Особливості виникнення і прогнозування та підвищення ефективності лікування гастропатій, спричинених прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Дисертація

на здобуття наукового ступеня кандидати медичних наук

Особливості виникнення і прогнозування та підвищення ефективності лікування гастропатій, спричинених прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз

14.01.02 -- внутрішні хвороби

На правах рукопису Антоненко Антоніна Володимирівна

Науковий керівник: Свінціцький Анатолій Станіславович

завідувач кафедри внутрішньої медицини №3

доктор медичних наук, професор

Київ - 2016

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АСК - ацетилсаліцилова кислота

АТФ - аденозинтрифосфат

ГДЗ - гастро-дуоденальна зона

ДПК - дванадцятипала кишка

ІА - індекс атерогенності

ІЛ - інтерлейкін

ІМТ - індекс маси тіла

ІФ - інтерферон

ІПП - інгібітори протонної помпи

ЕФГДС - езофагофіброгастродуоденоскопія

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності

ЛТ - лейкотрієни

мРНК - матрична рибонуклеїнова кислота

НПЗП - нестероїдні протизапальні препарати

ОА - остеоартроз

ПГ - простагландини

ПЛР - полімеразно-ланцюгова реакція

РНК - рибонуклеїнова кислота

СОШ - слизова оболонка шлунка

ТГ - тригліцериди

ФНП-? -фактор некрозу пухлин - альфа

ЦОГ - циклооксигеназа

ШКТ - шлунково-кишковий тракт

BcL-2 - ген B-клітинної лімфоми-2

Сd - Clostridium difficile

ELAM-1 - ендотеліально-лейкоцитарна молекула адгезії-1

HCl - гідрохлоридна кислота

Н2О2 - перекис водню

H. pylori - Helicobacter pylori

ICAM-1 - міжклітинна молекула адгезії-1

NF-kB - ядерний фактор каппа B

О2- - супероксид кисню

STAT-3 - сигнальний білок та активатор транскрипції

VCAM-1 - судинна молекула адгезії-1

ВСТУП

Актуальність теми. Лікування пацієнтів з остеоартрозом (ОА) є складною проблемою і базується на сучасних даних про патогенез цього захворювання. У світлі останніх міжнародних рекомендацій кристалізується нова концепція лікування ОА, що засвідчує суттєву перевагу в ефективності постійного прийому нестероїдних протизапальних препаратів перед застосуванням за вимогою: частота рецидивів на місяць - 0,54, порівняно з 0,93 при прийомі за вимогою ?80, 136, 288?. Тож з урахуванням цієї нової фармакотерапевтичної концепції, що передбачає тривалий безперервний прийом, клінічна проблема безпеки нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) як класу набуває ще більшої актуальності.

Не дивлячись на багаточисленні дослідження, які стосуються НПЗП-гастропатій і впровадження в клінічну практику нового класу НПЗП з селективним інгібуванням циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), кількість ускладнень, пов'язаних з прийомом НПЗП, продовжує неухильно зростати [243, 281, 295, 315].

В рандомізованих багатоцентрових дослідженнях SCUR, OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM було доведено беззаперечну перевагу інгібіторів протонної помпи (ІПП) перед блокаторами Н2-гістамінових рецепторів і аналогами простагландина Е2 в лікуванні гастропатій, асоційованих з прийомом НПЗП ?117, 129, 157, 238, 239?. Однак тривале зниження кислої шлункової секреції призводить до гіпоацидності ?133?.

За даними літератури встановлено, що зі збільшенням тривалості гіпоацидності шлункового соку посилюється деградація колагенових та неколагенових білків слизу з подальшим руйнуванням слизового бар'єру, порушення резистентності та зниження інтенсивності регенераторних процесів 10, 67.

Також встановлено, що довготривалий прийом НПЗП призводить до змін мікрофлори в кишечнику 54, 148, 198. Доведено, що розвиток дисбіозу, викликаний блокуванням ЦОГ відбувається одночасно зі змінами нітрозо-оксидативного стану слизової оболонкої товстої кишки. Це може бути спричинено тим, що, інгібітори ЦОГ-1/ЦОГ-2, порушуючи стабільність мутуалістичної системи “організм господаря - мікроорганізм”, обмежують позитивні функції нормосимбіонтів, зсуваючи їх активність у бік реалізації патогенного потенціалу 54, 114, 291.

ІПП, які застосовуються для лікування НПЗП-гастропатій, знижують секрецію гідрохлоридної кислоти в шлунку та посилюють дисбіоз у різних біотопах травного тракту, призводячи до надмірного бактеріального росту в ротовій порожнині, шлунку та кишечнику 107, 270. Дисбіоз спричинює розвиток запального процесу в слизових оболонках шлунку і товстої кишки, ознаками якого є порушення в слизових балансу між про- і антизапальними цитокінами та нітрозо-оксидативний стрес [8], що, в свою чергу, буде погіршувати протікання та лікування НПЗП-гастропатій.

Отже, сучасні схеми лікування ОА та НПЗП-гастропатій не враховують розвиток дисбіозу, спричиненого НПЗП та ІПП. Дослідження участі пробіотичних штамів, які здатні відновлювати порушені мікробіоценози травного тракту, у підтриманні гомеостазу слизової оболонки шлунка (СОШ) є без сумніву актуальними. Їм присвячені чисельні роботи закордонних фахівців ?106, 253?, а в нашій країні дане питання лишилося поза увагою вчених і потребує перегляду з урахуванням застосування вітчизняних пробіотиків.

Слід враховувати, що ожиріння є одним з найбільш серйозних факторів ризику розвитку і прогресування ОА ?40, 177, 222, 278?. У багатьох дослідженнях доведено, що посередником зв'язку між ожирінням та ОА є біомеханічні фактори, які реалізовуються через перерозподіл збільшеної маси тіла на опорні суглоби [1, 24, 279, 282].

Останнім часом з'явились дані про можливий вплив адипокінів на гастродуоденальний комплекс ?155, 252?. Зокрема, в іноземних роботах з'явилася інформація про експресію лептину і в шлунковому епітелію ?219, 229, 232, 283. До кінця фізіологічна роль лептину, синтезованого в шлунковому епітелію, є невивченою 197, однак на тваринних моделях було продемонстровано гастропротективний ефект лептину 135, 138, 156.

Вивчення і вирішення цих питань, їх обґрунтування є надзвичайно важливими для теорії і практики та розроблення нових підходів до лікування і профілактики ускладнень НПЗП-гастропатій.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження виконане відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини №3 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця як складова частина комплексної теми "Розробка та впровадження науковообгрунтованих алгоритмів ранньої діагностики і диференційованого лікування коморбідної патології органів травлення, серцево-судинної системи та опорно-рухового апарату з урахуванням впливу екзогенних чинників, психологічного стану і статево-вікового аспекту" (2015-2017 рр., № держреєстрації - 0115U000911).

