1.1 Эпидемиология и медико-социальное значение рефрактерной артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее важных проблем для здравоохранения во всем мире [1-15]. По оценкам экспертов ВОЗ АГ занимает третье место среди причин инвалидизации и первое - среди причин смертности. По прогнозам экспертов, в 2025 году в мире будет более 1,5 млрд. больных АГ [1, 13].

U. Kintscher (2013) указывает, что в 2004 году АГ была причиной смерти 7,5 млн человек в мире, что составляет 12,8% от общего числа смертей во всем мире, а уже в через 10 лет число умерших в связи с заболеваниями, связанными с АГ, составило уже более 10 млн человек. В структуре “DALYs” (disability-adjusted life years), представляющего сумму YLL (годы жизни, потерянные в связи с преждевременной смертью) и YLDs (годы, прожитые с длительным ограничением трудоспособности) АГ занимает первое место (7% в общей структуре причин сокращения продолжительности жизни), опережая такие факторы риска как курение и злоупотребление алкоголем [14].

Эпидемиологические исследования убедительно доказывают связь АГ с риском ИМ, ОНМК, СН, развитием кардио-ренального синдрома. Доказано, что снижение систолического АД на 2 мм рт ст. у пациентов с АГ снижает на 10% риск смерти от ОНМК и на 7% - от ИМ. По другим оценкам 54% всех инсультов и 47% случав ИБС связано с АГ [2, 15, 16].

Следует отметить, что число людей страдающих АГ в различных регионах мира отличается. Например, в США стандартизованные по возрасту показатели распространенности АГ составляют в среднем 21,0 % для мужчин и 19,7 % - для женщин. В Канаде этот показатель составляет соответственно 23,5% и 15,6%, а в Великобритании - 34,7% и 25,7%. Наиболее высокие показатели распространенности АГ в Европе характерны для Испании - 41,7% среди мужчин, 39,0% - среди женщин, наиболее низкие - в Греции (18,5% и 15,9% соответственно). В Турции АГ встречается у 21,8% мужчин и у 30,9% женщин, в Египте - у 25,9% мужчин и 29,3% женщин [13, 17].

В странах Магриба (данные исследования ЕТНNA) АГ регистрируется среди 45,7% лиц старше 30 лет. При этом у 18,5% обследованных с АГ отмечаются проявления ГЛЖ, а у 10,0% - ассоциированные с АГ изменения сосудистого дна в виде ретинопатии [19]. В работе Maiz H.B. et al. (1999) показано, что в вилайете Тунис в конце пришлого века было 11,9% лиц старше 18 лет с проявлениями АГ, в то время как в вилайете Сильяна - всего 6,5%. Иными словами, в сельской местности распространенность АГ вдвое ниже, чем в городе. Наиболее высок риск АГ у тунисских женщин старше 40 лет, предрасполагающими факторами являются ожирение, СД, применение оральных контрацептивов, курение. Так, среди женщин, принимающих оральные контрацептивы, число больных АГ составило 15,2%, а среди тех, кто использовал другие методы контрацепции - только 8,8% [19]. В более современной статье Jarraya F. et al. (2012) показано, что в настоящее время в Тунисе АГ страдают 30,6% взрослых. В Тунисе с 1993 года действует национальная программа обеспечения медицинской помощью лиц страдающих АГ, однако в настоящее время только 42,9% больных обслуживаются в государственных центрах общественного здравоохранения и только 84,0% больных с АГ регулярно получают антигипертензивные лекарственные средства [10].

В Японии АГ отмечается у 42,7% мужчин и 35,0% женщин, для этой страны характерен такой фактор риска как постоянная сверхурочная работа при высокой интенсивности трудовых процессов (феномен «кароси») [17, 21].

В Индии распространенность АГ колеблется от 24,5% (среди мужчин) и 23,2% (среди женщин) в северных штатах страны до 31,8% (среди мужчин) и 27,8% (среди женщин) в западных штатах [22].

В Китае частота выявления АГ среди мужчин составляет 28,8%, среди женщин - 26,6%, в Таиланде - соответственно 22,1% и 21,4% [17, 23, 24].

Для большинства стран Африки характерна более высокая частота АГ среди женщин - в ЮАР 23,4% против 22,9% у мужчин, в Танзании - 32,3% против 30,2%, в Зимбабве - 41,0% против 25,3% [25].

В странах СНГ эпидемиологические показатели распространенности АГ в целом соответствуют уровням, характерным для развивающихся стран. Так, в России АГ отмечается у 39,9% мужчин и у 41,1% женщин, при этом ежегодно выявляется до 0,5 млн. больных ГБ, из них каждый третий больной до этого не знал о своем заболевании [26].

