Діагностичне і прогностичне значення поліморфізму гена ендотеліну–1, рівнів вазоактивних пептидів та відповідних дерматогліфічних показників у чоловіків, хворих на гіпертонічну хворобу

Дослідження рівня СНП в плазмі крові контрольної групи, при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1 показало, що у носіїв алелі Asn рівень вказаного пептиду вірогідно вище, ніж у носіїв генотипу Lys/Lys. Такі результати вказують на початкові, доклінічні зміни на рівні ендотеліоцитів судин, коли при носійстві саме алелі Asn, можливо, ендотелій компенсаторно виробляє більшу кількість вазодилятаторів, зокрема СНП, як контррегулятора при зростанні концентрації ЕТ-1. Схожих досліджень на теренах України та світу не знайдено.

Аналіз даних плазмової концентрації СНП у чоловіків з різним ІМТ продемонстрував відсутність різниці у рівні пептиду. Отримані результати співзвучні з даними у практично здорових осіб жіночої статі в роботі В. В. Багрій (м. Вінниця, Україна) [4]. Слід відмітити, що більшість робіт по НУП та ожирінню пов'язана з МНП та ПНП, проте рівень СНП в плазмі крові досліджений недостатньо. В роботі італійських вчених показано, що у здорових підлітків з ожирінням рівень СНП виявився достовірно нижчим, ніж у осіб без ожиріння [126].Такий зв'язок плазмового рівня МНП, ПНП, та в меншій мірі СНП, з ожирінням пояснюють тим, що жирова тканина багата на рецептори до НУП С - типу, які відповідають за кліренс НУП. Окрім того, основний фермент метаболізму НУП - нейтральна ендопептидаза - в основному синтезується адипоцитами, що сприяє швидшому виведенню НУП з циркуляції у осіб із надлишком жирової тканини [194].

Для встановлення співвідношення СНП (вазодилятатора) та ЕТ-1 (вазоконстриктора) визначали коефіцієнт СНП/ЕТ-1 при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1. За результатами дослідження вперше показано, що у носіїв генотипу Lys/Lys гена ЕТ-1 концентрація пептиду виявилась вірогідно вищою, ніж у носіїв алелі Asn, що вказує на пригнічення вазодилятуючої функції ендотелію в групі останніх.

Показники ліпідного спектру крові та глюкози у групі контролю були в межах норми, однак проатерогенні показники в носіїв алелі Asn були вищими, а ХСЛПВЩ нижчим, ніж у володарів генотипу Lys/Lys, що вказує на можливу протективну роль останнього. Проте, схожих наукових робіт щодо здорових осіб не знайдено.

Дослідження АТ при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1 у групі осіб без ССЗ показало, що у носіїв генотипу Lys/Lys частіше виявлявся нормальний АТ, у носіїв алелі Asn - високий нормальний АТ, однак в останній групі немає різниці з чоловіками, в яких встановлювали нормальний АТ. У роботі великобританських дослідників показано, що здорові носії алелі Asn мали нормальний АТ та індекс загального периферичного опору в стані спокою [190]. Проте, відеогри у носіїв алелі Asn ініціювали збільшення ДАТ (р<0,04), особливо серед тих, хто страждає ожирінням (р<0,02). Цікавим є той факт, що низький вихідний соціально-економічний статус асоціювався зі збільшенням САТ при грі у відеоігри в носіїв алелі Asn. У дослідженні A.E. Barden та співавт. носійство алелі Asn у жінок з нормальною вагітністю асоціювалась з достовірно вищим рівнем САТ в порівнянні з гомозиготами Lys/Lys [102].

Встановлено, що рівень вазоактивних пептидів - ЕТ-1 та СНП - не відрізняються при різних категоріях нормального АТ, проте коефіцієнт СНП/ЕТ-1 у осіб з нормальним і високим нормальним АТ був нижче ніж в чоловіків з оптимальним АТ.

Відомо, що кардіоваскулярна, нервова системи та візерунки пальців кистей під час розвитку плода закладаються в один і той самий час. Дослідження дерматогліфів обох кистей, та на ПК і ЛК, зокрема, показало наступну частоту пальцевих малюнків: U>W>A>R. Подібні результати отримані у практично здорових чоловіків в роботі І. В. Погорілої та співавт., а також були встановлені взаємозв'язки між носійством варіантів гена АТ1-Р та типами пальцевих малюнків [65]. Отримані дані співзвучні індійським дослідженням студентів, у яких в 60 % зустрічалась ульнарна петля, в 36,9 %- завиток, 3,1 %- інші малюнки [197]. У роботі P. R. Abhilashта співавт. (Індія) показано, що у дітей віком від 5 до 12 років домінує малюнок проста петля [96]. У роботі Л. І. Рамазанової (м. Ростов-на-Дону, Росія) у групі практично здорових осіб змішаних по статі домінує ульнарна петля - 56 % [69]. В іранському дослідження вчені показали, що у чоловіків і жінок групи контролю також найчастіше зустрічаються петлі (50,7 %) і завитки (45,5 %) [145]. В індійській роботі науковці показали, що у на правій і лівих кистях як у чоловіків (70,1 % та 64 %, відповідно) так і у жінок (69,1 % та 66,1 %, відповідно) переважає ульнарна петля [144]. Ще в одному дослідженні іранської популяції також домінує малюнок петля у практично здорових осіб [183].

Дослідження ГР, ЗГР та СГР при різних варіантах гена ЕТ-1 різниці не виявило. У осіб без серцево-судинної патології на п'ятому пальці ЛК у носіїв будь-якого поліморфного варіанту гена ЕТ-1 достовірно частіше зустрічається ульнарна петля. За допомогою дискримінантного аналізу розроблені математичні моделі, завдяки яким в лікарській практиці стане можливим попереднє визначення варіанту гена ЕТ-1 у чоловіків, що не мають серцево-судинних захворювань.

Наступним кроком стало дослідження розподілу генотипів та алелей гена ЕТ-1 у чоловіків з ГХ ІІ та ІІІ стадії. Встановлено, що у чоловіків з ГХ різної стадії достовірно частіше зустрічається генотип Lys/Lys та алель Lys гена ЕТ-1. Різниці між пацієнтами з ГХ та групою контролю у частоті носійства генотипів і алелей не виявлено. Подібні дані отримані в двох різних наукових роботах у групах змішаних по статі за участі якутської популяції [56,63]. У роботі казахських дослідників показано, що генотип Lys/Lys у чоловіків з ГХ зустрічається в 1,3 разів менше, ніж у групі котролю, проте, як в здорових осіб так і у пацієнтів з ГХ він є домінантним. Генотип Lys/Asn з однаковою частотою зустрічається у двох групах. Поліморфний варіант Asn/Asn був визначений лише у хворих з ЕГ. Також, у осіб з ГХ та у чоловіків групи контролю переважала алель Lys [131]. У мешканців Сум отримані результати дещо різняться від вищенаведених. В загальному, учоловіків та жінок як в групі контролю так і у осіб з ішемічним інсультом домінує генотип Lys/Lys гена ЕТ-1. В контрольній групі жінок достовірно домінує генотип Lys/Lys, а в групі пацієнток з ішемічним інсультом переважають носії алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn). Проте, у чоловіків такої різниці між групами дослідження не виявлено.Не встановлено різниці у частоті генотипів між чоловічою і жіночою статтю у контрольній групі, проте як у чоловіків так і у жінок домінує генотип Lys/Lys. У чоловіків з ішемічним інсультом достовірно частіше виявлено генотип Lys/Lys та Asn/Asn, у жінок - Lys/Asn.У жінок з Lys/Asn генотипом ризик розвитку інсульту більший в 2,6 рази, для носіїв гомозиготного Asn/Asn генотипу серед чоловіків ризик виникнення ішемічного інсульту підвищується в 3,5 рази [59]. У роботі J. J. Jin еt.al. (Японія, 2003) частота варіантів гена ЕТ-1 у чоловіків і жінок з ГХ виглядає так - генотип Lys/Lys - 53 %, Lys/Asn - 38 %, Asn/Asn-8 %, алель Lys - 72 %, Asn - 28 % [147]. В Угорщині дослідження підлітків різної статі з АГ показало, що генотипи Lys/Lys, Lys/Asn та алель Lys зустрічаються вірогідно частіше, ніж генотип Asn/Asn та алель Asn, проте немає різниці між генотипами Lys/Lys і Lys/Asn. Слід відмітити, що генотип Lys/Lys та Asn/Asn були частіше у групі контролю, генотип Lys/Asn- в пацієнтів з ГХ [105]. У Празі дослідження поліморфізму гена ЕТ-1 не виявило достовірної різниці у розподілі генотипів між контрольною групою та особами чоловічої та жіночої статі з АГ. Проте як у пацієнтів з ГХ та контрольної групи домінує генотипLys/Lys [97].