Мета дослідження: підвищення якості прогнозування та ефективності лікування гастропатій, спричинених прийомом нестероїдних протизапальних препаратів у хворих на остеоартроз, шляхом комплексної терапії інгібіторів протонної помпи і мультипробіотика.

Досягнення поставленої мети здійснювалось вирішенням наступних завдань:

1. Дослідити гісто-морфологічні особливості слизової оболонки шлунка у пацієнтів з остеоартрозом на фоні довготривалого прийому нестероїдних протизапальних препаратів.

2. Дослідити зв'язок між станом слизової оболонки шлунка у пацієнтів з остеоартрозом на фоні довготривалого прийому нестероїдних протизапальних препаратів та рівнем лептину в сироватці крові.

3. Оцінити кількісний і якісний склад кишкової мікрофлори у пацієнтів з остеоартрозом на тлі довготривалого прийому нестероїдних протизапальних препаратів

4. Оцінити ефективність стандартного та комплексного лікування гастропатій, асоційованих з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів.

Об'єкт дослідження: гастропатії, асоційовані з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз.

Предмет дослідження: антропометричні показники, показники сивороткового рівня лептину, кількісні та якісні показники мікрофлори кишківника (Enterococcus, Bifidobacterium, Lactobacillus, Staphylococcus epidermidis, Eschericihia coli).

Методи дослідження. У роботі використано загально-клінічні, біохімічні, ендоскопічні, гістологічні, мікробіологічні (визначення кількісного і якісного складу мікрофлори), імунологічні (визначення лептину в сироватці крові) та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше показано, що при тривалому прийомі нестероїдних протизапальних препаратів у пацієнтів з остеоартрозом відмічаються кількісні та видові зміни кишкової мікрофлори.

Доведено, що введення мультипробіотика сприяло усуненню дисбіозу в кишечнику, викликаного тривалим прийомом нестероїдних протизапальних препаратів.

Показано, що за умов відновлення індигенної мікрофлори мультипробіотиком спостерігається пришвидшення загоєння ерозивно-виразкових дефектів слизової оболонки шлунка у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП.

Уперше показана динаміка змін морфометричних показників слизової оболонки шлунка на фоні лікування гастропатій, асоційованих з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз. У пацієнтів, які отримували комплексне лікування НПЗП-гастропатій відмічалось достовірно вищий ріст епітелію в антральному відділі шлунка, що пов'язано з гастропротективними властивостями пробіотиків.

Виявлено, що рівень лептину є достовірно вищим у пацієнтів без ерозивних змін СОШ (р<0,05), тому цей показник пропонується розглядати як прогностичний маркер функціональної цілісності слизової оболонки шлунка, що в перспективі може бути використано для діагностування змін слизової оболонки шлунка.

Практичне значення одержаних результатів

Визначення сивороткового рівня лептину у пацієнтів на остеоартроз, які приймають НПЗП більше 1 місяця, сприяє покращенню діагностики НПЗП-гастропатій.

Додавання мультипробіотику до стандартної схеми лікування ІПП гастропатій, асоційованих з прийомом НПЗП, пришвидшує загоєння ерозивно-виразкових дефектів в антральному відділі шлунка та усуває дисбіоз у товстій кишці.

За результатами дисертації розроблено інформаційний лист про нововведення в сфері охорони здоров'я №25-2015 щодо оптимізації лікування пацієнтів з гастропатіями, спричиненими прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз.

Результати дослідження впроваджено в лікувально-діагностичний процес терапевтичного та гастроентерологічного відділень Державного Закладу “Республіканської клінічної лікарні Міністерства охорони здоров'я України”, використовуються в науково-педагогічному процесі на кафедрі внутрішньої медицини №3 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.

Особистий внесок пошукача.

Дисертація є самостійною науковою працею пошукача. Дисертант особисто проаналізувала наукову літературу за темою дисертації, провела науковий інформаційний та патентний пошук, провела гістологічний та морфометричний аналіз матеріалу, статистичну обробка та аналіз отриманих даних.

Проведення морфометричних досліджень та гістологічного дослідження H. pylori здійснено спільно з науковою групою відділу фармако-фізіології Науково-дослідного інституту фізіології імені Петра Богача під керівництвом доктора біол. наук, професора Берегової Т.В. Мікробіологічні дослідження проведені на базі лабораторії ДУ "Київського міського лабораторного центру держсанепідслужби України" (завідувач бактеріологічної лабораторії - Переход Л.М.). Імунологічний аналіз по визначенню лептину проводився на базі кафедри клінічної імунології та алергології з секцією медичної генетики Національного медичного університету імені О.О. Богомольця к.б.н. Савченко В.С.

Вибір теми дисертаційної роботи, постановка мети і задач, вибір об'єкта досліджень, а також методів, відповідних вирішенню поставлених завдань, проведено спільно з науковим керівником.

Консультативну допомогу в аналізі одержаних результатів, інтерпретація наукових положень і висновків було надано завідувачем науково-дослідної лабораторії “Фармакології і експериментальної патології” Навчально-наукового центру “Інституту біології” д.б.н., професором Береговою Т.В., що відображено в 4 спільних публікаціях та 4 тезах.

Апробація результатів дослідження.

Результати роботи презентовано й обговорено на зарубіжних, республіканських, міських конференціях: 65 Міжнародній конференції студентів та молодих вчених, Київ, (12-14 жовтня, 2011), 50th Polish, 8th International training and scientific conference of student's scientific societies and junior doctors, Lodz, Poland (April 19-21, 2012), Basic Science Course “Epithelial ion transport in GI tract”, Seged, Hungary (July 12-15, 2012), V Українському гастроентерологічному тижні, Дніпропетровськ (19-21 вересня, 2012), 22nd United European Gastroenterology Week, Vienna, Austria (October 20-22, 2014), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання внутрішньої медицини”, Київ (30 вересня - 1 жовтня 2014), EASL Monothematic conference: microbiota, metabolism and NAFLD, Innsbruck, Austria (February 26-28, 2015), 23rd United European Gastroenterology Week, Barcelona, Spain (October 24-28, 2015), 8th Probiotics, prebiotics and new foods - for microbiota and human health, Rome, Italy (September 13-15, 2015); науково-практичній конференції “Мультипробіотики в профілактиці та лікуванні найбільш поширених захворювань”, Київ (4-6 вересня, 2015) .

Публікації.

За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 18 наукових праць (5 з яких - одноосібні), з них: 5 статей у наукових фахових виданнях, 3 статті у міжнародних журналах з індексацією в міжнародній науковометричній базі SCOPUS, 3 тез доповідей у матеріалах вітчизняних наукових конференцій, 5 тез у матеріалах закордонних наукових конференцій; 1 інформаційний лист.

