Діагностичне і прогностичне значення поліморфізму гена ендотеліну–1, рівнів вазоактивних пептидів та відповідних дерматогліфічних показників у чоловіків, хворих на гіпертонічну хворобу

Таблиця 3.4 Розподіл чоловіків групи контролю за ІМТпри успадкуванніполіморфних варіантів гена ЕТ-1, (%)

Поліморфні варіанти гена ЕТ-1	Нормальна маса тіла	Надмірна маса тіла	р
Генотип Lys/Lys(n=52)	59,62 % (n=31)	40,38 % (n=21)	р<0,05
Носії алелі Asn(n=27)	70,37 % (n=19)	29,63 % (n=8)	р<0,001
р	р>0,05	р>0,05

3.2 Рівень ендотеліну-1 у плазмі крові чоловіків групи контролю, мешканців Подільського регіону України

Сьогодні ЕД розглядають як один із ключових факторів, що призводить до розвитку ЕГ, а ЕТ-1 відіграє в цьому одну із найголовніших ролей [3]. Тому, були проаналізовані рівні ЕТ-1 в плазмі крові у осіб групи контролю. Плазмова концентрація ЕТ-1 у чоловіків групи контролю складає (1,79 ± 0,08) фмоль/мл.Цікавою знахідкою стала різна концентрація ЕТ-1 при носійстві окремих варіантів гена ЕТ-1 (рис.3.3).

Рис. 3.3 Плазмова концентрація ЕТ-1 серед чоловіків групи контролю, що є носіями поліморфних варіантів гена ЕТ-1, фмоль/мл

Примітка: різниця показників достовірна при порівнянні з: * носіями генотипу Lys/Lys (р<0,0001)

Згідно даних О.О. Абрагамовича та співавт., в нормі концентрація ЕТ-1 в плазмі крові людини дорівнює (0,1-1) фмоль/млабо не виявляється зовсім [1]. У чоловіків мешканців Подільського регіону України у носіїв генотипу Lys/Lys і алелі Asn рівень ЕТ-1 виявився вище загальновизнаної норми. Встановлено, що у чоловіків - носіїв генотипу Lys/Lys рівень ЕТ-1 в плазмі крові (1,41 ± 0,05) фмоль/мл) достовірно нижче, ніж у носіїв алелі Asn (2,53 ± 0,12) фмоль/мл) (р<0,0001), що може вказувати на наявність схильності до вазоконстрикції та розвитку у майбутньому ЕГ в групі останніх.

Оскільки, носійство алелі Asn асоціюється з вищим рівнем ЕТ-1 в плазмі крові, було вирішено розрахувати межовий рівень ЕТ-1 для встановлення носійства мутантної алелі для чоловіків без ССЗ з метою проведення у них заходів первинної профілактики:

- плазмова концентрація ЕТ-1 ?1,90 фмоль/мл (чутливість - 81,70 %, специфічність - 74,05 %, безпомилковість - 79,56 %, хибнонегативна відповідь - 5,07 %, хибнопозитивна відповідь - 12,13 %) дозволяє діагностувати носіїв алелі Asn гена ЕТ-1 у чоловіків без серцево-судинної патології.

Відомо, що рівень деяких пептидів, в тому числі МНП та СНП, відрізняються у осіб з та без ожиріння. Тому, стало цікавим, чи є така відмінність у ЕТ-1 вчоловіків з різним ІМТ (рис.3.4).

Рис. 3.4 Плазмова концентрація ЕТ-1 серед чоловіків групи контролю, при різному ІМТ, фмоль/мл

Отже, у чоловіків групи контролю різниці у рівнях ЕТ-1 в плазмі крові при різному ІМТ не виявлено (р>0,05), що є перевагою при дослідженні осіб, що мають надлишкову вагу. Подібні результати були отримані на кафедрі внутрішньої медицини медичного факультету №2 ВНМУ ім. М.І. Пирогова в роботі В. В. Багрій, де плазмова концентрація ЕТ-1 достовірно не відрізняласьу практично здорових жінок з наявністю або відсутністю ожиріння [4].

3.3 Рівень С-натрійуретичного пептиду у плазмі крові чоловіків групи контролю, мешканців Подільського регіону України

С-натрійуретичний пептид є фізіологічним антагоністом ЕТ-1, що викликає вазорелаксацію в умовах нормального функціонування судин. Однак, при дисбалансі активностей вазодилятаторів, зокрема СНП, та вазоконстрикторів, зокрема ЕТ-1, може виникати ЕД. Тому, наступним кроком стало визначення рівнів СНП в плазмі крові осіб групи контролю. Рівень СНП в групі контролю становить (2,35 ± 0,06)пмоль/мл. У носіїв алелі Asn (2,98 ± 0,08)пмоль/мл) рівень СНП, як і ЕТ-1, виявився достовірно вище, ніж у носіїв генотипу Lys/Lys (2,02 ± 0,29)пмоль/мл) (р<0,0001).

Згідно даних літератури, рівень СНП у пацієнтів з ожирінням достовірно нижче, ніж у осіб з нормальною масою тіла, що пояснюється особливими механізмами виведення СНП, які такі ж самі як і у МНП. Так, в жировій тканині знаходиться нейтральна ендопептидаза - фермент, що приймає участь у метаболізмі пептиду, а також в адипоцитах розташована більша кількість рецепторів НУП типу С, які забезпечують зв'язування та виведення НУП з організму [126]. Тому цікавим стало визначення рівня СНП у пацієнтів з різним ІМТ (рис. 3.5).



Рис. 3.5 Плазмова концентрація СНП серед чоловіків групи контролю, при різному ІМТ, пмоль/мл

Згідно отриманих даних, рівень СНП у пацієнтів з групи контролю з різним ІМТ достовірно не відрізняється (р>0,05), що відповідає результатам, отриманим на кафедрі внутрішньої медицини медичного факультету №2 ВНМУ ім. М.І. Пирогова при дослідженні практично здорових жінок [4].

Для оцінки балансу вазоконстрикторів і вазодилататорів був розрахований коефіцієнт, який являє собою відношення концентрацій СНП та ЕТ-1 у плазмі крові хворого. Значення даного коефіцієнта у чоловіків групи контролю були проаналізовані при різних варіантах гена ЕТ-1. Так, у носіїв генотипу Lys/Lys він становить (1,49 ± 0,04) ум.од. і є достовірно вищим, ніж у носіїв алелі Asn (1,22 ± 0,05) ум.од.) (р<0,0001), що може вказувати на реєстрацію початкових змін в балансуванні активностей вазодилятатор/вазоконстриктор в групі останніх. В роботі В. В. Багрій був досліджений коефіцієнт СНП/ЕТ-1 у практично здорових жінок - носіїв різних генотипів ППАР-?, однак достовірної різниці в даному показнику не виявлено (особи з генотипом Pro/Pro (1,44 ± 0,05) ум.од., носії алелі Ala -(1,41 ± 0,09) ум.од.) [4].

