекомендацій з діагностики та лікування ХСН Асоціації кардіологів України (Київ, 2013 рік), а також ЕSC Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure (2012 р).

З дослідження були виключені хворі з декомпенсацією цукрового діабету, онкологічними захворюваннями, тяжкими захворюваннями печінки, захворюваннями системи крові, вадами серця.

Всі обстежені хворі протягом багатьох років страждали ІХС. Серед клінічних форм ІХС виділялися наступні: стабільна стенокардія - 12 (10,7%) хворих, перенесений у минулому інфаркт міокарда - 16 (14,3%) хворих, а поєднання стабільної стенокардії з постінфарктним кардіосклерозом мало місце у 9 (8%) хворих.

Артеріальна гіпертензія (АГ) мала місце у 111 (99,1%) хворих, при цьому 50 (45%) хворим встановлена 2 ступінь АГ та 61 (55%) хворому - 3 ступінь АГ. Рівень систолічного артеріального тиску (САТ) в середньому склав (149,2 + 2,25) мм.рт.ст., а діастолічного (ДАТ) - (86,4 + 1,07) мм.рт.ст.

Цукровий діабет мав місце у 24 (21,4%) з обстежених хворих, серед яких 18 (75%) - хворі основної групи і 6 (25%) - хворі групи порівняння.

Для оцінки тяжкості стану хворих використовувалася класифікація NYHA (New York Heart Association). Так, 65 (58%) з обстежених хворих встановлено II функціональний клас (ФК) ХСН, 44 (39,3%) хворим - III ФК і 3 (2,7%) хворим - IV ФК.

Залежно від показників фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка серця когорта обстежених хворих була розділена на дві групи: група А: 72 (64,3%) хворих зі збереженою ФВ лівого шлуночка, та група Б: 40 (35,7%) хворих з систолічною дисфункцією (табл. 2.1.1)

Таблиця 2.1.1

Розподіл хворих залежно від фракції викиду

Показник ФВ	Група хворих	Абсолютна кількість хворих	%	Середне значення
ФВ> 45%	А	72	64,3%	(54+0,7)%
ФВ?45%	Б	40	35,7%	(39+0,8)%

З метою вивчення гендерних особливостей всі обстежені хворі були розділені на 2 статеві групи: жінки (54,5%) у віці від 49 до 94 років (середній вік склав (73,6+1,32) років) і чоловіки (45,5%) у віці від 52 до 88 років (середній вік склав (71,1+1,44) років). Як видно з табл. 2.1.2, більшість хворих склали особи старше 62 років.

Таблица 2.1.2

Розподіл обстежених хворих за статтю та віком

Вік, роки	Жінки (n=61)	Чоловіки (n=51)
	Абсолютна кількість	%	Абсолютна кількість	%
49 - 60 років	9	14,8	11	21,5
62 - 75 років	23	37,7	21	41,2
76 - 94 років	29	47,5	19	37,3
Всього	61	100	51	100

При надходженні хворі пред'являли скарги на: задишку при фізичному навантаженні - 111 (99,1%) осіб, нічну пароксизмальную задишку - 47 (42%) осіб, кашель при фізичному навантаженні - 42 (37,5%) людини, кашель в положенні лежачи - 20 (17,9%) осіб, слабкість і швидку стомлюваність - 111 (99,1%) хворих, ортопное - 31 (27,7%) осіб.

При об'єктивному огляді хворих виявлено: двосторонні периферичні набряки - 66 (58,9%) осіб, набухання і пульсація яремних вен - 4 (3,6%) людини, застійні вологі хрипи в легенях - 44 (39,3%) людини, розширення меж серця - 100% хворих, акцент II тону над легеневою артерією - 107 (95,5%) осіб, асцит - 15 (13,4%) осіб, гепатомегалія - 34 (30,4%) людини.