Структура і обсяг дисертації.

Дисертація викладена на 154 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, розділу з описанням матеріалу та методів дослідження, чотирьох розділів з результатами власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаної літератури, що включає 317 джерел, з них 74 кирилицею, 243 латиницею. Робота ілюстрована 17 таблицями та 18 малюнками.

шлунок остеоартроз лептин протизапальний

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Патогенетичні механізми розвитку гастропатій, асоційованих з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз

Більше 30 млн людей у світі, насамперед особи похилого та старечого віку, вживають НПЗП щодня як знеболюючі, протизапальні і антиагрегантні засоби. Серед усіх лікарських препаратів НПЗП є лідерами за показниками використання, з продажу в аптечній мережі та, на жаль, по частоті побічних ефектів, ускладнень, які нерідко призводять до летальних наслідків 3, 22, 162, 309. За статистичними даними Європи, США і Канади 10-20% осіб старше 65 років регулярно приймають НПЗП і ацетилсаліцилову кислоту (АСК) для лікування системних захворювань, остеоартрозу, невралгій і міалгій, захворювань хребта, серцево-судинної патології, гарячкових станів інфекційно-запального генезу, головного і зубного болю і т.д. ?89, 309?. Частота використання цієї групи медикаментів, за різними оцінками, неухильно зростає пропорційно віку - до 40 років лікарські засоби використовують 25,4% населення, а в 80 років і старше - 66,5% ?256, 308?.

Однак, не дивлячись на багаточисленні дослідження, які стосуються НПЗП-гастропатій і впровадження в клінічну практику нового класу НПЗП з селективним інгібуванням ЦОГ-2, кількість ускладнень, пов'язаних з прийомом НПЗП, продовжують неухильно зростати.

Механізм ушкоджуючої дії при розвитку НПЗП-асоційованих гастроінтестинальних ускладнень реалізується перш за все шляхом порушення трьох рівнів захисту слизової оболонки: передепітеліального, що включає слизовий бар'єр, бікарбонати, поверхневі фосфоліпіди; епітеліального - фактори росту, проліферація клітин, регенерація; підепітеліального -мікроциркуляція крові, лейкоцити [44, 271].

Деякі НПЗП мають також локальну ушкоджуючу дію, особливо ті, що є слабкими кислотами, і викликають місцеве пошкодження слизової оболонки, контактуючи з її поверхнею, що збільшує тяжкість ураження. Саме такі аспекти ушкоджуючої дії НПЗП намагається пояснити теорія накопичення у клітинах із наступною їх руйнацією ?13, 91, 140?. У шлунковому соку НПЗП, які є слабоорганічними кислотами, неіонізованими та ліпофільними, при надходженні у шлунок мають здатність проникати крізь епітелій та клітинну мембрану епітеліоцитів до цитоплазми, де рН-фактор є нейтральним [13; 55]. У нейтральному рН НПЗП іонізуються, стають ліпофобними і, таким чином, накопичуються у межах клітини, що надалі призводить до руйнування клітинної мембрани, порушення цілісності епітелію та розвитку уражень слизової оболонки. Дослідженнями показано, що навіть короткочасне використання НПЗП (менше 14 днів) призводить до ушкодження слизової оболонки, інтенсивність якого залежить від дози препарату та корелює з рівнем кислотності препарату 13, 82.

Опосередкований руйнівний потенціал мають жовчні кислоти, що надходять у шлунок із дуоденогастральним рефлюксом [166]. У механізмі розвитку НПЗП-гастродуоденопатій значна увага приділяється порушенням функціонування мітохондрій та мітохондрільного дихального ланцюга 159, 178. Відомо, що мітохондрії відіграють важливу роль у синтезі цитохрому С та інших проапоптотичних білків, які викликають через активацію каспаз посилення апоптозу 84, 167, 298. Порушення НПЗП трансмембранного потенціалу мітохондрій призводить до вивільнення цитохрому С та вільних радикалів, таких як супероксид кисню (O2-) та перекис водню (H2O2), які, у свою чергу, викликають активацію каспази-9 та каспази-3, активують процеси перекисного окиснення ліпідів. Внаслідок цих процесів відбувається активація клітинного апоптозу, що посилює ушкоджуючий потенціал НПЗП. Порушення функції мітохондрій також зменшує внутрішньоклітинну концентрацію АТФ, вихід Ca2+ з мітохондрій, що призводить до клітинної осмотичної нестійкості, втрати контролю над внутрішньоклітинними структурами та, як наслідок, до порушення міжклітинних сполучень і ушкоджень слизової оболонки [243].

Одним з важливих механізмів формування уражень СОШ при прийомі НПЗП є пригнічення циклооксигеназної активності, що призводить до зменшення синтезу простагландинів (ПГ) і надлишкового утворення вазоконстрикторних лейкотрієнів (ЛТ), таких як ЛТ С4 та ЛТ D4 [237]. На сьогоднішній день виділено три види циклооксигеназ - ЦОГ-1, яка конститутивно експресується і продукує ПГ, що беруть участь у регуляції багатьох гомеостатичних функцій організму - агрегації тромбоцитів, функціях нирок та СОШ. ЦОГ-2, яка за фізіологічних умов знаходиться в невеликій кількості, однак швидко індукується при дії багатьох стимуляторів і продукує ПГ Е2, що бере участь у процесах запалення та виникненні болю. ЦОГ-3 бере участь у центральних механізмах регуляції болю та у виникненні гарячки [240, 243, 252].

Зниження синтезу ПГ призводить до зменшення синтезу слизу (глікопротеїнів MUC1, MUC5AC, MUC6) і бікарбонатів, які виступають основним захисним бар'єром СОШ від агресивних факторів шлункового соку.143, 220, 311.

При прийомі НПЗП знижується рівень простацикліну й оксиду азоту, що впливає на погіршення кровотоку в слизовій оболонці ШКТ і створює додатковий ризик ушкодження СОШ і дванадцятипалої кишки. Зміна балансу захисних і агресивних середовищ шлунка призводить до формування виразок і розвитку ускладнень: кровотеч, перфорацій, пенетрацій 37, 59.

У 1980 році компанією Eli Lilly було створено препарат беноксапрофен, основна дія якого була пов'язана з впливом на міграцію лейкоцитів, а не з вираженим пригніченням простагландинсинтетази. Це призводило до зменшення ерозивно-виразкоих уражень СОШ. Це був перший препарат на світовому ринку, який впливав одночасно на систему ЦОГ та пригнічував міграцію лейкоцитів. Однак, на жаль, препарат не знайшов свого широкого розповсюдження у звязку з гепато- та нефротоксичністю 90, 119, 208.