Широковідома роль РААС у розвитку ГХ, тому було вирішено проаналізувати частоту варіантів гена АТ1-Р у носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1.Встановлено, що у чоловіків як з генотипом Lys/Lys так і алелю Asn різниці у носійстві генотипі гена АТ1-Рне встановлено. Подібні дані в літературі не описані.

Досліджено, що у осіб з ГХ ІІ ст., при носійстві генотипу Lys/Lys вірогідно частіше виявляли 2 ступінь АГ, а у носіїв алелі Asn - 3 ступінь АГ. У осіб чоловічої статі з ГХ ІІІ ст. носійство алелі Asn асоціюється з 3 ступенем АГ. Отримані дані співзвучні з літературними. Так, російське дослідження (м. Самара, Росія) молодих людей різної статі, що мають нейроциркуляторну дистонію по гіпертонічному, кардіальному та гіпотонічному типу, а також з ГХ, показало, що поліморфізм гена ЕТ-1 приводить до підвищення АТ [34].Ще в одній роботі російських вчених (м. Москва, Росія) досліджено, що АГ 3 ступеня асоціюється з алелю Asn гена ЕТ-1, генотип Lys/Lys - був протективним [56].У мешканців Якутії (Росія) при 1-2 ступені АГ частіше визначається носійство генотипуLys/Lys, а при 3-му ступені АГ - генотипи Lys/Asn і Asn/Asn гена ЕТ-1 зустрічаються з однаковою частотою [63]. Французькими дослідниками встановлено, що при носійстві алелі Asn у осіб з надмірною масою тіла АТ вірогідно вищий, ніж у володарів генотипів Lys/Lys. При чому, у пацієнтів з генотипами Asn/Asn, Lys/Asn з ІМТ ?26 кг/м2 рівень АТ виявився вірогідно вищим ніж у пацієнтів з нормальною масою тіла та аналогічними генотипами. Тобто, алель Asn асоціюється с високим АТ лише у пацієнтів з ожирінням [187]. В Японії проведене подібне дослідження у осіб з ожирінням та АГ, де отримані результати виявились аналогічні французьким даним [100].В дослідженні Т. Б. Олешко та співавт. (м. Суми, Україна) показано, що у пацієнтів з ішемічним інсультом, значення САТ і пульсового АТ у осіб із різними поліморфними варіантами достовірно не відрізняються (р>0,05). Проте, відмінності між середніми величинами ДАТ і середнього АТ були достовірними (р?0,05) (у носіїв генотипу Lys/Asn дані показники були вірогідно вищими в порівнянні з володарями генотипів Lys/Lys та Asn/Asn). У пацієнтів з АГ достовірно частіше зустрічаються генотипи Lys/Lys та Lys/Asn (43,8 % та 44,5 %, відповідно) ніж генотип Asn/Asn (11,7 %), проте між самими генотипами Lys/Lys та Lys/Asn різниці не виявлено [59].

У пацієнтів з ГХ різної стадії при носійстві всіх варіантів гена ЕТ-1 достовірно частіше зустрічається обтяжена спадковість, проте носійство конкретного генотипу не асоціювалось з наявністю спадковості по ГХ. Окрім того, у чоловіків з ГХ ІІ та ІІІ ст. не встановлено відмінності у початку і тривалості ЕГ при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1. Аналіз літератури подібних досліджень не виявив.

Наступним кроком стало визначення розподілу варіантів гена ЕТ-1 при різному ІМТ. У осіб з ГХ ІІ ст., при генотипі Lys/Lys частіше виявляється надмірна маса тіла, ніж ожиріння І ст., проте, не встановлена різниця з чоловіками з нормальною масою тіла, однак у носіїв алелі Asn, переважає нормальна маса тіла. У пацієнтів з ГХ ІІІ ст., що є носіями генотипу Lys/Lys та алелі Asn переважає надмірна маса тіла та ожиріння І ст. Носійство поліморфного варіанту гена ЕТ-1 не асоціюється з наявністю надмірної маси тіла або ожиріння.

У хворих з ГХ, як і у представників контрольної групи, концентрація ЕТ-1, мала певні особливості. У чоловіків з ГХ різної стадії, рівень ЕТ-1 вірогідно вищий, ніж у осіб без серцево-судинної патології, при чому найвища плазмова концентрація ЕТ-1 виявлена у пацієнтів з ГХ ІІІ ст.

Співробітниками кафедри внутрішньої медицини медичного факультету №2 ВНМУ ім. М.І. Пирогова проводились дослідження плазмової концентрації ЕТ-1 у чоловіків так жінок без серцево-судинної патології та з ГХ І, ІІ та ІІІ стадій. Так, В. В. Петровська встановила, що у жінок з ГХ І та ІІ стадій, мешканок Вінницької області, рівень ЕТ-1 в плазмі крові вірогідно більший, ніж у жінок групи контролю, найвища плазмова концентрація ЕТ-1 у осіб з ГХ ІІ стадії, що асоціюється з ВГЛШ [64]. Г. В. Вільчинський провів аналогічні дослідження у жінок постменопаузного віку з ГХ ІІ та ІІІ стадій(ІМ або МІ в анамнезі),жительок Вінницької області.У пацієнток з ГХ плазмові концентрації ЕТ-1 були вірогідно вищими ніж у практично здорових жінок, а найвищий рівень пептиду встановлений при ГХ ІІІ стадії [15]. О. О. Сакович показала, що у пацієнток з ГХ ІІІ ст. (що ускладнена ХСНА ІІ А ст.)плазмова концентрація ЕТ-1 виявилась вище, ніж у осіб з ГХ ІІ ст. та практично здорових осіб. У жінок з ГХ та ХСН ІІ А стадії зі зниженою систолічною функцією ЛШ рівень ЕТ-1 в плазмі крові був вищим, ніж при ФВ ? 45 % [73].С. О. Степанець дослідив, що у чоловіків з ГХ І та ІІ стадій плазмові концентрації ЕТ-1 вищі ніж в групі контролю, а найвищий рівень пептиду встановлений у чоловіків з ГХ ІІ ст. [79].

Подібні роботи проводились на кафедрі внутрішньої медицини №1 ВНМУ ім. М. І. Пирогова.В. К. Сєркова та Н. В. Кузьмінова показаливажливу роль ендотелію в розвитку кардіоваскулярної патології [48].У дослідженні В. К. Сєркової та Н. М. Горобець відзначено, що найбільший рівень ЕТ-1 у плазмі кровібув у пацієнтів з ренальною АГ в порівнянні з особами з ГХ [76]. У роботі Н. В.Кузьмінової виявлено, що плазмова концентрація ЕТ-1 у пацієнтів з ГХ ІІІ ст. достовірно вища ніж у хворих на ГХ ІІ ст. [49].

