Особливості виникнення і прогнозування та підвищення ефективності лікування гастропатій, спричинених прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз

Результати наших досліджень щодо зростання висіву в мікрофлорі кишечника у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП грибів роду Candida, Enterococcus та Staphylococcus epidermidis узгоджуються з даними, отриманими на щурах після введення несективного НПЗП напроксену [46].

Загальноприйнято, що Candida заселяє шлунково-кишковий тракт як компонент резидентної мікрофлори. Проте недавніми дослідженнями показано, що високий рівень колонізації Candida погіршує гоєння запальних уражень, а запальний процес в шлунково-кишковому тракті сприяє подальшій колонізації даним мікроорганізмом [188].

Зниження числа анаеробних представників постійної мікрофлори створює умови для розвитку умовно-патогенних мікроорганізмів: ентеробактерій, стафілококів, грибів Candida, що ми безпосередньо і спостерігали.

Бактеріологічні дослідження транзиторної мікрофлори у пацієнтів без НПЗП-гастропатій також показали наявність негативних мікроекологічних змін, які полягали у дисбалансі між показниками умовно-патогенної та нормальної мікрофлори (табл. 5.1). Так, колонізація Escherichia coli зменшувалась в 1,6 разів (p>0,05). Колонізація Enterococcus у пацієнтів з НПЗП-гастропатіями збільшувалась в 376 разів (p<0,05). В 10 разів (p<0,05) зростала концентрація Staphylococcus epidermidis. Концентрація Bifidobacterium, Lactobacillus зменшувались у 10 разів (p<0,01) і 100 разів (p<0,001) відповідно.

Таким чином, у всіх пацієнтів на фоні тривалого прийому НПЗП реєструвались зміни в кількісному і якісному складі кишкової мікрофлори, причому у пацієнтів з ерозивними ураженнями СОШ ці зміни були більш вираженими, ніж у пацієнтів без ерозивних змін в СОШ. Це пов'язано з тим, що при підвищенні проникності кишкового бар'єру під дією НПЗП посилюються сенсибілізуючі впливи бактерійних симбіонтів (в першу чергу - ліпополісахаридів грамнегативних бактерій), виявляється агресивна дія окремих біологічно активних речовин, які синтезуються мікроорганізмами 105 . НПЗП самостійно та опосередковано через вплив на синтез ліпополісахаридів грамнегативних бактерій активують Toll-подібні рецептори 227 . Останні відіграють ключову роль у внутрішньоклітинних механізмах розвитку ерозивно-виразкових ушкоджень, стимулюючи прозапальні реакції. Тоді як нормосимбіонти виявляють протективну дію на слизову оболонку, обмежуючи проліферацію умовно-патогенної мікрофлори. Слід відзначити, що лактобацили та біфідобактерії маючи нітрозоредуктазну активність, беруть участь в утворенні NO [46, 183, 202, 267]. Між системами NOS-NO та ЦОГ- простагландини існують тісні взаємозв'язки: NO може безпосередньо стимулювати експресію ЦОГ та біосинтез простагландинів через пряму його дію на гем простетичної групи [182, 240, 286].

З іншого боку, простагландини регулюють активність NOS. У зв'язку з цим блокування активності ЦОГ призводить до зниження активності NOS (у першу чергу, iNOS) та продукції NO, що безпосередньо призводить до порушення цитопротективної функції [202, 209].

5.2 Кількісний і якісний склад мікрофлори у пацієнтів H.pylori- і не- H.pylori асоційованими НПЗП-гастропатіями

Після відкриття Helicobacter pylori питанню мікробної екології ШКТ стали приділяти більшу увагу. Підтвердженням цього є той факт, що частота дисбактеріозу кишечника у хворих з захворюваннями органів гастро-дуоденальної зони дуже висока. Відомо, що при виразковій хворобі ДПК, асоційованій з H. pylori, порушення кишкової мікрофлори виявляли у 100% пацієнтів, при хронічному гастродуоденіті, асоційованому з H. pylori - у 80-100% пацієнтів. Крім того, було показано що ступінь обсіменіння Н. рylori в СОШ і кількісні зміни мікрофлори в товстій кишці корелювали в ряді наукових робіт [172, 300].

Відповідно до наших даних, H. pylori була виявлена у 17 пацієнтів з НПЗП-гастопатією, що складає 30% від всієї кількості пацієнтів у цій групі. Серед пацієнтів без НПЗП-гастропатій H. pylori була виявлена у 18 пацієнтів, що складає 58% від загальної кількості пацієнтів без НПЗП-гастропатій. Ми визначали кількісний і якісний склад мікрофлори товстого кишечнику у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП відповідно до наявності чи відсутності H. pylori.

Як видно з таблиці 5.2, при порівнянні двох груп хворих з НПЗП-гастропатією в залежності від наявності H. pylori, у пацієнтів з позитивною реакцію на H. pylori концентрація Enterococcus складала (1,5±0,0,13)?105 КУО/г, концентрація Escherichia coli - (1,34±0,03)?106 КУО/г, концентрація грибів роду Candida - (14,6±1,1) ?105 КУО/г, Staphylococcus epidermidis - (5,04±0.3)?105 КУО/г, Klebsiella - 0,32,4±0,09.

Таблиця 5.2 Кількісні показники мікробіоценозу товстого кишечнику у пацієнтів з НПЗП-гастропатіями в залежності від наявності H. pylori (lg КУО/г, М±sd)

Мікроорганізми	Контроль n=15	Пацієнти з НПЗП-гастропатією n=63
		H. pylori(+) n=17	H. pylori(-) n=46
Escherichia coli	(3,6±0,7)?104	(1,34±0,03)?106**	(1,34±0,03)?106**
Гриби роду Candida	(4,5±0,6)?103	(14,6±1,1) ?105**	(1,8±0,3) ?105**
Enterococcus	(9,3±0,4)?102	(1,5±0,13)?105***	(1,2±0,13)?105***
Staphylococcus epidermidis	(3,7±0,4)?103	(5,04±0,30)?105**	(5,03±0,60)?105**
Klebsiella	-	0,32±0,09***/###	-
Bifidobacterium	(12,7±3,8)?109	(12,5±0,25)?106***	(12,5±0,4)?106***
Lactobacillus	(4,8±1,0)?107	(3,5±0,41)?105**	(12,5±0,4)?105**

Примітка:

* - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001 у порівнянні з контролем;

### - p<0,001 у порівнянні з пацієнтами без H. pylori

У H. pylori-негативних пацієнтів концентрація Enterococcus складала (1,2±0,13)?105 КУО/г, концентрація Escherichia coli - (1,34±0,03)?106 КУО/г, концентрація грибів роду Candida - (1,8±0,3)?105 КУО/г, Staphylococcus epidermidis - (5,03±0,6)?105 КУО/г, Klebsiella не висівалась.

Таким чином, при порівнянні двох груп пацієнтів з НПЗП-гастропатіями в залежності від наявності чи відсутності H. pylori, в H. pylori-позитивних пацієнтів відмічалось збільшення рівня колонізації грибів роду Candida у 8 разів. Крім того, в цій групі пацієнтів з H. pylori висівалась Klebsiella.

Результати наших досліджень щодо зростання висіву в мікрофлорі кишечника у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП на фоні H. pylori грибів роду Candida та поява таких мікробіологічних представників як Klebsiella узгоджуються з даними інших робіт [Yu H. 2015].