Нормальна слизова оболонка шлунка володіє особливою властивістю обмежувати рух іонів натрію з тканини в порожнину шлунка і одночасно повернення водневих іонів шлункового соку в клітини епітелію шлунка 115. Ця функціональна особливість еволюційного характеру властива виключно епітелію шлунка і не зустрічається в інших відділах шлунково-кишкового тракту. За патологічних умов, а саме - при порушенні у функціонуванні слизово-епітеліального бар'єру шлунка, викликаному прийомом НПЗП, повернення водневих іонів збільшується (зворотня дифузія іонів водню), що призводить до подальшого пошкодження слизової оболонки.

Вплив НПЗП на імунну систему пов'язаний з інгібуванням лімфоцитів, зниженням фагоцитарної активності нейтрофілів, макрофагів, зменшенням капілярної проникності, стабілізацією лізосомальних мембран в макрофагах 102. НПЗП гальмують активність фактора транскрипції NF-kB в Т-лімфоцитах, призводячи до порушення синтезу молекул, які беруть участь у розвитку запалення та імунних реакціях, зокрема цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІФ-?, ФНП-?) і молекул клітинної адгезії (міжклітинної молекули адгезії-1 (ІСАМ-1), ендотеліально-лейкоцитарної молекули адгезії-1 (ELAM-1), судинної молекули адгезії-1 (VCAM-1) 180.

Погляди на роль Н. pylori в патогенезі виникнення НПЗП-гастропатій достатньо суперечливі. Відповідно до Маастрихтського консенсу IV інфекція Н. pylori є практично єдиним модифікуючим фактором ризику, який знижує вірогідність розвитку НПЗП-гастропатії 43, 204. Цікаво, що, відповідно до положень консенсусу, відмічається різниця в ефективності проведення ерадикаційної терапії серед пацієнтів, які лише розпочали прийом НПЗП, та між тими, які довготривало приймають ці препарати. Так, у пацієнтів, які тривало приймають НПЗП, не відмічається прискорення загоєння ерозивно-виразкових уражень після проведення ерадикаційної терапії, на відміну від пацієнтів, які лише розпочинають прийом НПЗП 130, 139, 167, 204. Більшість дослідників відмічають взаємозв'язок між ендоскопічними та гістологічними змінами СОШ з одного боку і серотипом інфікуючого штаму H. pylori - з іншого: найбільш виражені зміни СОШ поєднані з інфікуванням штамів H. pylori I серотипу (фенотип CagA+/VacA+) 169, 170, 293, 313 . Визначення типу штама Н. pylori має важливе прогностичне значення.

З іншого боку, результати деяких досліджень свідчать про гастропротективний ефект супутнього хелікобактеріозу за рахунок стимуляцї клітинної проліферації, посилення секреції гастрину, який має трофічну дію, і синтезу гастропротективних простагландинів в СО та підвищення продукції оксиду азоту під впливом мікроорганізмів 69, 152, 167, 191 . Однак ці дані поодинокі і не спираються на результати широкомасштабних досліджень.

Таким чином, дані літератури свідчать про різноманітність патогенетичних механізмів розвитку НПЗП-гастропатії, що змушує дослідників в усьому світі продовжувати вивчення цієї патології для розробки найбільш ефективних методів її лікування і профілактики.

1.2 Морфологічні особливості уражень слизової оболонки шлунка, спричинених прийомом нестероїдних протизапальних препаратів

Вважається, що термін “НПЗП-гастропатія” (NSAID-gastropathy) вперше був запропонований S. Roth і R. Benett у 1986 році для диференціювання специфічного ураження слизової оболонки шлунка, асоційованого з тривалим прийомом НПЗП, від виразкової хвороби 21, 28, 272 .

Однак сам термін “медикаментозної гастропатії” для визначення патології ШКТ, асоційованого з прийомом лікарських препаратів використовувався і раніше. Так, ще у 1968 році в Румунії була опублікована стаття з відповідною назвою: “Medicamentous ulcer or medicamentous gastropathy?” 263 . І лише наприкінці 80-х років термін “НПЗП-гастропатія” отримав визнання. Метою його використання було розмежування НПЗП-асоційованої патології і гастриту - патології, пов'язаної з запалення слизової оболонки шлунка 94 . Термін реактивний гастрит і хімічна гастропатія за даними іноземної літератури є взаємозаміняючими 287 .

Варто зазначити, що зміни на фоні прийому НПЗП спостерігаються у 30-40% пацієнтів, і саме ця група препаратів є однією з основних причин розвитку хімічної гастропатії, тому на нашу думку термін НПЗП-гастропатія має набути нозологічну самостійність у класифікації хвороб. В США та Мексиці реактивний гастрит - це другий за частотою морфологічний діагноз після хронічного неатрофічного гастриту 113, 174 . В одному з широкомасштабних досліджень, проведених у Колумбії, було показано, що серед 1387 пацієнтів з хронічним гастритом реактивний гастрит діагностувався лише у 2,45%. У 70,7% пацієнтів було діагностовано хронічний неатрофічний гастрит, у всіх інших випадках спостерігався хронічний мультифокальний атрофічний гастрит (26,5%) 153 .

На жаль, питання класифікації НПЗП-гастропатії по сьогоднішній день викликає певну дискусію: багато вітчизняних гастроентерологів відмовляються визнавати нозологічну самостійність цього діагнозу, пропонуючи відносити гастропатію, асоційовану з прийомом НПЗП, до широкого кола “симптоматичних виразок”.

Однією з найбільш розповсюджених класифікацій ерозивно-виразкових змін, які виникають у пацієнтів на фоні прийому НПЗП, є класифікація F. Lanza, що була заснована на бальній оцінці патології, яка виявляється при ендоскопічному дослідженні, - від одиничних геморагій до ускладнених виразок, - і дозволяє уніфікувати дані езофагофіброгастродуоденоскопії (ЕФГДС). Головним недоліком цієї класифікації є відсутність в ній етіологічного і патогенетичного обґрунтування.

Основними критеріями НПЗП-гастропатій є: хронологічний зв'язок з прийомом НПЗП, асимптомність чи стерта клінічна картина, високий ризик маніфестації виразковою кровотечею, наявність гострих, часто - множинних уражень, локалізованих переважно в антральному відділі та певні морфологічні особливості 39, 43 . Аналіз гістологічної картини з отриманого біопсійного матеріалу, взятого під час ЕФГДС у пацієнтів з тривалим прийомом НПЗП, є обов'язковим для постановки правильного діагнозу. Морфологічними особливостями НПЗП-гастропатій є: поверхневий набряк слизової оболонки із розширеними капілярами, відсутність запального валу навкруги виразки, фовеолярна гіперплазія слизової оболонки шлунка, проліферація гладком'язових клітин у власну пластинку, видовження та звивистість ямок, недостатня кількість слизу на поверхні епітелію і поява кубовидної форми епітеліальних клітин із збільшенням в розмірах ядра і гіперхромазією 48, 49, 160, 187, 287 .