3.4 Показники ліпідного спектру і глюкози крові учоловіків групи контролю, мешканців Подільського регіону України

При досліджені показників обміну ліпідів і глюкози крові у осіб чоловічої статігрупи контролю -носіївполіморфних варіантів гена ЕТ-1 встановлено, що їх рівні знаходяться в межах вікової норми.Цікавим виявився той факт, що у носіїв алелі Asn рівні ХС, ХСЛПНЩ, ХСЛПДНЩ та ТГ крові вищі, а концентрація ХСЛПВЩ нижча, ніж у носіїв генотипу Lys/Lys. Однак, такої різниці у рівнях глюкози натще не виявлено (табл. 3.5)

Таблиця 3.5 Показники ліпідного спектру крові та рівень глюкози у чоловіків групи контролю-носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1 (M ± m) (ммоль/л)

Ліпідний спектр крові, глюкоза крові	Генотип Lys/Lys (n=52)	Носії алелі Asn (n=27)	р
ХС, ммоль/л	4,68 ± 0,05	5,08 ± 0,05	р<0,0001
ХСЛПДНЩ, ммоль/л	0,54 ± 0,02	0,78 ± 0,02	р<0,0001
ХСЛПНЩ, ммоль/л	1,50 ± 0,05	2,35 ± 0,08	р<0,0001
ХСЛПВЩ, ммоль/л	1,70 ± 0,03	1,47 ± 0,04	р<0,001
ТГ, ммоль/л	1,49 ± 0,03	1,69 ± 0,02	р<0,01
Глюкоза натще, ммоль/л	4,81 ± 0,10	4,98 ± 0,11	р?0,05

3.5 Показники артеріального тиску у чоловіків групи контролю із різними варіантами гена ЕТ-1, мешканців Подільського регіону України

Відомо, що ЕТ-1, як потужний вазоконстриктор, сприяє підвищенню АТ, тому було вирішено розрахувати частоту випадків категорій нормального АТ у обстежених осіб (табл. 3.6)

Таблиця 3.6 Частота випадків категорій нормального АТ при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1 у чоловіків групи контролю, (%)

Поліморфні варіанти гена ЕТ-1	Оптималь-ний АТ	Нормальний АТ	Високий нормальний АТ	р
ГенотипLys/Lys (n=52)	28,85 % (n=15) (1)	44,23 % (n=23) (3)	26,92 % (n=14) (5)	р3-1<0,05; р5-1>0,05; р5-3<0,05
Носії алелі Asn(n=27)	18,52 % (n=5) (2)	37,04 % (n=10) (4)	44,44 % (n=12) (6)	р4-2>0,05; р6-2<0,05; р6-4>0,05
р	р>0,05	р>0,05	р>0,05

У чоловіків, що є носіями генотипуLys/Lys достовірно частіше зустрічається нормальний АТ, у носіїв алелі Asn - високий нормальний АТ спостерігається достовірно частіше ніж оптимальний АТ, однак, немає вірогідної різниці з особами, в яких реєструється нормальний АТ.

Оскільки,ЕТ-1 та СНП володіють протилежною дією щодо регуляції АТ, стало доцільним визначення плазмових рівнів зазначених пептидів в групі контролю, при різних категоріях нормального АТ (табл. 3.7).

Таблиця 3.7 Рівень ЕТ-1,СНП, СНП/ЕТ-1 у чоловіків групи контролю при різних категоріях нормального АТ (M ± m)

Пептид	Оптимальний АТ (n=20)	Нормальний АТ (n=33)	Високий нормальний АТ(n=26)	р
ЕТ-1,фмоль/мл	1,67 ± 0,17 (1)	1,77 ± 0,11 (2)	1,92 ± 0,15 (3)	р2-1>0,05;р3-1>0,05 р3-2>0,05
СНП, пмоль/мл	2,27 ± 0,10 (4)	2,34 ± 0,09 (5)	2,43 ± 0,12 (6)	р5-4>0,05;р6-4>0,05 р6-5>0,05
СНП/ЕТ-1 ум.од.	1,50 ± 0,08 (7)	1,38 ± 0,04 (8)	1,35 ± 0,09 (9)	р8-7?0,05;р9-7?0,05 р9-8>0,05

При аналізі отриманих даних, визначено, що рівень ЕТ-1 та СНП у чоловіків групи контролю при різних категоріях АТ достовірно не відрізняється, р>0,05.У чоловіків з нормальним і високим нормальним АТ коефіцієнт СНП/ЕТ-1 виявився достовірно нижче ніж в групі з оптимальним АТ, проте відмінності у показнику піж пацієнтами з нормальним і високим нормальним АТ не виявлено.



3.6 Особливості дерматогліфічних показників пальців обох кистей у чоловіків групи контролю, мешканців Подільського регіону України

Відомо, що пальцеві малюнки формуються в період внутрішньоутробного розвитку дитини, в той самий час, коли закладаються нервова та серцево-судинна системи, що може вказувати на взаємозв'язок між ними. Тому, була проаналізована частота індивідуальнихдерматогліфів (завитки, петлі та дуги) пальців кистей у чоловіків з групи контролю, мешканців Подільського регіону України (табл. 3.8).

Таблиця 3.8 Частота і сума окремих пальцевих узорів на ПК та ЛК у чоловіків групи контролю, %, ?

Кисть	1. Ульнарна петля (U)	2. Завиток (W)	3.Дуга (А)	4. Радіальна петля (R)	р
1. ПК і ЛК	54,4 % ?=430	38,1 % ?=301	4,5 % ?=36	3 % ?=23	р2-1<0,0001; р3-1<0,0001; р4-1<0,0001; р3-2<0,0001; р4-2<0,0001; р4-3>0,05
2. ПК	50,3 % ?=199	40,5 % ?=160	4,6 % ?=18	4,6 % ?=18	р2-1<0,001; р3-1<0,0001; р4-1<0,0001; р3-2<0,01; р4-2<0,01; р4-3>0,05
3. ЛК	58,5 % ?=231	35,7 % ?=141	4,5 % ?=18	1,3 % ?=5	р2-1<0,0001; р3-1<0,0001; р4-1<0,0001; р3-2<0,01;р4-2>0,05;р4-3>0,05
p	р2-1>0,05; р3-1>0,05; р3-2>0,05	р2-1>0,05; р3-1>0,05; р3-2>0,05	р2-1>0,05; р3-1>0,05; р3-2>0,05	р2-1>0,05; р3-1>0,05; р3-2>0,05



У чоловіків групи контролю, частота пальцевих узорів на обох кистях у порядку зменшення є такою: U>W>A>R (430; 301; 36; 23, відповідно), на ПК-U>W>A>R (199; 160; 18; 18,відповідно), на ЛК- U>W>A>R (231; 141; 18; 5, відповідно). Отже, як на ЛК так і на ПК достовірно частіше зустрічається малюнок ульнарна петля. Однак, слід відмітити відсутність вірогідної різниці у частоті випадків усіх дермагліфічних малюнків між ПК та ЛК.Наступним кроком стало визначення ГР на кожному пальці ПК і ЛК (табл. 3.9).

Таблиця 3.9 Гребінцевий рахунок на окремих пальцях ПК та ЛК у чоловіків групи контролю, носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1, (M ± m)

Пальці ПК та ЛК	Генотип Lys/Lys (n=52)	Носії алелі Asn(n=27)	р
1 ПК	19,85 ± 0,70	21,26 ± 0,90	р>0,05
2 ПК	14,96 ± 0,90	15,04 ± 1,44	р>0,05
3 ПК	13,69 ± 0,89	15,33 ± 1,33	р>0,05
4 ПК	18,69 ± 0,51	18,70 ± 1,16	р>0,05
5 ПК	15,89 ± 0,65	15,26 ± 0,85	р>0,05
1 ЛК	18,73 ± 0,58	18,89 ± 0,88	р>0,05
2 ЛК	12,77 ± 1,03	12,52 ± 1,59	р>0,05
3 ЛК	15,21 ± 0,76	14,81 ± 1,50	р>0,05
4ЛК	17,54 ± 0,63	19,30 ± 1,07	р>0,05
5 ЛК	15,98 ± 0,43	15,48 ± 0,85	р>0,05

Вірогідної різниці у показниках ГР на кожному пальці ПК та ЛК між носіями поліморфних варіантів гена ЕТ-1 не виявлено.

При вивчені ЗГР на ПК і ЛК результати теж були негативними, тобто ЗГР на ПК і ЛК суттєво не відрізнявся (табл. 3.10).

Таблиця 3.10 Загальний гребінцевий рахунок на ПК і ЛК у чоловіків групи контролю, носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1, (M ± m)

ЗГР	Генотип Lys/Lys (n=52)	Носії алелі Asn(n=27)	р
ЗГР для ПК	83,08 ± 2,37	85,59 ± 2,29	р>0,05
ЗГР для ЛК	80,23 ± 2,29	81,00 ± 4,73	р>0,05
р	р>0,05	р>0,05

Наступним кроком стало визначення СГР у носіїв різних варіантів гена ЕТ-1. Різниці у СГР між носіями генотипу Lys/Lys (163,30 ± 4,28) та алелі Asn (166,59 ± 8,63) теж не знайдено (р>0,05).

