Оптимізація діагностики та лікування хворих хронічною серцевою недостатністю із супутньою хронічною хворобою нирок на підставі вивчення особливостей порушень обміну ксантинів

2.2.1 Лабораторні методи дослідження

Визначення рівня сечової кислоти сироватки крові.

Ферментативний колориметричний тест, РАР - метод з анти ліпідним фактором (АЛФ)

Метод. Для визначення концентрації сечової кислоти використовується реакція з уриказою. Перекис водню, яка виділилася в процесі реакції, реагує у присутності пероксидази з 3,5-дихлоро-2-гидроксибензол сульфоновою кислотою (ДХГБС) і 4-амінофеназоном (РАР) з утворенням червоно - фіолетового хіноніміна.

Схема реакції.

Уриказа

Сечова кислота + О2 + Н2О <----------------> аллантоїн + СО2 + Н2О2

Пероксидаза

2Н2О2 + ДХГБС + РАР <----------------------> хінонімін + НСI + 4Н2О

Проби. Сироватка, гепаринізована або ЕДТА-плазма.

Для виконання методики використовується фотометр «Солар» РМ 2111. Діапазон вимірювань оптичної щільності - від 0 до 2,000 Б з номінальним щаблем квантування 0,001 Б. Спектральний діапазон фотометра - від 340 до 850 нм з селекцією довжин хвиль інтерференційними світлофільтрами. Температура термостатуючого кюветного відділення фотометра в робочих умовах експлуатації - (37 + 0,5)°С.

Умови вимірювання. Довжина хвилі - 520 нм. Оптичний шлях - 1 см. Температура - 20-25°С або 37°С.

Лінійність методу. Тест лінійний до концентрації сечової кислоти 20мг/дл або 1190 мкмоль/л.

Визначення мікроальбумінурії.

Для напівкількісного аналізу альбуміну та креатиніну в сечі використовувалися діагностичні смужки МікроальбуФАН.

Проведення тесту. Досліджувалася свіжа, добре перемішана, не центрифугована сеча без консервантів, зібрана в чистий посуд без слідів детергентів та дезінфікуючих засобів (одноразова).

Смужка МікроальбуФАН занурювалася в досліджувану сечу на 1-2 секунди, потім розміщувалася в горизонтальному положенні приблизно на 60 секунд, після чого проводилася оцінка результатів шляхом порівняння забарвлення зон з кольоровою шкалою на етикетці. Для підвищення точності оцінки кольору пофарбованої зони, коли результат лежав на шкалі між двома проміжними кольоровими зонами, особливо для розрахунку коефіцієнта альбуміну / креатинін, розраховувалася концентрація, яка відповідала більш інтенсивно забарвленої зоні тесту.

Концентрація робочих реагентів: альбумін - тетрабромфенол синій 0,17%; креатинін - 3,5-динітробензойна кислота 4,4%.

Принцип тесту: альбумін - тест заснований на принципі зміни кольору кислотно - основного індикатора під впливом білків (білкова помилка індикатора). Висока чутливість до альбуміну, значно менше до інших білків сечі. Креатинін - тест заснований на реакції креатиніну з 3,5-динітробензойною кислотою в лужному середовищі (реакція Benedict - Behre).

Інтерпретація результатів: альбумін в нормі присутній в сечі в концентрації менше, ніж 0,02 г / л (2 мг/дл). На мікроальбумінурію вказує результат з концентрацією альбуміну 0,02 - 0,3 г / л (2 - 30 мг/дл), більш висока концентрація вказує на клінічну альбумінурію (протеїнурію). Креатинін в нормі присутній в сечі в концентрації 2,2 - 26,5 ммоль / л (0,25 - 3,0 г / л). Співвідношення альбумін / креатинін: альбумін у сечі здорового пацієнта присутній в концентрації менше, ніж 3,4 мг альбуміну / ммоль креатиніну (0,03 г альбуміну / г креатиніну). На мікроальбумінурію вказує співвідношення результатів від 3,4 - 33,9 мг / ммоль (30 - 300 мг / г), більш високі значення вказують на альбумінурію (протеїнурію).

Альбумін (г/л) * 1000 Альбумін (мг/л)

Альбумін/Креатинін (мг/ммоль) = ------------------------ = -------------- (2.1)

Креатинін (ммоль/л) Креатинін (ммоль/л)

Альбумін (г/л) * 1000 Альбумін (мг/л)

Альбумін/Креатинін (мг/г) = ------------------------- = ---------------------(2.2)

Креатинін (г/л) Креатинін (г/л)

Визначення активності ксантиноксидази

Фотометрично з використанням набору Xanthine Oxidase Activity Assay Kit, фирмы Sigma-aldrich, USA. Номер по каталогу MAK078.

Описання продукту:

Ксантиноксидаза (КO) каталізує послідовне окислення гіпоксантину до ксантину і ксантину в сечову кислоту і перекис водню. В організмі людини та інших приматів КO контролює заключний крок обміну ксантинів і зазвичай виявляється в печінці і слизовій оболонці кишечника. У нормі активність ксантиноксидази в крові дуже низька. КO може брати участь у патогенезі подагри, серцево - судинних захворювань і активуватися при даній патології.

Набір для визначення активності ксантиноксидази (Xanthine Oxidase Activity Assay Kit) забезпечує просту і пряму процедуру вимірювання активності ксантиноксидази в різних біологічних зразках.

Активність ксантиноксидази визначається парним ферментним аналізом колориметрично (570 нм) / флюорометрічно (lex = 535 / lem = 587 нм), пропорційно перекису водню, що генерується.

Активність ксантиноксидази зразка крові може бути розрахована за допомогою настурного рівняння (2.3):

B * Sample Dilution Factor

XO Activity = (2.3)

(Tfinal - Tinitial) * V

де XO Activity - активність ксантиноксидази,

В - кількість (нмоль) перекису водню, що генерується між Tfinal и Tinitial,

Tinitia - час першого прочитання у хвилинах,

Tfinal - час другого прочитання у хвилинах,

V - об'єм зразка (мл), що додається у лунку.

Активність ксантиноксидази визначається в нмоль / хв / мл = мО / мл, де 1 мО / мл ксантиноксидази визначається як кількість ферменту, який каталізує окислення ксантину з утворенням 1.0 мmole сечової кислоти і перекису водню за хвилину при 25°C.

2.2.2 Інструментальні методи обстеження

ЕКГ дослідження проводили, використовуючи 12-ти канальний електрокардіограф ЮКАРД-100. Аналізувався серцевий ритму та зубці. ЕхоКС обстеження хворих здійснювали за допомогою апарату Siemens AcUSON SC 2000 (Siemens Medical Solution, Mountain View, США). Виміри виконували датчиком 3,5 МГц. Застосовували трансторакальний доступ. Фракція викиду лівого шлуночка оцінювалася за методом Тейнхольца. Також проводилося вимірювання розмірів лівого шлуночка (кінцево-систолічний, кінцево-діастолічний, передньо-задній та товщина задньої стінки).

Артеріальний тиск (АТ) визначали за допомогою стандартного ртутного сфінгмоманометра аускультативним методом після 5-хвилинного відпочинку.