АГ - одно из самых распространенных заболеваний в Украине. Так, в 2014 году зарегистрировано почти 13 млн человек, больных АГ, что составляет 32% взрослого населения страны. Ежегодно при обращении людей впервые в лечебно-профилактических учреждений оказывается более 1 млн больных с АГ[1, 27, 28].

Анализ общей смертности населения Украины свидетельствует, что 65% составляет смертность от болезней системы кровообращения. Этот показатель обусловлен в основном двумя причинами - ИБС и цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ), удельный вес которых в структуре смертности от болезней системы кровообращения составляет соответственно 67 и 22% [28].

Неблагоприятная эпидемиологическая ситуация, сложившаяся в Украине по АГ и вызванных ею осложнений, может быть существенно исправлена, если принять во внимание тот факт, что высокое АД успешно корректируется. Однако, по даннымэкспертов Украинской ассоциации кардиологов, Всеукраинского общественного объединения против гипертензии и ННЦ «Институт кардиологии им. М.Д. Стражеско НАМН Украины», население недостаточно информировано о АГ и возможности предотвращения тяжелых ее осложнений. Среди лиц с АГ знают о наличии заболевания 63% больных, из них лечатся лишь 38%, причем эффективно только 14% [27].

В разных регионах мира эпидемиология АГ подчиняется следующим закономерностям. В экономически развитых странах, где в последние 30 лет проводится целенаправленная политика по снижению распространенности факторов риска АГ (социальный маркетинг и пропаганда здорового образа жизни, борьба с курением, повышение престижа занятий спортом), распространенность АГ снижается. Так, в странах Западной Европы уровень систолического АД среди мужчин в среднем снижается на 2,1 мм рт ст за 10 лет. Соответственно в странах Центральной и Восточной Европы снижение АД составило за тот же срок соответственно 1,1 и 1,5 мм рт ст. В то же время в развивающихся странах Африки и Азии отмечается рост рапространенности АГ. Это привело к тому, что с 1990 года в мире показатели DALY увеличились на 29% для ИБС и на 19% - для цереброваскулярной патологии [13, 14].

В связи со значительными медико-социальными и демографическими потерями, обусловленными АГ, проблема контроля АД у больных становится все более актуальной. Большинство РКИ демонстрируют четкую связь между снижением АД и существенным уменьшением кардиоваскулярного риска [29-32]. Национальное исследование здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), проведенное в 1988-1994 и в 1999-2008 показало, что в США контроль АД у пациентов с АГ улучшился с 27,3% в конце ХХ века до 50.1% в 2007-2008 гг [29]. Однако, до сих пор у половины больных, получающих антигипертензивную терапию, достичь целевых значений АД не удается. В странах ЕС только у 37% больных с АГ удается достичь рекомендованных значений АД [30].

Более детальный анализ показывает, что кроме таких причин недостаточно эффективного контроля АД, как наличие сопутствующей патологии и низкая комплаентность пациента, имеют место случаи так называемой рефрактерной АГ.

Рефрактерная АГ определяется как стойкое повышение АД выше целевого уровня, несмотря на одновременное использование трех и более антигипертензивных препаратов в адекватных дозах различных классов, включая диуретик. Кроме того, к рефрактерной АГ относят все клинические случаи, когда удержание целевых уровней АД требует приема четырех и более антигипертензивных препаратов [1-12, 31, 32].

Распространенность рефрактерной АГ составляет 5-30 % [1, 4, 29, 31]. Так, по данным NHANES рефрактерная АГ встречается у 12,8% больных [29]. Сравнимые уровни распространенности рефрактерной АГ отмечают испанские авторы. Согласно данным Испанского национального реестра мониторинга офисного АД данный вид патологии встречается у 14,8% больных [33]. В то же время, такие известные РКИ, как ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) [34], ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [35], ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Patients Living with Systolic Hypertension) [36] отмечают, что распространенность рефрактерной АГ значительно выше и составляет от 25 до 35% от общего числа больных с АГ.

Последний систематизированный обзор, подготовленный Кохрановским сообществом [37], отмечает, что частота рефрактерной АГ составляет от 15 до 30% среди пациентов, получавших антигипертензивную терапию. По даннім Daugherty A. et al. у пациентов с рефрактерной АГ риск кардиоваскулярных событий значительно выше чем при корригируемой терапией АГ - ОР=1.47 (95% ДИ: 1.33-1.62) [38]. Roberie D. R. et al. (2012) утверждают, что в течение последних 25 лет частота РАГ в США выросла с 8,8% по 20,7% [39].

1.2 Клинико-патогенетические параллели рефрактерной артериальной гипертензии

Безродная Л.В. (2011) указывает, что распространенность рефрактерной АГ будет возрастать в связи с увеличением продолжительности жизни и тенденции к более частой заболеваемости СД, ожирением, сонным апноэ и хронической болезнью почек [45].