В резидуальних базальних залозах відмічаються виражені регенераторні зміни, зокрема базофільні епітеліальні клітини з численними мітозами. Трансмуральний некроз і глибокі виразки рідко зустрічаються у випадку НПЗП-гастропатії. Незважаючи на те, що у пацієнтів з НПЗП-гастропатією відмічається слабке запалення слизової оболонки шлунка, однак завжди необхідно виключати наявність H. pylori 100 .

Більшість дослідників вказують на переважання хронічного гастриту у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП 36, 38, 312 . За даними дослідження, проведеного M. Caselli та співавт., хронічний неспицифічний гастрит з поверхневою лімфоцитарною/плазмоцитарною інфільтрацією власної пластинки слизової оболонки шлунка спостерігався у 76% пацієнтів, які приймали НПЗП протягом 15-30 днів (основна група) та у 58% серед пацієнтів контрольної групи (р < 0,05). Активне запалення з помірною або вираженою нейтрофільною інфільтрацією спостерігалося у 10% серед основної групи та у 24% серед контрольної (р = 0,03), причому всі вони були інфіковані Н. pylori 185, 190 . Це підтверджується і даними, представленими у статті W. Maguilnik та співавт.: Н. pylori-неасоційований хронічний активний гастрит спостерігався у 3,4% пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП. Слід зазначити, що за даними цього дослідження серед пацієнтів, які приймали НПЗП більше 1 місяця H. pylori діагностувалася переважно серед чоловіків і пацієнтів молодшого віку 262 .

В дослідженні, проведеному Л.М. Гончаруком та співавт., було проаналізовано особливості морфометричних параметрів гастродуоденальної ділянки у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП з ерозивно-виразковими та неерозивними змінами СОШ. Серед показників оцінювався ступінь запальної інфільтрації у СОШ, відсоток келихоподібних клітин у СОШ, відсоток судин у СО дванадцятипалої кишки (ДПК) з розладами мікроциркуляції та ступінь десквамації ентероцитів 32 . У випадку Нр-негативного варіанту перебігу ступінь запальної інфільтрації був виражений помірно. Прояви запалення завжди супроводжувалися ознаками порушення мікроциркуляції, але вони були виявлені не у всіх судинах мікроциркуляторного русла. Цікаво, що середній відсоток судин з проявами мікроциркуляції не залежав від типу уражень, а залежав від інфікованості Н. pylori.

Сама класифікація хронічних гастритів завжди залишалася складним і дискутабельним питанням. Новітня історія класифікації хронічного гастриту бере початок з Сіднейської системи, яка була прийнята на 9-му Міжнародному конгресі гастроентерологів у Сіднеї 103 . Важливою складовою Сіднейської класифікації є візуально-аналогова шкала, в якій вказуються критерії оцінки вираженості патологічних змін в СОШ. Не дивлячись на те, що в цьому році виповнилось 20 років з моменту прийняття Сіднейської системи, дана клінічна класифікація хронічного гастриту не втратила своєї актуальності і є загальновизнаною у більшості країнах світу, в тому числі і в Україні 17, 18, 66 . Відносно Сіднейсько-Хьюстонської класифікації існує ряд критичних зауважень: зокрема, вказується на відсутність в ній клінічних показників стадії перебігу (загострення, ремісія) і функціональної оцінки секреторної функції шлунка (нормальна, підвищена або знижена секреція соляної кислоти).

Питання морфологічних і морфометричних особливостей перебігу НПЗП-гастропатій залишається актуальним на сьогоднішній день. В літературі є дані лише про морфологічні критерії НПЗП-гастропатій. Однак, враховуючи, що НПЗП-гастропатії виникають не у всіх пацієнтів, які приймають довготривало ці препарати, то вивчення гістологічних особливостей СОШ залишається важливим питанням для ведення хворих.

1.3 Роль лептину у захисті слизової оболонки шлунка у пацієнтів з остеоартрозом на фоні довготривалого прийому нестероїдних протизапальних препаратів

Лептин - це регуляторний цитокіноподібний гормон з молекулярною масою 16 кДа, який бере участь у контролі різних фізіологічних процесів: ліпідного гомеостазу, секреції інсуліну, репродуктивних функцій, термогенезу, ангіогенезу, імунних реакцій 175, 266, 228 . Вже з моменту відкриття цей гормон посів важливе місце у контролі різних фізіологічних процесів: ліпідного гомеостазу, секреції інсуліну, репродуктивних функцій, термогенезу, ангіогенезу, імунних реакцій 196, 289 . Лептин може бути задіяний в модуляції діяльності імунної системи 77, 302 , він сприяє активації фагоцитарної функції, викликає синтез ейкозаноїдів та продукцію прозапальних цитокінівмоноцитами і макрофагами шляхом активації STAT-3 або нуклеарного фактора каппа ? (NF-k ?) 302 . Крім того, лептин стимулює виробництво мононуклеарними клітинами гормону росту, збільшує інтерферон (ІФ)-залежну продукцію синтази окису азоту макрофагами, стимулює ендотеліальні клітини та ангіогенез, викликає хемотаксис нейтрофільних гранулоцитів і звільнення активних форм кисню, впливає на ріст, диференціювання і Т-клітинну активацію, проліферацію, диференціювання, активацію та цитотоксичність натуральних кілерів, модулює активність Т-хелперів у клітинній імунній відповіді, регулює гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову систему та гальмує синтез кортизолу 50 .

Нові експериментальні дані свідчать про виражений вплив лептину на хондроцити, які здатні виробляти безліч прозапальних медіаторів, що призводить в подальшому до втрати структури хрящової тканина 86, 98, 111, 194, 251, 259 . H. Dumond та співавт. оцінили роль лептину в патогенезі ОА шляхом визначення рівня лептину в синовіальній рідині та біоптатах хрящів, отриманих із суглобів пацієнтів під час оперативних втручань або при артроскопії, та показали надмірну експресію лептину в хрящах та в остеофітах у пацієнтів з ОА, на відміну від контрольної групи без ОА, де концентрація лептину в синовіальній рідині була значно нижчою, і лише поодинокі хондроцити продукували лептин 141 . Концентрація лептину у синовіальній рідині чоловіків коливалась у межах 0,60 - 17,40 мг/л (середня 8,16 ± 5,50 мг/л), а у жінок - у межах 5,38 - 28,50 мг/л (середня 12,95 ± 8,92 мг/л) та корелювала з індексом маси тіла (ІМТ) (r = 0,572; p ? 0,01). За результатами досліджень, проведених ще у 1996 році Hickey M.S. та співавт., було встановлено, що середній рівень лептину в синовіальній рідині у пацієнтів з ОА був ідентичним рівню лептину в сироватці крові 158 .