В харківських пацієнтів з ГХ, рівень ЕТ-1 вірогідно підвищений. Найбільша концентрація пептиду виявлена у осіб з ГХ II ст. і КГЛШ. Дослідниками виявлений кореляційний зв'язок між вмістом ЕТ-1 в плазмі крові і ФВ ЛШ [46].

Встановлено, що плазмова концентрація ЕТ-1 при початкових стадіях ЕГ достовірно вища, ніж у здорових осіб [51].

У роботі полтавських дослідників продемонстровано, що у осіб з ХОЗЛ та ГХ рівень ЕТ-1 вище, ніж у осіб з ХОЗЛ та без ГХ [84].

Закордонні дослідження плазмових концентрацій ЕТ-1 у пацієнтів з ГХ показали наступне. В Італії у пацієнтів з ГХ рівень пептиду виявився вірогідно вищим, ніж у практично здорових осіб, однак нижчим ніж при ренопаренхіматозній АГ [200].

С. В. Ляміна та співавт. дослідила, щоплазмова концентрація ЕТ-1 у молодих людей з АГ I ступеня достовірно вища, в порівнянні зі здоровими і тим більша, чим довший гіпертензивний анамнез [71].

У мешканців Бєлгорода (Росія) середнього віку, які страждають ХСН I-II ФК, рівень ET-1 в сироватці крові достовірно підвищувався в порівнянні зі здоровими людьми, і далі з наростанням стадії ХСН також прогресивно збільшувався. А ось при ФК IV подальшого підвищення цього показника не спостерігалося [9]. В російському та харківському дослідженнях показане підвищення концентрації ЕТ-1 у пацієнтів з ХСН при збільшенні ФК [38,54]. Тобто, ЕТ-1 є маркером важкості перебігу ХСН.

Однак, при аналізі даних літератури були знайдені і протилежні результати. Так, А. Hoffman та співавт. (Ізраїль), В. Halawa(Польша), C. Letizia та співавт. (Італія), L. Azizaта співавт. (Індонезія) не виявили різниці у рівні ЕТ-1 між особами з ГХ та контрольною групою [101,136,139,158].

Визначення плазмових концентрацій ЕТ-1 у чоловіків з ГХ різної стадії при різному ступені АГ різниці не виявило. Схожі дані були отримані у роботі В. Halawa - не було встановлено кореляції між рівнем ET-1 та САТ, ДАТ у хворих з ГХ [136]. В той же час, в Запоріжжі С. Н. Полівода продемонстрував збільшення рівня ЕТ-1 при збільшенні ступеня АГ (1 ступінь АГ - 8,31 пмоль/мл, 2 ступінь АГ - 9,57 пмоль/мл, 3 ступінь АГ - 11,53 пмоль/мл) [67].В. А. Візир та співавт. показали, що плазмова концентрація ЕТ-1 при важкій АГ (121,3 пг/л) вірогідно вища, ніж при м'якій АГ (87,6 пг/л), однак немає різниці з помірною АГ (100,2 пг/л) [13].

Досліджень плазмової концентрації ЕТ-1 у хворих з ГХ - носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1 в українців раніше не проводилось. Згідно отриманих даних,як у чоловіків з ГХ ІІ ст. так і у осіб з ГХ ІІІ ст. при усіх варіантах гена ЕТ-1 рівень ЕТ-1 в плазмі крові достовірно вище, ніж в осіб без серцево-судинної патології. Досліджено, що при будь-якому варіанті перебігу ГХ носійство алелі Asn асоціюється з найвищою плазмовою концентрацією пептиду.При носійстві генотипу Lys/Lys рівень ЕТ-1 вірогідно найвищий у чоловіків з ГХ ІІІ ст.,однак, у носіїв алелі Asn різниці у плазмовій концентрації пептиду між пацієнтами з ГХ різної стадії не знайдено.

Отримані дані подібні до результатів Е. М. Березикової (Росія), де володарі генотипу Asn/Asn мали вірогідно вищий рівень ЕТ-1, ніж гомозиготи Lys, проте різниці між генотипами Lys/Asn та Asn/Asn, Lys/Asn та Lys/Lys не була встановлена [6].У мешканців Владикавказу (Росія) носійство алелі Asn асоціюється з вищим рівнем ЕТ-1 в плазмі крові, ніж у пацієнтів з генотипом Lys/Lys [91].У вагітних жінок Австралії генотип Asn/Asn призводить до достовірно найвищої плазмової концентрації ЕТ-1 (5,8 пмоль/мл) в порівнянні з гетерозиготним варіантом Lys/Asn (3,1 пмоль/мл) та нормальним гомозиготним генотипом Lys/Lys - 3,6 пмоль/мл [102]. С. Tanaka et. al. показав протилежні дані- особи з ЕГ, що мають генотип Asn/Asn, мають тенденцію до збільшення рівня ЕТ-1 в плазмі крові, в порівнянні з хворими з генотипом Lys/Lys, проте достовірної різниці не виявлено [185].

Встановлено, що плазмова концентрація ЕТ-1 у чоловіків з ГХ при різному ІМТ не відрізняється, що дає перевагу даному пептиду, на відміну від інших, при наявності ожиріння. Подібні результати отримані в роботі В. В. Багрій при обстеженні жінок з ГХ І та ІІ стадій та у Г. В. Вільчинського при обстеженні жінок з ГХ ІІІ ст. (в анамнезі МІ та ІМ) [4,14]. У роботі Е. Б. Петрової (Білорусь) показано, що у хворих з постінфарктним кардіосклерозом та вісцеральним ожирінням рівень ЕТ-1 виявився вірогідно вищим, ніж при даному захворюванні та без ожиріння (0,717 ± 0,027) нг/мл і (0,496 ± 0,036) нг/мл, відповідно) [62]. У польському дослідженні рівень ЕТ-1 у осіб з ГХ та ожирінням був вірогідно вищим, ніж при ГХ і без ожиріння. Знайдена позитивна кореляція між плазмовою концентрацією ЕТ-1 та ІМТ [135]. Зниження маси тіла достовірно зменшувало рівень ЕТ-1 в плазмі крові [133].

Наступним кроком став розрахунок межових рівнів ЕТ-1 в плазмі крові для осіб з ГХ для уточнення стадії перебігу захворювання та орієнтовного визначення носійства варіантів гена ЕТ-1. Ці показники можна використовувати для скринінгової діагностики, і відбору пацієнтів для подальшого, більш глибокого обстеження, а також проведення заходів вторинної профілактики (див. розділ 4).

