Таблиця 3.4.1

Структура порушень вазодилатуючої функції ендотелію в групах обстежених хворих

Відзначено, що в групі пацієнтів із ДЕ рівні сечової кислоти і активність ксантиноксидази вище, в порівнянні з групою хворих без ендотеліальної дисфункції. Так, середній рівень сечової кислоти склав (9,1+0,66) мг/дл і (7,27+0,46) мг/дл відповідно (р=0,03), а активність ксантиноксидази - (10,2+1,36) мО/мл і (4,72+0,72) мО/мл відповідно (р=0,001) (рис. 3.4.1).

Рис. 3.4.1 Відмінності в рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази у хворих з і без дисфункції ендотелію.

Примітка. ДЕ - дисфункція ендотелію

При порівнянні діаметра плечової артерії до і після оклюзії під час проведення проби з потікзалежною вазодилатацією в умовах реактивної гіперемії плечової артерії у хворих з і без дисфункції ендотелію виявлений початково менший діаметр плечової артерії (р<0,05), а також достовірно більший її діаметр після манжеточної оклюзії (р<0,001) у хворих з нормальною функцією ендотелію у порівнянні з хворими з ендотеліальною дисфункцією (табл. 3.4.2)

Таблиця 3.4.2

Зміна діаметра плечової артерії у хворих залежно від наявності дисфункції ендотелію

Рис. 3.5.1.1.2 Вплив петльових та тіазидних діуретиків на рівні сечової кислоти і активність ксантиноксидази в групах обстежених хворих.

Таким чином, отримані нами дані вказують на негативний вплив діуретичної терапії на обмін ксантинів, який виражається у підвищенні рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази. Це співпадає з результатами проведених досліджень, в яких показано, що застосування діуретиків призводить до підвищення рівнів сечової кислоти [102; 121]. Проте наростання урикемії в них пов'язують зі зниженням екскреції сечової кислоти нирками. Отримані ж нами дані дозволяють припустити, що індукована діуретиками гіперурикемія пов'язана з підвищенням утворення сечової кислоти за рахунок посилення активності ксантиноксидази.

3.5.2.2 Вплив блокаторів ренін - ангіотензин - альдостеронової системи (РААС) на обмін ксантинів

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) отримував 61 хворий, серед яких 38 пацієнтів основної групи (ХСН із ХХН) і 23 - групи порівняння (ХСН без ХХН). Серед інгібіторів АПФ хворі отримували лізиноприл в середній дозі (10,4+1,4) мг/д, еналаприл - (14+1,9) мг/д, периндоприл - (6,25+1,3) мг/д та раміприл - (4,2+0,8) мг/д. Відмічена тенденція до більших показників урикемії в групі хворих, які отримували інгібітори АПФ в порівнянні зі хворими, які їх не отримували: (7,85+0,31) мг/дл та (7,14+0,32) мг/дл відповідно (р=0,1). Показники активності ксантиноксидази достовірно не відрізнялися: (6,25+0,78) мО/мл та (6,48+0,88) мО/мл відповідно (р>0,05) (рис. 3.5.1.2.1).

Рис. 3.5.1.2.1 Відмінності у рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази у хворих, які отримували і не отримували інгібітори АПФ.

При розподілі хворих на підгрупи залежно від наявності супутньої ХХН відзначено зниження урикемії та активності ксантиноксидази під впливом терапії інгібіторами АПФ у хворих ХСН із ХХН і зростання активності ксантиноксидази в підгрупі хворих ХСН без ХХН, проте дані зміни показників не досягли достовірності (р> 0,05) (рис. 3.5.1.2.2).

Рис. 3.5.1.2.2 Вплив інгібіторів АПФ на рівні сечової кислоти (СК) та активність ксантиноксидази (КО) в групах обстежених хворих.

Враховуючи відсутність отриманих в нашому дослідженні достовірних даних щодо впливу інгібіторів АПФ на показники обміну ксантинів, можна лише припустити, що препарати даної групи здатні підвищувати рівні сечової кислоти, не впливаючи на активність ксантиноксидази.

Сартани у складі комплексної терапії отримували 45 пацієнтів (30 хворих основної групи і 15 - групи порівняння), з яких 32 - лосартан (23 хворих ХСН із ХХН і 9 - ХСН без ХХН) в середній дозі (62,5+4,5) мг/д. При цьому у хворих, які отримували сартани (кандесартан (середня доза (14,3+4,5) мг/д і валсартан (148,6+11,6) мг/д) рівні сечової кислоти та активність ксантиноксидази достовірно не відрізнялися від групи хворих, які їх не отримували: (7,67+0,73) мг/дл та (7,9+0,29) мг/дл (р>0,05); (6,19+1,52) мО/мл та (6,37+0,66) мО/мл (р>0,05) відповідно. Проте у хворих, які приймали лосартан, рівень сечової кислоти сироватки крові був достовірно нижчим в порівнянні зі хворими, які не отримували лосартан у складі терапії: (6,74+0,37) мг/дл та (7,86+0,27) мг/дл відповідно (р<0,05). Активність ксантиноксидази в даних групах хворих достовірно не відрізнялася: (6,33+1,11) мО/мл та (6,34+0,68) мО/мл (р>0,05) (рис. 3.5.1.2.3).