Нещодавно в іноземних роботах з'явилася інформація про експресію лептину і в шлунковому епітелію 108, 283 .

До кінця фізіологічна роль лептину, синтезованого в шлунковому епітелію є невивченою 197 , однак на тваринних моделях було продемонстровано гастропротективний ефект лептину 135, 138, 156 . Так, в експерименті на щурах, проведеному T. Fallahi та колегами 297 , було показано, що лептин призводить до зменшення виразкового індексу і виділення соляної кислоти та підвищення рівнів оксиду азоту та ПГ Е2. Akgun-Dar K. та співавт. показали, що гастропротективна дія лептину пов'язана також з посиленням мітотичної активності ямкового епітелію та збільшенням ядерно-цитоплазматичного коефіцієнту, що призводить до збільшення висоти епітелію та прискорення епітелізації ерозивно-виразкових дефектів, спричинених прийомом індометацину 134 .

Останнім часом з'явилися роботи, присвячені залежності рівня лептину від наявності чи відсутності H. pylori. Так, за даними G. Hemmasi та співавт. 87 у хворих з диспепсичними розладами, яким було проведено ЕФГДС, у H. рylori-позитивних пацієнтів рівень лептину був нижчим (5,8 ± 1,05 нг/мл), на відміну від H. рylori-негативних (14,8 ± 1,62 нг/мл). Крім того, спостерігалась виражена залежність між рівнем лептину та чоловічою статтю (р<0,02). В роботі залежність між рівнем лептину та віком й ІМТ не спостерігалась в обох групах. Цікаво, що після проведеної ерадикаційної терапії рівень лептину підвищувався. Ці результати підтверджуються даними J. Roper і співавт. 195 . Однак є ряд експериментальних досліджень, які заперечують наявність суттєвих відмінностей між H. рylori-негативними та H. рylori-позитивними пацієнтами 150 . Так, за результатами досліджень, проведених Y. Nishi та співавт. 171 наявність H. pylori не впливала на загальний рівень лептину в сиворотці крові. Зниження рівня лептину у H. рylori-позитивних пацієнтів можна пояснити зменшенням продукції лептину у шлунку за рахунок виникнення гастриту, асоційованого з H. pylori, який часто є атрофічним і пов'язаний з розвитком ерозивно-виразкових дефектів СОШ.

В літературі дані відносно кореляції між рівнем лептину, статтю та віком є досить суперечливим. Згідно з результатами дослідження G. Hemmasi та співавт. 87 кореляція між статтю та лептином не спостерігалась у пацієнтів, незалежно від наявності чи відсутності H. pylori. Однак ці дані є недостатніми, так як вибірка пацієнтів була незначною. За результатами дослідження, проведеного Y. Nishi, відмічалась кореляція між рівнем сироваткового рівня лептину (а не шлункового) і статтю, кореляція між рівнем лептину та віком, вживанням алкоголю, палінням не спостерігалась 171, 306 .

В літературі відсутні дані відносно кореляції між вираженістю ерозивно-виразкових ушкоджень СОШ, спричинених довготривалим прийомом НПЗП, та рівнем сироваткового лептину. Враховуючи, що H. pylori є одним із факторів ризику розвитку гастропатій, асоційованих з прийомом НПЗП, то вивчення питання відносно кореляції між рівнем лептину та наявністю чи відсутністю Н. pylori у таких хворих залишається актуальним.

1.4 Місце інгібіторів протонної помпи в лікуванні НПЗП-гастропатій

В тих випадках, коли НПЗП-гастропатія діагностована і підтверджена ендоскопічно та морфологічно, на сьогоднішній день використовується 4 основні стратегії лікування і профілактики. Перша стратегія, яка є найбільш зрозумілою і простою, - це повне припинення прийому НПЗП або інгібітора ЦОГ-2, відмова від паління, алкоголя, супутнього прийому стероїдних препаратів, антикоагулянтів, дезагрегантів та інших гастротоксичних препаратів, а також лікування виразок та ерозій за допомогою ІПП, які є ефективними в 90% та більше. Друга стратегія передбачає заміну неселективних НПЗП селективними інгібіторами ЦОГ-2 і одночасне лікування виразок і/або ерозій ІПП або синтетичним аналогом простагландинів (мізопростол). Третя стратегія - це проведення профілактичного лікування для попередження виразкоутворення під час прийому НПЗП або селективного інгібітора ЦОГ-2, що рекомендовано у випадку ризику НПЗП-гастропатій. В даному випадку препаратами вибору є ІПП або мізопростол. На жаль, мізопростол має високий рівень розвитку побічних ефектів, таких як проноси, закрепи і нудота. Однак антисекреторна і противиразкова дія цього препарату значно нижча, ніж в ІПП. Четверта стратегія передбачає проведення ерадикації H. pylori у всіх інфікованих хворих, яким планується довготривала терапія НПЗП 61, 62 .

Відповідно до рекомендацій Маастрихтського консенсусу IV (2010 року) лише ерадикація H. pylori не призводить до загоєння ерозивно-виразкових уражень, спричинених довготривалим прийомом НПЗП. Обов'язковим є паралельне призначення ІПП (рівень доказовості 1b). 110, 203 . Крім того, важливе значення має проведення ерадикаційної терапії перед довготривалим прийомом НПЗП, тому що проведена антихелікобактерна терапія у пацієнтів, які вже довготривало приймали ці препарати не призводить до вираженого ефекту, на відміну від пацієнтів, яким раніше ніколи не призначалися ці препарати (рівень доказовості 1b) 204.

В рандомізованих багатоцентрових дослідженнях SCUR, OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM було доведено беззаперечну перевагу ІПП перед блокаторами Н2-гістамінових рецепторів, аналогами простагландина, плацебо. Так, за результатами досліджень SCUR і OPPULENT профілактичний прийом омепразолу у дозі 20 мг на добу впродовж 3-6 місяців у хворих, які отримували НПЗП, в 4 рази знижував ризик розвитку гастродуоденальних виразок в порівнянні з плацебо 68 . В дослідженні ASTRONAUT при зіставленні ефективності омепразолу в дозі 20 мг і 40 мг на добу та ранітидину у дозі 150 мг на добу показана однакова ефективність дози 20 і 40 мг на добу омепразолу (частота рубцювання виразок в шлунку 83% і 82%, дванадцятипалої кишки - 93% і 88%, відповідно), що перевершує дію ранітидину (частота рубцювання виразок - 64% і 79% відповідно, В дослідженні OMNIUM була показана більша ефективність омепразолу в порівнянні з мізопростолом в лікуванні виразкових дефектів, спричинених прийомом НПЗП (83% і 77% - виразки шлунка, 93% і 79% - виразки дванадцятипалої кишки).