Визначення плазмової концентрації СНП - прямого антагоніста ЕТ-1 у осіб з ГХ ІІ та ІІІ ст. показало, що рівень судинного НУП вірогідно вищий у осіб з ГХ різної стадії в порівнянні з особами без серцево-судинної патології, однак різниці між пацієнтами з ГХ не виявлено. Подібні результати отримані на кафедрі внутрішньої медицини медичного факультету №2 ВНМУ ім. М.І. Пирогова у роботі В. В. Багрій при дослідженні жінок з ГХ І ст. та ГХ ІІ ст. та С. О. Степанця при обстеженні чоловіків з ГХ І ст. та ГХ ІІ ст., де рівень пептиду вірогідно вищий, ніж в групі контролю, а найвища плазмова концентрація встановлена в осіб жіночої та чоловічої статі з ГХ ІІ ст. [4,79]. Схожі дані виявлені в роботі О. О. Сакович при дослідженні жінок з ГХ ІІ ст. та з ГХ ІІІ ст. та Г. В. Вільчинського та ін., у жінок з ГХ ІІ ст. та з ГХ з перенесеним ІМ та МІ [14,73]. С. Н. Полівода та співавт. (м. Запоріжжя, Україна) та І. П. Варавка (м. Донецьк, Україна) отримали подібні результати - у пацієнтів з ГХ рівень СНП вірогідно вищий, ніж в групі контролю [11,66]. У роботі A. Alqasim (Саудівська Аравія)показані протилежні дані - у осіб різної статі з ізольованою систолічною гіпертензією рівень СНП вірогідно нижчий ніж в групі контролю. Порівнюючи пацієнтів з ЕГ та ізольованою систолічною гіпертензією плазмова концентрація виявились достовірно нижчою в групі останніх. Проте, немає різниці між пацієнтами з ГХ та контрольною групою[99]. Відмічене підвищення плазмової концентрації СНП у італійських пацієнтів з ХСН в порівнянні з пацієнтами групи контролю [124]. У ще одному дослідженні показано, що у пацієнтів зі зниженою та збереженою ФВ рівень СНП в плазмі крові вірогідно вищий, ніж в групі контролю. Відмічена кореляція СНП з ФВ ЛШ та КДР ЛШ [125].

Згідно отриманих даних, у пацієнтів з ГХ різної стадії- носіїв генотипу Lys/Lys та алелі Asn гена ЕТ-1 рівні СНП в плазмі крові були вищими, ніж у осіб групи контролю - носіїв аналогічних варіантів гена ЕТ-1. Як у чоловіків з ГХ ІІ ст. так і у осіб з ГХ ІІІ ст. носійство алелі Asn асоціюється з більшим рівнем СНП, проте плазмова концентрація СНП між групами з ГХ при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1 не відрізнялась. Різниці у плазмовій концентрації СНП, як і ЕТ-1 при різному ступені АГ не встановлено. Подібних досліджень в українській та зарубіжній літературі не знайдено.

Існує велика кількість робіт,які свідчать, що рівень МНП зменшується у осіб з ожирінням, тому цікавим стало визначення плазмової концентрації СНП у чоловіків з різним ІМТ. Досліджено, що плазмова концентрація СНП не відрізняється у пацієнтів при наявності або відсутності ожиріння. На жаль, таких робіт дуже мало, проте, на кафедрі внутрішньої медицини медичного факультету №2 В. В. Багрій показала,що рівень СНП у жінок з ГХ І та ІІ ст. в пацієнтів з та без ожиріння не відрізнявся [4]. Подібні результати отримані в дослідженні Г. В. Вільчинського при обстеженні жінок з ГХ, що перенесли МІ або ІМ [15]. Проте, в роботі S. DelRyта співавт. показано, що рівень СНП в плазмі крові пацієнтів з ожирінням вірогідно нижчі, ніж у осіб з нормальною масою тіла [126].

Наступним кроком стало визначення співвідношення СНП/ЕТ-1 у осіб з ГХ різної стадії при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1. Так, вперше встановлено, що у чоловіків з ГХ ІІ ст. та з ГХ ІІІ ст. показник СНП/ЕТ-1 вірогідно нижчий, ніж в групі контролю, що вказує на дисбаланс вазодилятатора та вазоконстриктора при розвитку ГХ. Однак, між пацієнтами з ГХ різниці в коефіцієнті СНП/ЕТ-1 не виявлено. Носійство поліморфного варіанту гена ЕТ-1 не асоціюється зі змінами даного показника.

У пацієнтів з ГХ різної стадіїпри носійстві різних варіантів гена ЕТ-1 проатерогенні показники ліпідограми вірогідно вищі, а антиатерогенний ХСЛВЩ нижчий ніж в групі контролю. У чоловіків з ГХ ІІІ ст. при носійстві генотипу Lys/Lys рівні ТГ, ХСЛНЩ, ХСЛДНЩ вищі ніж в осіб з ГХ ІІ ст., а при носійстві алелі Asn вірогідно вищі проатерогенні показники ліпідограми, а ХСЛВЩ вищий, ніж у чоловіків з ГХ ІІ ст. Цікавим є той факт, що володарі алелі Asn мають вищі проатерогенні показники ліпідограми (ТГ, ХСЛНЩ, ХСЛДНЩ) та нижчий рівень антиатерогенного показника (ХСЛВЩ), ніж носії генотипу Lys/Lys гена ЕТ-1. Таких даних в літературі майже немає. Проте, отримані результати дещо суперечать літературним. Так, в японській популяції різниці у рівні ХС, ТГ, ХСЛПНЩ в носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1 різниці не виявлено [147].

Аналіз дерматогліфічних малюнків на пальцях ПК та ЛК у осіб з ГХ різної стадії показав, що домінує малюнок ульнарна петля, як і у пацієнтів контрольної групи. Слід відмітити, що у чоловіків з ГХ ІІІ ст.ульнарна петля на пальцях обох кистей зустрічається частіше, ніж в осіб без серцево-судинної патології.У чоловіків з ГХ ІІІ ст. на ПК достовірно частіше зустрічається малюнок дуга, а на ЛК- дуга та радіальна петля, в порівнянні з групою контролю. Протилежні дані отримані у дослідженні івано-франківської популяції, де показано, що у чоловіків з АГ домінує завиток на І та ІІ пальцях ПК [25]. У Харкові в чоловіків з ГХ достовірно частіше зустрічаються складні типи малюнків на ІІІ та IV пальцях ЛК, а на IV та V пальцях ПК - дуги, в порівнянні з контрольною групою [90].У представників різної статі, населення Індії, що мають ГХ, на І і ІV пальцях ПК вірогідно частіше зустрічались завитки, дуги і петлі, ніж у практично здорових осіб [123].У ще одному дослідженні індійської популяції чоловічої і жіночої статі показано, що немає різниці у частоті виявлення завитків та ульнарних петель між практично здоровими особами та пацієнтами з ГХ. Проте, у пацієнтів з ЕГ частота радіальних петель достовірна нижча, а частота дуг достовірно вища ніж у осіб групи контролю [155]. В Нігерії було продемонстровано, що відсоток частоти завитків в чоловічій і жіночій групі з ЕГ був вище, ніж у практично здорових представників, а завитки на І пальці ПК були асоційовані з ГХ у чоловіків і жінок (100 % і 80,77 %, відповідно) [166].

Наступним кроком стало визначення особливостей ГР, ЗГР, СГР у чоловіків з ГХ при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1. Встановлено, що у пацієнтів з ГХ ІІ та ІІІ ст. між носіями різних варіантів гена ЕТ-1 ГР на пальцях обох кистей, окрім першого пальця ЛК не відрізняється. На першому пальці ЛК у осіб з ГХ ІІ ст. ГР достовірно вище у носіїв алелі Asn, ніж у осіб з генотипом Lys/Lys гена ЕТ-1.

ЗГР між ПК та ЛК у носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1 не відрізняється, проте у осіб з ГХ ІІІ ст.- носіїв алелі Asn ЗГР на ПК виявився достовірно вище, ніж на ЛК. Вірогідної різниці у ЗГР в осіб контрольної групи, пацієнтів з ГХ різної стадії при носійстві різних варіантів гена ЕТ-1 не виявлено. У пацієнтів з ГХ ІІ ст. рівень ЗГР на ПК та ЛК при носійстві всіх варіантів гена ЕТ-1 виявився найнижчим в порівнянні з іншими групами дослідження.