5.3 Кількісний і якісний склад мікрофлори у пацієнтів з НПЗП-гастропатіями різних вікових груп

З віком спостерігаються значні зміни в шлунково-кишковому тракті. У зв'язку із фізіологічними змінами в кишечнику, послабленням моторної функції, надмірним ростом умовно-патогенної флори, пригніченням імунної системи особи похилого віку є більш схильними до гастро-інтестинальних порушень. Як наслідок, закрепи є однією з частих скарг осіб похилого віку [248, 249]. Згідно з даними літератури, вікові особливості в кишковій мікрофлорі включають в себе збільшення кількості факультативних анаеробів та зміни в кількісному та якісному складі облігатних мікроорганізмів. Слід зазаначити, що якісні зміни у пацієнтів похилого віку залежать і від медикаментозного лікування. Так, відповідно до наших даних, НПЗП впливають на якісний та кількісний склад транзиторної мікрофлори у пацієнтів з довготривалим прийомом цього класу препаратів. Цікаво, що в літературі дані відповідно якісного складу кишкової мікрофлори у таких пацієнтів в залежності від віку є неоднозначними. Так, за даними S. Bartosch та T. Mitsuoko [213, 214] у пацієнтів з віком відмічається підвищення кількості Lactobacillus, Clostridia та факультативних анаеробів. Відповідно до результатів K. Tiihonen та співавт., у пацієнтів, які приймали НПЗП (диклофенак, ібупрофен, німесулід, аспірин) три та більше разів на тиждень, спостерігалось зниження рівнів Bifidobacterium. Рівні Lactobacillus та Enterococcus достовірно не змінювались [296].

Ми проаналізували залежність вираженості дисбіозу від віку у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП (таблиця 5.3).

Таблиця 5.3 Кількісні показники мікробіоценозу товстого кишечнику у пацієнтів з НПЗП-гастропатіями в залежності від віку (lg КУО/г, М±sd)

Мікроорганізми	Вік пацієнтів (роки)
	<60	61-70	>70
Escherichia coli	(1,3±0,03)?106	(1,3±0,03)?106	(1,3±0,03)?106
Гриби роду Candida	(3,7±2,9)?105	(3,2±2,4) ?105	(6,2±2,4) ?105
Enterococcus	(1,4±0,1)?105	(1,4±0,1)?105	(1,2±0,1)?105
Staphylococcus epidermidis	(5,2±0,3)?105	(5,3±0,3)?105	(5,1±0,3)?105
Klebsiella	-	0,16±0,02***	0,16±0,06***
Bifidobacterium	(11,0±2,3)?106	(8,7±2,2)?106	(1,8±0,3)?105*
Lactobacillus	(7,1±2,03)?106	(7,9±2,0)?106	(7,5±2,5)?106

Примітка:

* - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001 у порівнянні з пацієнтами віком до 60 років

Відповідно до результатів, наведених в таблиці 5.3, суттєвих змін в якісному та кількісному складі мікробіоценозу товстого кишечнику у пацієнтів з НПЗП-гастропатією в залежності від віку виявлено не було. Спостерігались лише відмінності в облігатній мікрофлорі. Так, зміни концентрації Bifidobacterium залежали від віку (p<0,05). У пацієнтів до 60 років концентрація Bifidobacterium становила (11,0±2,3)?106, у пацієнтів 61-70 років - (8,7±2,2)?106, у пацієнтів старше 70 років - (1,8±0,3)?105.

У пацієнтів старше 60 років в аналізі калу було виявлено Klebsiellа, на відміну від пацієнтів віком менше 60 років, у яких Klebsiellа не висівалась.

Одержані результати узгоджуються з даними інших авторів, які показали, що з віком спостерігаються якісні та кількісні зміни в домінантній мікрофлорі 181, 276, 296 .

Висновки до розділу

1) У всіх пацієнтів на фоні тривалого прийому НПЗП реєструвались зміни в кількісному і якісному складі кишкової мікрофлори, причому у пацієнтів з ерозивними ураженнями СОШ ці зміни були більш вираженими, ніж у пацієнтів без ерозивних змін в СОШ.

2) З віком у пацієнтів відмічається посилення явищ дисбіозу, зокрема зниження концентрації Bifidobacterium (p<0,05) та поява Klebsiellа в осіб старше 60 років.

РОЗДІЛ 6. ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ГАСТРОПАТІЙ, АСОЦІЙОВАНИХ З ПРИЙОМОМ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ

Одним із завдань нашого дослідження було вдосконалення лікування НПЗП-гастропатій. В великомасштабних рандомізованих дослідженнях була доведена більша ефективність омепразолу в порівнянні з Н2-блокаторами гістаміна та мізопростолом у відношенні лікування НПЗП-гастропатій [75, 139, 221]. Однак останнім часом з'явилось багато даних про те, що ІПП асоціюються з ризиком небажаних міжлікарських взаємодій при одночасному використанні з іншими препаратами [81, 128, 211, 254]. Це пов'язано з тим, що всі ІПП в тій чи іншій мірі метаболізуються в печінці під впливом ферментної системи цитохрома Р450 [95, 126, 261]. В одному з недавніх досліджень, було встановлено, що при проведенні антитромбоцитарної терапії АСК та клопідогрелем у пацієнтів з ІХС прийом омепразолу викликав підвищення показників агрегаційної активності тромбоцитів, тоді як при використанні пантопразолу рівень активності анрегації тромбоцитів суттєво не відрізнявся від рівня в групі пацієнтів, які не отримували ІПП [125, 201, 257, 286]. Цей факт пояснюється тим, що пантопразол, на відміну від омепразолу, має мінімальну афінність до системи цитохрому Р450, так як після первинного метаболізму в цій системі подальша біотрансформація проходить під впливом цитозольної сульфотрансферази 317 . В клінічних дослідженнях не було виявлено значних взаємодій між пантопразолом та диклофенаком, напроксеном та піроксікамом [76, 126, 290]. Це дозволяє розглядати пантопразол в якості пріоритетного ІПП для лікування і профілактики НПЗП-гастропатії 36, 181, 201, 236, 238, 276 .

6.1 Оцінка ефективності стандартного лікування НПЗП-гастропатій

Для подальшого спостереження та лікування було відібрано 60 пацієнтів із НПЗП-асоційованими ерозіями антрального відділу шлунка. У пацієнтів переважали множинні ерозії, які досягали 0,3-0,5 см в діаметрі та виглядали як поверхневі сплощені дефекти слизової з геморагічним покриттям на тлі незміненої чи гіперемованої СОШ.

Ми окремо проаналізували ефективність лікування гастропатій, спричинених прийомом НПЗП, за допомогою стандартної схеми лікування (ІПП) та комплексного лікування (ІПП з додаванням мультипробіотика).

Пацієнти з НПЗП-гастропатіями були рандомізовано поділені на дві рівні групи. Пацієнти першої (контрольної) групи впродовж 28 днів для лікування використовували препарат пантопразол у дозі 20 мг 2 рази на добу щоденно (“KRKA”, Словенія). Пацієнти другої групи (основної) одночасно з пантопразолом 20 мг 2 рази на добу щоденно вживали мультипробіотик “Симбітер® ацидофільний концентрований” (ТОВ фірма “О.Д. Пролісок”) у дозі 1 пакетик 1 раз на добу протягом 20 днів.

Дієтичне харчування передбачало частий та регулярний прийом їжі в звичному для пацієнта режимі (3-4 рази на день), уникаючи тривалих (понад 3-4 години) інтервалів між прийомами їжі. В рекомендаціях пацієнту ми виходили з принципів механічного, хімічного та термічного щадіння шлунка. Крім того, індивідуальний підхід передбачав урахування дієтичного стола за М.І. Певзнером, що нерідко призначався пацієнту з огляду на супутню патологію, а також виключались продукти, які викликали диспепсію у хворого.