Рис. 3.5.1.2.3 Відмінності у рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази у хворих, які отримували і не отримували лосартан.

В нашому дослідженні не було отримано достовірних даних щодо впливу на обмін ксантинів препаратів групи блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ кандесартана і валсартана в ході двотижневої терапії у стаціонарі (рис. 3.5.1.2.4).

Рис. 3.5.1.2.4 Вплив сартанів (крім лосартану) на рівні сечової кислоти (СК) і активність ксантиноксидази (КО) в групах обстежених хворих.

Існує думка, що використання інгібіторів АПФ, а також блокаторів рецепторів ангіотензину (окрім лосартана) призводить до підвищення рівнів сечової кислоти [24]. Отримані нами дані про вплив на обмін ксантинів блокаторів РААС вказують на незначне зниження урикемії та активності ксантиноксидази при включенні до складу терапії інгібіторів АПФ у хворих ХСН із ХХН, а також підвищення активності ксантиноксидази під впливом інгібіторів АПФ у хворих ХСН без ХХН. Додавання до складу терапії ХСН кандесартана або валсартана не чинить істотного впливу на обмін ксантинів.

3.5.2.3 Вплив антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на обмін ксантинів

З антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) 52 хворих отримували спіронолактон в середній дозі (50,5+2) мг/д, серед них 33 хворих ХСН із ХХН і 19 - ХСН без ХХН. Виявлено, що середні рівні сечової кислоти були достовірно вищими у групі хворих, які у складі комплексної терапії отримували антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (спіронолактон), в порівнянні зі хворими, які їх не отримували: (8,33+0,38) мг/дл та (6,84+0,22) мг/дл відповідно (р<0,01). Показники активності ксантиноксидази були декілька вище у пацієнтів, які не отримували спіронолактон, проте без достовірних відмінностей: (6,84+0,82) мО/мл та (5,84+0,83) мО/мл (р>0,05) (рис. 3.5.1.3.1).

Рис. 3.5.1.3.1 Відмінності у рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази у хворих, які отримували і не отримували антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР).

Через 2 тижні лікування в загальній когорті обстежених хворих на фоні терапії, яка включала спіронолактон, рівні сечової кислоти знизилися з (8,33+0,38) мг/дл до (7,76+0,39) мг/дл, а показники активності ксантиноксидази зросли з (5,84+0,83) мО/мл до (6,23+0,87) мО/мл, проте без достовірної різниці (р>0,05).

При розподілі хворих на підгрупи залежно від наявності супутньої ХХН виявлено незначне зниження рівнів сечової кислоти і підвищення активності ксантиноксидази в обох підгрупах хворих, проте дані зміни не досягли достовірної різниці (р> 0,05) (рис. 3.5.1.3.2).

Рис. 3.5.1.3.2 Вплив антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на рівні сечової кислоти (СК) і активність ксантиноксидази (КО) в групах обстежених хворих.

В даний час великі надії покладають на антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів як групу препаратів, що сприяють зниженню серцево - судинного ризику у хворих із ХХН [22]. Проте їх вплив на рівні сечової кислоти не вивчені. В нашому дослідженні достовірні дані були отримані лише у відношенні сечової кислоти, тому можна припустити, що антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів чинять негативний вплив на обмін ксантинів, підвищуючи показники урикемії.

3.5.2.4 Вплив в-блокаторів на обмін ксантинів

У складі терапії ХСН 43 пацієнта (26 хворих ХСН з ХХН і 17 - ХСН без ХХН) отримували в-блокатори: бісопролол в середній дозі (3,8+0,4) мг/д, карведілол - (15+4,3) мг/д, небіволол - (3+0,5) мг/д. Відзначено тенденцію до більш високих показників активності ксантиноксидази в групі хворих, що приймали в-адреноблокатори, в порівнянні з хворими, які їх не отримували: (7,76 + 1,04) мО / мл і (5,48 + 0,66) мО / мл відповідно (р = 0,07). Відмінностей у рівнях сечової кислоти крові відзначено не було: (7,53 + 0,41) мг / дл і (7,51 + 0,26) мг / дл відповідно (р>0,05) (рис. 3.5.1.4.1).

Рис. 3.5.1.4.1 Відмінності у рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази у хворих, які отримували і не отримували в-адреноблокатори (в-аб).

Не виявлено істотного впливу даної групи препаратів на рівні сечової кислоти в загальній когорті обстежених хворих через 2 тижні лікування в стаціонарі: так, вони склали (7,53+0,41) мг / дл до лікування та (7,57 + 0,53) мг / дл після лікування (р>0,05). Активність ксантиноксидази дещо знизилася, проте без достовірних відмінностей: (7,76+1,04) мО / мл до лікування і (6,88+0,88) мО / мл після лікування (р>0,05). При розподілі хворих на підгрупи відзначено зниження активності ксантиноксидази при включенні до складу терапії в-блокаторів у підгрупі хворих ХСН із ХХН, однак без достовірної різниці в показниках до і після терапії (р> 0,05).