У чоловіків з ГХ ІІ ст. СГР достовірно найнижчий в порівнянні з пацієнтами з ГХ ІІІ ст. та особами групи контролю. Bulagouda та співавт. (Індія) показав, що у чоловіків з ГХ рівень СГР вірогідно нижчий, ніж в групі контролю, що відповідає отриманим даним [114]. У роботах A. A. Lahiri та співавт. (Індія) і Kachhave та співавт. (Індія) показані протилежні результати - СГР у пацієнтів з ГХ вірогідно вищий ніж в групі контролю [149,155]. Порівнюючи СГР серед усіх груп дослідженняу носіїв поліморфних варіантів гена ЕТ-1, СГР найменший у чоловіків з ГХ ІІ ст. Різниці у СГР між носіями генотипу Lys/Lys та алелі Asn в середині кожної групи не виявлено. Схожих робіт на теренах України та країн світу не проводили.

Вперше, для скринінгової діагностики носійства певного варіанту гена ЕТ-1 у осіб чоловічої статі, що мають ГХ, були розроблені формули, що враховують малюнки на певних пальцях ПК та ЛК. Окрім того були розроблені 2 патенти на винаходи «Спосіб прогнозування ризику розвитку неускладненої гіпертонічної хвороби у чоловіків віком 40-60 років» та «Спосіб прогнозування ризику розвитку хронічної серцевої недостатності на тлі гіпертонічної хвороби у чоловіків мешканців Подільського регіону 40-60 років». Формули включають в себе такі показники - вік, паління, вагу, зріст, ІМТ,наявність обтяженої спадковості по ГХ та дерматогліфічні малюнки з певних пальців в залежності від формули, яку використовує лікар. Формули прогнозу розвитку ГХ та ХСН на її тлі є високочутливими та специфічними, що дає змогу їх використовувати при масових скринінгових обстеженнях людей, для відбору тих осіб, що потребують первинної або вторинної профілактики щодо розвитку вищевказаних захворювань (див. розділ 4).

Останнім етапом дослідження стало визначення структурно-функціональних змін міокарда та системної гемодинаміки у чоловіків групи контролю та у пацієнтів з ГХ різної стадії при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1.

Так, встановлено, що усі показники внутрішньосерцевої та системної гемодинаміки у чоловіків без ССЗ знаходяться в межах норми. Проте, носійство алелі Asn асоціюється з вищими показниками ДАТ, ЧСС та ЗПСО в порівнянні з володарями генотипу Lys/Lys, що може вказувати на розвиток ГХ в майбутньому та потребує первинної профілактики.

Досліджено, що носійство алелі Asn в кожній групі пацієнтів з ГХ асоціюється з більш вираженими змінами міокарда та системної гемодинаміки ніж гомозиготи по алелі Asn. Аналіз показників гемодинаміки у пацієнтів з ГХ ІІІ ст. та різною ФВ при різних варіантах гена ЕТ-1 показав виражені структурно-функціональні зміни серця при ФВ < 45 %, особливо при носійстві алелі Asn.

Аналіз геометричних змін ЛШ у пацієнтів з ГХ ІІ ст. показав, що при носійстві як генотипу Lys/Lys так і алелі Asn гена ЕТ-1 найчастіше зустрічається ПГЛШ та КГЛШ, а у чоловіків з ГХ ІІІ ст. - ВГЛШ та ЕГЛШ. Тобто, носійство поліморфного варіанту гена ЕТ-1 не асоціюється з варіантом ремоделювання ЛШ. В роботі M. G. Castroта співавт. (Іспанія) показано, що генотип Asn/Asn гена ЕТ-1 асоціюється з розвитком ГЛШ [118].

У чоловіків з ГХ ІІ ст. частіше виявляється нормальний тип ТМК, а у осіб з ГХ ІІІ ст. - псевдонормальний тип ТМК, при усіх варіантах гена ЕТ-1.

У осіб з ГХ ІІ ст. присутність ДД зумовлює підвищення рівня ЕТ-1 в плазмі крові. У чоловіків з ГХ ІІІ ст. плазмова концентрація ЕТ-1 ФВ < 45 %, достовірно вища, ніж при ізольованій ДД, при чому найвища концентрація пептиду була у носіїв алелі Asn.

У чоловіків з ГХ різної стадії при ВГЛШ та ЕГЛШ рівень ЕТ-1 в плазмі крові був вірогідно вищий, ніж при ПГЛШ та КГЛШ, проте немає різниці у рівні пептиду при різній ФВ у пацієнтів з ХСН ІІ А ст. Подібні результати отримані в роботі О. О. Сакович при дослідженні жінок з ГХ ІІ ст. та ГХ ІІІ ст. [73]. У роботі В. В. Багрій показані протилежні дані - у жінок з ГХ ІІ ст. рівень ЕТ-1 при вираженій та помірній ГЛШ не відрізняється [4]. Г.В. Вільчинський показав, що у жінок з ГХ ІІ ст. плазмова концентрація ЕТ-1 при ВГЛШ вірогідно вища, ніж при ПГЛШ, проте у жінок з ГХ ІІІ ст. такої різниці не виявлено [15].

У чоловіків з ГХ ІІІ ст. при різній ФВ ЛШ найбільша плазмова концентрація СНП та СНП/ЕТ-1 спостерігається у носіїв алелі Asn, що може вказувати на компенсаторну реакцію ендотелію на стійкий вазоспазм. Різниці у рівнях СНП та СНП/ЕТ-1 між особами з ФВ> 45 % та ФВ < 45 % при носійстві поліморфних варіантів гена ЕТ-1 не встановлено.

Досліджено, що у осіб чоловічої статі з ГХ ІІ та ІІІ ст. показник СНП та СНП/ЕТ-1 в плазмі крові як і ЕТ-1 вищі при ЕГЛШ та ВГЛШ, ніж при КГЛШ та ПГЛШ, при чому найбільші рівні СНП, на відміну від СНП/ЕТ-1, виявлені у чоловіків з ГХ ІІІ ст. Плазмова концентрація СНП та коефіцієнт СНП/ЕТ-1, як і ЕТ-1 у чоловіків з ФВ> 45 % та ФВ < 45 % не різняться. Подібні результати отримані у жінок, мешканок Вінницької області з ГХ ІІ та ІІІ ст. (що мають ХСН ІІ А ст.) [73]. У осіб жіночої статі, мешканок Вінницької області з ІМ на тлі ГХ та з ГХ ІІ ст. плазмова концентрація СНП при ВГЛШ достовірно більша ніж при ПГЛШ, проте при МІ на фоні ГХ цей показник не відрізнявся У роботі В. В. Багрій продемонстровано, що рівень СНП у жінок з ГХ ІІ ст. при ВГЛШ вірогідно вище, ніж при ПГЛШ, проте у показнику СНП/ЕТ-1 такої різниці не встановлено.

У чоловіків з ГХ ІІІ ст. та ФВ < 45 % плазмова концентрація СНП виявилась найвищою в порівнянні з пацієнтами, що мають ХСН ІІ А ст. та ізольовану ДД та чоловіками з ГХ ІІ ст. Схожі дані отримані у Сакович О.О., при дослідженні жінок з ГХ ІІ та ІІІ ст. [73], однак, в роботі Г. В. Вільчинського у жінок з МІ та ІМ такої відмінності не встановлено [15].

Отже, у осіб без ССЗ та у пацієнтів з ГХ ІІ ст. та з ГХ ІІІ ст.зустрічається переважно генотип Lys/Lys та алель Lys гена ЕТ-1. Носійство алелі Asn асоціюється з 3 ступенем АГ.