Однак тривале застосування ІПП, які знижують шлункову секрецію за рахунок впливу на H+/K+-АТФазу шляхом ковалентного зв'язку з цистеїновими залишками протонної помпи, призводить до гіпоацидності. Гастрин, зв'язуючись з рецептором Gastrin/cholecystokinin type B на мембрані парієтальних клітин слизової оболонки шлунка спричинює підвищення вмісту в клітині Са2+ та, як наслідок, підвищення активності Н+/К+-АТФази 9, 25 . Гіпергастринемія в умовах застосування ІПП призводить до підвищеної стимуляції ECL-клітин та їх гіперплазії, яка потенційно може бути початковим етапом утворення мікрокарциноїдів і карциноїдів. Є дані про розвиток карциноїдів на фоні довготривалого прийому ІПП в експерименті у щурів жіночої статі 151, 160, 161 . Разом з тим на фоні реального клінічного прийому ІПП у пацієнтів не було відмічено ECL-клітинної дисплазії, карциноїдів або неоплазми, тому ризик розвитку карциноїдів у пацієнтів є дуже низьким. Так, серед 1326 пацієнтів, які отримували різні дози езомепразолу (6-12 місяців) з серійними біопсіями, мікронодулярна гіперплазія була за реєстрова в 5-12%. D.Y. Graham і співавт. (2008) констатували, що через 20 років застосування ІПП мільйонами пацієнтів у всьому світі карциноїди шлунка, асоційовані з прийомом ІПП, не були задокументовані 48, 164 .

Ще у 1989 році in vitro було показано, що високий рівень гастрину асоційований з ростом і проліферацією культури клітин раку товстого кишечнику 299 . Схожі дані були отримані в дослідженнях на експериментальних тваринних моделях, які демонстрували, що гастрин і/або його попередники можуть відігравати важливу роль у розвитку колоректального раку 224, 310 . Дослідження, проведені на людях, мають досить суперечливі результати. В одних випадках було продемонстровано підвищення рівня гастрину серед хворих з колоректальним раком або аденомою, в інших - такого взаємозв'язку не відмічалось 168 . Зокрема, M. Selgrad та співавт. в роботі, опублікованій у вересні 2014 року, показали, що сама гіпергастринемія не призводить до підвищення ризику виникнення колоректального раку, так як у пацієнтів з коло ректальним раком не спостерігалось суттєвої різниці між рівнем сироваткового гастрину. Лише наявність H. pylori обумовлювала підвищений ризик виникнення у пацієнтів коло ректального раку 248 .

У 2007 році були опубліковані результати 2 популяційних досліджень, які перевіряли гіпотезу про можливий зв'язок між довготривалим прийомом ІПП та ризиком колоректального раку, де було показано, що прийом ІПП, як короткотривалий, так і довготривалий, навіть у випадку прийому великих доз є безпечним і не асоційований з підвищенням ризику розвитку раку 56, 57 .

Доведено, що ІПП у пацієнтів за відсутності інфекції Н. pylori не посилюють наявний гастрит та не є причиною атрофічного гастриту 96, 265, 274 . У пацієнтів, інфікованих Н. pylori, довготривалий прийом ІПП асоціюється з прогресуванням хронічного гастриту, зі зміщенням запалення в шлунку з переважно аyтрального відділу в переважно фундальний 99 . Це пов'язано з тим, що на фоні прийому ІПП відбувається зміна (підвищення) рН шлунка, що змушує H. pylori переміщатися в тіло шлунка, так як для життєдіяльності і реплікації H. pylori необхідне певне середовище: реплікація H. pylori відбувається лише при pH 6-8, загибель бактерії відбувається при рН нижче 4 і вище 8; при рН 4-6 H. pylori здатна вижити, однак не реплікувати. Таким чином, довготривалий прийом ІПП в осіб, інфікованих H. pylori, асоціюється з підвищеним ризиком розвитку запалення і атрофії тіла шлунка 206, 260, 277 .

Гіпоацидність шлункового соку, яка виникає на фоні тривалого прийому ІПП, як і зменшення кислотності шлункового соку з будь-якої причини призводить до надмірного бактеріального росту в ротовій порожнині [10, 85, 114], шлунку та в тонкому і товстому кишечнику.

В розвинутих країнах в останні роки відмічається значний ріст захворюваності інфекцією Clostridium difficile (Cd). Так, у Великій Британії захворюваність зросла з 1 на 100000 у 1994 році до 22 на 100000 у 2004 році [225]. Цей спалах захворюваності спостерігається на фоні розуміння ролі антибіотиків широкого спектру дії у розвитку Cd-асоційованої діареї і обмеження їх використання. При вивченні причин цього явища звернули увагу на підвищений попит у використанні ІПП в цей період. Так, в ході 5-річного дослідження “випадок-контроль” був виявлений зв'язок між розвитком Cd-асоційованою діареєю та прийомом ІПП (ДІ 1,68-4,52;р = 0,0001). Відповідного зв'язку між прийомом ІПП та блокаторів Н2-рецепторів виявлено не було (ДІ 0,39 - 2,34; р = 0,92) 104 .

Дисбіоз спричиняє розвиток запального процесу в слизових оболонках шлунку і товстої кишки, ознаками якого є порушення в слизових балансу між про- і антизапальними цитокінами, нітрозо-оксидативний стрес [8, 46], що, в свою чергу, буде погіршувати протікання та лікування НПЗП-гастропатій.

Таким чином, ми дійшли висновку про необхідність включення пробіотиків у комплексну терапію лікування гастропатій, спричинених прийомом НПЗП.

1.5 Роль пробіотичних бактерій у захисних реакціях слизової оболонки шлунка

В організмі людини і тварин не існує жодного органу, жодного біохімічного процесу і навіть функції, в яких не беруть пряму або опосередковану участь симбіотичні мікроорганізми. Тому підтримання здоров'я неможливе без формування нормальної мікробної екосистеми і її подальшого підтримання 10, 25, 45 . Мікробіоценоз тіла людини ототожнюють з унікальним та невід'ємним регуляторним органом, що складається з великої кількості мікробних клітин, концентрація яких на 1-3 порядки перевищує число власних клітин людини 70, 233 .