Для оцінки стану ендотелію проведена ендотелій-залежна вазодилятація плечової артерії за допомогою проби з реактивною гіперемією на фоні використання лінійного датчика з частотним діапазоном 7МГц. Метод заснований на здатності ендотеліальних клітин вивільнювати оксид азоту (NO) та інші ендотелійрелаксуючі фактори у відповідь на збільшення напруги зсуву. Це відбувається, коли посилюється приплив крові передпліччя під час реактивної гіперемії, який слідує за коротким період ішемії. Ішемія досягається за рахунок пневматичної манжети, розміщеної на плечі, проксимальніше датчику ультразвуку, та накачаною до тиску, який перевищує систолічний на 10-20 мм рт ст., на 4-5хв. При здуванні манжети посилення току крові призводить до напруження зсуву, який активує ендотеліальну NO-синтазу, примушуючи судини до дилатації. Ендотелій-залежна вазодилатація визначається як процентна зміна в діаметрі плечової артерії від початкового рівня до максимального збільшення в діаметрі [18]. Нормальною реакцією плечової артерії на реактивну гіперемію є її розширення більш ніж на 10%. Менша ступінь вазодилатації або парадоксальна вазоконстрикція вважаються патологічною реакцією і можуть вказувати на наявність ендотеліальної дисфункції.

2.3 Статистичні методи дослідження

Статистична обробка отриманих результатів виконана на персональному комп'ютері за допомогою пакетів програм «Microsoft Office Excel 2007» та «StatSoft Statistica 6.0». Аналіз зв`язку між вибірками проводили за допомогою розрахунку коефіцієнта кореляції Пірсона (r). Дані приведені як М±m, де М - середня арифметична величина, m - середнє квадратичне (арифметичне) відхилення. Розбіжність вважали достовірною, якщо вірогідність випадкової розбіжності не перевищувала 0,05 (р<0,05). Для аналізу розподілу показника за декількома класами або категоріями, або для оцінки різниць між двома і більше розподілами - використовувався 2-критерій Пірсона.



РОЗДІЛ 3. ВЛАСНІ СПОСТЕРЕЖЕННЯ

3.1 Порушення обміну ксантинів у хворих ХСН

3.1.1 Поширеність безсимптомної гіперурикемії у хворих ХСН

За даними епідeміологічних досліджень та рeєстрів у хворих з ХСН пoширеність безсимптомної гіперурикемії може досягати 60% [10; 75; 106]. Сьогодні безсимптомна гіперурикемія розглядається в якості незалежного фактора ризику і потужного предиктора смертності у хворих з ХСН [24; 49]. Тому в даному розділі дослідження ми проаналізували поширеність безсимптомної гіперурикемії у хворих ХСН, а також різницю у її виявленні в залежності від наявності супутньої ХХН.

Обстежено 112 хворих ХСН, серед яких 51 чоловік та 61 жінка. Середній вік обстежених пацієнтів склав (72,5+0,98) років.

Серед обстежених рівень сечової кислоти ?7,0 мг/дл для чоловіків та ?6 мг/дл для жінок був виявлен у 70 (62,5%) пацієнтів, та <7,0 мг/дл для чоловіків і <6 мг/дл для жінок - у 42 (37,5%) хворих (рис. 3.1.1.1).

Рис. 3.1.1.1 Розподіл обстежених хворих залежно від рівня сечової кислоти сироватки крові.

Середній рівень сечової кислоти в групі хворих в цілому склав (7,47+0,18) мг/дл, 95%ДІ, 7,12 - 7,83; активність ксантиноксидази - (6,46+0,59) мО/мл, 95%ДІ, 5,27 - 7,65. При цьому в підгрупі хворих з безсимптомною гіперурикемією дані показники в середньому склали (8,47+0,23) мг/дл та (6,54+0,96) мО/мл відповідно, а в підгрупі хворих з нормальним рівнем сечової кислоти сироватки крові - (5,47+0,18) мг/дл і (5,32+2,1) мО/мл відповідно.

Для аналізу поширеності безсимптомної гіперурикемії залежно від наявності або відсутності супутньої ХХН, хворі розділені на основну групу (ХСН з ХХН) у кількості 72 пацієнтів та групу порівняння - 40 хворих ХСН без ХХН. Обидві групи хворих були співставні за статтю та віком.

Серед хворих ХСН із супутньою ХХН підвищені рівні сечової кислоти реєструвалися у 47 пацієнтів з 72 (65,3%): 30 жінок та 17 чоловіків, а серед хворих ХСН без ХХН - у 23 осіб з 40 (57,5%): 11 жінок та 12 чоловіків. Таким чином, виявляємість безсимптомної гіперурикемії у хворих ХСН з ХХН досить висока и перевищує таку у хворих ХСН без супутньої ХХН на 7,8%. (р<0,05).

Таким чином, згідно наших спостережень встановлено високу виявляємість безсимптомної гіперурикемії при ХСН як з, так і без супутньої ХХН.

3.1.2 Фактори, що впливають на розвиток порушень обміну ксантинів у хворих ХСН з та без супутньої ХХН

Все більша кількість даних свідчать на користь того, що сироваткова концентрація сечової кислоти може бути використана в якості маркера метаболічних, гемодинамічних і функціональних розладів, а також предиктора виживання пацієнтів з ХСН. Так, хворі ХСН, у яких визначається рівень сечової кислоти ?7.4мг / дл, мають більш високий рівень смертності, а також частоту повторної госпіталізації у зв'язку зі швидким прогресуванням серцевої недостатності [49]. Питання в тому, чи є гіперурикемія маркером, а не причинним фактором у патогенезі ХСН? Вважається, що безпосередній вплив на прогресування ХСН надає обмін ксантинів [33], тому застосування інгібіторів ксантиноксидази дозволить поліпшити виживання у пацієнтів з прогресуючою ХСН [47; 52]. Однак, до теперішнього часу не вивченими залишаються фактори, які можуть бути пов'язані з розвитком порушень обміну ксантинів у хворих з ХСН.

Передбачається, що безсимптомна гіперурикемія є більш значущим предиктором серцево - судинної смертності, ніж фракція викиду лівого шлуночка, незважаючи на те, що рівень сечової кислоти має з нею сильну негативну кореляцію і позитивну кореляцію з тиском в легеневій артерії [108]. У нашому дослідженні виявлений негативний кореляційний зв'язок між рівнем сечової кислоти сироватки крові c ФВ лівого шлуночка (r = -0,3, р <0,05) (рис.3.1.2.1). Таким чином, відзначено збільшення показників урикемії зі зниженням ФВ лівого шлуночка серця.

Рис. 3.1.2.1 Кореляційний зв'язок рівня сечової кислоти (МК) з фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка

При порівнянні вираженості порушень обміну ксантинів у хворих із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка (ФВ>45%) та з систолічною дисфункцією (ФВ?45%) виявлено, що у хворих з ФВ?45% визначаються достовірно більш високі рівні сечової кислоти в порівнянні з хворими з ФВ>45%: (8,43+0,42) мг/дл та (7,03+0,24) мг/дл (р=0,002). Показники активності ксантиноксидази достовірно не відрізнялися: (7,02+1,15) мО/мл и та (5,99+1,06) мО/мл відповідно (р>0,05) (табл.3.1.2.1)

Таблиця 3.1.2.1

Порушення обміну ксантинів в залежності від фракції викиду лівого шлуночка

ФВ, %	Сечова кислота, мг/дл	Активність ксантиноксидази, мО/мл
?45%	8,43+0,42*	7,02+1,15
>45%	7,03+0,24	5,99+1,06

Примітка: достовірність різниці * - р<0,05.