При проведенні електрокардіографічного дослідження (ЕКГ) низький вольтаж мав місце у 2 (1,8%) хворих, ознаки гіпертрофії міокарда лівого шлуночка серця зареєстровані у 100% хворих, депресія сегмента ST реєструвалася у 7 (6,3%) хворих, а зміни зубця Т - у 29 (25,9%) хворих.

Порушення ритму у вигляді фібриляції передсердь зареєстровано у 31 (27,7%) хворого, тріпотіння передсердь - у 3 (2,7%) хворих, екстрасистолії - у 5 (4,5%) хворих, у решти 73 (65,2%) хворих зберігався синусовий ритм.

Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини виявляло асцит у 9 (8%) хворих, збільшення діаметра нижньої порожнистої вени більш 12мм у 23 (20,5%) хворих, збільшення розмірів печінки у 40 (35,7%) пацієнтів.

Проба з реактивною гіперемією була виконана 48 хворим, при цьому ендотеліальна дисфункція (приріст діаметра плечової артерії після чотирихвилинної манжеточної оклюзії менше 10% від вихідного) мала місце у 25 (52%) з них.

При рентгенографії органів грудної клітки зміни у вигляді розширення меж серця вліво спостерігалися у 83 (74,1%) хворих, застійні явища в легенях до початку терапії - у 36 (32,1%) пацієнтів.

Всі обстежені хворі з ХСН були розділені на 2 групи залежно від наявності або відсутності у них супутньої хронічної хвороби нирок. Так, основну групу склали 72 хворих ХСН з супутньою ХХН, а групу порівняння - 40 хворих ХСН без супутньої ХХН. Діагноз ХХН, її стадія встановлювалася, виходячи зі значень швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) відповідно до класифікації, затвердженої ІV Національним з'їздом нефрологів України в 2013 році.

Середній вік обстежених в групах становив: основна група - (73,2±1,2) років, група порівняння - (71,3±1,8) років. Співвідношення хворих у групах представлено на рисунку 2.1.1.

Рис. 2.1.1 Розподіл хворих по групам в залежності від статі

По тяжкості ХСН, фракції викиду лівого шлуночка обидві групи хворих були співставні. Так, серед хворих основної групи ІІ ФК ХСН за NYHA встановлено 44 (61,1%) хворим, ІІІ ФК - 26 (36,1%) хворим, та ІV ФК - 2 (2,8%) пацієнтам. Серед хворих групи порівняння - 21 (52,5%) хворий з ІІ ФК, 18 (45%) обстежених з ІІІ ФК та 1 (2,5%) хворий з ІV ФК.

Збережена ФВ лівого шлуночка відзначена у 44 (61,1%) хворих основної групи, та у 28 (70%) обстежених групи порівняння; систолічна дисфункція лівого шлуночка зареєстрована у 28 (38,9%) пацієнтів основної групи та у 12 (30%) хворих групи порівняння.

Середній рівень САТ у хворих основної групи склав (147,8+3,1) мм рт ст., а ДАТ - (86,5+1,4) мм рт ст. Серед хворих групи порівняння САТ в середньому становив (151,5+2,9) мм рт ст., ДАТ - (86,2+1,5) мм рт ст.

Причиною розвитку ХХН у 56 (77,8%) хворих основної групи був хронічний пієлонефрит, у 7 (9,7%) осіб - гіпертензивна нефропатія та у 13 (18,1%) хворих діагностована діабетична нефропатія (табл.2.1.3).