У пацієнтів 1-2-ї груп основні демографічні параметри, морфометричні характеристики СОШ і видові кількісні та якісні особливості мікрофлори кишечнику статистично достовірно не відрізнялись між собою (табл. 6.1).

Таблиця 6.1 Характеристика хворих за основними демографічними та морфометричними показниками

Показник	Контрольна група n=30	Основна група n=30
Стать, чоловіча, кількість пацієнтів (%)	33,3	33,3
Вік хворих, роки	64,8±1,19	65,0±1,7
ІМТ (кг/м2)	27,4±0,6	27,1±0,5
Висота епітелію в антральному відділі шлунка (мкм)	50,9±3,5	49,8±3,3
Площа поперечного перерізу парієтальних клітин (мкм2)	82,7±1,9	88,7±0,9

Для оцінки ефективності лікування НПЗП-гастропатій ми визначали швидкість загоєння ерозивних ушкоджень СОШ, зміни морфометричних параметрів, видові кількісні та якісні особливості мікрофлори кишечнику.

Відповідно до даних, наведених в табл. 6.2, в контрольній групі множинні ерозії спостерігались у 16 (53,3%) пацієнтів, поодинокі - у 14 (46,7%) пацієнтів. Через 1 місяць після проведеного лікування ІПП видимі ураження СОШ були відсутні у 14 (46,7%) пацієнтів. В 16 (53,3%) пацієнтів ерозії зберігались, хоча за кількістю вони ставали поодинокими (x2=30,1; p<0,0001).

Таблиця 6.2

Оцінка ефективності лікування пацієнтів в контрольній групі (n=30)

Показник (кількість ерозій)	До лікування	Після лікування	р
? 3	14 (46,7%)	16 (53,3%)	?2=30,1 p<0,0001
> 3	16 (53,3%)	-

Зниження інтенсивності регенераторних процесів можна пояснити тривалою гіпоацидністю на фоні прийому ІПП, що сприяла підвищення вмісту оксипроліну, фукози, N-ацетилнейрамінової кислоти та гексуронових кислот в слизу з посилення деградації колагенових та неколагенових білків слизу [8]. Це, в свою чергу, призводило до руйнування слизового бар'єру, порушення резистентності та зниження інтенсивності регенеративних процесів 67 .

Ми проаналізували також гістологічні особливості СОШ у пацієнтів під впливом лікування ІПП. Як видно з табл. 6.3, після лікування в контрольній групі відмічалося зменшення ступеня запалення та активності в антральному відділі шлунка, однак в тілі шлунка спостерігалося незначне збільшення активності запалення на 18 % (p=0,011)

Таблиця 6.3 Гістологічні особливості СОШ у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП (контрольна група)

Показник	До лікуванння n = 30	Після лікування n = 30
Тіло шлунка: Запалення: I ступінь II ступінь III ступінь	5 (16,7%) 8 (26,7%) -	1 (3,33%) 2 (6,66%) -	p = 0,01* ?2 = 8,54
Активність: I ступінь II ступінь III ступінь	10 (33,3%) 4 (13,3%) -	19 (63,3%) 6 (20%) -	p = 0,01* ?2 = 8,96
Антральний відділ шлунка: Запалення: I ступінь II ступінь III ступінь	10 (33,3%) 20 (66,7%) -	12 (40,0%) 8 (26,7%) -	p = 0,001** ?2 = 15,32
Активність: I ступінь II ступінь III ступінь	19 (63,3%) 10 (33,3%) -	10 (33,3%) 4 (13,3%) -	p = 0,01* ?2 = 18,6

Примітка: * - р <0,01, ** - р <0,01 у порівнянні з поканиками до лікування в контрольній групі

При дослідженні морфометричних особливостей на фоні тривалого лікування ІПП (табл. 6.4) було виявлено, що площа поперечного перерізу парієтальних клітин збільшилась на 22% (р?0,05). Це можна пояснити тривалою гіпергастринемією на тлі прийому ІПП, що блокують кінцевий етап шлункової секреції, а саме пригнічують активність Н+/К+-АТФази. Наші дані узгоджуються з даними літератури щодо 8, 67 .

Таблиця 6.4 Морфометричні особливості СОШ у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП (контрольна)

Показник	До лікуванння n = 30	Після лікування n = 30
Висота епітелію в антральному відділі шлунка	50,9±3,6	58,9±3,5*
Площа поперечного перерізу парієтальних клітин	82,7±1,9	105,9±2,19**

Примітка: * - р <0,01, ** - р <0,01 у порівнянні з поканиками до лікування в контрольній групі

Ми оцінили також результати аналізу калу на дисбіоз після стандартного лікування НПЗП-гастропатій. Як видно з табл. 6.5, через 28 днів прийому ІПП рівень E. coli збільшився в 3 рази, концентрація грибів роду Candida підвищилась в 2,5 рази, концентрація Enterococcus збільшилась в 13 разів (р?0,05), а концентрація Bifidobacterium зменшилась в 3 рази.

Таблиця 6.5 Вплив стандартного лікування ІПП на кількісні і якісні показники мікробіоценозу товстої кишки у пацієнтів з НПЗП-гастропатією (lg КУО/г, М±sd)

Мікроорганізми	До лікування	Після лікування
Escherichia coli	(1,42±0,06)?106	(4,3±0,4)?106
Гриби роду Candida	(3,2±2,3) ?105	(8,2±2,4) ?105
Enterococcus	(1,6±0,2)?105	(2,2±0,3)?106*
Staphylococcus epidermidis	(5,9±0,43)?105	(6,0±0,4)?105
Klebsiella	0,3±0,2	0,1±0,08
Bifidobacterium	(8,6±2,1)?106	(2,8±0,1)?106
Lactobacillus	(3,75±0,8)?105	(5,98±0,3)?105

Примітка: * - p<0,05 - у порівнянні з показниками до лікування в контрольній групі

Концентрація Lactobacillus, Staphyloccus epidermidis суттєво не змінилась (p>0,05).

Враховуючи вищенаведені дані, можна стверджувати, що після тривалого прийому ІПП відмічалося посилення дисбіозу кишечнику. Це пов'язано з тривалою гіпоацидністю та гіперпластичними змінами в СОШ.

На жаль, загоєння ерозивних ушкоджень СОШ спостерігалось не у всіх пацієнтів: у 53,3% пацієнтів зберігались поодинокі ерозії в антральному відділі шлунка.

6.2 Оцінка ефективності комплексного лікування НПЗП-гастропатій

Враховуючи, що у всіх пацієнтів на фоні тривалого прийому НПЗП реєструвались зміни в кількісному і якісному складі кишкової мікрофлори, для усунення дисбіозу в комплексне лікування НПЗП-гастропатій ми включили мультипробіотик вітчизняного виробництва “Симбітер® ацидофільний концентрований” (ТОВ фірма “О.Д. Пролісок”).

Появі вітчизняних мультипробіотиків групи «Симбітер» передувала багаторічна робота по ізоляції і селекції з організму людей різного віку, що проживають в Україні, домінуючих в їх біотопах апатогенних, грампозитивних, анаеробних, сахаролітичних, аспорогенних бактерій (ГАСАБ). З даної групи бактеріальної флори найбільш «здоровою репутацією» користуються біфідобактерії, лактобацили, лактококи і «класичні» (молочні) види пропіоновокислих бактерій. Розроблена методологія конструювання мутуалістичних багатовидових симбіозів на основі ГАСАБ-флори стала основою для створення мультипробіотиків групи «Симбітер» [41, 42].