Проведений кореляційний аналіз по Спірмену для виявлення зв'язків між носійством варіанту гена ЕТ-1 та дерматогліфами обох кистей (табл.3.11).

Таблиця 3.11 Показники кореляції варіантів гена ЕТ-1 та окремих пальцевих узорів на обох кистях у чоловіків групи контролю

Пальцеві узори на обох кистях	Група контролю (n=79)
	R	p
1 ПК	0,069866	>0,05
2 ПК	-0,053951	>0,05
3 ПК	-0,006683	>0,05
4 ПК	-0,017458	>0,05
5 ПК	0,127480	>0,05
1 ЛК	0,018956	>0,05
2 ЛК	-0,015620	>0,05
3 ЛК	0,098885	>0,05
4 ЛК	0,071272	>0,05
5 ЛК	0,245617	<0,05

Примітка: R - кореляційний коефіцієнт Спірмена

Виявлений позитивний кореляційний зв'язок між носійством поліморфного варіанту гена ЕТ-1 та малюнком на п'ятому пальці ЛК. Тому, цікавим стало, який малюнок достовірно частіше зустрічається на 5-му пальці ЛК у носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1 (рис.3.6).



Рис. 3.6 Частота окремих типів малюнків на п'ятому пальці ЛКу чоловіків групи контролю, %

Примітка: різниця показників достовірна при порівнянні з: * - ульнарною петльою (р?0,0001), # - носіями генотипу Lys/Lys(р?0,05).

У чоловіків групи контролю на п'ятому пальці ЛК у носіїв як генотипу Lys/Lys, так і алелі Asn достовірно частіше зустрічається ульнарна петля. Слід відмітити,що у носіїв алелі Asn завиток був більш частим ніж у носіїв генотипу Lys/Lys.

За допомогою дискримінантного аналізу була розрахована формулавірогідного носійства поліморфного варіанту гена ЕТ-1 у осіб чоловічої статі, що немають серцево-судинних захворювань. Формула має наступний вигляд:

1) Носії генотипу Lys/Lys = -7,72+10,87*5s+2,21*3s

2) Носії алелі Asn =-10,84+12,56*5s+2,57*3s,

де 5s- малюнок на 5-ому пальці ЛК

3s- малюнок на 3-ому пальці ЛК

Якщо на будь-якому з указаних пальців присутній дерматогліфічний малюнок ульнарна петля, то підставляємо замість комплексу 3s, 5s - 1, якщо завиток - 2, радіальна петля - 3, дуга - 4.

Якщо сума більша у формулі 1 - це говорить про те, що даний чоловік з ймовірністю 94,2 % носій генотипу Lys/Lys гена ЕТ-1, якщо у формулі 2 - обстежуваний з ймовірністю 82,2 % носій алелі Asn (генотипи Lys/Asn, Asn/Asn). Дана формула дасть можливість визначити носіїв алелі Asn гена ЕТ-1, які потребуватимуть заходів первинної профілактики, щодо розвитку ГХ та її ускладнень, адже володарі саме цієї але мають гірший прогноз щодо перебігу ЕГ.

Підводячи підсумок обстежених чоловіків групи контролю, можна зробити висновок, що у них переважає генотип Lys/Lys та алель Lys гена ЕТ-1. У носіїв алелі Asn гена ЕТ-1 достовірно частіше зустрічається генотип АА гена АТ1-Р, проте у чоловіків з генотипом Lys/Lys частота носійства варіантів гена АТ1-Р не відрізняється. У чоловіків групи контролю не встановлено різниці у частоті носійства варіантів гена ЕТ-1 у чоловіків - носіїв поліморфних варіантів гена АТ1-Р.

У носіїв генотипу Lys/Lys та алелі Asn достовірно частіше виявлена необтяжена спадковість по ЕГ та нормальна маса тіла.При досліджені спектру ліпідів і рівня глюкози крові у осіб чоловічої статі-носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1 встановлено, що їх середні рівні знаходяться в межах вікової норми. У носіїв алелі Asn рівні проатерогенних показників ліпідограми (ХС, ХСЛПДНЩ, ХСЛПНЩ та ТГ) крові вірогідно вищі, а ХСЛПВЩ нижчий, ніж у носіїв генотипу Lys/Lys, однак такої різниці у рівнях глюкози не виявлено.

При визначенні рівня ЕТ-1 в плазмі крові, встановлено, що у чоловіків - носіїв алелі Asn рівень пептиду достовірно вище, ніж у носіїв генотипу Lys/Lys, що може вказувати на схильність у першихдо вазоконстрикції.

У чоловіків, що є носіями генотипу Lys/Lys достовірно частіше зустрічається нормальний АТ. У носіїв алелі Asn дещо інша ситуація - високий нормальний АТ спостерігається достовірно частіше, ніж оптимальний АТ.

Рівень ЕТ-1 та СНП у чоловіків групи контролю при різних категоріях нормального АТ та при різному ІМТ не відрізняється. Однак, співвідношення СНП/ЕТ-1 у чоловіків з високим нормальним АТ та нормальним АТ вірогідно нижче, ніж в осіб з оптимальним АТ.

У чоловіків групи контролю -носіїв алелі Asn рівень СНП як і ЕТ-1, виявився достовірно вище, ніж у носіїв генотипу Lys/Lys. Для оцінки балансу концентрацій вазодилятатор/вазоконстриктор, був розрахований коефіцієнт СНП/ЕТ-1 у чоловіків групи контролю. Так, у носіїв генотипу Lys/Lys він достовірно вищий, ніж у носіїв алелі Asn.

Встановлений межовий рівень ЕТ-1 в плазмі крові для виявлення осіб-носіїв алелі Asn(генотипи Lys/Asn, Asn/Asn), яким в майбутньому потребуватиметься первинна профілактика щодо розвитку ГХ.

При оцінці дерматогліфічних показників у чоловіків групи контролю визначено, що на ЛК і наПК достовірно частіше зустрічається малюнок ульнарна петля. Однак, немає вірогідної різниці у частоті випадків усіх дермагліфічних малюнків між ПК та ЛК. Різниці у ЗГР та у СГР між носіями генотипу Lys/Lys та алелі Asn не знайдено. Виявлений позитивний кореляційний зв'язок між носійством поліморфного варіанту гена ЕТ-1 та малюнком на п'ятому пальці ЛК. Уосіб чоловічої статі групи контролю на п'ятому пальці ЛКяк в носіїв генотипу Lys/Lys, так і алелі Asn достовірно частіше зустрічається ульнарна петля, однак у носіїв алелі Asn завиток зустрічається вірогідно більше ніж у носіїв генотипу Lys/Lys.За допомогою дискримінантного аналізу була розрахована формула можливого носійства певного поліморфного варіанту гена ЕТ-1 у осіб чоловічої статі, що немають серцево-судинних захворювань, яку можна використовувати для скринінгової діагностики великих контингентів людей, наприклад при профілактичних оглядах, для виявлення носіїв алелі Asn, які потребуватимуть первинної профілактики щодо розвитку ГХ.