Відзначено також, що ФВ лівого шлуночка була вищою у хворих без порушень обміну ксантинів, в порівнянні з хворими з безсимптомною гіперурикемією (р=0,05) (рис. 3.1.2.2)

Рис. 3.1.2.2 Середній показник фракції викиду лівого шлуночка у хворих з та без безсимптомної гіперурикемії

Відзначена тенденція до збільшення рівня сечової кислоти та показників активності ксантиноксидази з функціональним класом ХСН. Так, у хворих з функціональним класом III за NYHA рівень сечової кислоти був достовірно вище в порівнянні з групою хворих з ФК II. Показники активності ксантиноксидази були також вище у хворих з ФК III, проте не досягли достовірності (табл. 3.1.2.2).

Таблиця 3.1.2.2

Середні рівні сечової кислоти та показників активнсоті ксантиноксидази залежно від функціонального класу ХСН.

ФК	Сечова кислота, мг/дл	Активність ксантиноксидази, мО/мл
II	6,88+0,25*	5,96+0,61
III	8,5+0,39	7,22+1,2

Примітка: достовірність різниці * - р<0,01.

Виявлено також достовірний позитивний кореляційний зв'язок між рівнем сечової кислоти сироватки крові і функціональним класом хворих ХСН (r=0,4, р<0,05).

Таким чином, гіперурикемія чинить негативний вплив на клінічний перебіг ХСН і пов'язана з прогресуванням функціонального класу серцевої недостатності. Ці дані узгоджуються з результатами попереднього дослідження [99], яке включало 82 хворих з ХСН і 16 добровольців, за віком відповідних хворим основної групи, що досить виразно дозволяють відповісти на питання: чи чинить сама сечова кислота негативний вплив на перебіг ХСН або лише відображає підвищену активність ксантиноксидази, яка негативно впливає на перебіг ХСН? Концентрація сечової кислоти в крові статистично значимо збільшувалася у хворих з ХСН у порівнянні з контролем, причому вираженість гіперурикемії підвищувалася паралельно з посиленням тяжкості ХСН.

При порівнянні коливань цифр систолічного артеріального тиску (САТ) і діастолічного артеріального тиску (ДАТ) у хворих з і без порушень обміну ксантинів виявлено, що більш високі показники визначаються у пацієнтів з безсимптомною гіперурикемією, проте дані відмінності не були значимі (р> 0,05). Так, середнє значення рівня САТ у хворих з безсимптомною гіперурикемією склало (151,1+3,14) мм. рт.ст., ДАТ - (87,2+1,4) мм.рт.ст., у той час як у хворих без гіперурикемії середній рівень САТ був (147,6+3,5) мм. рт.ст., а ДАТ - (85,5+2,01) мм. рт.ст. (рис. 3.1.2.3).

Рис. 3.1.2.3 Середні рівні артеріального тиску у хворих в залежності від наявності у них порушень обміну ксантинів.

Для вивчення особливостей порушень обміну ксантинів в залежності від рівня систолічного артеріального тиску ми розділили обстежених хворих на підгрупи: хворі з САТ нижче 140 мм. рт. ст. (n = 30), з САТ від 140 до 160 мм. рт. ст. (n = 39 ), 160 - 180 мм. рт. ст. (n = 26) і хворі з САТ вище 180 мм. рт. ст. (n = 17). Середні рівні сечової кислоти сироватки крові та активності ксантиноксидази в цих підгрупах хворих склали відповідно: САТ < 140 мм. рт. ст. - (7,81+0,52) мг/дл і (6,73+1,53) мО/мл; САТ 140 - 160 мм. рт. ст. - (7,47+0,41) мг/дл і (7+1,02) мО/мл; САТ 160 - 180 мм. рт. ст. - (7,17+0,43) мг/дл і (5,97+0,87) мО/мл; САТ ? 180 мм. рт. ст. - (7,66+0,34) мг/дл і (4,27+0,83) мО/мл (рис. 3.1.2.4).



Рис. 3.1.2.4 Порушення обміну ксантинів залежно від рівня систолічного артеріального тиску (САТ).

При розподілі хворих на підгрупи залежно від показників діастолічного артеріального тиску виявлені наступні зміни в рівнях сечової кислоти і показниках активності ксантиноксидази: хворі з ДАТ < 90 мм. рт. ст. (n=62) - (7,62+0,32) мг/дл і (6,21+0,93) мО/мл відповідно; ДАТ 90 - 110 мм. рт. ст. (n=43) - (7,41+0,36) мг/дл і (6,72+0,81) мО/мл; ДАТ ? 110 мм. рт. ст. (n=7) - (7,35+0,54) мг/дл і (5,34+0,95) мО/мл відповідно (рис. 3.1.2.5)



Рис. 3.1.2.5 Порушення обміну ксантинів залежно від рівня діастолічного артеріального тиску (ДАТ).

Отримані дані вказують на зниження активності ксантиноксидази з підвищенням цифр артеріального тиску у хворих ХСН. Продовжує переважати точка зору, що саме високий артеріальний тиск є незалежним чинником ризику серцево-судинних ускладнень у кардіологічних хворих, хоча при ХСН спостерігається парадоксальний ефект в оцінці ризику смертності. Так, дані проведених досліджень свідчать про те, що підвищення системного артеріального тиску супроводжується збільшенням виживання хворих з ХСН [15; 91]. Проте зв'язок низького артеріального тиску і поганого прогнозу хворих з ХСН не деталізовано. Виходячи з отриманих даних можна припустити, що у хворих ХСН з високими рівнями систолічного і діастолічного артеріального тиску відбувається уповільнення процесів оксидативного стресу за рахунок зменшення активності ксантиноксидази.

При вивченні порушень обміну ксантинів в осіб похилого (вік менше 75 років) і старечого (більше 75 років) не виявлено відмінностей у рівнях сечової кислоти сироватки крові: (7,51+0,34) мг/дл і (7,53+0,28) мг/дл (р>0,05), проте відзначалася тенденція до підвищення активності ксантиноксидази у хворих старше 75 років: (5,34+0,77) мО/мл і (7,25+0,84) мО/мл відповідно (р=0,1).

При аналізі порушень обміну ксантинів в залежності від статі встановлено, що у чоловіків сироваткова концентрація сечової кислоти перебувала в діапазоні 3,1 - 13,72 мг / дл і в середньому склала (7,7+0,35) мг/дл, а активність ксантиноксидази - в діапазоні від 1,435 мО/мл до 15,386 мО/мл і в середньому становила (6,67+0,91) мО/мл. У жінок рівні сечової кислоти знаходилися в діапазоні від 2,7 мг/дл до 14,77 мг/дл і в середньому склали (7,36+0,29) мг/дл, а показники активності ксантинокидази - від 0,806 мО/мл до 13,5 мО/мл і в середньому склали (5,98+0,73) мО/мл (табл. 3.1.2.3)

Таблиця 3.1.2.3

Середні рівні сечової кислоти та покзники активності ксантиноксидази залежно від статі

Стать	Сечова кислота, мг/дл	Активність ксантиноксидази, мО/мл
Чоловіки	7,7+0,35	6,67+0,91
Жінки	7,36+0,29	5,98+0,73

Таким чином, у чоловіків визначалися вищі показники урикемії та активності ксантиноксидази, порівняно з жінками, проте значимість відмінностей не досягла достовірності (р>0,05). За даними дослідження Yahyaoui R., менша ступінь гіперурикемії у жінок пояснюється урикозуричним ефектом естрогенів [136].