Мультипробіотик «Симбітер ацидофільний» концентрований містить в одній дозі не менше 1012 КУО /см3 живих клітин пробіотичних бактерій які знаходяться в мутуалістичних взаємовідносинах. Отже, ми можемо говорити про унікальність даного препарату за рахунок живих клітин, концентрація яких складає не менше 1% від концентрації клітин природної популяції в шлунково-кишковому тракті. Особливий інтерес викликає висока антагоністична активність мультипробіотиків відносно широкого кола патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів (Salmonella, Shigella, Escherichia, Staphylococus, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Candida, Jersinia, Enterobacter, Citrobacter, Campylobacter та ін.) [41, 42]. При цьому мультипробіотики не справляють інгібуючого впливу на фізіологічні представники індигенної мікрофлори. Напроти, вони створюють в біотопі біологічні умови, які сприяють відновленню складу, структури і активності природних індигенних біоценозів.

Так як в склад мультипробіотиків відібрані бактерії, резистентні до шлункового соку, травним ферментам, жовчі, лізоциму, фенолу, вони володіють перевагами перед іншими пробіотичними препаратами, які попадають в організм per os, при проходженні через проксимальні відділи травного тракту.

Відповідно до даних , наведених в Табл. 6.2.1 в основній групі множинні ерозії спостерігались у 8 (26,7%) пацієнтів, поодинокі - у 22 (73,3%) пацієнтів. Через 1 місяць після проведеного комплексного лікування ІПП та мультипробіотиком видимі ураження СОШ були відсутні у всіх пацієнтів (x2=60,0; p<0,0001).

Таблиця 6.6

Оцінка ефективності лікування пацієнтів в основній групі (n=30)

Показник (кількість ерозій)	До лікування	Після лікування	р
? 3	22 (73,3%)	-	?2=60,0 p<0,001
> 3	8 (26,7%)	-

Ми проаналізували також гістологічні особливості СОШ у пацієнтів під впливом комплексного лікування. Як видно з Табл. 6.7, після лікування в основній групі відмічається зменшення ступеня запалення та активності як в антральному, так і в фундальному відділах шлунка (p=0,001).

Таблиця 6.7 Гістологічні особливості СОШ у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП (основна група)

Показник	До лікуванння n = 30	Після лікування n = 30
Тіло шлунка: Запалення: I ступінь II ступінь III ступінь	5 (16,7%) 12 (40%) -	6 (20%) 2 (6,66%) -	?2=9,55 p=0,008***
Активність: I ступінь II ступінь III ступінь	9 (30%) 6 (20%) -	7 (23,3%) 2 (6,66%) -	?2=3,25 p=0,197
Антральний відділ шлунка: Запалення: I ступінь II ступінь III ступінь	13 (43,3%) 17 (56,7%) -	12(40,0%) 8 (26,7%) -	?2=13,3 p=0,001***
Активність: I ступінь II ступінь III ступінь	20 (66,7%) 9 (30%) -	9 (30%) 2 (6,66%) -	?2=24,8 p=0,001***

Примітка: *** - p<0,001 - у порівнянні з показниками до лікування в основній групі

При оцінці морфометричних показників (табл. 6.8) СОШ після проведеного комплексного лікування ми відмічали достовірне збільшення висоти епітелію на 23,6% (р?0,001). Ми відмічали також збільшення площі поперечного перерізу парієтальних клітин на 12%, що можна пояснити пригніченням вироблення соляної кислоти та тривалою гіпергастринемією. Порівнюючи з контрольною групою, площа поперечного перерізу парієтальних клітин після проведеного лікування є меншою на 5% (р?0,05).

Таблиця 6.8 Морфометричні особливості СОШ у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП

Показник	До лікуванння n = 30	Після лікування n = 30
Висота епітелію в антральному відділі шлунка	49,8±3,3	65,2±3,2
Площа поперечного перерізу парієтальних клітин	88,7±0,97	100,2±0,7

Ми оцінили також результати аналізу калу на дисбіоз після комплексного лікування НПЗП-гастропатій. Як видно з табл. 6.9, через 28 днів після проведеного комплексного лікування відмічалось зменшення дисбіозу.

Таблиця 6.9 Вплив комплексного лікування на кількісні і якісні показники мікробіоценозу товстого кишечнику у пацієнтів з НПЗП-гастропатією (lg КУО/г, М±sd)

Мікроорганізми	До лікування	Після лікування
Escherichia coli	(1,28±0,03)?106	(1,5±0,4)?105*
Гриби роду Candida	(5,3±2,1) ?105	(5,7±1,7) ?103**
Enterococcus	(1,3±0,2)?105	(0,7±0,2)?104*
Staphylococcus epidermidis	(4,39±0,4)?105	(1,1±0,3)?104*
Klebsiella	0,18±0,1	-
Bifidobacterium	(13,5±3,9)?106	(18,5±3,9)?107*
Lactobacillus	(6,69±2,7)?106	(2,4±0,4)?108**

Примітка: * - p<0,05, ** - p<0,01 - у порівнянні з показниками до лікування в основній групі

Так, концентрація грибів роду Candida після проведеного лікування зменшилась в 90 разів, концентрація Enterococcus - в 19 разів, концентрація Escherichia coli - в 8,5 разів, концентрація Staphylococcus epidermidis - в 40 разів. Концентрація Bifidobacterium збільшилась в 13 разів, концентрація Lactobacillus - в 36 разів. Klebsiella в досліджуваному матеріалі не висівалась.

Отже, через 1 місяць після проведеного комплексного лікування ІПП та мультипробіотиком видимі ураження СОШ були відсутні у всіх пацієнтів. Додавання до стандартної схеми лікування мультипробіотика призвело до пришвидшення процесів епітелізації в СОШ. За даними останніх досліджень пробіотичні штами посилюють синтез простагландину Е2, експресію HSP70, фактора росту ендотелію судин (VEGF), орнітин-декарбоксилази та Bcl-2 білку, призводячи до більш швидкого гоєння ерозивно-виразкових уражень у пацієнтів з НПЗП-гастропатією Вірченко 2015, Пилипенко 2013 .

Враховуючи, що у пацієнтів спостерігаються порушення різних штамів, мікроорганізмів, то саме мультипробіотик, до складу якого входять найбільш наближені до властивостей фізіологічного комплексу людини штами, є патогенетично показаним таким хворим.

6.3 Власне спостереження клінічного випадку ведення пацієнта з НПЗП-гастропатією

Результати наших досліджень можуть бути продемонстровані наступними індивідуальними спостереженнями.

Хворий М. 67 років (історія хвороби № 1714/310) звернувся в кардіологічне відділення стаціонару у червні 2014 року із скаргами на періодичні головні болі на фоні підвищення АТ до 150-160/90-100 мм рт.ст., появу мушок перед очима, швидку втомлюваність, погіршення пам'яті, на болі в правому кульшовому та лівому колінному суглобах, що виникали в кінці дня після механічного навантаження та зменшувались у спокої. Також впродовж останніх двох місяців турбував біль в епігастральній області натще, періодично відмічав вздуття живота та схильність до закрепів. Жодних антигіпертензивних препаратів раніше не приймав. Останній місяць регулярно приймав диклофенак по 150 мг на добу з позитивним результатом. Не палить, алкоголь не вживав. Алергічний анамнез не обтяжений.