РОЗДІЛ 4. ПОЛІМОРФНІ ВАРІАНТИ ГЕНА ЕНДОТЕЛІНУ-1 ТА ПЛАЗМОВІ КОНЦЕНТРАЦІЇ ЕНДОТЕЛІНУ-1 І СУДИННОГО НАТРІЙУРЕТИЧНОГО ПЕПТИДУ У ЧОЛОВІКІВ, ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ РІЗНОЇ СТАДІЇ

Одним із нових напрямків вивчення ЕГ на сьогоднішній день є дослідження генетичних механізмів підвищення АТ. Спроби зв'язати розвиток ГХ з мутацією унікального гена або групи генів не увінчалися успіхом. Вчені підтверджують полігенній характер ЕГ. В останній час все більшу увагу до себе привертає поліморфізм гена ЕТ-1, який регулює синтез пептиду ЕТ-1. Зазначений пептид, окрім вазоконстрикторної ролі опосередковано діє на систему РААС через АТ1-Р, а також на системну та внутрішньосерцеву гемодинаміку, ліпідний спектр крові, сприяє прогресуванню ХСН. Однак, в Україні ЕТ-1 серед осіб з ГХ різної стадії вивчався лише в поодиноких дослідженнях, що, проводили в різних регіонах країни, а зв'язок його концентрації з поліморфізмом гена ЕТ-1 раніше не розглядався, що і стало одним із завдань в даній роботі.

Не менш цікавим є його антагоніст - С-натрійуретичний пептид, рівень якого змінюється при розвитку ЕД в осіб з ЕГ. Проте, рівень його плазмової концентрації у осіб з ГХ при поліморфізмі гена ЕТ-1 теж не вивчений.

4.1 Розподіл частот генотипів та алелей гена ендотеліну-1 серед чоловіків з гіпертонічною хворобою різної стадії, мешканців Подільського регіону України

Розподіл частот поліморфних варіантів гена ЕТ-1 серед чоловіків, хворих на ГХ, відповідав рівновазі Харді-Вайнберга.

Встановлено, що у чоловіків з ГХ ІІ ст. генотип Lys/Lys гена ЕТ-1 зустрічається у 35 чоловіків (56,45 %), генотип Lys/Asn у 21 особи чоловічої статі (33,87 %) та генотип Asn/Asn у 5 (9,68 %) (рLys/Asn-Lys/Lys<0,01; рAsn/Asn-Lys/Lys<0,0001; рAsn/Asn-Lys/Asn<0,001).

У осіб чоловічої статі з ГХ ІІІ ст. генотип Lys/Lys гена ЕТ-1 виявлений у 33 пацієнтів (66,00 %), генотип Lys/Asn у 21 чоловіка (28,00 %) та генотип Asn/Asn у 3осіб (6,00 %) (рLys/Asn-Lys/Lys<0,0001; рAsn/Asn-Lys/Lys<0,0001; рAsn/Asn-Lys/Asn<0,01).

У зв'язку з низькою частотою носійства генотипу Asn/Asn, чоловіки з генотипами Lys/Asn та Asn/Asn були об'єднані як носії алелі Asn в кожній групі хворих з ГХ (табл. 4.1).

Таблиця 4.1 Частота варіантів гена ЕТ-1 у чоловіків групи контролю тау хворих на ГХ ІІ ст.та ГХ ІІІ ст. (%)

Група	Носії генотипу Lys/Lys	Носії алелі Asn	р
Група контролю (n=79)	65,82 % (n=52)(1)	34,18 % (n=27)(4)	р<0,0001
Чоловіки з ГХ ІІ ст. (n=62)	56,45 % (n=35)(2)	43,55 % (n=27)(5)	р>0,05
Чоловіки з ГХ ІІІ ст.(n=50)	66,00 % (n=33)(3)	34,00 % (n=17)(6)	р<0,001
р	р2-1>0,05;р3-1>0,05 р3-2>0,05	р5-4>0,05;р6-4>0,05 р6-5>0,05

При аналізі отриманих даних встановлено, що у пацієнтів з ГХ ІІ ст. та ГХ ІІІ ст. як і у осіб групи контролю, переважає генотип Lys/Lys гена ЕТ-1. Достовірної різниці у частоті варіантів гена ЕТ-1 в групі контролю і серед хворих з ЕГ різної стадіїне виявлено (р>0,05).

Наступним кроком стало визначення частоти алелей гена ЕТ-1 у осіб з ГХ різної стадії (табл. 4.2)

Таблиця 4.2 Частота алелей гена ЕТ-1 у чоловіків хворих на ГХ ІІ ст. та ГХ ІІІ ст. (%)

Група	Носії алелі Lys	Носії алелі Asn	р
Група контролю (n=79)	79,75 %(1)	20,25 % (4)	р<0,0001
Чоловіки з ГХ ІІ ст. (n=62)	73,39 % (2)	26,61 %(5)	р<0,0001
Чоловіки з ГХ ІІІ ст. (n=50)	80,00 %(3)	20,00 % (6)	р<0,0001
р	р2-1>0,05; р3-1>0,05 р3-2>0,05	р5-4>0,05; р6-4>0,05 р6-5>0,05

У чоловіків з ГХ ІІ ст. та ГХ ІІІ ст. як і у осіб групи контролю достовірно домінує алельLys, однак не виявлено вірогідної різниці у частоті алелей гена ЕТ-1 між групою контролю та особами, що мають ГХ різної стадії.

За допомогою калькулятора «випадок-контроль» була зроблена спроба визначити можливість захворіти на ГХ серед чоловіків-носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1 (http://gen-exp.ru/calculator_or.php).Виявилось, що носійство будь-якогополіморфного варіанту гена ЕТ-1 не асоціюється з ризиком розвитку ГХ ІІ ст. (для генотипів загальна модель наслідування не достовірна ?2=2,40; р=0,3; відношення шансів OR<1; для алелей мультиплікативна модель наслідування не достовірна ?2=2,73; р=0,1; відношення шансів OR<1) та ХСН ІІ А ст. на тлі ГХ(для генотипів загальна модель наслідування не достовірна ?2=0,01; р=1; відношення шансів OR<1, для алелей мультиплікативна модель наслідування не достовірна ?2=0,00, р=0,98; відношення шансів OR<1).

Враховуючи той факт, що активність ЕТ-1 односпрямована із системою РААС, була визначена частота поліморфних варіантів гена АТ1-Р у чоловіків-носіїврізних варіантів гена ЕТ-1 з ГХ ІІ ст. та ГХ ІІІ ст. У осіб з ГХ ІІ ст., носіїв генотипу Lys/Lys гена ЕТ-1 генотип АА зустрічається у 48,57 % (n=17), генотип АС - 42,86 % (n=15), генотип СС - 8,57 % (n=3)(рАС-АА>0,05; рСС-АА<0,001; рСС-АС<0,001). У пацієнтів з ГХ ІІ ст. - володарів алелі Asn гена ЕТ-1 генотип АА встановлений у 59,26 % (n=16), генотип АС - 25,93 % (n=7), генотип СС - 14,81 % (n=4) (рАС-АА<0,01; рСС-АА<0,001; рСС-АС>0,05). У чоловіків з ГХ ІІІ ст., що є носіями генотипу Lys/Lys гена ЕТ-1, генотип АА виявлений у 48,48 % (n=16), генотип АС - 39,39 % (n=13), генотип СС -12,12 % (n=4) (рАС-АА>0,05; рСС-АА<0,001; рСС-АС>0,05), у володарів алелі Asn генотип АА встановлений у 52,94 % (n=9), генотип АС - 35,29 % (n=6), генотип СС - 11,76 % (n=2) (рАС-АА>0,05; рСС-АА<0,01; рСС-АС?0,05). У зв'язку з низькою частотою генотипу СС, пацієнти з генотипами АС та СС були об'єднані як носії алелі С в кожній групі дослідження(рис.4.1).

Рис. 4.1 Частота варіантів гена АТ1-Р у пацієнтів з ГХ різної стадії - носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1, (%)

У чоловіків з ГХ різної стадії, що є носіями генотипу Lys/Lysрізниці у частоті носійства варіантів гена АТ1-Р не виявлено. Подібна ситуація встановлена у носіїв алелі Asn. Частота генотипу АА та носійство алелі С гена АТ1-Р майже з однаковою частотою зустрічається у носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1. Хоча, саме з носійством алелі С пов'язують зростання ймовірності захворіти на ГХ, як показано в роботіО. О. Саковичта В. В. Багрій при дослідженні жінок з ГХ та у дослідженні О. Л. Старжинської при обстеженні чоловіків з ЕГ [4,72,78].