Виявлення безсимптомної гіперурикемії було вище у жінок, у порівнянні з такою у чоловіків: 42/61 (68,9%) і 28/51 (54,9%), проте значимість відмінностей не досягла достовірності (р=0,3). Можна припустити, що у жінок значно частіше, ніж у чоловіків безсимптомному порушенню обміну ксантинів сприяють наявність артеріальної гіпертензії, ендокринні зрушення (природна або хірургічна менопауза, різні варіанти дисменореї, захворювання щитовидної залози, у тому числі еутиреоїдний зоб), а також прийом діуретиків - як для лікування артеріальної гіпертензії, так і для зниження маси тіла.

При порівнянні середніх показників ШКФ у хворих з гіперурикемією і у хворих без гіперурикемії виявлено, що у хворих з безсимптомною гіперурикемією показники ШКФ достовірно нижче: (59,9+2,95) мл/хв/1,73м2 та (76,6+6,05) мл/хв/1,73м2 відповідно (р=0,007) (рис. 3.1.2.6)

Рис. 3.1.2.6 Відмінності у середніх показниках ШКФ у хворих з та без безсимптомної гіперурикемії

Значення функції нирок у розвитку порушень обміну ксантинів доводить виявлений негативний кореляційний зв'язок ШКФ з показниками активності ксантиноксидази (r = -0,7, р <0,05) та рівнями сечової кислоти сироватки крові хворих ХСН (r = -0,3, р <0,05). При цьому в групі хворих ХСН із ХХН коефіцієнт кореляції сечової кислоти з ШКФ склав -0,3 (р <0,05), а активності ксантиноксидази з ШКФ -0,5 (р <0,05); в групі ХСН без ХХН коефіцієнти кореляції склали -0,3 (р> 0,05) і -0,4 (р <0,05) відповідно.

Для вивчення порушень обміну ксантинів в залежності від показників швидкості клубочкової фільтрації всі обстежені хворі були розділені на підгрупи: хворі з ШКФ> 90 мл / хв / 1,73м2 (n = 21), хворі з 60 <ШКФ ? 90 мл / хв / 1 , 73м2 (n = 32), 30 <ШКФ ? 60 мл / хв / 1,73м2 (n = 50) і ШКФ ? 30 мл / хв / 1,73м2 (n = 9). Відзначено збільшення показників обміну ксантинів зі зниженням ШКФ (рис. 3.1.2.7 та 3.1.2.8).



Рис. 3.1.2.7 Показники урикемії залежно від ШКФ.

Рис. 3.1.2.8 Показники активності ксантиноксидази залежно від ШКФ.

При вивченні порушень обміну ксантинів залежно від рівня гемоглобіну виявлені наступні зміни: у хворих з гемоглобіном менше 120 г / л (n = 24) рівень сечової кислоти склав (7,87+0,56) мг/дл, а показник активності ксантиноксидази - (5,27+1,23) мО/мл; у хворих з рівнем гемоглобіну 120 - 140 г/л (n=22) - (7,57+0,42) мг/дл і (6,98+1,4) мО/мл відповідно; у хворих з рівнем гемоглобіну більше 140 г/л (n=28) - (7,99+0,52) мг/дл і (7,12+1,16) мО/мл. Дані вказують на підвищення активності ксантиноксидази зі збільшенням рівня гемоглобіну при практично незмінних значеннях сечової кислоти сироватки крові.

Для вивчення порушень обміну ксантинів залежно від рівня гемоглобіну у хворих основної (ХСН із ХХН) і групи порівняння (ХСН без ХХН) ми розділили дані групи на підгрупи: хворі з нормальним рівнем гемоглобіну (Hb > 120 г / л) та хворі з анемією (Hb < 120г / л). Серед хворих основної групи рівні сечової кислоти та активності ксантиноксидази були вище в підгрупі хворих з Hb > 120г / л (n = 30) в порівнянні з підгрупою хворих з анемією (n=16): (7,9+0,48) мг/дл, (8,46+1,23) мО/мл та (7,75+0,6) мг/дл, (7,57+1,93) мО/мл відповідно, проте значимість даних відмінностей не досягла достовірності (р>0,05) (рис. 3.1.2.9)

Рис. 3.1.2.9 Відмінності у рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази в залежності від показника гемоглобіну серед хворих основної групи

Серед хворих без супутньої ХХН виявлені наступні відмінності: у підгрупі хворих з Hb > 120г / л (n = 20) рівень сечової кислоти сироватки крові і показник активності ксантиноксидази склали (7,69+0,51) мг/дл і (5,42+1,09) мО/мл відповідно, а у підгрупі з Hb<120г/л (n=8) - (8,15+1,33) мЕ/мл і (2,97+0,62) мО/мл відповідно (рис. 3.1.2.10)

Рис. 3.1.2.10 Відмінності у рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази в залежності від показника гемоглобіну серед хворих групи порівняння.

Враховуючи відсутність отриманих достовірних даних щодо ймовірних взаємозв'язків рівня гемоглобіну крові та показників метаболізму ксантинів, ми прийшли до висновку, що наявність у хворих анемії не була пов'язана з розвитком порушень обміну ксантинів.

Також ми вивчили взаємозв'язок рівнів сечової кислоти сироватки крові і показників активності ксантиноксидази з розмірами лівого шлуночка серця: кінцево - діастолічного розміру лівого шлуночка (КДР ЛШ), кінцево - систолічного розміру (КСР ЛШ), передньо - заднього розміру (ПЗР ЛШ), а також товщини задньої стінки лівого шлуночка (ТЗС ЛШ). Виявлено позитивний кореляційний зв'язок між рівнем сечової кислоти сироватки крові і КСР ЛШ (r = 0,38, p <0,05), КДР ЛШ (r = 0,36, p <0,05), ПЗР ЛШ (r = 0, 4, p <0,05), а також з показниками ТЗС ЛШ (r = 0,2, p <0,05) (рис. 3.1.2.11).



Рис. 3.1.2.11 Взаємозв'язок рівнів сечової кислоти з розмірами лівого шлуночка серця обстежених хворих.

Таким чином, гіперурикемію можна розглядати в якості негативного фактору прогресуючої функціональної недостатності лівого шлуночка.

Не виявлено значущих взаємозв'язків між активністю ксантиноксидази і розмірами лівого шлуночка серця, однак відзначений прямий кореляційний зв'язок між показниками активності ксантиноксидази та ТЗС ЛШ (r = 0,2, p <0,05) (рис. 3.1.2.12).

Рис. 3.1.2.12 Взаємозв'язок активності ксантиноксидази з ТЗС ЛШ серця

Отже, результати дослідження показали, що до факторів, які впливають на розвиток порушень обміну ксантинів у хворих з ХСН можна віднести функціональний клас ХСН, фракцію викиду лівого шлуночка, вік старше 75 років, порушення функції нирок. Так, підвищення рівнів сечової кислоти асоціюється зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка, наростанням функціонального класу ХСН. Гіперурикемія є негативним метаболічним фактором прогресуючої функціональної недостатності лівого шлуночка хворих ХСН. Наведене підтверджується прямою кореляцією показників КСР (r=0,38, p<0,05), КДР (r=0,36, p<0,05), ПЗР (r=0,4, p<0,05), а також ТЗС (r=0,2, p<0,05) з рівнем сечової кислоти крові. Відзначено збільшення показників обміну ксантинів зі зниженням ШКФ, а також підвищення активності ксантиноксидази з віком.