Об'єктивно: загальний стан задовільний. В легенях - дихання везикулярне, хрипи не вислуховуються. Розміри серця: ліва межа серця знаходиться на 0,5 см латеральніше від середньоключичної лінії, тони приглушені, ритмічні. Частота серцевих скорочень - 75 в хвилину, АТ - 155/75 мм рт. ст. Язик вологий, помірно обкладений білим нальотом у кореня язика. Живіт м'який, помірно болючий при пальпації в епігастрії. Печінка та селезінка не збільшені, межі печінки по Курлову: 9х8х7 см. ІМТ - 29,5.

Загальний аналіз крові: еритроцити - 4,7х1012/л, тромбоцити - 188х109, гемоглобін - 153, лейкоцити - 5,88х109 г/л, паличкоядерні нейтрофіли - 2, сегментоядерні нейтрофіли - 55, еозинофіли - 2, лімфоцити - 36, моноцити - 5, гематокрит - 49%, тромбокрит - 0,37, PDW - 10,2 fl, MCV 104 fl, RDW - 10,1, ШОЕ - 17 мм/год.

Біохімічний аналіз крові: загальний білок - 71,1 г/л, холестерин - 5,5 ммоль/л, тригліцериди (ТГ) - 1,51 ммоль/л, ЛПВЩ - 2,19 ммоль/л, ЛПНЩ - 4,6 ммоль/л, ІА - 2,4, АЛТ - 0,1 ммоль/л, АСТ - 0,1 ммоль/л, ревматоїдний фактор - негативний.

Коагулограмма: фібриноген - 3,85 г/л, ПТІ - 85%.

Сиворотковий рівень лептину - 19,4 нг/мл.

ЕКГ: ритм синусовий, правильний. Відхилення електричної осі вліво. Гіпертрофія лівого шлуночка.

Ехокардіографія: скорочувальна здатність міокарду дещо знижена, діастолічна функція порушена. Помірна гіпертрофія лівого шлуночка. Помірно виражений кальциноз стінок аорти, стулок АК, МК.

Рентгенографія правого кульшового та лівого колінного суглобів: відмічаються остеофіти в області головки тазової кістки та великогомілкової кістки, суглобова щілина не змінена, що відповідає II стадії по класифікації Келгрен-Лоуренса.

ЕГДС: стравохід вільно прохідний. Шлунок натще містить помірну кількість рідини і слизу. Слизова оболонка шлунка помірно гіперемована. В антральному відділі відмічаються множинні ерозії. Цибулина дванадцятипалої кишки не змінена. Слизова цибулини ДПК не змінена. Взята біопсія з антрального та фундального відділів шлунка. URE-Hр-тест - негативний.

Заключення: еритематозна гастропатія, множинні ерозії антрального відділу шлунка.

Морфологічне дослідження біоптатів СОШ № 1504-1505: хронічний помірно виражений поверхневий гастрит антрального відділу шлунка без атрофії залоз з наявністю множинних поверхневих ерозій, фовеолярної гіперплазії, видовження ямок та повнокрів'ям судин (рис. 6.1). Слабо виражений поверхневий гастрит фундального відділу шлунка без атрофії залоз (рис. 6.2). H. pylori в дослідженому біоптаті не виявлено.

Рис. 6.1 Хронічний помірно виражений поверхневий гастрит антрального відділу шлунка, активність I без атрофії залоз з наявністю множинних поверхневих ерозій, фовеолярної гіперплазії, видовження ямок та повнокрів'ям судин Забарвлення гематоксилін-еозин х400



Рис. 6.2 Слабо виражений поверхневий гастрит фундального відділу шлунка без атрофії залоз Забарвлення гематоксилін-еозин х200

Морфометричне заключення: висота епітелію в антральному відділі шлунка - 68 мкм, площа поперечного перерізу парієтальних клітин - 92 мкм2.

Мікробіологічне дослідження фекалій: Escherichia coli - 1,4х106 КУО/г, гриби роду Candida - 2,4х104 КУО/г, Enterococcus - 3,1х104 КУО/г, Staphylococcus epidermidis - 5,1х105 КУО/г, Klebsiella - не визначається, Lactobacillus - 3,4х105 КУО/г, Bifidobacterium - 4,5х106 КУО/г.

На основі клініко-рентгенологічних та ендоскопічних даних пацієнту було встановлено діагноз:

Гіпертонічна хвороба II стадія, 2 ступінь, ризик 3. ІХС: дифузний кардіосклероз, атеросклероз аорти і вінцевих судин. ККХС: помірно виражений кальциноз аорти і вінцевих судин. СН 0 із збереженою фракцією викиду. Остеоартроз з переважним ураженням крупних суглобів (колінних та кульшових), безвузелкова форма, Rtg II по класифікації Келгрен-Лоуренса. НПЗП-гастропатія: хронічний ерозивний помірно виражений поверхневий гастрит антрального відділу шлунка, слабо виражений поверхневий гастрит фундального відділу шлунка.

В стаціонарі пацієнту призначено ноліпрел по 1 табл. 1 раз на добу вранці натще, аторіс 20 мг 1 раз на добу ввечері,нольпазу 20 мг 2 рази на день за 30 хв до їжі протягом 28 днів, моваліс 15 мг 1 раз на добу після їжі при болях.

Через 1 місяць пацієнту проведено контрольну ЕГДС та мікробіологічне дослідження фекалій.

ЕГДС: стравохід вільно прохідний. Шлунок натще містить помірну кількість рідини і слизу. Слизова оболонка шлунка помірно гіперемована. В антральному відділі відмічаються поодинокі ерозії. Цибулина дванадцятипалої кишки не змінена. Слизова цибулини ДПК не змінена. Взята біопсія з антрального та фундального відділів шлунка. URE-Hр-тест - негативний.

Заключення: еритематозна гастропатія, поодинокі ерозії антрального відділу шлунка.

Морфологічне дослідження біоптатів СОШ № 4902-4904: помірно виражений поверхневий гастрит фундального відділу шлунка без атрофії залоз (рис. 6.3). Хронічний слабо виражений поверхневий гастрит антрального відділу шлунка без атрофії залоз з наявністю поверхневих ерозій, фовеолярної гіперплазії (рис. 6.4). H. pylori в дослідженому біоптаті не виявлено.

Рис. 6.4 Хронічний помірно виражений поверхневий гастрит антрального відділу шлунка без атрофії залоз, активність I з наявністю множинних поверхневих ерозій, фовеолярної гіперплазії, видовження ямок

Забарвлення гематоксилін-еозин х200



Рис. 6.3 Помірно виражений поверхневий гастрит фундального відділу шлунка без атрофії залоз Забарвлення гематоксилін-еозин х400

Морфометричне заключення: висота епітелію в антральному відділі шлунка - 74 мкм, площа поперечного перерізу парієтальних клітин - 102 мкм2.

Мікробіологічне дослідження фекалій: Escherichia coli - 1,3х106 КУО/г, гриби роду Candida - 7,8х105 КУО/г, Enterococcus - 3,2х104 КУО/г, Staphylococcus epidermidis - 9,1х105 КУО/г, Klebsiella - не визначається, Lactobacillus - 6,1х105 КУО/г, Bifidobacterium - 2,7х106 КУО/г.