Единой классификации рефрактерной АГ не существует, однако большинство авторов различают псевдорефрактерную и истинно рефрактерную АГ. По их мнению, в большинстве случаев клиницист сталкивается с псевдорефрактерной АГ, при которой устранение причины рефрактерности, позволяет достичь целевого уровня АД. Реже встречается истинно-рефрактерная гипертензия [46, 47].

К причинам псевдорефрактерной АГ относится так называемая «офисная» гипертензия и псевдогипертензия у пожилых людей, а также «офисная» псевдогипертензия, связанная с несоблюдением правил измерения АД. У мнительных больных, с проявлениями повышенной эмоциональности, сенситивности, у пациентов стревожными растройствами встречается так называемая гипертензия «белого халата» [48].

Большое значение имеет низкая приверженность пациента к лечению, обусловленная недоверием врачу, недостаточной осведомленностью относительно проблемы АГ, общим низким культурным уровнем пациента, когнитивным дефицитом и мнестическими растройствами, социально-экономическим фактором. Комплаентность снижается при полипрагмазии, при нерациональном режиме назначения препаратов, при возникновении побочных эффектов, при индукции страха возникновения побочных эффектов третьими лицами. Попытка корректировать АД при АГ без модификации образа жизни также, как правило, не дает ожидаемого эффекта у лиц с избыточной массой тела и повышенной калорийностью рациона, курильщиков, лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, энергетиками, другими кофеин-содержащими напитками (крепкий чай, кофе, мате), спортивными напитками и предтренировочными комплексами, содержащими экстракты гуараны, герани, эфедры и кхата; при чрезмерном употреблении поваренной соли [46, 49].

В ряде случаев у больных имеет место некоррегированная перегрузка объемом, обусловленная снижением функционального почечного резерва, применением антигипертензивных средств и, в том числе, диуретиков в неадекватных дозах, а также чрезмерным употреблением соли и жидкости. Кроме того, повышению АД способствует прием кортикостероидов, анаболических стероидов, симпатомиметиков, антихолинестеразных средств и холинолитиков, нестероидных противовоспалительных средств, пероральных контрацептивов, трициклических антидепрессантов, циклоспорина, эритропоэтинов, хлорпромазина, ингибиторов моноаминоксидазы, некоторых адаптогенов (настойка женьшеня, аралии, китайского лимонника, пантокрин, рантарин) и ноотропов (идебенон), аналептиков и т.д. [46, 49, 50].

В литературе имеются указания на снижении эффективности антигипертензивной терапии при синдроме сонного апноэ и синдроме инсулинорефрактерности [51-53]. Имеет значение также наличие недиагностированной вторичной АГ, последнюю в настоящее время считают основной причиной рефрактерной АГ [54].

Что касается технических ошибок при измерении офисного АД, то наиболее часто врач определяет неверные значения АД при использовании узкой манжеты у пациентов с ожирением либо с гипертрофией мышц плеча, при быстром выпускании из манжеты воздуха, при измерении АД без предварительного отдыха пациента, при измерении АД только на одной руке. Следует отметить, что применение стандартной манжеты (размеры 22-32 см) у пациентов с окружностью плеча более 35 см приводит к завышению АД, использование же стандартной манжеты для измерения АД на худой руке, наоборот, -- к ложному его занижению. Более точные результаты достигаются при использовании манжеты с "У"-образной камере, обеспечивающей равномерное давление на артерию [46, 55].

По мнению украинских и российских авторов, только у 5-10% пациентов, у которых не удается адекватно контролировать АД, гипертензия является истинно-рефрактерной [46-48, 56]. В то же время в странах ЕС и США, авторы указывают, что в условиях стационара частота встречаемости истинно-рефрактерной гипертензии может составлять до 30% [2, 4, 5, 46, 57]. Это связано с тем, что в мире в стационаре лечатся в основном лица с тяжелым общим состоянием, у которых нередко имеются различные коморбидные состояния. В ряде случаев успешное лечение АГ возможно только при применении инвазивных методов лечения данных состояний [58, 59].

К наиболее частым причинам рефрактерной АГ, относят реноваскулярную АГ, ХБП, нейрогенные АГ (гипертензионно-ликворный синдром, диэнцефальный синдром), порфирию, заболевания, способствующие гиперкапнии (ХОЗЛ, синдром Пиквика, пневмосклероз, ночное апноэ), феохромоцитому, первичный альдостеронизм; болезнь и синдром Иценко-Кушинга, коарктацию аорты, недостаточность аортального клапана, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, паранеопластический синдром при ряде злокачественных новообразований [2, 46, 56, 60, 61],

При ГБ случаи рефрактерности к антигипертензивной терапии встречаются при ее тяжелом течении, обусловленном поражением органов-мишеней. Такие варианты заболевания чаще всего наблюдаются у пациентов с мало- или бессимптомным повышением АД при отсутствии адекватной антигипертензивной терапии в дебюте заболевания [46, 62, 63].