Встановлено, що у пацієнтів з ГХ різної стадії рівень ЕТ-1 в плазмі крові вірогідно вище, ніж в групі контролю, при чому найвищий він в пацієнтів, що мають ХСН ІІ А ст. Плазмова концентрація СНП виявилась вірогідно вище у чоловіків з ГХ ІІ та ІІІ ст. ніж в групі контролю, проте між пацієнтами з ГХ різниці не виявлено.

У чоловіків з ГХ - володарів алелі Asn плазмова концентрація ЕТ-1 та його фізіологічного антагоніста - СНП були вищими ніж при генотипі Lys/Lys, що говорить про можливу захисну роль алелі Lys. Слід відмітити, що рівень ЕТ-1 та СНП не змінюється у пацієнтів при наявності ожиріння, що надає їм перевагу над іншими пептидами при обстеженні осіб з різним ІМТ.

Для прогнозу виникнення ГХ та ХСН на її тлі були розроблені формули що враховують фактори, що модифікуються та немодифікуються та дерматогліфічні малюнки пальців обох кистей. Окрім того, визначені межові рівні ЕТ-1 в плазмі крові для скринінгової діагностики вірогідного носійства певного поліморфного варіанту гена ЕТ-1, для відбору тих пацієнтів, які потребуватимуть більш детального обстеження для встановлення стадії ГХ. Для визначення можливого носійства поліморфного варіанту гена ЕТ-1 серед великих контингентів людей були розроблені моделі, що враховують малюнки на окремих пальцях обох кистей, та які потребуватимуть первинної чи вторинної профілактики розвитку ускладнень ГХ.

У чоловіків з ГХ різної стадії при носійстві алелі Asn спостерігається більш виражені структурно-функціональні зміни міокарда, ніж при генотипі Lys/Lys гена ЕТ-1. Визначено, що у пацієнтів з ГХ ІІІ ст. при ФВ > 45 % таФВ < 45 % рівень як ЕТ-1 так і СНП вірогідно вищий при носійстві алелі Asn. У чоловіків з ГХ ІІ ст. при будь-якому генотипі гена ЕТ-1 вірогідно частіше зустрічається КГЛШ та ПГЛШ, а у осіб з ГХ ІІІ ст.- ЕГЛШ та ВГЛШ. Останній тип ремоделювання ЛШ асоціюється з більш високим рівнем ЕТ-1, СНП та СНП/ЕТ-1 в плазмі крові та є факторами ризику щодо зниження ФВ ЛШ та раптової серцевої смерті. ДД у чоловіків з ГХ ІІ ст. та ФВ < 45 % у осіб з ГХ ІІІ ст. зумовлює значне підвищення концентрації ЕТ-1 в плазмі крові, а рівень СНП вірогідно найвищий при ГХ ІІІ ст. з ФВ < 45 %, проте між пацієнтами з ГХ ІІ ст. рівень судинного НУП, на відміну від ЕТ-1 не відрізняється.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі представлено нове рішення актуальної задачі сучасної кардіології - подальше з'ясування ролі спадкових факторів в діагностиці та прогнозуванні перебігу ГХ. Зокрема, серед останніх маловивченим є можливий вплив носійства поліморфних варіантів гена ЕТ-1 (Lys198Asn) на плазмовий рівень відомого вазоконстриктора - ЕТ-1 та його фізіологічного антагоніста - С-натрійуретичного пептиду. Не з'ясованими залишаються асоціації між носійством окремих варіантів генів ЕТ-1 (Lys198Asn) та АТ1-Р (А1166С), з якими пов'язують схильність до виникнення ГХ та ХСН.

1. У чоловіків без ССЗ віком 40-60 років, мешканців Подільського регіону України домінує генотип Lys/Lys (65,82 %) та алель Lys (79,75 %) гена ЕТ-1. У носіїв алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) вірогідно частіше виявляється благоприємний у відношенні розвитку ГХ та ХСН генотип АА гена АТ1-Р, проте, у носіїв генотипу Lys/Lys, різниці між частотою носійства генотипу АА та алелю С гена АТ1-Р немає. Носійство алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) визначає вищий плазмовий рівень ЕТ-1 (2,53 ± 0,12) фмоль/мл фмоль/мл) та СНП (2,98 ± 0,08) пмоль/мл), ніж при генотипі Lys/Lys гена ЕТ-1 (1,41 ± 0,05) фмоль/мл) та (2,02 ± 0,29) пмоль/мл), відповідно).

2. У чоловіків з ГХ ІІ ст. переважає носійство генотипу Lys/Lys (56,45 %) та алель Lys (73,39 %) гена ЕТ-1. Відмінності між частотою генотипу АА та алелю С гена АТ1-Р у осіб з поліморфними варіантами гена ЕТ-1 не встановлено. При ГХ ІІ ст. рівень ЕТ-1 та СНП в плазмі крові достовірно вище, а коефіцієнт СНП/ЕТ-1 нижче (0,40 ± 0,003) ум.од. та (0,42 ± 0,004) ум. од., відповідно), ніж в групі контролю (1,49 ± 0,04) ум.од. та (1,22 ± 0,05) ум. од., відповідно). У носіїв алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) рівень ЕТ-1 та СНП в плазмі крові вірогідно вищий, ніж у гомозигот Lys/Lys гена ЕТ-1 (р<0,0001).

3. У пацієнтів з ГХ ІІІ ст., як і в групі контролю та у чоловіків з ГХ ІІ ст., превалює генотип Lys/Lys (66,66 %) та алель Lys (80,00 %) гена ЕТ-1. Відмінності між частотою генотипу АА та алелю С гена АТ1-Р у осіб з поліморфними варіантами гена ЕТ-1 не виявлено. У чоловіків з ГХ ІІІ ст., незалежно від носійства варіанту гена ЕТ-1 рівень ЕТ-1 та СНП в плазмі крові достовірно вище, а коефіцієнт СНП/ЕТ-1 нижче ніж в групі контролю (р<0,0001). У носіїв алелі Asn гена ЕТ-1 (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) плазмова концентрація ЕТ-1 та СНП достовірно вища, ніж у гомозигот Lys/Lys (р<0,0001).

4. Носійство алелі Asn гена ЕТ-1 (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) у чоловіків з ГХ як ІІ так і ІІІ стадій асоціюється з 3 ступенем АГ та більш вираженими негативними структурно-функціональними змінами міокарду, ніж у гомозигот Lys/Lys. Наявність ДД ЛШ у чоловіків з ГХ ІІ ст. фіксується при підвищенні плазмової концентрації ЕТ-1 та СНП; ФВ < 45 % у пацієнтів з ГХ ІІІ ст. - лише при підвищенні плазмової концентрації ЕТ-1. У носіїв алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn), які увійшли як до контрольної так і до основних груп дослідження - рівні проатерогенних фракцій ліпідів вірогідно вищі (ХС, ТГ, ХСЛПНЩ, ХЛПДНЩ), а рівень антиатерогенного ХСЛВЩ нижче, ніж у носіїв генотипу Lys/Lys гена ЕТ-1.

5. Розроблені моделі, що дають можливість на основі дерматогліфічних малюнків віднести чоловіків без серцево-судинної патології до носіїв генотипу Lys/Lys з чутливістю 94,2 %, носіїв алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) - 82,2 %, осіб з ГХ ІІ ст. до носіїв генотипу Lys/Lys з чутливістю 80,0 %, носіїв алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) - 85,5 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для вторинної профілактики ГХ у чоловіків 40-60 років рекомендується виявлення носіїв алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) гена ЕТ-1 (Lys198Asn), адже її носійство асоціюється з високим рівнем в плазмі крові потужного вазоконстриктора ЕТ-1, що супроводжується розвитком АГ третього ступеня, підвищенням показників проатерогенних фракцій у ліпідному спектрі крові, а також більш вираженими негативними змінами параметрів внутрішньосерцевої та системної гемодинаміки.