Як видно з отриманих результатів після проведеного лікування відмічалось зменшення кількості ерозій, збільшення висоти епітелію в антральному відділі шлунка на 9% та площі поперечного перерізу парієтальних клітин на 11%. Однак у хворого спостерігається посилення дисбіозу: збільшення концентрації грибів роду Candida в 32 рази, концентрації Enterococcus в 106 разів, зменшення концентрації Bifidobacterium в 2 рази.

Хвора К. 60 років (історія хвороби № 457/87) звернулась в неврологічне відділення стаціонару у лютому 2014 року із скаргами на періодичні головні болі, головокружіння, шум у вухах, болі в правому кульшовому суглобі, що виникали в кінці дня після механічного навантаження та зменшувались у спокої. З анамнезу відомо, що 6 місяців тому було діагностовано струс головного мозку. Впродовж останніх 5 років в пацієнтки наявний поліостеоартроз з переважним ураженням крупних суглобів (кульшових, колінних). Лікування отримувала нерегулярно. Останній місяць регулярно приймала диклофенак по 150 мг на добу з позитивним результатом. Із слів пацієнтки останнім часом періодично відмічає відчуття печії, що пов'язує з прийомом НПЗП. В анамнезі гіпертонічна хвороба II ст., 1 ст., ризик 2. Регулярно приймає ноліпрел (периндоприл/індопамід) по 1 табл. 1 раз на добу. Не палить, алкоголь не вживає. Алергічний анамнез не обтяжений. ІМТ - 17,5.

Об'єктивно: загальний стан задовільний. В легенях - дихання везикулярне, хрипи не вислуховуються. Розміри серця знаходяться в межах вікової та фізіологічної норми, тони дещо приглушені, ритмічні. Частота серцевих скорочень - 62 в хвилину, АТ - 120/65 мм рт. ст. Язик вологий, не обкладений. Живіт м'який, неболючий. Печінка та селезінка не збільшені, межі печінки по Курлову: 9х8х7 см. На кистях відмічаються вузлики Гебердена та Бушара.

Загальний аналіз крові: еритроцити - 4,7х1012/л, тромбоцити - 200х109, гемоглобін - 128, лейкоцити - 7,73х109 г/л, паличкоядерні нейтрофіли - 3, сегментоядерні нейтрофіли - 59, еозинофіли - 3, лімфоцити - 32, моноцити - 3, гематокрит - 41%, тромбокрит - 0,32, PDW - 12,4 fl, MCV - 88 fl, RDW - 9,8, ШОЕ - 12 мм/год.

Біохімічний аналіз крові: загальний білок - 69,5 г/л, холестерин - 4,5 ммоль/л, тригліцериди (ТГ) - 1,51 ммоль/л, ЛПВЩ - 2,19 ммоль/л, ЛПНЩ - 2,6 ммоль/л, ІА - 2,4, АЛТ - 0,1 ммоль/л, АСТ - 0,1 ммоль/л, ревматоїдний фактор - негативний. Коагулограмма: фібриноген - 2,0 г/л, ПТІ - 97%.

Сиворотковий рівень лептину - 17,5 нг/мл.

Рентгенографія правого кульшового суглоба: суглобові поверхні склерозовані, загострені крайовими кісковими розростаннями, суглобова щілина звужена.

ЕГДС: стравохід вільно прохідний. Шлунок натще містить помірну кількість рідини і слизу. Слизова оболонка шлунка помірно гіперемована. В антральному відділі відмічаються множинні ерозії. Цибулина дванадцятипалої кишки не змінена. Слизова цибулини ДПК не змінена. Взята біопсія з антрального та фундального відділів шлунка. URE-Hр-тест - негативний.

Заключення: еритематозна гастропатія, множинні ерозії антрального відділу шлунка.

Морфологічне дослідження біоптатів СОШ № 1504-1505: хронічний помірно виражений поверхневий гастрит антрального відділу шлунка без атрофії залоз з наявністю множинних поверхневих ерозій, фовеолярної гіперплазії, I ступеню активності (рис. 6.5). Помірно виражений поверхневий гастрит фундального відділу шлунка без атрофії залоз, I ступеню активності (рис. 6.6). H. pylori в дослідженому біоптаті не виявлено.

Рис. 6.5 Хронічний помірно виражений поверхневий гастрит антрального відділу шлунка без атрофії залоз з наявністю множинних поверхневих ерозій, фовеолярної гіперплазії, I ступеню активності



Рис. 6.6 Помірно виражений поверхневий гастрит фундального відділу шлунка без атрофії залоз, I ступеню активності Забарвлення гематоксилін-еозин х 100

Морфометричне заключення: висота епітелію в антральному відділі шлунка - 45 мкм, площа поперечного перерізу парієтальних клітин - 93 мкм2.

Мікробіологічне дослідження фекалій: Escherichia coli - 1,42х106 КУО/г, гриби роду Candida - 4,5х104 КУО/г, Enterococcus - 2,4х105 КУО/г, Staphylococcus epidermidis - 6,1х105 КУО/г, Klebsiella - не визначається, Lactobacillus - 4,1х105 КУО/г, Bifidobacterium - 4,5х106 КУО/г.

На основі клініко-рентгенологічних та ендоскопічних даних пацієнту було встановлено діагноз:

Стан після перенесеної ЧМТ (струс головного мозку 12.08.2013).

Остеоартроз з переважним ураженням крупних суглобів (колінних та кульшових), вузелкова форма, Rtg II по класифікації Келгрен-Лоуренса. НПЗП-гастропатія: хронічний ерозивний помірно виражений поверхневий пангастрит.

В стаціонарі пацієнтці призначено L-лізину есцинат 10 мл + 100 мл ізотонічного розчину NaCl, цераксон 500 мг + 100 мл ізотонічного розчину NaCl, нольпазу 20 мг 2 рази на день за 30 хв до їжі протягом 28 днів та мультипробіотик «Симбітер ацидофільний» концентрований .

Через 1 місяць пацієнту проведено контрольну ЕГДС та мікробіологічне дослідження фекалій.

ЕГДС: стравохід вільно прохідний. Шлунок натще містить помірну кількість рідини і слизу. Слизова оболонка шлунка помірно гіперемована. В антральному відділі відмічаються ерозії не відмічаються. Цибулина дванадцятипалої кишки не змінена. Слизова цибулини ДПК не змінена. Взята біопсія з антрального та фундального відділів шлунка. URE-Hр-тест - негативний.

Заключення: еритематозна гастропатія.

Морфологічне дослідження біоптатів СОШ № 4902-4904: хронічний слабо виражений поверхневий гастрит антрального відділу шлунка без атрофії залоз, I ступеню активності (рис. 6.7). Слабо виражений неактивний поверхневий гастрит фундального відділу шлунка без атрофії залоз (рис. 6.8). H. pylori в дослідженому біоптаті не виявлено.

Рис. 6.7 Хронічний слабо виражений поверхневий гастрит антрального відділу шлунка без атрофії залоз, I ступеню активності Забарвлення гематоксилін-еозин х 400



Рис. 6.8 Слабо виражений неактивний поверхневий гастрит фундального відділу шлунка без атрофії залоз Забарвлення гематоксилін-еозин х 200

Морфометричне заключення: висота епітелію в антральному відділі шлунка - 74 мкм, площа поперечного перерізу парієтальних клітин - 98 мкм2.

Мікробіологічне дослідження фекалій: Escherichia coli - 1,3х104 КУО/г, гриби роду Candida - 2,4х104 КУО/г, Enterococcus - 3,2х103 КУО/г, Staphylococcus epidermidis - 3,4х103 КУО/г, Klebsiella - не визначається, Lactobacillus - 5,8х107 КУО/г, Bifidobacterium - 4,2х107 КУО/г.