Одним из наиболее важных элементов патогенеза РАГ является активность симпатических нервов почечных артерий [26, 40-42, 64]. Постганглионарные адренергические волокна почечного нерва выступают источником афферентной импульсации, которая обеспечивает активацию САС и РААС с формированием предпосылок для гиперальдостеронизма [64, 65].

Учитывая особенности симпатической иннервации почки, а именно то, что афферентные и эфферентные симпатические нервные волокна, иннервирующие почку, проходят непосредственно в стенке главной почечной артерии (ПА), тесно оплетая ее периметр.

Другими словами, одним из механизмов рефрактерности являются особенности функционирования вегетативной нервной системы, в том числе на уровне симпатической иннервации органов-мишеней, и почки в том числе [42, 64-68]. Симпатическая иннервация почек происходит за счет сети постганглионарных нейронов. Следует отметить, что почечная артерия имеет уникальную систему иннервации, к ней одновременно прилежат эфферентный и афферентный нервы [69]. При этом ганглионарные образованиям первично расположены в адвентициальном слое [42]. Симпатическая активация наряду с гуморальными факторами регуляции функций юкстагломеруллярного аппарата ведет к стойкой вазоконстрикции и ретенции натрия [69, 70, 71].

Тела клеток почечных афферентных нервов находятся в ганглиях спинного ипсилатерального корешка (Th6-L4). Оттуда восходящие сигналы достигают сосудодвигательного центра в продолговатом мозге. Почечные афферентные чувствительные нервы реагируют на растяжение (механорецепторы), почечную ишемию, гипоксию или другие раздражители (хеморецепторы), увеличивая почечную афферентную активность [66, 72, 73]. Электрическая стимуляция афферентных почечных нервов повышает уровень АД [42] и индуцирует мезентериальную и мышечную вазоконстрикцию [74, 75]. Соответственно афферентная почечная денервация ослабляет эти эффекты и задерживает развитие или предотвращает АГ в некоторых экспериментальных моделях у животных [76-80].

В недавно опубликованном докладе Mahfoud F было показано [81], что расположение симпатических нервных элементов в ПА как по длиннику артерии, так и в отношении фронтальной и сагиттальной плоскости неодинаково. Наибольшая плотность нервных волокон характерна для проксимального к аорте участка ПА, а также для передней поверхности артерии в проксимальной трети ПА - на глубине 0,2-2 мм находится до 44% всех нервных элементов. В дистальной трети ПА расположение симпатических постганглионарных волокон несколько иное - во внутреннем слое расположено до 76% элементов по задней поверхности и до 63% - по передней поверхности.

В проведенных ранее патоморфологических исследованиях на трупном материале и на лабораторных животных-млекопитающих было показано, что расположение аргирофильных нервных элементов в толще стенки ПА имеет следующие закономерности: убывание плотности аргирофильных элементов в более глубоких отделах интимы, уменьшение плотности с удалением от аорты [82-84].

Сотрудниками НИИ им. Стражеско предложена биомеханическая модель сердечно-сосудистой системы, представляющая собой замкнутую систему кровообращения с двумя функционально и структурно различными насосами, сокращающимися одновременно и создающими эффект «демпфера», от которого зависит АДс. При этом левый желудочек создает АД 120 мм рт. ст., а правый - только 25 мм рт. ст., но при этом и в большом, и в малом круге кровообращения минутный объем одинаков - около 5 л. Таким образом, реальный минутный объем сердца составляет 10 л, а коэффициент полезного действия - соответственно не 18%, а около 30%. Сооответственно увеличивается и потребность в кислороде [85].

Известно, что в организме взрослого человека в состоянии покоя центральные распределительные сосуды - артерии эластичного типа - принимают в систолу около 70 мл крови. Дистальной границей этого звена сосудистой системы принято считать артериальные ветви, относящихся к более чем одному органу. Стенки аорты и ее крупных ветвей состоят в основном из коллагена и эластина с относительно малым количеством гладких мышц, благодаря чему энергия, расходуемая в систолу на растяжение упругих стенок магистральных артерий, используется для поддержки кровотока в диастолу. Так реализуется демпферная функция эластичных сосудов [85]. Далее следует участок дополнительного инкремента АД для продвижения крови, размещенный в области крупных ветвей аорты, еще дальше - участок прекапилляров со сфинктерами, регулирующий общее периферическое сопротивление, формируя диастолическое АД.