Результати дослідження, представлені в розділі, опубліковано в працях

1. Кушнір М.В. Порушення обміну ксантинів у хворих з хронічною серцевою недостатністю і супутньою хронічною хворобою нирок/ М.В. Кушнір // Внесок молодих спеціалістів у розвиток медичної науки і практики: матеріали всеукр. наук. - практ. конф., присвяч. дню науки в Україні, 19 травня 2011р.- Х.,2011.- С. 66;

2. Кушнир М.В. Гиперурикемия у больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующей хронической болезнью почек / М.В. Кушнир, А.В. Бильченко // Медична наука і клінічна практика: минуле, сьогодення, майбутнє: матеріали науково - практичної конференції, 20 жовтня 2011р.- Х.,2011.- С. 127;

3. Коломієць М.В. Виявлення порушень обміну ксантинів у хворих на хронічну серцеву недостатність із супутньою хронічною хворобою нирок / М.В. Коломієць // Експериментальна і клінічна медицина. - 2013. - №3 (60). - С. 53-55;

4. Коломієць М.В. Фактори, які впливають на розвиток порушень обміну ксантинів у хворих на хронічну серцеву недостатність з та без супутньої хронічної хвороби нирок / М.В. Коломієць // Експериментальна і клінічна медицина. - 2013. - №4 (61). - С. 72-75.

5. Коломієць М.В. Вивчення ролі безсимптомної гіперурикемії у хворих з хронічною серцевою недостатністю та супутньою хронічною хворобою нирок // М.В. Коломієць, О.В. Більченко // Український кардіологічний журнал: матеріали XIV національного конгресу кардіологів України, присвяченого 50-річчю Асоціації кардіологів України, 18-20 вересня.- Київ, 2013.- С. 249;

6. Kolomiiets M.V. The value of serum uric acid and xanthine oxidase activity in patients with chronic heart failure / M.V.Kolomiiets, A.V.Bilchenko // Щорічні терапевтичні читання: від досліджень до реалій клінічної практики XXI століття: матеріали науково - практичної конференції, 23-24 квітня.- Х., 2015.- С. 147.



3.2 Вплив супутньої хронічної хвороби нирок на обмін ксантинів у хворих з хронічною серцевою недостатністю

Наявність у хворих безсимптомної гіперурикемії негативно впливає на клінічний перебіг хронічної серцевої недостатності ХСН і пов'язане зі збільшенням рівня серцево - судинної смертності та числа повторних госпіталізацій у зв'язку з швидким прогресуванням серцевої недостатності [24; 49].

Вважають, що окрім підвищення рівня сечової кислоти сироватки крові в умовах гіпоксії тканин у хворих ХСН відбувається зміна метаболічного шляху утворення сечової кислоти з посиленням трансформації ксантиноксидоредуктази в ксантиноксидазу [34]. Однак залишається нез'ясованим як змінюється метаболізм ксантинів у хворих з супутньою хронічною хворобою нирок. Передбачається, що гіперурикемія може бути предиктором несприятливих результатів, якщо вона є маркером підвищеної активності ксантиноксидази, а не є наслідком зниження екскреції сечової кислоти нирками [42], проте дане припущення поки мало вивчено у клінічних дослідженнях.

Тому в даному розділі ми вивчили порушення обміну ксантинів у хворих ХСН з супутньою ХХН та оцінили її вплив на рівень сечової кислоти та активність ксантиноксидази.

Обстежено 112 хворих з ХСН, серед яких 72 - пацієнти основної групи (ХСН з супутньою ХХН) та 40 - хворі групи порівняння (ХСН без ХХН).

Рівень сечової кислоти сироватки крові хворих основної групи знаходився у діапазоні 3,1 - 14,77 мг/дл і в середньому склав (7,63+0,27) мг/дл; 95%ДІ, 7,09 - 8,16. Активність ксантиноксидази коливалася від 1,44 до 15,39 мО/мл і в середньому становила (7,51+0,77) мО/мл; 95% ДІ, 5,03 - 9,99. Серед хворих групи порівняння рівень сечової кислоти знаходився у межах 2,7 - 12,95 мг/дл і в середньому склав (7,46+0,39) мг/дл; 95% ДІ, 6,67 - 8,24. Активність ксантиноксидази визначалася від 0,81 до 12,13 мО/мл і в середньому дорівнювала (4,69+0,77) мО/мл; 95% ДІ, 2,06 - 7,33 (табл. 3.3.1).

Таблиця 3.3.1

Порушення обміну ксантинів у хворих ХСН залежно від наявності чи відсутності супутньої ХХН

Група	Кількість хворих, n	Рівень сечової кислоти, мг/дл	Активність ксантиноксидази, мО/мл
ХСН з ХХН (основна група)	72	7,63+0,27	7,51+0,77*
ХСН без ХХН (група порівняння)	40	7,46+0,39	4,69+0,77

Примітка. Достовірність різниці між групами: * - р < 0,05

Отримані нами дані вказують на те, що у хворих основної групи визначаються більш високі рівні сечової кислоти в порівнянні з хворими групи порівняння, однак ця різниця не була достовірна (р = 0,73). Показники активності ксантиноксидази були достовірно вище у хворих ХСН з супутньою ХХН у порівнянні з хворими ХСН без ХХН (р <0,05).

При розподілі показників активності ксантиноксидази на квартилі виявлено, що мінімальні значення (<3,3 мО / мл) в основному визначалися у хворих ХСН без супутньої ХХН, в той час як більшість хворих ХСН із ХХН мали показники активності ксантиноксидази від 4,7 до 8,1 мО / мл (рис.3.3.1). Ці дані вказують на те, що у хворих із супутньою ХХН більш виражені зміни метаболізму ксантинів у порівнянні з хворими без ХХН.



Рис. 3.3.1 Розподіл хворих по групах залежно від активності ксантиноксидази.

Виявлено прямий кореляційний зв'язок між рівнем сечової кислоти та активністю ксантиноксидази в групах хворих ХСН із ХХН і ХСН без ХХН: r = 0,3 (р> 0,05) і r = 0,1 (р> 0,05) відповідно. Серед хворих основної групи відзначався достовірний негативний кореляційний зв'язок ШКФ з рівнем сечової кислоти і показниками активності ксантиноксидази: r = -0,3 (р <0,05) і r = -0,5 (р <0,05) відповідно. Серед хворих групи порівняння коефіцієнт кореляції ШКФ і рівня сечової кислоти склав -0,3, однак не досяг достовірності (р>0,05). При цьому у хворих даної групи виявлено достовірний зворотній кореляційний зв'язок показників активності ксантиноксидази і ШКФ: r = -0,4 (р <0,05) (табл.3.3.2).



Таблиця 3.3.2

Кореляційні зв'язки показників швидкості клубочкової фільтрації з рівнем сечової кислоти та активністю ксантиноксидази в групах обстежених хворих

Показники	Коефіцієнт Пірсона (r)
	ХСН з ХХН	ХСН без ХХН
Рівень сечової кислоти	-0,3*	-0,3
Активність ксантиноксидази	-0,5*	-0,4*

Примітка. Достовірність кореляційного зв'язку : * - р<0,05

Найбільшою мірою порушення обміну ксантинів виражені у хворих зі значеннями ШКФ ? 60 мл / хв / 1,73м2. Так, середнє значення рівня сечової кислоти у хворих з ШКФ ? 60 мл / хв / 1,73м2 в порівнянні з групою хворих з ШКФ> 60 мл / хв / 1,73м2 склало (8,21+0,29) мг/дл і (6,73+0,31) мг/дл відповідно (р<0,001), а активності ксантиноксидази - (8,72+0,8) мО/мл і (4,15+0,56) мО/мл відповідно (р<0,001).