Є лише припущення, що в-блокатори сприяють підвищенню рівнів сечової кислоти [24; 111]. Враховуючи отримані нами результати, можна лише припускати здатність в-адреноблокаторів чинити негативний вплив на метаболізм ксантинів, підвищуючи активність ксантиноксидази у хворих з ХСН. Суттєвого впливу на рівні сечової кислоти нами виявлено не було.

3.5.2.5 Вплив серцевих глікозидів на обмін ксантинів

У складі комбінованої терапії 36 хворих (по 18 пацієнтів основної і групи порівняння) отримували серцеві глікозиди (СГ) (дігоксин) в дозі 0,00025 мг/д за схемою. Виявлено, що значення урикемії у хворих, які їх отримували, перевищували значення у пацієнтів без додавання глікозидів в терапію ХСН: (8,79 + 0,5) мг / дл і (7,03 + 0,22) мг / дл відповідно (р<0,01). При цьому відзначена більша активність ксантиноксидази у хворих, які не отримували серцеві глікозиди, в порівнянні з хворими, що їх отримували, проте дані зміни мали лише тенденцію до достовірності: (7,08 + 0,76) мО / мл і (4,85 + 0, 78) мО / мл відповідно (р = 0,07) (рис. 3.5.1.5.1).

Рис. 3.5.1.5.1 Відмінності у рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази у хворих, які отримували і не отримували серцеві глікозиди (СГ).

Але при аналізі рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази на фоні терапії в стаціонарі достовірної динаміки даних показників при додаванні серцевих глікозидів у хворих ХСН з ХХН та ХСН без ХХН виявлено не було. Так, в групі хворих ХСН з ХХН рівень сечової кислоти до лікування в середньому склав (8,99+0,8) мг/дл, а після двох тижнів лікування - (9,29+1,1) мг/дл (р>0,05).. Показники активність ксантиноксидази склали відповідно (6,07+0,95) мО/мл та (5,69+1,4) мО/мл (р>0,05). У хворих групи порівняння рівень сечової кислоти до лікування склав (8,62+0,6) мг/дл та (7,93+0,9) мг/дл після лікування (р>0,05), а активність ксантиноксидази відповідно - (4,44+0,97) мО/мл та (5,92+1,2) мО/мл (р>0,05). Тому, спираючись на достовірні дані, можна лише припустити, що серцеві глікозиди здатні підвищувати рівні сечової кислоти крові, але не за рахунок збільшення активності ксантиноксидази.

3.5.3 Диференційований підхід до терапії хворих ХСН з супутньою ХХН

Враховуючи доведений гіпоурикемічний ефект лосартану у хворих ХСН, ми оцінили його вплив на обмін ксантинів в загальній когорті обстежених хворих, а також залежно від наявності або відсутності у них супутньої ХХН.

Виявлено, що у хворих, які у складі комплексної терапії в стаціонарі приймали лосартан, рівень сечової кислоти сироватки крові збільшився з (6,74+0,37) мг/дл до (6,93+0,66) мг/дл (р>0,05), а показник активності ксантиноксидази знизився з рівня (6,33+1,11) мО/мл до (6,18+0,94) мО/мл (р>0,05). При розподілі хворих на групи залежно від наявності супутньої ХХН виявлено, що у хворих ХСН без супутньої ХХН під впливом терапії лосартаном відбувалося зниження рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази, однак без достовірних відмінностей (р> 0,05). На відміну від цього, у хворих ХСН із ХХН на тлі даної терапії рівень сечової кислоти і показники активності ксантиноксидази збільшилися (р> 0,05) (рис. 3.5.2.1).

Рис. 3.5.2.1 Динаміка рівня сечової кислоти та активності ксантиноксидази під впливом терапії лосартаном в групах обстежених хворих

При вивченні динаміки показників обміну ксантинів під впливом терапії лосартаном у хворих ХСН із ХХН залежно від тяжкості ХСН виявлено, що у хворих з тяжкою ХСН (III ФК за NYHA) більш виражено наростання показника активності ксантиноксидази. Так, в ході терапії він збільшився на 66% у хворих ХСН III ФК за NYHA із супутньою ХХН у порівнянні з підвищенням на 13% в підгрупі хворих з ФК II за NYHA. Підвищення рівнів сечової кислоти в даних підгрупах хворих було практично однаковим при початково більш високих показниках урикемії до лікування в підгрупі хворих з ФК III за NYHA (табл. 3.5.2.1).

Таблиця 3.5.2.1

Динаміка показників обміну ксантинів під впливом терапії лосартаном у хворих ХСН із ХХН залежно від функціонального класу серцевої недостатності

Примітка. Достовірність різниці між підгрупами ФК II та ФК III за NYHA: * р<0,05, **р=0,1.

Також ми проаналізували зміну рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази під впливом комплексної терапії, що включає лосартан, у обстежених хворих ХСН із супутньою ХХН залежно від ШКФ. У підгрупі хворих з ШКФ <60 мл / хв / 1,73м2 (n = 15) в порівнянні з підгрупою хворих з СКФ ? 60 мл / хв / 1,73м2 (n = 8) відзначені достовірно більш високі вихідні рівні сечової кислоти (до лікування ) і тенденція до більш високих показників активності ксантиноксидази після проведеної терапії (табл. 3.5.2.2).