Проведение последовательного измерения давления в аорте, артериях руки и ноги как у пациентов с нормальным давлением, так и с АГ показало, что на дистальных участках артериального русла АД возрастает. Этот эффект непосредственно связан с вазоконстрикцией. Результаты гистологических исследований показали, что в области восходящей дуги аорты содержится не более 17 гладких мышечных клеток на 10000 мкмІ, в средней части нисходящей аорты содержится 25 клеток на 10 000 мкмІ, а в нижней - 38 на 10 000 мкмІ [82].

Таким образом, в дистальных отделах аорты происходит волнообразное сокращение гладких мышечных клеток, в результате чего линейная скорость увеличивается и растет АД. Имеются данные исследований, свидетельствующие, что гладкие мышцы брюшной аорты стимулирует симпатическая нервная система, причем именно в месте отхождения почечных артерий [86]. Эта же анатомическая зона ответственна за иннервацию почек и надпочечников, в частности, стимуляция симпатической системы вызывает выброс адреналина и активацию ренин-ангиотензин-алидостероновой системы.

В ряде исследований было показано, что при повышенном АД количество импульсов симпатической нервной системы на 100 сокращений сердца возрастает [87-89].

1.3 Интервенционное лечение рефрактерной артериальной гипертензии

Учитывая вышеизложенное, перспективным является применение катетерной радиочастотной симпатичная денервации почечной артерии (КРСДПА), которая позволяет провести селективную денервацию симпатических ганглиев без нарушения функции почек и иннервации органов брюшной полости и нижних конечностей [6, 58, 59, 90-102].

Радиочастотная абляция (РЧА) - малоинвазивная лечебная методика, основанная на использовании объекта преобразования энергии электромагнитных волн радиочастотного диапазона в тепловую, вследствие чего возникает локальное нагревание ткани и коагуляционный некроз в месте воздействия. Высокочастотные волны, излучаемые игольчатым электродом приводят к активации ионов в клетках и в межклеточной среде и к локальному повышению температуры в зоне действия электрода, что приводит к разрушению клеточных элементов. Температура в очаге некроза обычно не превышает 99°С [90, 91].

Безопасность метода симпатической денервации почек и его антигипертензивное эффективность была изучена в нескольких клинических исследованиях [92-95]. В исследовании SYMPLICITY HTN-1, проведенном Krum H. et al. (2009) применение КРСДПА позволило существенно снизить средние значения АДс у оперированных больных с 177±20 мм рт ст до 163±12 мм рт ст через месяц после вмешательства и АДд - с 101±15 мм рт ст до 90±9 мм рт ст, при чем эффект от КРСДПА сохранялся на протяжении 12 месяцев с тенденцией к дальнейшему снижению АД. Следует отметить, что, если до оперативного вмешательства пациенты в среднем применяли 4-7 антигипертензивных препаратов, то после проведенного лечения число препаратов сократилось до 2-3. Авторы отмечают снижение продукции норадреналина после вмешательства на 47% (95% ДИ 28-65%) [92].

Согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC), а также положениям руководства 7-го пересмотра Объединенного национального комитета США по профилактике, диагностике, оценке и лечению повышенного артериального давления (JNC 7) разработка дополнительных подходов к существующему лечения рефрактерной гипертензии, состоящий из изменения образа жизни в сочетании с комбинированной фармакотерапии, является приоритетной клинической задачей. Чрескожная катетерная транслюминальная почечная абляция с помощью электромагнитной энергии диапазона радиочастот - сравнительно новый подход к обеспечению устойчивого снижения АД у пациентов с рефрактерной гипертензией [90, 93, 94]. Этот инновационный метод уже вошел в клиническую практику во многих странах для лечения рефрактерной АГ, но в Украине его применение все еще ограничено несколькими клиническими центрами [95]. Потенциал для его клинического применения основывается на ведущей роли симпатической гиперактивности для поддержания высоких значений АД у пациентов срефрактерной АГ.

В связи с этим, специалистами всего мира воздагались большие надежды на результаты многоцентровых клинических исследований SYMPLICITY HTN-2 и SYMPLICITY HTN-3 [96-99]. Ожидалось, что блокирование участка симпатической нервной системы, которая отвечает за иннервацию почек и надпочечников, с помощью селективной абляции, является перспективным в клиническом плане [58].

Следует отметить, что в ХХ веке делались попытки неселективной десимпатизации путем хирургического вмешательства в объеме спланхниоганглионэктомии и периартериальной десимпатизации, однако данные операции приводила к многочисленным осложнениям. Оперативные вмешательства приводили к ортостатической гипотензии, возникновению тахиаритмий, дисфункции мочевого пузыря и кишечника, сексцуальной дисфункции, при торакальном доступе - к повреждению лимфатических протоков и ателектазам. Кроме того, снижение АД наблюдалось после таких операций только у половины больных, в связи с чем появлением достаточно эффективных медикаментозных средств контроля АД от этой практики повсеместно отказались [58].