Наступним кроком стало визначення розподілу ступенів АГ серед чоловіків з ГХ ІІ та ІІІ ст. при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1 (рис 4.2)



Рис. 4.2 Частота різних ступенів АГ при носійстві різних варіантів гена ЕТ-1 у чоловіків з ГХ ІІ ст. та ГХ ІІІ ст., (%)

Примітка: різниця показників достовірна при порівнянні з: * - генотипом Lys/Lys (р?0,05), # - при порівнянні з пацієнтами з 1 ступенем АГ в межах кожної групи (р?0,01), & - при порівнянні з пацієнтами з 2 ступенем АГ в межах кожної групи (р?0,01)

Встановлено, що у чоловіків з ГХ ІІ ст., носіїв гентипу Lys/Lys частіше зустрічається 2 ступінь АГ, а серед носіїв алелі Asn -3 ступінь АГ. У чоловіків з ГХ ІІІ ст. носійство алелі Asn асоціюється з 3 ступенем АГ.

Відомо, що ГХ є генетично обумовленим захворюванням, тому було вирішено проаналізувати частоту обтяженої та необтяженої спадковості по ЕГ у носіївполіморфних варіантів гена ЕТ-1. У чоловіків з ГХ ІІ ст., що є гомозиготами по алелі Lys у 82,86 % (n=29) виявлена обтяжена спадковість, у 17,14 % (n=6) - необтяжена спадковість по ГХ (р<0,0001). У носіїв алелі Asnспостерігалась подібна ситуація -у 81,48 %(n=22)чоловіків згідно анамнезу життя встановлена обтяжена спадковість по ЕГ, у 18,52 % (n=5) -необтяжена (р<0,0001). Усі пацієнти з ГХ ІІІ ст. -носіїв обох варіантів поліморфного варіанту гена ЕТ-1 мали обтяжену спадковість по ЕГ (100 %).Однак, вірогідної різниці у наявності або відсутності обтяженої спадковості між носіями поліморфних варіантів гена ЕТ-1в останній групі пацієнтів не виявлено (р>0,05).

Загальновідомим є той факт, що ожиріння сприяє розвитку ЕГ, тому була розрахована частотарізного ІМТ у чоловіків з ГХ ІІ та ІІІ ст., при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1. Так, у чоловіків з ГХ ІІ ст., що є носіями генотипу Lys/Lys достовірно частіше зустрічається надмірна маса тіла (40,00 %, n=14), ніж ожирінняІ ст. (22,86 %, n=8), однак різниці з особами, що мали нормальну масу тіла (37,14 %, n=13)немає. У чоловіків з ГХ ІІ ст.у носіїв алелі Asn, переважає нормальна маса тіла (55,56 %, n=15). ПриГХ ІІІ ст., у носіїв генотипу Lys/Lys та алелі Asnгена ЕТ-1 переважає надмірна маса тіла (39,39 %, n=13 та 47,06 %, n=8, відповідно) та ожирінняІ ст. (51,52 %, n=17 та 47,06 %, n=8, відповідно). Однак, достовірної різниці у розподілі осіб за ІМТ серед носіїв як генотипу Lys/Lys так і алелі Asnміж чоловіками з ГХ різної стадії теж немає.

Далі були проаналізовані початок і тривалість ГХ при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1. Як у чоловіків з ГХ ІІ ст., так і у пацієнтів з ГХ ІІІ ст. такої різниці у початку ГХ не встановлено. Однак,виявлено, що у пацієнтів з ГХ ІІІ ст. тривалість даного захворювання достовірно більша, ніж у пацієнтів з ГХ ІІ ст. Тобто, носійство поліморфних варіантів гена ЕТ-1 не асоціюється з тривалістю ГХ (р>0,05), а більш тривалий перебіг хвороби може сприяти збільшеню її важкості.

4.2 Рівень ендотеліну-1 у плазмі крові чоловіків з гіпертонічною хворобою різної стадії, мешканців Подільського регіону України

В останні рокивчені приділяють велику увагу функціональному стану ендотелію у пацієнтів з ГХ. Відомо, що ЕД (дисбаланс між вазодилятаторами та вазоконстрикторами, з дефіцитом перших) відіграє одну із важливих ланок в патогенезі ЕГ. Тому, було вирішено дослідити плазмові концентрації ЕТ-1 у чоловіків з ГХ різної стадії (рис. 4.3)



Рис. 4.3Плазмова концентрація ЕТ-1 у чоловіків групи контролю, хворих на ГХ ІІ стадії та у пацієнтів з ГХ ІІІ ст., фмоль/мл

Примітка: різниця показників достовірна при порівнянні з: * - групою контролю (р?0,0001), # - чоловіками з ГХ ІІ ст. (р?0,01).

У чоловіків з ГХ ІІ та ІІІ стадії, рівень ЕТ-1 достовірно вище, ніж у осіб групи контролю, при чому найвищий рівень пептиду встановлений в групі пацієнтів з ГХ ІІІ ст.

Наступним кроком стало визначення рівня ЕТ-1 в плазмі крові осіб з ГХ при носійстві різних варіантів гена ЕТ-1 (рис. 4.4)

Рис. 4.4 Плазмова концентрація ЕТ-1 у чоловіків групи контролю, хворих на ГХ при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1, фмоль/мл

Примітка: різниця показників достовірна при порівнянні з: * - групою контролю (р0,0001), # - чоловіками з ГХ ІІ стадії (р?0,0001), &- носіями генотипу Lys/Lys (р<0,0001).

У чоловіків з ГХ різної стадії при носійстві усіх варіантів гена ЕТ-1 рівень пептиду в плазмі крові достовірно вище, ніж в групі контролю.У носіїв генотипу Lys/Lys рівень ЕТ-1 найвищий у чоловіків з ГХ ІІІ ст. У осіб, що мають алель Asn вірогідної різниці у плазмовій концентрації пептиду між пацієнтами з ГХ різної стадіїне знайдено. Аналіз показників у групі пацієнтів з ГХ ускладненою і неускладненою ХСН ІІ А ст., дозволив з'ясувати, що рівень ЕТ-1 у носіїв алелі Asn вищий(14,07 ± 0,18) фмоль/мл та (13,90 ± 0,22) фмоль/мл, відповідно), ніж у носіїв генотипу Lys/Lys (12,89 ± 0,08) фмоль/мл та (11,58 ± 0,23) фмоль/мл, відповідно)(рГХ ІІ ст.<0,0001, рГХ з ХСН ІІ А ст.<0,0001).

Відомо, що ЕТ-1 є потужним вазоконстриктором, що при умові дисбалансу з вазодилятаторами, сприяє стійкому підвищенню АТ. Тому, були проаналізовані рівні ЕТ-1 у чоловіків з ГХ ІІ ст., та у осіб з ГХ ІІІ ст. з різними ступенями АГ без урахування варіантів гена ЕТ-1. Виявлено, що як у чоловіків з ГХ ІІ ст., так і у пацієнтів з ГХ ІІІ ст. рівень ЕТ-1 в плазмі крові при різному ступені АГ не відрізняється. Вірогідної різниці у рівнях пептиду між пацієнтами з ГХ різної стадії при будь-якому варіанті АГ не виявлено. Як було згадано вище, носійство алелі Asn асоціюється з 3 ступенем АГ, тому цікавим стало дослідження плазмової концентрації ЕТ-1 у чоловіків з ГХ різної стадії при різних ступенях АГ-носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1 (табл. 4.5).