2. Рекомендуються межові рівні ЕТ-1 в плазмі крові, які можна використовувати для орієнтовної діагностики носійства відповідного варіанту гена ЕТ-1 у чоловіків на фоні лікувальних заходів:

- у чоловіків без серцево-судинної патології концентрація ЕТ-1 ?1,90 фмоль/мл в плазмі крові дає можливість визначити носіїв алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) гена ЕТ-1 (чутливість - 81,70 %, специфічність - 74,05 %);

- плазмова концентрація ЕТ-1 ?12,75 фмоль/мл дозволяє діагностувати носіїв алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) гена ЕТ-1 у чоловіків з ГХ ІІ ст. (чутливість - 82,77 %, специфічність - 84,29 %).

- рівень ЕТ-1 ?13,38 фмоль/мл дає змогу виявити носіїв алелі Asn (генотипи Lys/Asn та Asn/Asn) гена ЕТ-1 у чоловіків з ГХ ІІІ ст. (що ускладнена ХСН ІІ А ст.) (чутливість - 95,08 %, специфічність - 88,39 %).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Абрагамович О. О. Механізми розвитку дисфункції ендотелію та її роль у патогенезі ішемічної хвороби серця / О. О. Абрагамович, А. Ф. Файник, О. В. Нечай [та ін.] // Укр. кардіол. журн. - 2007. - № 4. - С. 81-87.

2. Айсаева Х. М. Дерматоглифические особенности у больных гипертонической болезнью с осложненным и неосложненным течением / Х. М. Айсаева, С. Ш. Ахмедханов // Успехи современного естествознания. - 2008. - № 8. - С. 50.

3. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией: новый подход к лечению ИБС и сердечной недостаточности / Е. Н. Амосова // Серия "В помощь практическому врачу". - Киев: 2010. Вып. 2. -8 с.

4. Багрій В. В. Неускладнена гіпертонічна хвороба у жінок, клініко - діагностичне значення поліморфізму гена ППАР-? та плазмової концентрації судинорухових пептидів: Автореф. дис. .... канд. мед. наук : 14.01.11 / В.В. Багрій. - Івано-Франківськ, 2015. - 20 с.

5. Беленков Ю. Н. Клинико-гемодинамические и нейрогуморальные эффекты длительной терапии бета-адреноблокатором бисопрололом больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, А. А. Скворцов // Кардиология. - 2003. - № 10. - С. 11-22.

6. Березикова Е. Н. Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения: Автореф. дис. .... докт. мед. наук : 14.01.05/ Е. Н. Березикова. - Томск, 2014. - 49 с.

7. Бланар О. Л. Поліморфізм гена АТ1Р та судинорухова функція ендотелію у хворих на хронічну серцеву недостатність, яка ускладнила перебіг гіпертонічної хвороби / О. Л. Бланар, В. М. Жебель // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія медицина. - 2009. - № 35. - С. 39-43.

8. Богатирьова Р. В. Національна стратегія профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні / Р. В. Богатирьова, В. М. Коваленко (ред.).- Київ, МОРІОН, 2012. - 120 с.

9. Болховитина О. А. Значение эндотелина-1 в генезе патологических процессов при хронической сердечной недостаточности у пожилых больных / О. А. Болховитина, Т. В. Павлова, В. И. Поляков // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6. - С. 12-15.

10. Братусь В. В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В. В. Братусь // Укр. ревматол. журн. - 2003. - № 4. - С. 3-11.

11. Варавка І. П. Роль натрійуретичних пептидів у ремоделюванні серця та судин у хворих на гіперонічну хворобу: автореф. дис на здобуття наукового ступеня канд. мед. наук: спец. 14.01.11 / І. П. Варавка. - Донецьк, 2009. - 19 с.

12. Ватутин Н. Т. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология / Н. Т. Ватутин, Н. В. Калинкина, А. Л. Демидова // Укр. кардіол. журн. - 2006. - № 1. - С. 101-106.

13. ВизирВ. А. Взаимосвязь между активностью эндотелина-1 плазмы крови и состоянием мозгового кровотока у больных с артериальной гипертензией, сочетающейся со стенотическими поражениями брахиоцефальных артерій / В. А. Визир,А. Е. Березин, Е. И. Попленкин // Український кардіологічний журнал. - 2004. - №2. - С. 14-17.

14. Вільчинський Г. В. Плазмові концентрації С-натрійуретичного пептиду та ендотеліну-1 у жінок післяменопаузального віку, хворих на гіпертонічну хворобу різної стадії / Г. В. Вільчинський, С. В. Франчук, В. М. Жебель // Вісник проблем біології та медицини. - 2012. - №1(91). - С. 100-103.

15. Вільчинський Г. В. Поліморфізм гена пероксисом проліфератор-активуючих рецепторів-? у жінок з гіпертонічною хворобою, які перенесли інфаркт міокарда та мозковий інсульт : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.11 / Г. В. Вільчинський, Київ, 2013. - 19 с.

16. Воронков Л. Г. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих / Л. Г. Воронков, К. М. Амосова, А. Е. Багрій [та ін.] // Український кардіологічний журнал. - 2006. - № 4. - С. 114-121.

17. Гладкова Т. Д. Элементы кожного рельефа пальцев и ладоней в группах родственников / Т. Д. Гладкова. - М. : Наука, 1964. - 11 с.

18. Гладкова Т. Д. Явление симметрии и асимметрии у человека в свете изучения дерматоглифики // Вопр. антропологии. - Вып. 10. - М. : Медицина, 2002. - 64 с.

19. Гозмаков О. А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы эндоваскулярных патологий / О. А. Гозмаков // Кардиология. - 2000. - № 1. - С. 32-39.

20. Голяченко О. М. Демографічні процеси в Україні в роки незалежності / О. М. Голяченко, А. О. Голяченко // Вісник наукових досліджень (Тернопільська державна медична академія ім. І. Я. Горбачевського). - 2011. - № 4. - С. 38-41.

21. Горбась І. М. Оцінка ефективності «Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні» за даними епідеміологічних досліджень / І. М. Горбась, І. П. Смирнова, О. О. Кваша [та ін.] // Артериальная гипертензия. - 2010. - № 6 (14). - С. 51-82.

22. Гусева И. С. Вопросы о наследовании гребневого счета / И. С. Гусева // Вопросы антропологии. - 1973. - № 45. - С. 67-76.

23. Гусева И. С. Дерматоглифика как конституциональный маркер при мультифакторной патологии / И.С. Гусева, Т. Т. Сорокина // Вопросы антропологии. - 1998. - Вып. 89. - С. 99-111.

24. Гусева И. С. Фрагменты по изучению генетики папиллярного узора пальцев / И. С. Гусева // Вопросы антропологии. - 1966. - Вып. 24. - С. 21-37.

25. Дзвіняцька О. Ф.Клініко-діагностичні маркери формування та перебігу артеріальної гіпертензії: Автореф. дис. .... канд. мед. Наук : 14.01.02 / О. Ф. Дзвіняцька. - Івано-Франківськ, 2000. - 16 с.

26. Дзяк Г. В. Генотипические «ансамбли» полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы у больных c гипертонической болезнью / Г. В. Дзяк, Т. В. Колесник// УКЖ. - 2008. - № 4. - С.34-39.

27. Дзяк Г. В. Лечение больных с артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: опыт использования хомвиотензина / Г.В. Дзяк, Т.В. Колесник, М. А. Альхамс // Ліки України. - 2008. - № 1. - С. 47-50.