Поставленная задача может быть решена путем воздействия на стенку аорты в области устья почечных сосудов с использованием радиочастотной абляции либо иного воздействия с минимальными изменениями в стенке сосуда, не препятствующими нормальной функции эндотелия [59, 90, 91].

Процедура чрескожного малоинвазивного вмешательства характеризуется коротким временем восстановления, а также отсутствием значительных системных побочных эффектов. Эффективность и безопасность метода были подтверждены в исследованиях Symplicity HTN-1 (с длительным катамнестическим наблюдением) и Symplicity HTN-2 [92, 96, 97].

Долгосрочная безопасность процедуры катетерной РЧА была исследована при длительном наблюдении за группой больных (n = 153) по окончании исследования Symplicity HTN-1. В этой группе у 97% пациентов (149 из 153) не было осложнений. Четыре острых процедурные осложнения включали трех псевдоаневризмы бедренной артерии и одну диссекцию почечной артерии. Случаев поздних осложнений оперативного вмешательства не было. У одного пациента через 6 месяцев после процедуры по данным КТ и ангиографии было выявлено прогрессирование существующего стеноза в устье одной почечной артерии, который был успешно устранен с помощью стентирования. Следует отметить, что локализация стеноза не совпала с областью, где проводилась абляция. Оценка функции почек показала, что в течение первого года наблюдения уровень СКФ остается стабильным, а после 2 лет не было случаев удвоения уровня креатинина сыворотки или случаев развития хронического заболевания почек на стадии 4 или 5 (хроническая почечная недостаточность) [42].

В многоцентровое проспективное рандомизированное клиническое исследование SYMPLICITY HTN-2 были включены пациенты с рефрактерной АГ и уровнем офисного АДс более 160 мм рт.ст. (или 150 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа) [96]. Рандомизация участников проводилась без каких-либо изменений в предыдущей схеме приема антигипертензивных препаратов. Первичной конечной точкой было изменение уровня АД на этапе наблюдения 6 месяцев. После первичного скрининга из 190 пациентов 106 были рандомизированы или на немедленное проведение РЧА (n = 52), или на задержку выполнения процедуры (контрольная группа) (n = 54). Обе группы имели схожие базовые характеристики и режим приема антигипертензивных лекарств, за исключением расчетной величины скорости клубочковой фильтрации. Офисный САД / ДАД в основной группе снизился на 32/12 мм рт.ст. (базовый уровень - 178/96 мм рт.ст., р<0,0001), тогда как никаких изменений в контрольной группе не произошло. Разница в уровне офисного АДс / АДд в обеих группах через 6 месяцев составила 33/11 мм рт.ст. (р<0,0001). После учета эффекта увеличения доз антигипертензивных препаратов эта разница составляла 31 и 11 мм рт.ст., соответственно (р<0,0001). Амбулаторное мониторирование АД в течение 24 часов, что было выполнено в ограниченного количества пациентов из обеих групп (n = 20), показало аналогичный, хотя и менее выраженный, характер изменений АД через 6 месяцев после оперативного вмешательства (-11 / -7 мм рт.ст. , p = 0,006 для уровня АДс, р = 0,014 для уровня АДд) по сравнению с Д -3 / -1 мм рт.ст. в контрольной группе. Разница в уровне АДс и АДд при домашнем мониторировании была соответственно 22/12 мм рт.ст. (р<0,0001 по сравнению с контролем). В результате применения КРЧА удовлетворительный контроль АД был достигнут у 39% или в 82% случаев, тогда как аналогичные показатели в контрольной группе составили 3 и 24%. В десяти из 49 пациентов (20%), которым было проведено оперативное лечение на протяжении следующих 6 месяцев был снижен прием антигипертензивных средств, тогда как в группе контроля - только в трех случаях из 51 (6%, p = 0,04). При дальнейшем анализе данных было показано, что после стандартизации всех данных за приемом антигипертензивных средств снижение АД у больных, которым была проведена процедура десимпатизации, составило 31/12 мм рт.ст. (p <0,0001).

В исследовании Symplicity HTN-2 интраоперационные и ранние послеоперационные осложнения, которые требовали лечения, были редкими. В одном случае возникла псевдоаневризма бедренной артерии, еще в одном случае отмечалось снижение АД после процедуры, потребовавшее уменьшения дозы антигипертензивных препаратов. В одном случае отмечались проявления инфекции мочевыводящих путей, в другом потребовалась госпитализация в связи с парестезией и дорсалгией. У семи из 52 пациентов (13%), перенесших РЧА, наблюдалась преходящая брадикардия во время процедуры, что потребовало применения атропина. Функция почек, которую оценивали по уровню сывороточного креатинина, расчетной скорости клубочковой фильтрации и содержанием цистатина С, оставалась без изменений по сравнению с исходными данными в обеих группах в течение 6 месяцев. В течение 6 месяцев при визуализации почечных сосудов было выявлено возможное прогрессирование основного атеросклеротического поражения у одного пациента, не требовавшее дополнительного лечения [96].