Таблиця 3.5.2.2

Динаміка показників обміну ксантинів під впливом терапії лосартаном у хворих ХСН із ХХН залежно від швидкості клубочкової фільтрації

Примітка. Достовірність різниці між підгрупами ШКФ?60мл/хв та ШКФ<60 мл/хв: * р<0,01, **р=0,1

Як видно з наведеної таблиці, більш значуще підвищення активності ксантиноксидази в ході терапії відзначалося в підгрупі хворих з ШКФ <60 мл / хв: показник збільшився на 39% від вихідного порівняно з підвищенням на 25% в підгрупі хворих з ШКФ?60мл / хв.

Резюме. Існує думка, що використання діуретиків, в-адреноблокаторів, інгібіторів АПФ, а також блокаторів рецепторів ангіотензину (крім лосартана) призводить до підвищення рівнів сечової кислоти [24; 102; 121]. В ході дослідження ми відзначили негативний вплив на обмін ксантинів діуретичної терапії, який виражався у збільшенні рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази після лікування. Це дозволяє припустити, що індукована діуретиками гіперурикемія пов'язана з підвищенням утворення сечової кислоти за рахунок посилення активності ксантиноксидази.

Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів та серцеві глікозиди здатні підвищувати рівні сечової кислоти, не впливаючи на активність ксантиноксидази. В дослідженні не виявлено значущого впливу на метаболізм ксантинів препаратів групи інгібіторів АПФ та в-адреноблокаторів.

Єдиним препаратом з доведеним гіпоурикемічним, урикозурічним ефектом, який обумовлений унікальними властивостями молекули даної речовини, є лосартан [56; 58; 122]. Проте дослідження по вивченню його ефектів проведені окремо на хворих ХСН та ХХН. Отримані нами дані також вказали на те, що зниження рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази під впливом комбінованої терапії, що включає лосартан, відбувалося лише у хворих ХСН без супутньої ХХН. Однак при наявності у хворих ХСН супутньої ХХН додавання до стандартної терапії лосартана не тільки не призводить до його належного гіпоурикемічних ефекту, а навпаки, сприяє підвищенню рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази сироватки крові. При цьому, дане підвищення залежить від тяжкості захворювання: у хворих ХСН III ФК за NYHA та ШКФ<60 мл/мин підвищення активності ксантиноксидази більш значимо. Таким чином, при наявності у хворих ХСН супутньої ХХН застосування лосартана не призводить до зниження рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази, а тому потребує включення до складу комплексної терапії препаратів групи інгібіторів ксантиноксидази, враховуючи підвищення показника активності ксантиноксидази у даної групи хворих.

Результати дослідження, представлені в розділі, опубліковано в працях

1. Кушнир М.В. Коррекция нарушений обмена ксантинов у больных хронической сердечной недостаточностью и сопутствующей хронической болезнью почек / М.В. Кушнир, А.В. Бильченко / Проблеми безперервної медичної освіти та науки.- 2012.- №1(5).- С. 64-69;

2. Коломієць М.В. Корекція порушень обміну ксантинів у хворих на хронічну серцеву недостатність з супутньою хворобою нирок / М.В. Коломієць // Внесок молодих спеціалістів в розвиток науки і практики: всеукр. науково - практична конференція, 17 травня.- 2012.- Усна доповідь;

3. Коломієць М.В. Безсимптомна гіперурикемія у хворих хронічною серцевою недостатністю з та без супутньої хронічної хвороби нирок та її корекція / М.В. Коломієць // Загальнотерапевтична практика: нові технології та міждисциплінарні питання: матеріали наук.-практичн. конф., 7 листопада.- Х.,2013.- С. 153;

4. Коломієць М.В. Вплив рекомендованої терапії хворих хронічною серцевою недостатністю на обмін ксантинів / М.В. Коломієць // Український терапевтичний журнал. - 2014. - №1. - С. 46-49;

5. Коломієць М.В. Диференційований підхід до терапії хворих хронічною серцевою недостатністю з супутньою хронічною хворобою нирок та наявністю безсимптомної гіперурикемії / М.В. Коломієць, О.В. Більченко // Український кардіологічний журнал: матеріали XV Національного конгресу кардіологів України, 23-25 вересня.- К.,2014.- С. 149.

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ХСН залишається актуальною медико - соціальною проблемою і стає однією з основних складових захворюваності і смертності від патології серцево - судинної системи [1]. У зв'язку з високим рівнем захворюваності та смертності хворих з ХСН все більшої актуальності набуває пошук специфічних маркерів, які допоможуть оцінити прогноз хворих ХСН та ефективність проведеної терапії. Одним з таких маркерів сьогодні вважають рівень сечової кислоти сироватки крові, як серцево - судинний фактор ризику та предиктор несприятливих результатів у хворих ХСН [76].

Наявність у хворих безсимптомної гіперурикемії негативно впливає на клінічний перебіг ХСН і пов'язано з підвищенням рівня серцево - судинної смертності та числа повторних госпіталізацій у зв'язку зі швидким прогресуванням серцевої недостатності [24; 49].