Відзначено збільшення середнього рівня сечової кислоти і показника активності ксантиноксидази з підвищенням значень креатиніну сироватки крові обстежених хворих (рис. 3.3.2). Дані доводять наявність взаємозв'язку між функцією нирок і порушеннями обміну ксантинів.



Рис. 3.3.2 Зміна рівня сечової кислоти та активності ксантиноксидази в залежності від показників креатиніну крові.

Проведено аналіз порушень обміну ксантинів в залежності від наявності альбумінурії. У хворих з альбумінурією А1 виявлені достовірно більш високі рівні сечової кислоти сироватки крові порівняно з хворими з нормоальбумінурією: (8,22 + 0,38) мг / дл і (6,92 + 0,28) мг / дл (р <0,01). Показник активності ксантиноксидази також був вищий у хворих з альбумінурією А1, однак не досяг достовірності: (7,08+0,92) мО/мл і (5,86+0,79) мО/мл (р>0,05). Отримані дані підтверджують роль гіперурикемії в появі мікроальбумінурії, що співпадає з даними проведених популяційних досліджень [100].

Таким чином, в ході дослідження відзначено, що вираженість порушень обміну ксантинів у хворих ХСН з і без супутньої ХХН істотно відрізнялася і залежала від функціонального стану нирок. Так, у хворих з супутньою ХХН визначалися більш високі рівні сечової кислоти сироватки крові і достовірно більші показники активності ксантиноксидази в порівнянні з групою хворих ХСН без ХХН. Ці дані збігаються з результатами дослідження, в якому продемонстрована висока вираженість гіперурикемії у хворих з серцевою недостатністю та ХХН у порівнянні з хворими без ХХН, однак взаємозв'язок гіперурикемії з підвищеною смертністю спостерігався тільки у пацієнтів без ХХН [37; 42].

В нашому дослідженні на розвиток гіперурикемії у хворих ХСН з супутньою ХХН більший вплив справляла зміна метаболізму ксантинів, ніж порушення виведення сечової кислоти нирками, оскільки рівні сечової кислоти крові у хворих з і без супутньої ХХН істотно не відрізнялися, а показники активності ксантиноксидази були достовірно вищими в групі хворих ХСН із ХХН.

У деяких дослідженнях продемонстровано взаємозв'язок гіперурикемії зі зниженням ШКФ [77; 138]. Отримані нами дані вказують на наявність негативного кореляційного зв'язку ШКФ з рівнем сечової кислоти і показниками активності ксантиноксидази, що свідчить на користь негативного впливу на обмін ксантинів зниження фільтраційної та екскреторної функції нирок, при цьому чим більше виражені порушення клубочкової фільтрації, тим вище показники активності ксантиноксидази.

Резюме. У пацієнтів із супутньою ХХН визначаються більш високі рівні сечової кислоти сироватки крові та достовірно більші показники активності ксантиноксидази в порівнянні з групою хворих ХСН без ХХН.

Зниження ШКФ впливає на посилення ступеня гіперурикемії та зміну метаболізму ксантинів у бік оксидазного шляху утворення сечової кислоти та підвищення активності ксантиноксидази.

Порушення обміну ксантинів взаємопов'язані з появою альбумінурії А1: у хворих з альбумінурією А1 визначаються достовірно більш високі рівні сечової кислоти і показники активності ксантиноксидази сироватки крові, в порівнянні з хворими з нормоальбумінурією.



Результати дослідження, представлені в розділі, опубліковано в працях

1. Коломиец М.В. Гиперурикемия у больных хронической сердечной недостаточностью и сопутствующей хронической болезнью почек / М.В. Коломиец, А.В. Бильченко // Актуальні питання профілактики, діагностики та лікування в практиці сімейного лікаря: матеріали наук. - практ. конф. з міжнародною участю, 18-19 квітня.- Х.,2012.- С. 61-62;

2. Коломиец М.В. Нарушения обмена ксантинов у больных хронической сердечной недостаточностью с сопутствующей хронической болезнью почек / М.В. Коломиец // Неделя нефрологии в Москве 2013: материалы XIII международной школы-семинар под эгидой ISN и VIII Всероссийской научно-практической конференции РДО.- Нефрология и диализ.- 2013.- 15(4).- С. 334-335;

3. Коломієць М.В. Клініко - діагностичне значення вивчення ролі безсимптомної гіперурикемії у хворих хронічною серцевою недостатністю з та без супутньої хронічної хвороби нирок / М.В. Коломієць, О.В. Більченко // Матеріали наук. - практ. конф. молодих вчених, присвяченої 90-річчю ХМАПО, 27 листопада.- Х.,2013.- С. 44-45;

4. Коломиец М.В. Влияние сопутствующей хронической болезни почек на обмен ксантинов у больных хронической сердечной недостаточностью / М.В. Коломиец, А.В. Бильченко // Georgian Medical News.- 2014. - №11 (236). - С. 35-39;

5. Kolomiiets M. Up-regulations of xanthine pathway in chronic heart failure patients with concomitant chronic kidney disease / M. Kolomiiets, A. Bilchenko // European Journal of Heart Failure.- 2015.- 17(Suppl. 1).- Р. 250.

6. Коломієць М.В. Порушення обміну ксантинів у хворих хронічною серцевою недостатністю з супутньою хронічною хворобою нирок, але не у хворих хронічною серцевою недостатністю без хронічної хвороби нирок / М.В. Коломієць, О.В. Більченко, С.Б. Павлов // Український кардіологічний журнал: матеріали ХVІ Національного конгресу кардіологів України, м. Київ, 23-25 вересня.- 2015. - № 1 (додаток). - С. 170-171.



3.3 Обмін ксантинів при прогресуванні хронічної серцевої недостатності: особливості порушень у хворих з супутньою хронічною хворобою нирок

Вираженість гіперурикемії посилювалася паралельно зі збільшенням тяжкості ХСН. Проте передбачається різна її біологічна та патофізіологічна значимість у хворих з та без дисфункції нирок [130]. Накопичені дані дозволяють припустити, що в прогресуванні серцевої недостатності. існує пряма патофізиологічна роль підвищення активності ксантиноксидази (КО). Деякі дослідження підтверджують можливість інгібіторів ксантиноксидази уповільнювати процеси прогресування хронічної хвороби нирок і знижувати кардіоваскулярний ризик [46; 61].

Проте роль порушень обміну ксантинів у хворих з поєднанням ХСН та ХХН залишається не вивченою до теперішнього часу

В даному розділі ми проаналізували обмін ксантинів у хворих ХСН залежно від наявності або відсутності у них супутньої ХХН на різних стадіях захворювання.

При порівнянні показників активності ксантиноксидази у хворих ХСН II ФК (n = 44) і III-IV ФК (n = 28) з супутньою ХХН відзначена тенденція в збільшенню активності ксантиноксидази з функціональним класом ХСН. Так, середнє значення активності КО у хворих ХСН II ФК за NYHA та супутньої ХХН склало (6,58+0,86) мО/мл, а у хворих з III-IV ФК по NYHA - (9,19+1,39) мО/мл (р=0,1). Рівень сечової кислоти в даній групі хворих також був достовірно вище у пацієнтів з III-IV ФК за NYHA порівняно з II ФК: (8,53+0,48) мг/дл і (7,07+0,29) мг/дл відповідно (p<0,05).