Таблиця 4.5 Плазмова концентрація ЕТ-1 у чоловіків - носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1 при різному ступені АГ, фмоль/мл (M ± m)

Поліморфні варіанти гена ЕТ-1	1 ступінь АГ	2 ступінь АГ	3 ступінь АГ	р
Чоловіки з ГХ ІІ ст., генотип Lys/Lys	11,70 ± 0,24 (n=12) (1)	11,59 ± 0,42 (n=16) (5)	11,35 ± 0,54 (n=7) (9)	р5-1>0,05; р9-1>0,05; р9-5>0,05
Чоловіки з ГХ ІІ ст., носії алелі Asn	13,76 ± 0,36 (n=8) (2)	14,14 ± 0,50 (n=7) (6)	13,86 ± 0,34 (n=12) (10)	р6-2>0,05; р10-2>0,05; р10-6>0,05
р	р2-1?0,0001	р6-5?0,0001	р10-9?0,0001
Чоловіки з ГХ ІІІ ст., генотип Lys/Lys	13,10 ± 0,20 (n=4) (3)	12,85 ± 0,11 (n=20) (7)	12,91 ± 0,14 (n=9) (11)	р7-3>0,05; р11-3>0,05; р11-7>0,05
Чоловіки з ГХ ІІІ ст., носії алелі Asn	14,38 ± 1,13 (n=2) (4)	13,88 ± 0,18 (n=2) (8)	14,06 ± 0,19 (n=13) (12)	р8-4>0,05; р12-4>0,05; р12-8>0,05
р	р4-3>0,05; р3-1?0,05; р4-2>0,05	р8-7>0,05; р7-5?0,001; р8-6>0,05	р12-11?0,01; р11-9?0,01; р12-10>0,05

У чоловіків з ГХ ІІ ст. при носійстві алелі Asn рівні ЕТ- 1 в плазмі крові при усіх ступенях АГ вищі ніж у носіїв генотипу Lys/Lys гена ЕТ-1. У пацієнтів з ГХ ІІІ ст. - носіїв алелі Asn, лише при наявності АГ 3 ступеня плазмова концентрація ЕТ-1 більша ніж у чоловіків з генотипом Lys/Lys. Різниці у рівні ЕТ-1 в межах кожної підгрупи при певному ступені АГ не виявлено. Тобто, можна вважати, що ЕТ-1 з одного боку тільки парціально забезпечує вазоконстрикцію при ЕГ. Вочевидь, мають значення і адаптаційні процеси у вигляді активації системи НУП та інших вазодилятаторів. У чоловіків з ГХ ІІІ ст. що є володарями генотипу Lys/Lys мають достовірно вищі показники ЕТ-1 в плазмі крові при усіх ступенях АГ, ніж у осіб з ГХ ІІ ст. - носіїв такого ж генотипу. Проте при носійстві алелі Asn різниці в плазмовій концентрації ЕТ-1 між особами з ГХ різної стадії та різних ступенях АГ не досліджено.

Оскільки, ожиріння може впливати на рівні біомаркерів, було вирішено розрахувати плазмову концентрацію ЕТ-1 у чоловіків з ГХ різної стадії при різному ІМТ (табл.4.6).

Таблиця 4.6 Плазмова концентрація ЕТ-1 у чоловіків групи контролю, хворих на ГХ ІІ ст. та у пацієнтів з ГХ ІІІ ст., з різним ІМТ,фмоль/мл (M ± m)

Група	Група контролю (n=79)	Пацієнти з ГХ ІІ ст. (n=62)	Пацієнти з ГХ ІІІ ст.(n=50)	р
Нормальна маса тіла	1,87 ± 0,11 (n=50)(1)	12,64 ± 0,33 (n=28)(2)	12,96 ± 0,16 (n=4)(3)	р2-1<0,0001;р3-1<0,0001; р3-2>0,05
Надмірна маса тіла	1,8 ± 0,11 (n=29)(4)	12,15 ± 0,34 (n=21)(5)	13,41 ± 0,21 (n=21)(6)	р5-4<0,0001;р6-4<0,0001; р6-5<0,001
Ожиріння І ст.	-	13,19 ± 0,50 (n=13)(7)	13,25 ± 0,12 (n=25)(8)	Р8-7>0,05
р	р4-1>0,05	р5-2>0,05; р7-2>0,05; р7-5>0,05	р6-3>0,05; р8-3>0,05; р8-6>0,05

При аналізі рівня ЕТ-1у пацієнтів з різних груп дослідження, виявлено, що у пацієнтів з ГХ різної стадії, що мають нормальнуі надмірну масу тіла, плазмова концентрація пептиду достовірно вища, ніж в групі контролю. У осіб чоловічої статі, що мають нормальну масу тіла плазмова концентрація ЕТ-1 пацієнтами з ГХ різної стадії не відрізняється. У пацієнтів з надмірною масою тіла рівень пептиду найвищий у чоловіків з ГХ ІІІ ст. Встановлено, що як у пацієнтів групи контролю, так і у чоловіків з ГХ різної стадії достовірної різниці у рівнях ЕТ-1 в плазмі крові при різному ІМТ не виявлено, що надає перевагу даному пептиду при обстеженні осіб з різною масою тіла.

Отримані результати дозволили розрахувати межові рівні ЕТ-1за допомогою формули М. Ю. Антомонова та співавт. (див. розділ 2) для скринінгової діагностики ГХ ІІ ст.та ХСН на її тлі у чоловіків мешканців Подільського регіону України, які можна застосовувати при обстеженні великих контингентів людей для виявлення осіб, яким в подальшому потрібно провести повне, обстеження і з'ясування наявності і стадії ЕГ:

-рівень ЕТ-1 ?7,05 фмоль/мл (чутливість - 90 %, специфічність - 90,3 %, безпомилковість - 96,1 %, хибнонегативна відповідь - 5 %, хибнопозитивна відповідь - 15,26 %) дозволяє діагностувати ГХ ІІ ст.у осіб чоловічої статі, без урахування варіанта успадкованого поліморфного варіанту гена ЕТ-1;

- плазмова концентрація ЕТ-1 ?13,06 фмоль/мл (чутливість - 88,22 %, специфічність - 73,26 %безпомилковість - 92,34 %, хибнонегативна відповідь - 2,85 %, хибнопозитивна відповідь - 16,84 %) дозволяє діагностувати ХСН на тлі ГХу чоловіків без врахування варіанту генотипа гена ЕТ-1 .

Оскільки, носійство алелі Asn асоціюється з вищим рівнем ЕТ-1 в плазмі крові, було вирішено розрахувати межові рівні ЕТ-1 для встановлення носійства вищезгаданої алелі для кожної групи пацієнтів з ГХ різної стадії:

- плазмова концентрація ЕТ-1 ?12,75 фмоль/мл (чутливість - 82,77 %, специфічність - 84,29 %, безпомилковість - 77,93 %, хибнонегативна відповідь - 8,09 %, хибнопозитивна відповідь - 10,12 %) дозволяє діагностувати носіїв алелі Asn гена ЕТ-1 у чоловіків з ГХ ІІ ст.

- рівень ЕТ-1 ?13,38 фмоль/мл (чутливість - 95,08 %, специфічність - 88,39 %, безпомилковість - 77 %, хибнонегативна відповідь - 6,15 %, хибнопозитивна відповідь - 3,84 %) дозволяє діагностувати носіїв алелі Asn гена ЕТ-1 у чоловіків з ГХ, що ускладнена ХСН ІІ А ст.

Отже, у чоловіків з ГХ різної стадії плазмова концентрація ЕТ-1 виявиласьвірогідно вищою, ніж в групі контролю, найвищий рівень пептиду встановлений в осіб з ГХ ІІІ ст. Носійство алелі Asn асоціюється з найвищими плазмовими рівнями ЕТ-1 та 3 ступенем АГ в порівнянні з носіями генотипу Lys/Lys гена ЕТ-1. Досліджено, що плазмова концентрація ЕТ-1 при різному ІМТ не відрізняється. Визначені межові рівні ЕТ-1 в плазмі крові для орієнтовного визначення носійства алелі Asnгена ЕТ-1 та стадії ГХ.