У ході проведених експериментальних досліджень висунуто гіпотезу, що окрім підвищення рівня сечової кислоти сироватки крові в умовах гіпоксії тканин у хворих ХСН відбувається зміна метаболічного шляху утворення сечової кислоти з посиленням трансформації ксантиноксидоредуктази в ксантиноксидазу [34]. Це в свою чергу призводить до утворення одночасно з сечовою кислотою реактивних форм кисню, посиленню оксидативного стресу, ендотеліальної дисфункції та активації системного запалення [41]. Проте дане припущення до теперішнього часу залишається не вивченим у клінічних дослідженнях. Саме тому в даному дослідженні ми вирішили проаналізувати активність ксантиноксидази у хворих з ХСН.

Вважається також, що зв'язок сироваткової концентрації сечової кислоти із серцево - судинною захворюваністю значно сильніше у пацієнтів зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації [96]. Однак залишається нез'ясованим як змінюється метаболізм ксантинів у хворих з супутньою ХХН. Передбачається, що гіперурикемія може бути предиктором несприятливих результатів, якщо вона є маркером підвищеної активності ксантиноксидази, а не є наслідком зниження екскреції сечової кислоти нирками [42], проте дана гіпотеза поки також мало вивчена.

Враховуючи вищеописані дані та припущення, а також відсутність клінічних досліджень, які б їх підтверджували або спростовували, метою нашого дисертаційного дослідження стало підвищення ефективності терапії хворих ХСН із супутньою хронічною хворобою нирок на підставі вивчення особливостей порушень обміну ксантинів.

Досягнення поставленої мети вимагало вирішення наступних завдань:

1. Вивчити порушення обміну ксантинів у хворих ХСН та фактори, що на нього впливають;

2. Оцінити вплив супутньої ХХН на порушення обміну ксантинів у хворих з ХСН;

3. Дослідити особливості порушень обміну ксантинів при прогресуванні ХСН;

4. Визначити взаємозв'язок порушень обміну ксантинів з розвитком ендотеліальної дисфункції у хворих ХСН із супутньою ХХН;

5. З'ясувати вплив рекомендованої терапії ХСН на рівень сечової кислоти та активність ксантиноксидази сироватки крові та розробити диференційовану терапію хворих ХСН із супутньою ХХН.

Під час виконання роботи було обстежено 112 хворих хронічною серцевою недостатністю, серед яких 72 - із супутньою хронічною хворобою нирок та 40 - ХСН без ХХН. Етіологічними факторами ХСН в обстежених хворих були ІХС та АГ. Хворі знаходились на обстеженні та лікуванні у 1 терапевтичному відділі Харківської міської клінічної лікарні швидкої невідкладної медичної допомоги.

Вік обстежених коливався від 49 до 94 років, в середньому становив (72,5+0,98) років.

В процесі виконання дослідження були використані наступні методи: оцінка обміну ксантинів шляхом визначення рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази сироватки крові. Рівень сечової кислоти визначався за допомогою ферментативного колориметричного тесту, РАР-методу з антиліпідним фактором. Активність ксантиноксидази - фотометрично з використанням набору Xanthine Oxidase Activity Assay Kit, фирмы Sigma-aldrich, USA.

В роботі використані загальноклінічні методики: вивчення скарг та анамнезу, об'єктивних даних, результатів загальних аналізів крові і сечі, визначення альбумінурії. Функціональний стан нирок оцінювали на підставі визначення концентрації креатиніну крові, швидкості клубочкової фільтрації. Для розрахунку ШКФ рекомендовано використовувати формулу, розроблену Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI, 2009) [81], оскільки при її використанні отримані дані найбільш наближені до виміряної ШКФ [123]:

GFR = 141 * min (Scr/к,1)б * max (Scr/к,1) - 1.209 * 0.993вік * 1.018 [для жінок] * 1.159 [для афроамериканців],

де GFR - швидкість клубочкової фільтрації,

Scr - рівень креатиніну сироватки крові (мг/дл),

к відповідає 0.7 для жінок та 0.9 для чоловіків,

б відповідає -0.329 для жінок та -0.411 для чоловіків,

min відповідає мінімальному Scr/к або 1,

max відповідає максимальному Scr/к або 1.

Клініко-інструментальне дослідження включало електрокардіографію за допомогою 12-ти канального електрокардіографа ЮКАРД-100 з аналізом серцевого ритму та зубців; ехокардіоскопію з вимірюванням фракції викиду лівого шлуночка та його розмірів (кінцево-систолічний, кінцево-діастолічний, передньо-задній та товщину задньої стінки) за допомогою апарату Siemens AcUSON SC 2000 (Siemens Medical Solution, Mountain View, США); ультразвукове дослідження органів черевної порожнини з визначенням розмірів печінки, діаметра нижньої порожнистої вени, розмірів нирок та стану їх паренхіми.

З метою оцінки стану ендотелію проведена ендотелій-залежна вазодилятація плечової артерії за допомогою проби з реактивною гіперемією [109] на фоні використання лінійного датчика з частотним діапазоном 7МГц за методикою, вперше розробленою D. Celermajer і співавтор. [23].