В групі хворих ХСН без супутньої ХХН показник активності ксантиноксидази був вище у підгрупі хворих з ФК II (n=21) в порівнянні з ФК III-IV (n=19), проте без достовірної різниці: (5,46+1,17) мО/мл та (3,76+0,93) мО/мл відповідно (p>0,05). Рівень сечової кислоти крові хворих ХСН з ФК III-IV за NYHA був достовірно вище, в порівнянні з групою хворих ХСН ФК II: (8,51+0,56) мг/дл та (6,43+0,48) мг/дл відповідно (р=0,008) (рис. 3.2.1).

Рис. 3.2.1 Відмінності в показниках активності ксантиноксидази та рівнях сечової кислоти в залежності від функціонального класу ХСН і наявності супутньої ХХН.

Примітка. Достовірність різниці між підгрупами з ФК II та ФК III-IV по NYHA: * - p<0,05, ** - p=0,1, ° - p<0,01

При аналізі обміну ксантинів в підгрупах хворих ХСН з ФК II і III за NYHA залежно від наявності чи відсутності супутньої ХХН не виявлено достовірних відмінностей у рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази між хворими ХСН ФК II за NYHA з супутньою ХХН та хворими ХСН ФК II без ХХН (р> 0,05).

При цьому в підгрупі хворих ХСН ФК III за NYHA показники активності ксантиноксидази були достовірно вище у хворих ХСН з супутньою ХХН у порівнянні з хворими без ХХН (p <0,01). Рівень сечової кислоти достовірно не відрізнявся (рис. 3.2.2).



Рис. 3.2.2 Відмінності в рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази у хворих ХСН II і III ФК залежно від наявності супутньої ХХН.

Крім того, виявлено достовірний позитивний кореляційний зв'язок активності ксантиноксидази з ФК ХСН (r = 0,2 p <0,05) у хворих основної групи (ХСН із ХХН) (рис. 3.2.3)

Рис. 3.2.3 Взаємозв'язок активності ксантиноксидази з функціональним класом ХСН у хворих з супутньою ХХН.



Аналіз активності ксантиноксидази у хворих ХСН з супутньою ХХН залежно від фракції викиду лівого шлуночка виявив збільшення активності ксантиноксидази зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка (r= -0,2 p<0,05) (рис. 3.2.4)

Рис. 3.2.4 Взаємозв'язок активності ксантиноксидази з фракцією викиду лівого шлуночка у хворих ХСН із ХХН.

В підгрупі хворих з ФВ?45% (n=28) середній показник активності КО склав (9,03+1,34) мО/мл, у той час як у підгрупі хворих з ФВ>45% (n=44) - (6,67+0,91) мО/мл (p=0,1). Рівні сечової кислоти в даних підгрупах хворих достовірно не відрізнялися: (8,07+0,48) мг/дл та (7,33+0,31) мг/дл відповідно (р>0,05).

У групі хворих ХСН без супутньої ХХН активність ксантиноксидази була вище в підгрупі хворих з ФВ> 45% (n = 28) в порівнянні з підгрупою хворих з ФВ?45% (n = 12), однак без достовірної різниці: (5,13+0,96) мО/мл і (3,67+1,29) мО/мл відповідно (p>0,05). При цьому рівень сечової кислоти в даній групі хворих був достовірно вище у пацієнтів з ФВ?45%: (9,47+0,78) мг/дл і (6,57+0,37) мг/дл відповідно (р=0,001) (рис. 3.2.5).



Рис. 3.2.5 Відмінності в показниках активності ксантиноксидази та рівнях сечової кислоти в залежності від фракції викиду лівого шлуночка.

Примітка. Достовірність різниці між підгрупами з ФВ?45% і ФВ>45%:

** - p=0,1, ° - p<0,01

Виявлено достовірні відмінності в показниках активності ксантиноксидази між підгрупою хворих ХСН з ФВ?45% залежно від наявності супутньої ХХН. Так, у хворих ХСН із ХХН активність ксантиноксидази була достовірно вище в порівнянні з хворими без ХХН: (9,03+1,34) мО/мл і (3,67+1,29) мО/мл відповідно (р=0,02). Також виявлена тенденція до більш високих значень рівнів сечової кислоти в підгрупі хворих з ФВ> 45% і супутньої ХХН у порівнянні з хворими даної підгрупи без ХХН: (7,33+0,31) мг/дл і (6,57+0,37) мг/дл відповідно (р=0,1) (рис. 3.2.6)



Рис. 3.2.6 Відмінності в рівнях сечової кислоти та активності ксантиноксидази у хворих ХСН з ФВ?45% і ФВ> 45% залежно від наявності супутньої ХХН.

На когорті обстежених хворих було продемонстровано негативний вплив гіперурикемії на тяжкість ХСН і прогресування функціонального класу серцевої недостатності незалежно від показників активності ксантиноксидази. Однак при розділі хворих на групи залежно від наявності чи відсутності супутньої ХХН виявлено, що у хворих ХСН із ХХН прогресування ФК було пов'язано як з підвищенням активності ксантиноксидази, так і з гіперурикемією. У той час як у хворих ХСН без супутньої ХХН - лише з підвищенням рівнів сечової кислоти сироватки крові (рис. 3.2.1).

Подібна тенденція виявлена при вивченні взаємозв'язків рівнів сечової кислоти та активності ксантиноксидази з фракцією викиду лівого шлуночка. У когорті обстежених хворих показано збільшення показників урикемії зі зниженням ФВ лівого шлуночка серця незалежно від активності КО. Однак, при вивченні даних взаємозв'язків залежно від наявності супутньої ХХН виявлено, що у хворих із ХХН зниження ФВ взаємопов'язане з підвищенням активності ксантиноксидази, у той час як у хворих ХСН без супутньої ХХН - з підвищенням рівнів сечової кислоти крові (рис. 3.2.5).

Для вивчення активності ксантиноксидази у хворих залежно від тяжкості супутньої ХХН ми розділили хворих основної групи (ХСН із ХХН) на підгрупи: група I - хворі з ШКФ ? 60 мл / хв / 1,73м2 (n = 15), група II (n = 49) з ШКФ = 30-59 мл / хв / 1,73м2, група III (n = 8) з ШКФ <30 мл / хв / 1,73м2. Показники активності ксантиноксидази та рівні сечової кислоти зростали з прогресуванням ниркової дисфункції. Так, вони збільшилися відповідно від (3,96+0,74) мО/мл і (5,87+0,39) мг/дл (I група) до (10,41+3,58) мО/мл і (8,32+0,67) мг/дл (III группа) (р<0,05 та р<0,001 відповідо) (табл. 3.2.1)

Таблица 3.2.1

Середні рівні сечової кислоти та активності ксантиноксидази у хворих ХСН із ХХН залежно від ШКФ

ШКФ, мл/хв/1,73м2	Сечова кислота, мг/дл	Активність ксантиноксидази, мО/мл
I група ШКФ ? 60	5,87+0,39	3,96+0,74
II група ШКФ = 59-30	8,12+0,32*	8,41+0,84**
III група ШКФ < 30	8,32+0,67*^	10,41+3,58°^

Примітка. Достовірність різниці:

· з I групою - *р<0,001; **р<0,01; °р<0,05;

· між II та III групами - ^р>0,05.