4.3 Рівень С-натрійуретичного пептиду у плазмі крові чоловіків з гіпертонічною хворобою різної стадії, мешканців Подільського регіону України

Судинний НУП є місцевим антагоністом ЕТ-1. Визначення його активності у осіб з ГХ допоможе опосередковано визначити баланс активностей вазодилятатора/вазоконстриктора (рис 4.5).



Рис. 4.5 Плазмова концентрація СНП у чоловіків групи контролю, хворих на ГХ ІІ стадії та у пацієнтів з ГХ ІІІ ст., пмоль/мл

Примітка: різниця показників достовірна при порівнянні з: * - групою контролю (р 0,0001)

Рівень СНП в плазмі крові чоловіків з ГХ різної стадії достовірно вище, ніж в групі контролю, однак вірогідної різниці в рівні пептиду між пацієнтами з ГХ ІІ та ІІІ стадіїнемає.

В даній роботі показано, що поліморфізм гена ЕТ-1 має вплив на плазмову концентрацію ЕТ-1, тому стало цікавим дослідити рівень СНП при поліморфізмі вказаного гена (табл 4.7).

Таблиця 4.7 Плазмова концентрація СНП у чоловіків групи контролю та у хворих на ГХ, при носійстві поліморфних варіантів генаЕТ-1, пмоль/мл (M ± m)

Група	Носії генотипу Lys/Lys	Носії алелі Asn	р
Група контролю (n=79)	2,02 ± 0,29 (n=52) (1)	2,98 ± 0,08 (n=27) (4)	р4-1<0,0001
Пацієнти з ГХ ІІ ст. (n=62)	4,68 ± 0,12 (n=35) (2)	5,90 ± 0,11 (n=27) (5)	р5-2<0,0001
Пацієнти з ГХ ІІІ ст.(n=50)	4,88 ± 0,09 (n=33) (3)	5,93 ± 0,18 (n=17) (6)	р6-3<0,0001
р	р2-1<0,0001;р3-1<0,0001 р3-2>0,05	р5-4<0,0001;р6-5>0,05 р6-4<0,0001

У чоловіків з ГХ ІІ ст. та у пацієнтів з ГХ ІІІ ст. рівень СНП достовірно вище, ніж в групі контролю при носійстві усіх поліморфних варіантів гена ЕТ-1. Однак, вірогідної різниці у плазмовій концентрації пептиду між пацієнтами з ГХ різної стадії, що є носіями генотипу Lys/Lys та алелі Asn не виявлено. Цікавим був той факт, що носії алелі Asn мають достовірно вищий рівень СНП, ніж носії генотипу Lys/Lys у хворих з ГХ ІІ та ІІІ стадії, що може вказувати на відповідну реакцію ендотелію на більшу концентрацію вазоконстриктора. При подальшому вивченні рівня СНП встановлено, що як і при дослідженні концентрації ЕТ-1 достовірної різниці у плазмових концентраціях пептиду у чоловіків з ГХ різної стадії при різних ступенях АГ не було. Тобто, зміни концентрації СНП у носіївполіморфних варіантів гена ЕТ-1 відповідали рівням ЕТ-1.

З метою детальнішого аналізу рівня СНП у чоловіків з ГХ, даний пептид вивчався при різному ІМТ.Встановлено, що у чоловіків з ГХ ІІ ст. та з ГХ ІІІ ст. рівень СНП, при нормальній масі тіла (5,19 ± 0,17)пмоль/мл та (4,88 ± 0,17)пмоль/мл, відповідно) танадмірній масі тіла (5,04 ± 0,19)пмоль/мл та (5,35 ± 0,21)пмоль/мл, відповідно)вище, ніж в групі контролю (2,39 ± 0,08)пмоль/мл та(2,26 ± 0,09)пмоль/мл, відповідно) (р?0,0001), однак вірогідної різниці у рівнях пептиду між пацієнтами з ГХ ІІ та ІІІ ст. немає. Не виявлено також різниці у концентрації СНП між пацієнтами з різним ІМТ в кожній групі дослідження.

Для оцінки адекватності приросту концентрації вазодилятатора СНП відносно концентрації ЕТ-1 визначався коефіцієнт СНП/ЕТ-1 при ГХ ІІ та ІІІ ст. та при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1 (табл. 4.8).

Таблиця 4.8 Коефіцієнт СНП/ЕТ-1 у чоловіків групи контролю, хворих на ГХ ІІ ст. та ГХ ІІІ ст. при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1, ум.од. (M ± m)

Група	Носії генотипу Lys/Lys	Носії алелі Asn	р
Група контролю (n=79)	1,49 ± 0,04 (n=52) (1)	1,22 ± 0,05 (n=27) (4)	р4-1<0,0001
Пацієнти з ГХ ІІ ст. (n=62)	0,40 ± 0,003 (n=35) (2)	0,42 ± 0,004 (n=27) (5)	р5-2>0,05
Пацієнти з ГХ ІІІ ст. (n=50)	0,38 ± 0,006 (n=33) (3)	0,42 ± 0,007 (n=17) (6)	р6-3>0,05
р	р2-1<0,0001;р3-1<0,0001; р3-2>0,05	р5-4<0,0001;р6-4<0,0001; р6-5>0,05

Аналіз отриманих даних показав, що у носіїв генотипу Lys/Lys та алелі Asn коефіцієнт СНП/ЕТ-1 достовірно нижче у осіб з ГХ різної стадії, ніж в групі контролю, однак немає вірогідної різниці у співвідношенні пептидів між чоловіками з ГХ ІІ та ІІІ стадії. Аналогічні дані були отримані співробітницею кафедри внутрішньої медицини медичного факультету №2 О. О. Сакович, в роботі якої, при обстеженні жінок показано, що у пацієнток з ГХ ІІ та ІІІ стадії коефіцієнт СНП/ЕТ-1 достовірно нижче, ніж у групі контролю, проте немає вірогідної різниці між групами хворих з ГХ при носійстві поліморфних варіантів гена АТ1-Р [73]. Подібні результати були показані у осіб жіночої статі з ГХ І та ІІ стадій, де СНП/ЕТ-1 був достовірно нижче, ніж в групі контролю, однак вірогідної різниці у показнику між жінками з ГХ І та ІІ стадії не виявлено [4].

В даній науковій роботі вперше визначений рівень коефіцієнту СНП/ЕТ-1 у чоловіків з ГХ ІІ та ІІІ стадії при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1. Достовірної різниці у показнику СНП/ЕТ-1 між носіями поліморфних варіантів гена ЕТ-1 у пацієнтів з ГХ різної стадії не виявлено. Таким чином, коефіцієнт СНП/ЕТ-1, не залежно від успадкування поліморфного варіанту гена ЕТ-1, відбиває порушення процесів парціальної вазорелаксації та вазоконстрикції при ЕГ. Подальший дисбаланс функції ендотелію залежить від інших біологічно активних речовин, що на неї впливають.



4.4 Показники ліпідного спектру і глюкози крові у чоловіків з ГХ ІІ та ІІІ стадії, мешканців Подільського регіону України, носіїв поліморфних варіантів генаендотеліну-1

Відомо, що ендотелійзалежна вазодилятація має зв'язок з рівнем ХС плазми крові, тому у пацієнтів з тяжкими формами порушення ліпідного обміну виявляють більш виражений ступінь ЕД. Цей процес відбувається за рахунок окисненняХСЛПНЩ, що сприяє вивільненню вільних радикалів [108, 146].Встановлено, що рівень ЕТ-1 в плазмі крові достовірно знижується у пацієнтів, що приймали поліненасичені жирні кислоти, при початкових високих показниках ХС, ТГ, ХСЛПНЩ,ХЛПДНЩ та низькому ХСЛПВЩ, що підтверджує зворотний зв'язок між плазмовою концентрацією ЕТ-1 та показниками ліпідного обміну [45]. Проте, ліпідний спектр крові у пацієнтів з ГХ при поліморфізмі гена ЕТ-1 ще потребує подальшого дослідження, що і стало однією із задач в даній науковій роботі.