Визначення варіанту та функціонального класу серцевої недостатності проводилося згідно рекомендацій з діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності Асоціації кардіологів України та Української Асоціації фахівців з серцевої недостатності 2013 року [9]. Стадія ХХН встановлювалася відповідно до класифікації, затвердженої ІV Національним з'їздом нефрологів України 2013 року [6].

Згідно наших спостережень встановлено високу виявляємість безсимптомної гіперурикемії при ХСН. Так, в нашому дослідженні безсимптомна гіперурикемія (підвищення рівня сечової кислоти сироватки крові ? 7,0 мг/дл у чоловіків та ? 6 мг/дл у жінок) була виявлена у 70 пацієнтів зі 112 обстежених (62,5%). При цьому, серед хворих ХСН із супутньою ХХН підвищені рівні сечової кислоти реєструвалися у 47 пацієнтів з 72 (65,3%), а серед хворих ХСН без ХХН - у 23 осіб з 40 (57,5%). Таким чином, виявляємість безсимптомної гіперурикемії у хворих ХСН з ХХН досить висока и перевищує таку у хворих ХСН без супутньої ХХН на 7,8% (р<0,05). Отримані нами дані щодо поширеності безсимптомної гіперурикемії при ХСН співпадають з даними епідеміологічних досліджень та регістрів, в яких продемонстровано, що вона може досягати 60% [10; 75; 106].

Гіперурикемія негативно впливає на клінічний перебіг ХСН і пов'язана з прогресуванням функціонального класу серцевої недостатності. Так за результатами нашого дослідження у хворих з функціональним класом III за NYHA рівень сечової кислоти був достовірно вище в порівнянні з групою хворих з ФК II: (8,5+0,39) мг/дл та (6,88+0,25) мг/дл відповідно (р<0,01). Показники активності ксантиноксидази були також вище у хворих з ФК III, проте не досягли достовірності.

Виявлено негативний кореляційний зв'язок між рівнем сечової кислоти сироватки крові та фракцією викиду лівого шлуночка (r = -0,3, р <0,05). У хворих з систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ФВ ? 45%) визначалися достовірно більш високі рівні сечової кислоти в порівнянні з хворими з ФВ > 45%: (8,43 + 0,42) мг / дл і (7,03 + 0,24) мг / дл (р<0,001). Показники активності ксантиноксидази достовірно не відрізнялися. Також відзначено, що у хворих з безсимптомною гіперурикемією ФВ лівого шлуночка була нижче в порівнянні з хворими без порушень обміну ксантинів (р=0,05).

Отримані нами дані щодо негативного впливу гіперурикемії на перебіг ХСН узгоджуються з результатами дослідження, в якому продемонстровано, що концентрація сечової кислоти статистично значимо підвищується у крові хворих з ХСН, причому вираженість гіперурикемії посилюється паралельно зі збільшенням тяжкості ХСН [99]. Крім того відзначено, що безсимптомна гіперурикемія є більш значущим предиктором серцево - судинної смертності, ніж фракція викиду лівого шлуночка, незважаючи на те, що рівень сечової кислоти має з нею сильну негативну кореляцію і позитивну кореляцію з тиском в легеневій артерії [108].

Нами було виявлено, що з підвищенням рівня сечової кислоти сироватки крові структурно-функціональні параметри лівого шлуночку мали більш негативні показники (прямий кореляційний зв'язок між урикемією та КСР ЛШ (r = 0,38, р <0,05), КДР ЛШ (r = 0,36, р <0,05), ПЗР ЛШ (г = 0, 4, р <0,05), ТЗС ЛШ (r = 0,2, р <0,05). Це у свою чергу дає підстави думати про гіперурикемію як про негативний фактор прогресуючої функціональної недостатності лівого шлуночка, яка згодом призводить до проявів ХСН.

Продовжує переважати точка зору, що незалежним чинником ризику серцево-судинних ускладнень у кардіологічних хворих є високий артеріальний тиск. Однак при ХСН спостерігається парадоксальний ефект в оцінці ризику смертності. Так, дані проведених досліджень свідчать про те, що підвищення системного артеріального тиску супроводжується збільшенням виживання хворих з ХСН [15; 91. Проте зв'язок низького артеріального тиску і поганого прогнозу хворих з ХСН не деталізовано. Нами отримані дані по зниженню активності ксантиноксидазы з підвищенням цифр артеріального тиску у обстежених хворих. Так, середній показник активності ксантиноксидази у підгрупі хворих з рівнем САТ < 140 мм рт ст склав (6,73+1,53) мО/мл; з рівнем САТ 140 - 160 мм рт ст -(7+1,02) мО/мл; при САТ 160 - 180 мм рт ст - (5,97+0,87) мО/мл, а при рівні САТ ? 180 мм рт ст - знизився до значення (4,27+0,83) мО/мл Подібна тенденція мала місце й при підвищенні рівнів ДАТ: в підгрупі хворих з ДАТ < 90 мм рт ст показник активності ксантиноксидази склав (6,21+0,93) мО/мл, при ДАТ 90 - 110 мм рт ст - (6,72+0,81) мО/мл, а при підвищенні ДАТ більше 110 мм рт ст - знизився до (5,34+0,95) мО/мл. Тому можна припустити, що у хворих ХСН з високими рівнями систолічного і діастолічного артеріального тиску відбувається уповільнення процесів оксидативного стресу за рахунок зменшення активності ксантиноксидази.