Як видно з отриманих результатів після проведеного комплексного лікування відмічалось повне гоєння СОШ, збільшення висоти епітелію в антральному відділі шлунка на 64% та площі поперечного перерізу парієтальних клітин на 5%. У хворої спостерігалось зменшення дисбіозу: зменшення E. coli в 110 разів, концентрації грибів роду Candida - в 18 разів, концентрації Enterococcus - в 75 разів, збільшення концентрації Bifidobacterium в 9 разів, концентрації Lactobacillus - в 140 разів.

Висновки до розділу

1) Визначена ефективність комплексного лікування НПЗП-гастропатії з додаванням до стандартної схеми лікування ІПП мультипробіотику за даними ендоскопічного, гістологічного та морфометричного досліджень. При ендоскопічному спостереженні за динамікою епітелізації ерозивних ушкоджень СОШ було виявлено достовірне пришвидшення процесів загоєння в СОШ.

2) При аналізі гістологічних результатів показано, що при комплексному лікуванні відмічається зменшення ступеня запалення та активності як в антральному, так і в фундальному відділах шлунка (p?0,001). При оцінці морфометричних показників СОШ відмічали достовірне збільшення висоти епітелію на 23,6% (p?0,001).

3) Додавання до стандартної схеми лікування ІПП мультипробіотика призводило до зменшення явищ дисбіозу за рахунок підвищення рівнів облігатроної мікрофлори та зменшення концентрації Enterococcus, E. coli та грибів роду Candida.

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ ОТРИМАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

НПЗП є безумовним лідером за частотою придбання і застосування серед населення усього світу, що обумовлене високою розповсюдженістю захворювань опорно-рухового апарату, оскільки застосування НПЗП призводить до зменшення болю, набряку та інтенсивності запального процесу, характерних для цієї патології 137, 146, 179, 207, 275 .

Така “популяризація” цих препаратів та безконтрольний прийом призводять до збільшення ризику розвитку ускладнень, зокрема з боку ШКТ 2, 78, 226 .

В рандомізованих багатоцентрових дослідженнях SCUR, OPPULENT, ASTRONAUT, OMNIUM було доведено беззаперечну перевагу ІПП перед блокаторами Н2-гістамінових рецепторів і аналогами простагландина Е2 в лікуванні НПЗП-гастропатій 76, 75, 88, 163, 231 . Широке застосування ІПП та їх тривалий прийом для лікування ерозивно-виразкових уражень СОШ привернули нашу увагу до вивчення ефекту тривалого застосування ІПП на мікробіоценоз товстого кишечнику та гісто-морфологічні особливості СОШ.

В літературному огляді ми навели всю доступну інформацію з даного питання і дійшли висновку про необхідність подальших досліджень в даній проблематиці. Так, в літературі є дані відносно морфологічних особливостей перебігу НПЗП-гастропатій, однак враховуючи, що НПЗП-гастропатії виникають не у всіх пацієнтів, які приймають довготривало ці препарати, то вивчення гістологічних особливостей СОШ у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП залишається важливим питанням. В літературі недостатньо висвітлені морфометричні особливості СОШ на фоні прийому ІПП, зустрічаються лише дані про зміни висоти епітелію СОШ на фоні проведеного лікування 5, 7, 72 .

Навіть велика кількість експериментальних робіт має достатньо суперечливі дані відносно ролі H. pylori в розвитку НПЗП-гастропатій 14 .

Відповідно до Маастрихтського консенсу IV інфекція Н. pylori є практично єдиним модифікуючим фактором ризику, який знижує вірогідність розвитку НПЗП-гастропатії 43, 204 . Однак, відповідно до положень консенсусу, відмічається різниця в ефективності проведення ерадикаційної терапії серед пацієнтів, які лише розпочали прийом НПЗП, та між тими, які довготривало приймають ці препарати. Так, у пацієнтів, які тривало приймають НПЗП, не відмічається прискорення загоєння ерозивно-виразкових уражень після проведення ерадикаційної терапії, на відміну від пацієнтів, які лише розпочинають прийом НПЗП 130, 139, 167, 204 . В Україні таких пацієнтів є більшість у зв'язку з безконтрольним та безрецептурним продажем НПЗП.

У багатьох дослідженнях доведено, що посередником зв'язку між ожирінням та ОА є біомеханічні фактори, які реалізовуються через перерозподіл збільшеної маси тіла на опорні суглоби [79, 279, 282]. Однак окрім великих механічних навантажень на аномальний хрящ останнім часом інтенсивно вивчаються метаболічні розлади та їх роль у взаємозв'язку ОА та ожиріння [63].Відомо, що рівень лептину прямо корелює з масою жирової тканини та безпосередньо впливає на імунну систему [149, 218, 258, 294]. Однак дані відносно кореляції лептину з наявністю ерозій в СОШ, спричинених довготривалим прийомом НПЗП, віком, H. pylori та статтю у таких пацієнтів в літературі відсутні. Тому ми вважали належним вивчити рівень сивороткового лептину саме у таких хворих.

Нами було обстежено 94 хворих на ОА, які регулярно більше 1 місяця приймали НПЗП з терапевтичною метою, серед них 32 чоловіки (34%) та 62 жінки (66%) у віці від 44 до 76 років (середній вік 64,1 ± 0,79 років), що перебували на лікуванні у терапевтичному, неврологічному, кардіологічному, гастроентерологічному відділеннях Республіканської клінічної лікарні МОЗ України.

Після проведеного ендоскопічного дослідження ерозії в антральному відділі шлунка були виявлені у 63 (67,1%) пацієнтів. У 31 (32,9%) пацієнта видимі ураження слизової оболонки шлунка не спостерігались. Серед 63 пацієнтів множинні ерозії антрального відділу шлунка спостерігались у 45 (47,9%) пацієнтів, поодинокі ерозії спостерігались у 18 (19,1%) пацієнтів, виразки ДПК - у 4 (4,3%) пацієнтів. В групі пацієнтів з ерозивними ушкодженнями СОШ H. pylori було виявлено у 17 (26,9%) пацієнтів, в пацієнтів без видимих ерозивних змін H. pylori виявлена у 18 (58%) пацієнтів.

При опитуванні хворих в нашому дослідженні особливу увагу звертали на наявність больового синдрому, його інтенсивність та локалізацію, наявність ознак диспепсичного синдрому. Так, больовий синдром спостерігався у 61,7% пацієнтів, нудота - у 8,5% пацієнтів, відрижка - у 18,1% пацієнтів, печія - у 22,3% пацієнтів, метеоризм - у 29,8% пацієнтів. Більше 50% хворих при появі диспепсичних скарг не зверталися до лікаря, а з метою купування симптомів самостійно коригували дієту чи періодично приймали ІПП. Таким чином, у зв'язку з відсутністю кореляції між клінічними проявами НПЗП-гастропатій і їх ендоскопічними ознаками, вважаємо за доцільне всім хворим, які тривалий час приймають НПЗП, призначати ЕФГДС на предмет виявлення НПЗП-гастропатій.

При аналізі морфологічних ознак НПЗП-гастропатій фовеолярна гіперплазія СОШ спостерігалась у 42 (66,7%) пацієнтів, проліферація гладком'язових клітин у власну пластинку - у 26 (41,3%) пацієнтів, видовження ямок - у 36 (57,1%) пацієнтів, повнокрів'я судин слизової оболонки - у 31 (49,2%) пацієнта. Жодна з наведених ознак не була присутня абсолютно у всіх пацієнтів. Таким чином, лише ретельний збір анамнезу пацієнта, проведення всіх необхідних клініко-лабораторних та інструментально-діагностичних обстежень дозволить поставити лікарю правильний діагноз.