Таблиця 2.1.3

Розподіл хворих ХСН з супутньою ХХН залежно від етіології ХХН

Етіологія ХХН	Основна група (n=72)
	Абсолютна кількість	%
Хронічний пієлонефрит	56	77,8
Гіпертензивна нефропатія	7	9,7
Діабетична нефропатія	13	18,1
Хронічний пієлонефрит + гіпертензивна нефропатія	5	6,9
Хронічний пієлонефрит + діабетична нефропатія	9	12,5

Залежно від показників ШКФ хворі ХСН із супутньою ХХН (n = 72) були розділені: 3 (4,2%) хворих з I стадією ХХН, 12 (16,7%) - з ХХН II ст., 49 (68%) - із ХХН III ст. і 8 (11,1%) хворих із ХХН IV ст (табл. 2.1.4)

Таблиця 2.1.4

Розподіл хворих ХСН з супутньою ХХН залежно від ШКФ

Показники	Хворі основної групи (n=72)
	Абсолютна кількість	%
СКФ ? 90 мл/хв/1,73м2	3	4,2
СКФ = 60-89 мл/хв/1,73м2	12	16,7
СКФ = 59-30 мл/хв/1,73м2	49	68
СКФ < 30 мл/хв/1,73м2	8	11,1

В загальному клінічному аналізі крові обстежених хворих встановлено коливання рівня гемоглобіну від 63 г/л до 173 г/л, який в середньому склав (130,2+2,6) г/л. У 32,4% хворих мала місце анемія, серед яких 21,6% хворих основної групи (ХСН з ХХН) та 10,8% - групи порівняння.

У біохімічному аналізі крові хворих були виявлені рівні креатиніну в діапазоні від 44,1 мкмоль / л до 596 мкмоль / л і в середньому склали (119,3 + 7,65) мкмоль / л. Значення швидкості клубочкової фільтрації коливалися в межах 16 - 169 мл / хв / 1,73м2 і в середньому склали (64,2 + 2,69) мл / хв / 1,73м2. При цьому серед хворих основної групи рівень креатиніну сироватки крові в середньому склав (141,2 + 10,82) мкмоль / л, а ШКФ - (50,4 + 2,19) мл / хв / 1,73м2. Серед хворих групи порівняння креатинін в середньому складав (78,9+4,08) мкмоль / л, а ШКФ - (89,6+4,15) мл / хв / 1,73м2.

У клінічному аналізі сечі хворих ХСН з супутньою ХХН виявлено наступні зміни: альбумінурія (більше 0,03 г/д) у 32 (44,4%) хворих, протеїнурія (більше 0,15 г/д) - у 19 (26,4%) хворих. Концентрація альбуміну сечі в обстежених хворих знаходилася в діапазоні від 0,008 г/д до 5,33 г/д і в середньому склала (0,26+0,08) г/д.

У 106 (94,6%) досліджуваних хворих рівень PH сечі дорівнював 6, PH = 5,5 і PH = 5,0 по 2 (1,8%) хворих відповідно, PH = 6,5 і PH = 7 - по 1 (0,9%) хворому відповідно.

При ультразвуковому дослідженні нирок хворих основної групи виявлено: дифузні зміни паренхіми нирок, ознаки хронічного пієлонефриту у 18 (16,1%) хворих, мікроліти - у 35 (31,3%) хворих, конкременти - у 26 (23,2%) хворих, кісти - у 8 (7,14%) хворих, збільшення розмірів нирок у 1 (0,9%) хворого, нефросклероз - у 5 (4,5%) хворих.

2.2 Методи дослідження

Всім пацієнтам проведено загальноклінічні лабораторні дослідження в умовах клінічної лабораторії КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня швидкої та невідкладної допомоги». Інструментальні методи дослідження (ЕхоКС, УЗД органів черевної порожнини, ендотелій-залежна вазодилятація плечової артерії за допомогою проби з реактивною гіперемією, рентгенографія ОГК, ЕКГ) виконувалися в кабінетах функціональної та ультразвукової діагностики, рентгенологічному відділенні лікарні.

Окрім загальноприйнятих методів обстеження, які включали клінічний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз крові, в процесі виконання роботи на базі Центральної науково - дослідної лабораторії (ЦНДЛ) ХМАПО проводили визначення рівнів сечової кислоти, активності ксантиноксидази сироватки крові.

...