При аналізі порушень обміну ксантинів у хворих ХСН залежно від віку встановлено, що з віком, як у чоловіків, так і в жінок, асоціюється підвищення показників активності ксантиноксидази крові. Так у осіб старечого віку (більше 75 років) активність ксантиноксидази була у 1,36 разів вища в порівнянні з хворими похилого віку (менше 75 років). У чоловіків визначалися більш високі показники урикемії та активності ксантиноксидази (7,7+0,35) мг/дл та (6,67+0,91) мО/мл відповідно), порівняно з жінками (7,36+0,29) мг/дл та (5,98+0,73) мО/мл відповідно), проте значимість відмінностей не досягла достовірності (р>0,05).

Для вивчення порушень обміну ксантинів залежно від рівня гемоглобіну у хворих основної (ХСН із ХХН) і групи порівняння (ХСН без ХХН) ми розділили дані групи на підгрупи: хворі з нормальним рівнем гемоглобіну (Hb> 120 г / л) та хворі з анемією (Hb <120г / л). В результаті ми прийшли до висновку, що наявність у хворих анемії не була пов'язана з розвитком порушень обміну ксантинів.

Найчастіше виникнення гіперурикемії пов'язують з нирковою дисфункцією при ХСН [12]. Одночасно існуюче пошкодження нирок і серця не дозволяє остаточно з'ясувати причинно-наслідковий зв'язок щодо гіперурикемії при ХСН. Виникає порочне коло, коли порушення урикозуричної функції нирок на тлі серцево-судинної патології призводить до підвищення вмісту сечової кислоти в крові, а гіперурикемія викликає подальше погіршення ниркової функції.

В нашому дослідженні значення функції нирок у розвитку порушень обміну ксантинів доводить виявлений негативний кореляційний зв'язок ШКФ з показниками активності ксантиноксидази (r = -0,7, р<0,05) і рівнями сечової кислоти сироватки крові хворих ХСН (r = -0,3, р<0,05). Найбільшою мірою порушення обміну ксантинів виражені у хворих зі значеннями ШКФ ? 60 мл / хв / 1,73м2. Так, середнє значення рівня сечової кислоти у хворих зі ШКФ ? 60 мл / хв / 1,73м2 в порівнянні з групою хворих з ШКФ> 60 мл / хв / 1,73м2 склало (8,21+0,29) мг / дл і (6,73+0,31) мг / дл відповідно (р<0,001), а активності ксантиноксидази - (8,72+0,8) мО / мл і (4,15+0,56) мО / мл відповідно (р<0,001).

При порівнянні показників урикемії та активності ксантиноксидази в групах хворих в залежності від наявності чи відсутності супутньої хронічної хвороби нирок відзначені достовірно вищі показники активності ксантиноксидази у хворих ХСН із супутньою ХХН у порівнянні з хворими ХСН без ХХН: (7,51+0,77) мО/мл; 95%ДІ, 5,03 - 9,99 та (4,69+0,77) мО/мл; 95%ДІ, 2,06 - 7,33 відповідно (р<0,05). Рівні сечової кислоти сироватки крові також були вищими у групі хворих ХСН з ХХН, однак ця різниця не була достовірною (р = 0,73).

На те, що у хворих ХСН з ХХН зміни метаболізму ксантинів виражені більше, ніж у хворих ХСН без ХХН вказують також отримані результати, що мінімальні значення активності ксантиноксидази (<3,3 мО / мл) в основному визначалися у хворих ХСН без супутньої ХХН, в той час як більшість хворих ХСН із ХХН мали ці показники в діапазоні від 4,7 до 8,1 мО / мл.

На когорті обстежених хворих було продемонстровано негативний вплив гіперурикемії на клінічний перебіг ХСН і прогресування функціонального класу серцевої недостатності незалежно від показників активності ксантиноксидази. Однак при розділі хворих на групи залежно від наявності чи відсутності супутньої ХХН виявлено, що у хворих ХСН із ХХН прогресування ФК було пов'язано як з підвищенням активності ксантиноксидази, так і з гіперурикемією. У той час як у хворих ХСН без супутньої ХХН - лише з підвищенням рівнів сечової кислоти сироватки крові. Так, середнє значення активності ксантиноксидази у хворих ХСН II ФК за NYHA та супутньою ХХН склало (6,58 + 0,86) мО / мл, а у хворих з III-IV ФК за NYHA - (9,19 + 1,39) мО / мл (р = 0,1). Рівень сечової кислоти в даній групі хворих також був достовірно вище у пацієнтів з III-IV ФК за NYHA порівняно з II ФК: (8,53 + 0,48) мг / дл і (7,07 + 0,29) мг / дл відповідно (p <0,05). В групі хворих ХСН з ФК III-IV по NYHA без супутньої ХХН в порівнянні з хворими ХСН ФК II достовірно вищим був тільки рівень сечової кислоти: (8,51+0,56) мг/дл та (6,43+0,48) відповідно (р<0,01), в той час як різниця в показниках активності ксантиноксидази не досягла достовірної різниці. Крім того, у хворих ХСН з ХХН виявлений достовірний прямий кореляційний зв'язок між функціональним класом ХСН та активністю ксантиноксидази (r=0,2 p<0,05).