Интересные результаты были получены в другом фрагменте этого исследования. Выборка на данном этапе включала 37 больных с рефрактерной АГ. Применение селективной РЧА привело к снижению уровня АДс и АДд на пике выполнения нагрузки на 21/5 мм рт.ст. и 29/9 мм рт.ст. в период восстановления, в то время как частота сердечных сокращений и потребление кислорода во время нагрузки практически не изменились [97].

К 1 января 2012 года, когда начиналась работа над диссертацией, опыт применения РЧА симпатических волокон ПА был ограничен. Но за последние три года был достигнут существенный прогресс в применении данного подхода.

До недавнего времени в США проводилось исследование Symplicity HTN-3, которое после получения предварительных результатов было остановлено досрочно [99, 100]. Неприятным сюрпризом для исследователей оказалось отсутствие значимых различий в клинических исходах у больных рефрактерной АГ, которым выполнялась ренальная денервация и имитационная интервенция («sham procedure») [100]. Главный редактор Европейского Кардиологического журнала, Т. Lьscher, утверждает, что неудача с SYMPLICITY HTN-3 делает проведение дальнейших клинических исследований в этом направлении невозможным [101]. В то же время, ряд исследователей указывают на дефекты дизайна и программы исследования, в частности на недостаточную однородность клинических групп в связи с отсутствием четких критериев отбора пациентов для интервенционной терапии, определения объема предстоящего вмешательства, в том числе числа точек воздействия и их локализации в различных сегментах ПА. Следует отметить, что треть всех больных принявших участие в исследовании являются афроамериканцами и именно у этой группы имитационное воздействие дало наилучший результат в плане снижения АД. У этих же пациентов были определенные отличия в составе компонентов фармакотерапии - вместо ИАПФ афроамериканцы, как правило, получали системные вазодилятаторы, что связано в частности с высокой частотой генетически обусловленной (мутации гена АСЕ) рефрактерности к ИАПФ [100].

Исследования долгосрочного эффекта почечной симпатической активации при АГ проводятся в странах Европы и Канаде. Потребность в проведении лонгитудинального проспективного исследования антигипертензивного эффекта определяются тем, что нервные волокна способны регенерировать [64, 102]. Следует подчеркнуть, что при длительном наблюдении в исследовании Symplicity HTN-1 не наблюдалось ослабление антигипертензивного эффекта в течение 24 месяцев, что позволило исследователям предположить, что этого в течение периода функциональной реиннервации не произошло [92, 97, 103].

Отсутствие надежных маркеров для оценки эффекта десимпатизации, также требует дополнительной дискуссии. Имеются определенные методологические достижения в оценке адренергической функции (полученные при выполнении микронейрографии и определении органоспецифического выброса норадреналина, а также проведения количественной ЭЭГ при стимуляции симпатических нервных волокон), однако до сих пор нет унифицированной клинической методики определения успешности абляции почечных симпатических волокон во время процедуры [66, 67, 104-108].

Следует отметить, что сосуды и мозговое вещество надпочечников имеют только симпатическую иннервацию, что позволяет рассматриватьь десимпатизацию ПА как эффективный метод снижения активации САС как на невральном, так и на гуморальном уровне [66].

Мониторинг гуморальных показателей (уровень катехоламинов крови и их метаболитов метанефрина и норметанефрина, уровень экскреции с мочой ванилилминдальной кислоты) технически сложен, требует особых условий отбора образцов и не дает достаточно точных для потребностей диагностики результатов [104, 105].

Инструментальные методы оценки вариабельности сердечного ритма и АД, которые некоторые авторы считают достаточно специфичными методами оценки состояния вегетативной нервной системы, не всегда доступны [106, 107]. Это же касается использования количественной оценки параметров ЭЭГ на фоне избирательной стимуляции симпатических нервных волокон (как правило, исследуются точки, расположенные в областях иннервации тройничного, языкоглоточного, седалищного, большеберцового, малоберцового, срединного, или локтевого нервов, реже зоны, иннервируемые малым и большим затылочными нервами) [108].

Недавно, Zuern et al предположили что хорошим предиктором эффективности симаптической денервации является оценка чувствительности барорецепторов сердца [109]. Dцrr et al показали, что у пациентов с хорошим ответом на процедуру КДРСПА имеет место повышение уровня в сыворотке крови таких биологически активных соединений, как растворимая fms-подобная тирозин-киназа 1-го типа sFLT-1, являющаяся рецептором к эндотелиальному фактору роста сосудов, а также молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и сосудистой клеточной адгезии VCAM-1 [110]. Техническая сложность и значительная стоимость определения данных маркеров не позволяет широко внедрить их использование в клиническую практику.