Взаємозв'язок підвищення активності ксантиноксидази з погіршенням функції нирок підтверджується виявленим значущим негативним кореляційним зв'язком між активністю ксантиноксидази і ШКФ (r = -0,5, p <0,05) (рис. 3.2.7).



Рис. 3.2.7 Взаємозв'язок активності ксантиноксидази з ШКФ у хворих ХСН і ХХН

Передбачається різна біологічна і патофізіологічна значимість гіперурикемії у хворих з та без дисфункції нирок [130]. Висловлена гіпотеза, що гіперурикемія без ХХН обумовлена гіперпродукцією сечової кислоти в умовах серцевої недостатності, в той час як гіперурикемія у пацієнтів з ХХН значною мірою пов'язана зі зниженням ниркової екскреції уратів [42]. Тому гіперурикемія пов'язана з розвитком несприятливих результатів у пацієнтів ХСН без супутньої ХХН.

У нашому дослідженні виявлено, що у пацієнтів ХСН із супутньою ХХН у міру прогресування функціонального класу ХСН, зниження фракції викиду лівого шлуночка відбувається збільшення активності ксантиноксидази та урикемії. При цьому показник активності ксантиноксидази у хворих на тяжку ХСН (ФК III за NYHA, ФВ?45%) і супутньою ХХН був достовірно вище, в порівнянні з таким у хворих ХСН без ХХН.

У хворих ХСН без супутньої ХХН прогресування серцевої недостатності було взаємопов'язано зі збільшенням рівнів сечової кислоти сироватки крові, що чинить негативний вплив на клінічний перебіг і прогноз захворювання. Це співпадає з даними досліджень, в яких продемонстровано тісний взаємозв'язок сечової кислоти із тяжкістю ХСН, ризиком смертності та несприятливих результатів [59; 62; 72].

Деякі дослідження виявили взаємозв'язок рівнів сечової кислоти зі зниженням швидкості клубочкової фільтрації, однак інтерпретація цих даних складна з огляду на те, що ХХН може призводити до підвищення урикемії, так само, як гіперурикемія може викликати і посилювати ХХН. Більшість досліджень демонструють роль гіперурикемії як незалежного фактора ризику розвитку та прогресування ХХН [64; 82; 92]. Проте, аналізуючи прогресування ХХН 3-4 ст., більшість дослідників не знаходять незалежного зв'язку з рівнями сечової кислоти [85; 126]. Тому передбачається, що сечова кислота є маркером оксидативного стресу під впливом ксантиноксидази, а не медіатором захворювання. Це підтверджується даними про можливість алопуринолу сповільнювати прогресування ХХН [45].

У нашому дослідженні у хворих ХСН з супутньою ХХН в міру зниження ниркової функції (наростання рівня креатиніну і зниження ШКФ) відбувалося значуще підвищення активності ксантиноксидази, що доводить зміну метаболізму у хворих ХСН із ХХН у бік оксидазного шляху утворення сечової кислоти.

Резюме. В прогресуванні серцевої недостатності у хворих ХСН з супутньою ХХН значиму роль відіграють порушення обміну ксантинів. Так, підвищення активності ксантиноксидази взаємопов'язане з наростанням тяжкості ХСН (прогресуванням функціонального класу) (r=0,2 p<0,05), зниженням фракції викиду лівого шлуночка (r= -0,1 p<0,05) і швидкості клубочкової фільтрації (r = -0,5, p<0,05).



Результати дослідження, представлені в розділі, опубліковано в працях

1. Бильченко А.В. Нарушения обмена ксантинов у больных с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с хронической болезнью почек / А.В. Бильченко, М.В. Кушнир // Щорічні терапевтичні читання: нові технології та міждисциплінарні питання у загально терапевтичній практиці: матеріали науково - практичної конференції, 14 - 15 квітня.- Х.,2011.- С. 23;

2. Кушнир М.В. Роль нарушений обмена ксантинов у больных хронической сердечной недостаточностью и сопутствующей хронической болезнью почек / М.В. Кушнир, А.В. Бильченко // Медицина XXI століття: матеріали наук. - практ. конф. молодих вчених, присвяч. 150-річчю заснування Хар. мед. тов., 30 листопада.- Х.,2011.- С. 62;

3. Коломиец М.В. Нарушения обмена пуринов у больных хронической сердечной недостаточностью и сопутствующей хронической болезнью почек / М.В. Коломиец, А.В. Бильченко // Щорічні терапевтичні читання: оптимізація профілактики, діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб: матеріали наук. - практ. конф., 19-20 квітня.- Х.,2012.- С. 116;

4. Коломієць М.В. Роль безсимптомної гіперурикемії у хворих з поєднанням хронічної серцевої недостатності та хронічної хвороби нирок / М.В. Коломієць, О.В. Більченко // Медицина XXI століття: матеріали наук. - практ. конф. молодих вчених з міжнародною участю, 29 листопада.- Х.,2012.- С. 46;

5. Коломієць М.В. Безсимптомна гіперурикемія як незалежний фактор ризику у хворих з хронічною серцевою недостатністю та супутньою хронічною хворобою нирок / М.В. Коломієць // Внесок молодих спеціалістів в розвиток медичної науки і практики: матеріали наук. - практ. конф. з участю міжнародних спеціалістів, присвяченої Дню науки, 15 травня.- Х.,2014.- С. 110-111.



3.4 Взаємозв'язок порушень обміну ксантинів з розвитком ендотеліальної дисфункції у хворих ХСН із супутньою ХХН

Оксидативний стрес і ендотеліальна дисфункція є важливими ланками патогенезу ХСН, а також незалежними предикторами несприятливих результатів у хворих ХСН [32; 53]. Механізми розвитку даних порушень залишаються до кінця невивченими. В останні роки особливу увагу в механізмі розвитку оксидативного стресу і ендотеліальної дисфункції в умовах гіпоксії та ішемії тканин приділяється зміні метаболізму ксантинів.

Активність ксантиноксидази та її роль у механізмах розвитку ендотеліальної дисфункції у хворих ХСН не вивчена до теперішнього часу. Тому в даному розділі ми проаналізували рівні сечової кислоти і показники активності ксантиноксидази в залежності від наявності дисфункції ендотелію у хворих ХСН з та без супутньої ХХН.

Для оцінки ендотеліальної дисфункції 48 хворим проведена проба з реактивною гіперемією. Приріст діаметра плечової артерії після чотирихвилинної манжеточної оклюзії (Дd) менше 10% від початкового, або вазоконстрикція трактувалися як наявність у хворих ендотеліальної дисфункції. Групу хворих з дисфункцією ендотелію (ДЕ) склали 52% хворих ХСН, серед яких 33% - з реакцією вазоконстрикції і 19% - з приростом діаметра плечової артерії <10%; групу хворих без ДЕ - 48% хворих ХСН (табл. 3.4.1).

При вивченні структури порушень функції ендотелію у хворих ХСН залежно від наявності чи відсутності супутньої ХХН виявлено, що серед хворих ХСН із ХХН було 50% хворих з нормальною вазодилатуючою функцією ендотелію, а серед хворих ХСН без ХХН - 44% хворих; приріст діаметра плечової артерії після оклюзії менше 10% від початкового реєструвався у 16% хворих ХСН із ХХН і у 25% - ХСН без ХХН. У 34% пацієнтів основної групи (ХСН із ХХН) і 31% пацієнтів групи порівняння (ХСН без ХХН) відзначалася реакція ангіоспазму у відповідь на оклюзію (табл. 3.4.1).

...