Подібна тенденція виявлена при вивченні взаємозв'язків рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази з фракцією викиду лівого шлуночка. При їх аналізі в залежності від наявності в обстежених хворих супутньої ХХН відзначено, що у хворих із ХХН зниження ФВ взаємопов'язане з підвищенням активності ксантиноксидази, у той час як у хворих ХСН без супутньої ХХН - з підвищенням рівнів сечової кислоти крові. Так виявлено збільшення активності ксантиноксидази зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка у хворих ХСН з ХХН (r = -0,2 p <0,05). При порівнянні підгруп хворих з ФВ?45% та ФВ>45% достовірна різниця у хворих ХСН з ХХН була виявлена в показниках активності ксантиноксидази: (9,03+1,34) мО/мл в підгрупі з ФВ?45% та (6,67+0,91) мО/мл - з ФВ>45% (p=0,1). При цьому в групі хворих ХСН без ХХН достовірно вищим у підгрупі з ФВ?45% був рівень сечової кислоти: (9,47+0,78) мг/дл і (6,57+0,37) мг/дл відповідно (р<0,01), а активність ксантиноксидази достовірно не відрізнялася.

Передбачається різна біологічна і патофізіологічна значимість гіперурикемії у хворих з та без дисфункції нирок [130]. Висловлена гіпотеза, що гіперурикемія без ХХН обумовлена гіперпродукцією сечової кислоти в умовах серцевої недостатності, в той час як гіперурикемія у пацієнтів з ХХН значною мірою пов'язана зі зниженням ниркової екскреції уратів [42]. Тому гіперурикемія пов'язана з розвитком несприятливих результатів у пацієнтів ХСН без супутньої ХХН. І оскільки вплив супутньої ХХН на рівні сечової кислоти залишається не визначеним до теперішнього часу, аналіз її впливу на показники урикемії та активність ксантиноксидази став предметом вивчення в нашому дослідженні.

Нами встановлено, що у пацієнтів ХСН із супутньою ХХН при прогресуванні функціонального класу ХСН, зниженні фракції викиду лівого шлуночка відбувається значуще збільшення активності ксантиноксидази та урикемії. При цьому показник активності ксантиноксидази у хворих на тяжку ХСН (ФК III за NYHA, ФВ?45%) із супутньою ХХН був достовірно вище, в порівнянні з таким у хворих ХСН без ХХН: (10,31+1,47) мО/мл і (4,13+0,97) мО/мл (p<0,01) відповідно (ФК III за NYHA) та (9,03+1,34) мО/мл и (3,67+1,29) мЕ/мл (р<0,05) відповідно (ФВ?45%).

В ході нашого дослідження було також продемонстровано, що вираженість порушень обміну ксантинів була взаємопов'язана зі ступенем тяжкості супутньої ХХН. Так показники активності ксантиноксидази та рівні сечової кислоти зростали з прогресуванням ниркової дисфункції: вони збільшувалися відповідно від (3,96+0,74) мО/мл та (5,87+0,39) мг/дл (група хворих з ШКФ ? 60 мл/хв/1,73м2) до (10,41+3,58) мО/мл та (8,32+0,67) мг/дл (група з ШКФ<30 мл/хв/1,73м2) (р<0,05 и р<0,001 відповідно). Взаємозв'язок підвищення активності ксантиноксидази з погіршенням функції нирок підтверджується виявленим значущим негативним кореляційним зв'язком між активністю ксантиноксидази та ШКФ (r = -0,5, p <0,05) в групі хворих ХСН з ХХН.

Передбачається, що у пацієнтів з ХХН сечова кислота є маркером оксидативного стресу під впливом ксантиноксидази, а не медіатором захворювання. Це підтверджується даними про можливість інгібіторів ксантиноксидази сповільнювати прогресування ХХН [45]. У нашому дослідженні в міру зниження ниркової функції у хворих ХСН з супутньою ХХН відбувалося значуще підвищення активності ксантиноксидази, що доводить зміну метаболізму у хворих ХСН із ХХН з редуктазного в сторону оксидазного шляху утворення сечової кислоти.

Проведено аналіз порушень обміну ксантинів в залежності від наявності альбумінурії. У хворих з альбумінурією А1 виявлені достовірно більш високі рівні сечової кислоти сироватки крові порівняно з хворими з нормоальбумінурією: (8,22+0,38) мг/дл і (6,92+0,28) мг/дл (р <0,01). Показник активності ксантиноксидази також був вищий у хворих з альбумінурією А1, однак не досяг достовірності: (7,08+0,92) мО/мл і (5,86+0,79) мО/мл (р>0,05). Отримані дані підтверджують роль гіперурикемії в появі мікроальбумінурії (альбумінурії А1), що співпадає з даними проведених популяційних досліджень [100].