Сложности в терапии рефрактерной АГ вызвали повышенный интерес исследователей к альтернативным, немедикаментозным, методам лечения. Однако, такие методы как стимуляция барорецепторов каротидного синуса, фокусированное воздействие ультразвуком, пневмобаротерапия, термотерапия и применения других преформированных физических факторов оказались недостаточно эффективными [111-115].

В настоящее время проводятся дальнейшие многообещающие экспериментальные исследования по почечной симпатической денервации, осуществляемой различными методами, с использованием локальной доставки нейротоксических препаратов, криодеструкции, деструкции ультразвуком, а также клинические испытания с использованием других типов радиочастотных катетеров (например, испытания с катетером в форме корзинки (Ablation Induced Renal Sympathetic Denervation Trial study)) [90, 91, 116-119]. Тем не менее, до сих пор клиническая эффективность этих методов не доказана.

Согласно консенсусу экспертов 2012 года, показания для катетерной денервации почек должны ограничиваться пациентами с рефрактерной АГ, несмотря на использование четырех или более антигипертензивных средств, включая диуретик (тиазидный или петлевой), предварительное или применение в настоящее время спиронолактона в дозе ? 25 мг в сутки офисное АД больше 160/100 мм рт. ст.; АД при амбулаторном или домашнем измерении в дневные часы ? 135/85 мм рт. ст.; СКФ больше 45 мл/мин/1,73м²; соответствующая анатомия ПА; наличие двух функционирующих почек размером ? 90 мм; предпроцедурное исследования ПА методом КТ, МРТ или обычной контрастной ангиографии; отсутствие в анамнезе процедур ангиопластики / стентирования целевых ПА, доступ к периферическим сосудам, позволяющий осуществлять катетеризацию [90, 120].

Открытым остается вопрос о целесообразности проведения денервации при наличии аномальных добавочных ПА и о необходимости воздействия на постбифуркационном участке ПА [64, 69, 121].

Решение о процедуре денервации принимается многодисциплинарной группой специалистов, включая специалиста по лечению рефрактерной АГ. Состояние пациентов должен быть оценено специалистом-кардиологом, имеющим достаточный опыт работы специализированном центре. Пациенты должны пройти полное клиническое обследование для подтверждения истиннойрефрактерности к лечению.

На первом этапе необходимо исключить состояние псевдорефрактерности. Особое внимание следует уделить выявлению низкой комплаентности к терапии, которая часто присутствует и не распознается, если строго не исследуется [46, 120]. Сохранение повышенного офисного АД, несмотря на адекватное лечение, должно быть подтверждено при домашнем и, самое главное, суточном мониторирование АД, так как не менее чем в трети рефрактерных к лечению больных АД вне офиса является нормальным (фальшивая рефрактерная АГ вследствие феномена «белого халата») [48]. После подтверждения истинной рефрактерной АГ следует тщательно исследовать пациента на предмет выявления факторов образа жизни, которые способствуют рефрактерности, максимально их корректировать и прекратить или свести к минимуму использование химических веществ (в том числе лекарственных препаратов), которые могут повышать АД, а также провести дополнительные обследования для выявления вторичных причин АГ, то есть определить те условия, при которых контроль АД может быть проще при устранении этих причинных факторов [120].

Существуют определенные разногласия относительно использования антагонистов альдостерона как необходимого условия для отбора пациентов. Считают, что с его использованием может быть достигнуто снижение АДс до 25 мм рт.ст., но не все пациенты имеют такой ответ. В первом двойном слепом рандомизированном исследовании снижение АД при приеме спиронолактона было достаточно умеренным, долгосрочная безопасность такой терапии является предметом дискуссии, в связи с чем большинство национальных руководств не рекомендуют антагонисты альдостерона в качестве препаратов первой линии при рефрактерной АГ [122, 123]. С другой стороны, отсутствие эффекта от назначения антагонистов альдостерона является показанием для проведения КРСДПА.

Большую роль в формировании контингента для последующей КРСДПА играют современные визуализационные технологии. Для этого используют КТ, МРТ, УЗИ. Определенное значение имеют программные средства анатомического картирования, с построением 3D- моделей на основе данных ангиографических исследований [124-126].

В настоящее время используют следующие критерии исключения для проведения КРСДПА: предшествующие вмешательства на ПА (баллонная ангиопластика и стентирование), признаки атеросклероза почечной артерии (определяются как стеноз почечной артерий > 50%), наличие нескольких главных почечных артерии в почке или главной почечной артерии диаметром менее 4 мм или длиной менее 20 мм, а также снижение величины СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м². К числу других противопоказаний относится фиброзно-мышечная дисплазия ПА, возраст пациента менее 18 лет; беременность.