При дослідженні ліпідного спектру крові у пацієнтів з ГХ різної стадії, встановлено, що усі показники достовірно вище, аХСЛПВЩ нижче, ніж в групі контролю не залежно від носійства поліморфного варіанту гена ЕТ-1. У носіїв генотипу Lys/Lys рівень ТГ, ХСЛПНЩ, ХСЛПДНЩ виявилися достовірно вищими у чоловіків з ГХ ІІІ ст. ніж в пацієнтів з ГХ ІІ ст. Проте у рівні загального ХС та ХСЛПВЩ вірогідної різниці не встановлено. У носіїв алелі Asn усі показники ліпідограми, крім ХСЛПВЩ, достовірно вищі у пацієнтів з ГХ ІІІ ст. ніж у чоловіків з ГХ ІІ ст. Слід відзначити, що у пацієнтів, з алелюAsnпроатерогенні показники ліпідограми вищі, а рівень антиатерогенного ХСЛПВЩ вірогідно нижче, ніж у носіїв генотипу Lys/Lys (табл. 4.9).

Таблиця 4.9 Рівень загального ХС, ТГ, ХСЛПНЩ, ХСЛПДНЩ, ХСЛПВЩ при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1 у чоловіків групи контролю, хворих на ГХ ІІ ст. та у пацієнтів з ГХ ІІІ ст., ммоль/л

ГенотипLys/Lys

Носії алелі Asn

р

ХС

ТГ

ХС ЛПНЩ

ХС ЛПДНЩ

ХС ЛПВЩ

ХС

ТГ

ХС ЛПНЩ

ХС ЛПДНЩ

ХС ЛПВЩ

Група контролю (n=79)

4,68 ± 0,05 (n=52) (1)

1,49 ± 0,03 (n=52) (4)

1,50 ± 0,05 (n=52) (7)

0,54 ± 0,02 (n=52) (10)

1,70 ± 0,03 (n=52) (13)

5,08 ± 0,05 (n=27) (16)

1,69 ± 0,02 (n=27) (19)

2,35 ± 0,08 (n=27) (22)

0,78 ± 0,02 (n=27) (25)

1,47 ± 0,04 (n=27) (28)

р16-1<0,0001 р19-4<0,01 р22-7<0,0001 р25-10<0,0001 р28-13<0,001

Пацієнти з ГХ ІІст. (n=62)

5,58 ± 0,05(n=35) (2)

1,65 ± 0,04 (n=35) (5)

3,05 ± 0,09 (n=35) (8)

1,28 ± 0,06 (n=35) (11)

1,29 ± 0,04 (n=35) (14)

6,20 ± 0,09 (n=27) (17)

2,23 ± 0,07 (n=27) (20)

4,50 ± 0,18 (n=27) (23)

1,87 ± 0,05 (n=27) (26)

0,78 ± 0,05 (n=27) (29)

р17-2<0,0001 р20-5<0,0001 р23-8<0,0001 р26-11<0,0001 р29-14<0,0001

Пацієнти з ГХ ІІІ ст. (n=50)

5,66 ± 0,05 (n=33) (3)

1,87 ± 0,03 (n=33) (6)

3,75 ± 0,10 (n=33) (9)

1,46 ± 0,06 (n=33) (12)

1,35 ± 0,06 (n=33) (15)

6,71 ± 0,17 (n=17) (18)

2,75 ± 0,14 (n=17) (21)

4,93 ± 0,20 (n=17) (24)

2,04 ± 0,07 (n=17) (27)

0,63 ± 0,06 (n=17) (30)

р18-3<0,0001 р21-6<0,0001 р24-9<0,0001 р27-12<0,0001 р30-15<0,0001

р

р2-1<0,0001 р3-1<0,0001 р3-2>0,05

р5-4<0,01 р6-4<0,0001 р6-5<0,01

р8-7<0,0001 р9-7<0,0001 р9-8<0,0001

р11-10<0,0001 р12-10<0,0001 р12-10<0,01

р14-13<0,0001 р15-13<0,0001 р15-14>0,05

р17-16<0,0001 р18-16<0,0001 р18-17<0,0001

Р20-19<0,0001 Р21-19<0,0001 р21-20<0,0001

р23-22<0,0001 р24-22<0,0001 р24-23<0,05

р26-25<0,0001 р27-25<0,0001 р27-26<0,05

р29-28<0,0001 р30-28<0,0001 р30-29>0,05

4.5 Варіанти дерматогліфів на пальцях кистей чоловіків з ГХ різної стадії, мешканців Подільського регіону

Як згадувалось вище, нервова, серцево-судинна системи і шкіра формуються в один і той самий час. Тому, була розрахована частота малюнків на обох кистях у чоловіків з ГХ різної стадії. Дослідження дерматогліфічних малюнків пальців обох кистей проводилось спільно з аспіранткою кафедри внутрішньої медицини медичного факультету №2 ВНМУ ім. М.І. Пирогова Ю. П. Пашковою.

У чоловіків з ГХ ІІ ст. та ІІІ ст. частота пальцевих малюнків на обох кистях має такий вигляд: U>W>A>R (357; 193; 40; 30 випадків)(рW-U<0,0001; рA-U<0,0001; рR-U<0,0001; рA-W<0,0001; рR-W<0,0001;рR-A>0,05)і (207; 135; 23; 65 випадків) (рW-U<0,001; рA-U<0,0001; рR-U<0,0001; рA-W<0,01; рR-W<0,01; рR-A>0,05). У чоловіків з ГХ різної стадії, як і у представників контрольної групи, достовірно частіше зустрічається малюнок ульнарна петля. Встановлено, що у чоловіків з ГХ ІІІ ст. ульнарна петля зустрічається достовірно частіше, ніж в групі контролю, однак, вірогідної різниці у частоті інших малюнків між пацієнтами з ГХ ІІ та ІІІ стадіїі особами групи контролю не виявлено.

У чоловіків з ГХ ІІ ст. частота виявлення малюнків на пальцях ПК становить U>W>A>R (відповідно 170; 110; 19; 18 випадків) (рW-U<0,001; рA-U<0,0001; рR-U<0,0001; рA-W<0,01; рR-W<0,01; рR-A>0,05). У пацієнтів з ГХ ІІІ ст. за сумою пальцевих узорів на ПК, частота окремих малюнків є такою: U>W>A>R (відповідно 99; 80; 34; 2 випадків) (рW-U>0,05; рA-U<0,001; рR-U>0,05; рA-W<0,01; рR-W>0,05; рR-A>0,05). Згідно отриманих результатів, домінантним є малюнок ульнарна петля у всіх групах дослідження. У чоловіків з ГХ ІІІ ст. на ПК достовірно частіше зустрічається малюнок дуга, ніж в групі контролю. Вірогідної різниці у частоті виявлення інших малюнків на пальцях ПК між пацієнтами з ГХ та групою контролю не знайдено.

У пацієнтів чоловічої статі, що мають ГХ різної стадії, як і в групі контролю на пальцяхЛК переважає малюнок ульнарна петля. Частота малюнків у чоловіків з ГХ ІІ ст. на ЛК становить U>W>A>R (відповідно 187; 83; 21; 22 випадків) (рW-U<0,0001; рA-U<0,0001; рR-U<0,0001; рA-W<0,05; рR-W<0,05; рR-A>0,05), у осіб з ГХ ІІІ ст. -U>W>A>R (відповідно 108; 54; 31; 22 випадків)(рW-U<0,001; рA-U<0,001;рA-U<0,001;рA-W>0,05;рR-W>0,05;рR-A>0,05). У чоловіків з ГХ ІІІ ст. на ЛК достовірно частіше зустрічається малюнок дуга та радіальна петля, ніж в групі контролю, проте не виявлено вірогідної різниці у частоті малюнків на пальцях ЛК між особами з різних груп дослідження.

Були виявлені деякі відмінності у ГРна ПК і ЛК між особами групи контролю та пацієнтами з ГХ ІІ та ІІІ стадії.На усіх паль...