У пацієнтів в групі з НПЗП-гастропатією та без видимих змін в СОШ суттєвої різниці в ступені запалення та стадії активності гастриту в тілі шлунка виявлено не було (p = 0,228, ?2 = 2,96 та p = 0,904, ?2 = 0,21 відповідно). В обох досліджуваних групах в тілі шлунка, незалежно від наявності чи відсутності ерозій в антральному відділі, переважав помірно виражений гастрит I ступеня активності. Так, в групі пацієнтів з НПЗП-гастропатією помірно виражений гастрит тіла шлунка зустрічався в 31,7% пацієнтів, а слабо виражений гастрит - в 15,9%. В групі пацієнтів без видимих ерозивних змін СОШ помірно виражений гастрит зустрічався в 19,3% пацієнтів, а слабо виражений гастрит - у 9,7%.

В антральному відділі у пацієнтів з НПЗП-гастропатією переважав помірно виражений гастрит I ступеня активності (p = 0,001, ?2 = 13,7), на відміну від пацієнтів без видимих змін в СОШ, де частіше було діагностовано слабо виражений неактивний гастрит (p = 0,0001, ?2 = 20,4). У 63,4% пацієнтів з НПЗП-гастропатією було діагностовано помірно виражений гастрит антрального відділу шлунка, на відміну від пацієнтів без видимих змін СОШ, де переважав слабо виражений гастрит антрального відділу шлунка (61,3%).

Відповідно до отриманих результатів, у пацієнтів з Н. pylori в групі з НПЗП-гастропатією частіше спостерігався атрофічний гастрит (p<0,05), на відміну від групи пацієнтів без НПЗП-гастропатії, де чіткої кореляції між атрофією СОШ та H. pylori виявлено не було. В групі пацієнтів з НПЗП-гастропатією відсоток пацієнтів з атрофічним гастритом становив 25,4%, що в 1,6 разів (р<0,05) перевищував відсоток пацієнтів в групі без НПЗП-гастропатії.

H. pylori зустрічалася з високою частотою в групі пацієнтів без НПЗП-гастропатії - у 58%, тобто, згідно з нашими результатами, H. pylori не булафактором-ризику розвитку НПЗП-гастропатії у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП.

Висота слизової оболонки в групі пацієнтів без НПЗП-гастропатії становила 61,6±2,3 мкм, площа поперечного перерізу парієтальних клітин - 101,7±3,5 мкм2. Досліджувані морфометричні показники достовірно не відрізнялися від контрольних значень, однак висота епітелію в антральному відділі була достовірно вищою на 12,8% (р?0,001), ніж в групі з НПЗП-гастропатією.

В групі пацієнтів з НПЗП-гастропатією висота слизової оболонки становила 53,7±1,8 мкм, площа поперечного перерізу парієтальних клітин - 92,3±1,9 мкм2. Встановлено, що висота слизової оболонки антрального відділу шлунка пацієнтів з НПЗП-гастропатією у порівнянні з контрольною групою була достовірно нижча на 10,5% (р<0,001). Площа поперечного перерізу парієтальних клітин була достовірно нижчою на 17% (р<0,001) у порівнянні з контрольною групою.

Ми проаналізували також морфометричні зміни в СОШ в залежності від наявності атрофії в СОШ. Було виявлено, що у пацієнтів з НПЗП-гастропатією з неатрофічним гастритом висота епітелію в антральному відділі становила 50,3±2,4 мкм, а в пацієнтів з атрофічним гастритом - 42,6±4,6 мкм. Таким чином, висота епітелію в антральному відділі шлунка у пацієнтів з НПЗП-гастропатією з неатрофічним гастритом була достовірно вищою на 15,3% (p<0,05), ніж в пацієнтів з атрофічним гастритом.

Під час дослідження сивороткового рівня лептину виявлено, що рівень лептину в жінок складав 15,59±6,69 нг/мл, а у чоловіків - 11,05±6,6 нг/мл. Між рівнем лептину та масою тіла існував міцний кореляційний зв'язок (r=0,65; р = 0,0001). Однак, нами не було встановлено достовірного кореляційного зв'язку між рівнем лептину та віком пацієнтів (r=-0.064; p = 0,54).

Ми порівняли рівень лептину в групі пацієнтів з ерозіями і в групі без видимих ерозивних змін і виявили, що в групі пацієнтів без видимих ерозивних змін в СОШ він становив 15,07±6,54, що на 25% вище (р<0,05), ніж у пацієнтів з НПЗП-гастропатією (11,96±7,42). Враховуючи, що H. pylori є одним з можливих факторів-ризику розвитку НПЗП-гастропатій, ми дослідили вплив бактерії на сиворотковий рівень лептину. Відповідно до отриманих результатів в групі з ерозивними ушкодженнями СОШ H. pylori було виявлено у 17 пацієнтів (26,9%), в групі без видимих ерозивних змін СОШ - у 18 пацієнтів (58 %) (?2=8,59; p = 0,003).

Ми проаналізували також морфологічні особливості СОШ в пацієнтів в залежності від рівня лептину. В залежності від ступеня запалення СОШ в антральному відділі всі пацієнти були поділені на три групи: 1 група - запалення СОШ було відсутнє, 2 група - спостерігався слабкий ступінь запалення та 3 група - пацієнти з вираженим ступенем запалення СОШ. Відповідно до отриманих результатів, що наведено на рис. 4.4, в пацієнтівз відсутнім запаленням СОШ рівень лептину становив 13,4 ±3,11 мкг/л, в пацієнтів з I ступенем запалення рівень лептину складав 13,65±7,88 мкг/л, в пацієнтів з II ступенем запалення рівень лептину становив 14,05±6,25 мкг/л. Достовірної різниці в залежності рівня лептину від стадії активності гастриту також виявлено не було (p = 0,61).

В нашій роботі ми проаналізували кількісний і якісний склад мікрофлори товстого кишечнику у пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП. В калі пацієнтів, які не приймали НПЗП, крім таких симбіонтів, як Bifidobacterim adolescentis та Lactobacillus acidophilus, висівали неширокий спектр бактерій. Незначними були кількісні показники висіву Enterococcus, Escherichia coli та грибів роду Candida. Концентрація Enterococcus складала 102 КУО/г, концентрація Escherichia coli - 104 КУО/г, концентрація грибів роду Candida - 103 КУО/г. В незначній кількості (103 КУО/г) висівався Staphylococcus epidermidis.

У всіх пацієнтів з довготривалим прийомом НПЗП якісний і кількісний склад мікрофлори шлунка зазнавав суттєвих змін. Більш виражені зміни спостерігались у пацієнтів з НПЗП-гастропатіями. Так, у пацієнтів з ерозивними ураженнями СОШ колонізація Escherichia coli становила (1,34±0,30)?106, що в 32 рази (p<0,001) перевищувала показник в контрольній групі. Колонізація Enterococcus у пацієнтів з НПЗП-гастропатіями збільшувалась в 700 разів (p<0,01) і становила (1,2±0,3)?105. В 151 разів (p<0,001) зростала концентрація Staphylococcus epidermidis. Концентрація Bifidobacterium, Lactobacillus зменшувались у 100 разів (p<0,001) і 1000 разів (p<0,01) відповідно.

...