28. Долженко М. Н. Эндотелиальная дисфункция: что нового? / Долженко М. Н. // Здоров'я України. - 2005. - № 18. - С. 12-13.

29. Дорогой А. П. Термін виконання «Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні» закінчився, проблеми залишилися. Що далі? / А. П. Дорогой // Артериальная гипертензия. - 2011. - № 3 (17). - С. 29-56.

30. Дядык А. И. Натрийуретические пептиды (гормоны) в современной кардиологии: от теории к практике / А. И. Дядык, А. Э. Багрий, А. С. Воробьева // Ліки України. - 2008. - № 5 (121). - С. 40-42.

31. Жарінов О. Й. Тридцять років використання ?-адреноблокаторів для лікування хронічної серцевої недостатності: чи поставлені крапки над “і”? / О. Й. Жарінов // Укр. кардіол. журн. - 2005. - № 4. - С. 15-24.

32. Жебель В. М. Генотип рецептора до ангіотензину II 1-го типу як фактор впливу на структуру та функцію міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу різної стадії / В. М. Жебель, О. Л. Старжинська, Ю. О. Гефтер [та ін.] // Артериальная гипертензия. - 2009. - №1. - С. 24-29.

33. Жебель В. М. Ефективність прогнозування ішемічної хвороби серця за допомогою розробленої таблиці комбінацій дерматогліфічних малюнків пальців рук / В. М. Жебель, О. А. Ковальська // ЖурналВісник Вінницького держ. мед. ун-ту. -2003. - Т. 7. - №1/1. - С. 137-138.

34. Зарубина Е. Г. Роль генетической предрасположенности в развитии сердечно-сосудистой патологии у лиц молодого возраста с нарушением режима труда и отдыха / Е. Г. Зарубина, Е. В. Асеева // Фундаментальные исследования. - 2013. - №11. - С. 51-55.

35. Кайдашев И. П. Молекулярно - биологические аспекты гипертонической болезни: роль полиморфизма белков ренин-ангиотензиновой системы и рецепторов, активирующих пролиферацию пероксидом / И. П. Кайдашев, В. М. Ждан, М. С. Расин [и др.] // Укр. кардіол. журн. - 2010. - Додаток 1.

36. Кайдашев И. П. Полиморфизм рецептора ангиотензина II 1-го типа у больных эссенциальной гипертензией в украинской популяции / И. П. Кайдашев, М. С. Расин, Л. Г. Савченко [и др.] // Цитология и генетика. - 2005. - № 5. - С. 51-55.

37. Камышников В. С. Клинико-биохимическая лабораторная діагностика / Камышников В. С. - М. : Интерпрессервис, 2003. - 463 с.

38. Карсанов Н. В. Эндотелиальная дисфункция, редокс-потенциал системы энергетического обеспечения и синтез альдостерона при хронической сердечной недостаточности с мерцательной аритмией и без нее /Н. В. Карсанов, Г. В.Сукоян, И. К.Кавадзе [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2003. - №4. - С. 28-32.

39. Князькова И. И. Функция эндотелия: фокус на оксид азота/ И. И. Князькова, А. Н. Биловол // Здоров'я України - 2012. - № 7. - С. 50-51.

40. Коваленко В. М. Роль емоційного стресу у виникненні артеріальної гіпертензії: факти і невирішені питання / В. М. Коваленко, Ю. М. Сіренко, Г. Д. Радченко // Наука і практика. - 2014. - № 1(2). - С. 116-128.

41. Коваленко В. М., Корнацький В. М. та співавт. Динаміка стану здоров'я народу України та регіональні особливості / Аналітично-статистичний посібник. Київ, 2012 р. - 211 с.

42. Коваленко В. М., Корнацький В. М. та співавт. Медико-соціальні аспекти хвороб системи кровообігу / Аналітично-статистичний посібник. Київ. - 2010 р. - 144 с.

43. Коваленко В. М. Особливості структурно-функціонального стану лівих відділів серця у пацієнтів з гіпертонічною хворобою з різними типами ремоделювання / В. М. Коваленко, О. Г. Несукай, Є. Ю. Тітов [та ін.] // Український кардіологічний журнал. - 2014. - № 5. - С. 44 - 49.

44. Коваленко В. Н. Эхокардиография в кардиологии / В. Н. Коваленко, С. И. Деяк, Т. В. Гетьман / Руководство по кардиологии // под ред. В.Н. Коваленко. - К. : Морион, 2008. - С. 330-364.

45. Костина Н. Л. Возможности коррекции показателей липидного спектра крови и эндотелиальной дисфункции у больных ИБС в сочетании с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей на фоне комплексной терапии омакором[Электронный ресурс] /Н. Л. Костина, В. П. Михин, М. А. Чернятина [и др.] //Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6. Режим доступа к журн.: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=5150

46. Кравченко О. І. Метаболічні особливості гемодинамічних порушень при гіпертонічній хворобі у робочих машинобудування : автореф. дис. на здобуття наук. ступеня к.мед.н. : 14.01.11 / О.І. Кравченко. - Харків, 2004. - 20 с.

47. Краснова О. А. Взаимосвязь гена ангиотензиногена М235Т с клинико-функциональными показателями и 5-летним прогнозом у больных с хронической сердечной недостаточностью / О. А. Краснова, С. Г. Иванов, М. Ю. Ситникова // Сердечная недостаточность. - 2010. - № 3 (59). - С. 153-156.

48. Кузьминова Н. В.Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью / Н. В. Кузьминова, В. К. Сєркова // Український терапевтичний журнал. - 2008. - №2. - С. 21-27.

49. Кузьмінова Н. В. Гемодинамічні, судинні і нейрогуморальні механізми ремоделювання міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу та можливості їх медикаментозної корекції: Автореф. дис. .... докт. мед. наук : 14.01.11 / Н. В. Кузьмінова - Харків, 2009. - 44 с.

50. Кулішов С. К. Застосування дерматогліфіки для діагностики ішемічної хвороби серця / С. К. Кулішов, І. П. Кудря, В. С. Буцький [та ін.] // Вісник проблем біології і медицини. - 2015. - №2 (3). - С. 157-159.

51. Лапшина Л. А. Эндотелиальная дисфункция при начальных стадиях артериальной гипертензии и способы ее немедикаментозной коррекции / Л. А. Лапшина, В. И. Молодан, О. С. Шевченко [и др.] // Укр. терапевт. журн. - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 39-42.

52. Лизогуб В. Г. Ишемическая болезнь сердца / В. Г. Лизогуб, Н. В. Кузько. - К. : Здоров'я, 2007. - С. 7-14.

53. Лутай М. И. Роль дисфункции эндотелия, воспаления и дислипидемии в атерогенезе / М. И. Лутай, И. П. Голикова, В. А. Слободской // Украинский кардиол. журн. - 2007. - № 5. - С. 37-47.

54. Магдалиц Т. И. Дисфункция эндотелия при хронической сердечной недостаточности и влияние на нее ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы / Т. И. Магдалиц // Вестник Харьковского национального университета имени В. Н. Каразина. Серия «Медицина». - 2005. - №10 (658). - С. 5-10.

55. Медико-демографічна ситуація та основні показники медичної допомоги населенню в регіональному аспекті: 2012 рік / МОЗ України, ДУ «Український інститут стратегічних досліджень МОЗ України», Київ, 2013 р. - 190 с.

56. Минушкина Л. О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гепертонии / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. - 2000. - № 3. - С. 68-76.

57. Мордовин В. Ф. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией / В. Ф. Мордовин, Т. М. Рипп, С. Е. Соколов [и др.] // Кардиология. - 2001. - № 6. - С. 31-33.