Беручи до уваги, що найбільшим резервуаром мікробіоти людини є товста кишка, тому саме цей орган привертає найбільшу увагу дослідників в ракурсі вивчення впливу симбіотичних бактерій на організм [12, 166]. В кишечнику спостерігається поступове зростання кількості та видового різноманіття мікробіоти у напрямку від проксимальних відділів до дистальних. В тонкій кишці бактеріостатична дія жовчі, висока концентрація імуноглобулінів, лізоцима, травних ферментів, підвищена пропульсивною активністю, створюють несприятливі умови для розвитку мікроорганізмів. Тому у фізіологічних умовах вміст бактерій в тонкому кишечнику незначний та варіює від 104 мікробних клітин в 1 мл вмісту у порожній кишці до 107/мл у клубовій. При цьому в проксимальних відділах тонкої кишки виявляють переважно грампозитивні аеробні бактерії, а в дистальних - грам-негативні ентеробактерії і анаероби. Товстий кишечник характеризується найбільшим різноманіттям мікроорганізмів 15, 70, 74, 144 .

Практично всі гострі і хронічні захворювання травної системи, а також інших органів і систем, супроводжуються кишковими дисбіозами різного ступеня важкості [35, 47, 53, 66, 172]. В зв'язку з цим для забезпечення повного клінічного виліковування обов'язковим компонентом комплексної терапії хворих будь-якими шлунково-кишковими хворобами, як і ряду інших захворювань, що залежать від стану травного тракту, повинна бути корекція мікроекологічних порушень. Для цього використовують пробіотики, які створені на основі живих клітин лактобацил і біфідобактерій [145, 165, 192, 242, 200, 246, 280].

Сучасні дослідження показали позитивний вплив пробіотиків не лише на корекцію дисбіотичних порушень, але й на лікування різних хвороб, насамперед гастроентерологічних 121, 147, 247, 251, 292 . Використовуючи модель аутоімунного захворювання у мишей з діабетом (у них спостерігалася прогресивна інфільтрація аутореактивних CD8+ T-клітин в острівці Лангерганса), було показано позитивний вплив Lactobacillus casei на лікування аутоімунних захворювань 247 .

Також є повідомлення про ефективність пробіотиків у лікуванні запальної хвороби кишечника (виразкового коліту та хвороби Крона) [147], некротизуючого ентероколіту новонароджених [211]. Пробіотики здатні зменшувати діарею, викликану антибіотикотерапією, вірусною чи бактеріальною інфекцією [26], можуть бути корисними у захисті респіраторного тракту від інфекцій [258], у лікуванні гострого панкреатиту [121], ілеїту (запалення клубової кишки), енцефалопатій печінки [186], H. pylori-асоційованих хвороб [116], раку кишечника [244]. Враховуючи зазначені властивості пробіотичних препаратів, набуло актуальності питання механізмів їхньої дії. Хоча клінічне використання та оздоровлюючі ефекти пробіотиків остаточно доведені, молекулярні основи взаємодії з макроорганізмом залишаються у стадії обговорення [31]. Інтерес до виявлених властивостей пробіотиків зумовив появу численних досліджень молекулярних та клітинних основ взаємодії пробіотичних бактерій і макроорганізма.

У науковій літературі зустрічаються лише поодинокі роботи, що свідчать про гастропротективні властивості нормофлори 235 . Після відкриття H. pylori питанню нормофлори та значенню мікробіоти в організмі почали приділяти більшу увагу. Однак окрім ефективності застосування пробіотиків у комплексному лікуванні H. pylori-асоційованої виразкової хвороби, сучасні наукові дослідження встановили гастропротективні властивості пробіотиків при експериментальному виразкоутворенні 8, 124 . Показані окремі механізми захисних реакцій пробіотичних штамів у шлунку: посилення синтезу простагландину Е2, експресії HSP70, фактора росту ендотелію судин (VEGF), орнітин-декарбоксилази та Bcl-2 білку. Цікаво, що механізми регуляції вироблення VEGF до сих пір залишаються недостатньо вивченими. Ряд досліджень продемонстрували, що експресія VEGF посилюється при гіпоксії та при ерозивно-виразкових ураженнях СОШ. Підвищення рівня VEGF корелює із збільшенням рівня ендотеліну-1 в плазмі крові 132, 241 .

Відомо, що основою слизу в шлунку є протективні колагенові і неколагенові білки. Дані сполуки протидіють проникненню високомолекулярних сполук, наприклад пепсину, та перешкоджають зворотній дифузії йонів водню 154, 255 .

Прийом НПЗП призводить до руйнування слизового бар'єру: внаслідок деградації колагенових білків зростає вміст оксипроліну; при руйнуванні фукозильованих гліканів збільшується вміст фукози; при розпаді глікозаміногліканів в СОШ накопичуються гексуронові кислоти 93, 101 .

Також було виявлено, що пригнічення капсаїцин-чутливих волокон капсаїцином зменшувало гастропротективні властивості Escherichia coli штаму Nissle 1917, що свідчить у залучення даних сенсорних нервів у захисні механізми пробіотика. Внаслідок зазначених молекулярних змін було зареєстровано зменшення апоптозу та активація ангіогенезу в СОШ, що створює сприятливі умови для порушеного гомеостазу 81 .

На сьогоднішній день на фармацевтичному ринку представлено багато пробіотиків, однак, як показали численні дослідження, найбільшою ефективністю володіють “живі” пробіотики, які виробляються у вигляді рідкої суспензії пробіотичних клітин в спеціальному захисному середовищі 12, 105, 241, 285 .

В роботах Lam E.K. та співавт. (2007) було показано, що Lactobacillus rhamnosus GG покращує лікування виразкових уражень СОШ через зменшення апоптозу клітин, по відношенню до проліферації, і через стимулювання ангіогенезу в стінці шлунка [250].

З іншого боку в даній роботі було зазначено, що інактивована температурою Lactobacillus rhamnosus GG не впливає на гоєння уражень в СОШ. Це ще раз підтверджує ефективність живих пробіотичних штамів.

На сьогодні накопичені дані, що свідчать про більшу ефективність мультиштамних пробіотиків порівняно з моноштамними. Зокрема такі результати були отримані при дослідженні використання пробіотиків для лікування запальних захворювань кишечника [217]. Відповідно до результатів роботи Вірченко О.В. та співавт. було з'ясовано, що мультиштамний пробіотик, за умов одноразового та 7-денного введення не запобігав розвитку уражень в СОШ, викликаних стресом. При 14-денному введенні на фоні дії стресу мультипробіотик зменшував виразкові ураження в СОШ на 57% (р<0,05) порівняно з групою , що отримувала воду [8].

Мультипробіотик запобігав деградації протективних білків слизово-епітеліального бар'єру, викликаної стресом, що виявлялося у зменшенні вмісту оксипроліну на 19% (р<0,05), фукози на 17% (р<0,05) і гексуронових кислот на 31% (р<0,05) порівняно з групою , що отримувала воду [6, 8,9].

...