Роль вегетативной нервной системы для дифференцированного отбора пациентов для лечения рефрактерной артериальной гипертензии

При изучении макроскопических препаратов установлено, что длина почечной артерии от точки отхождения до ворот почки составила для правой ПА от 48 до 77 мм, составив в среднем 54,4±0,2 мм, а для левой ПА - соответственно, 35,6±0,2 мм (от 30 до 61 мм). Наблюдаемые различия в длине ПА связаны с особенностями топографии левой и правой почки. Одиночные ПА зарегистрированы у 24 пациентов, что составило 80,0%, дополнительные ПА найдены у 6 (20,0 %) больных.

При оценке сегментов правой ПА установлено, что постбифуркационный сегмент составил в среднем 16,2±0,2 мм, что составляет 29,8% от общей длины сосуда, сегменты С1, С2, С3 - соответственно 12,3±0,2 мм (22,6%), 14,4±0,3 мм (26,3%) и 11,5±0,2 мм (21,1%). Для левой ПА соотношение между сегментами составило соответственно, 12,1±0,2 мм (34,0%), 10,8±0,3 мм (30,3%), 8,4±0,2 (23,6%) и 4,3±0,2 мм (12,1%). Таким образом, постбифуркационная часть для левой ПА имеет меньшую протяженность, чем правая, что необходимо учитывать при выполнении интервенционных вмешательств.

Диаметр основной почечной артерии у умерших в группе А составлял 6,8±0,3 мм, а в группе В - 5,0±0,2 мм. В группе контроля N диаметр почечной артерии составлял 7,4±0,4 мм.

Окраской срезов пикрофуксином по Ван Гизону проявляли волокнистую соединительную ткань; а именно степень выраженности склероза в артериях. Оценка степени интенсивности гистологической реакции в сосудах производилась визуально и сравнивалась с контрольной группой (рис. 3.7, 3.8).

При исследовании аутопсийного материала из группы А были выявлены следующие изменения в сосудистых стенках почечных артерий: гипоксическая повреждения эндотелия, его мембраны, мышечных клеток и волокнистых структур стенки, гиперплазия и расщепление внутренней эластичной мембраны - гиперэластоз, выраженный эластофиброз стенки в (5 случаях) и незначительно выразительный атеросклероз стенки, с незначительным сужением просвета артерии в 4 случая)

У всех умерших из данной группы исследований стенки почечных артерий утолщены, просвет незначительно сужен.

Во всех 10 случаях в группе В были выявлены характерные изменения в стенках почечных артерий в виде нарушения в строении слоев сосудистой стенки. Стенки артерий при этом были утолщены. Эндотелий четко не определяется, присутствуют признаки выраженного гипоксического повреждения эндотелиоцитов.

Таким образом, наблюдаемые патоморфологические изменения в стенках ПА не были специфичными и их выраженность определялась преимущественно длительностью заболевания и его стадией.

Рис. 3.7 Дистальный отдел стенки почечной артерии умершего больного, 52 года, из группы А. гиперэластоз, эластофиброз стенки. Незначительное сужение просвета артерии. Единичные нервные ганглии в адвентиции сосуда. Окраска гематоксилином и эозином.х 100

В почечных артериях определяется выразительный распространенный атеросклероз, с большим количеством циркулярных фиброзных бляшек, с неравномерным стенозированием просвета сосудов (рис. 3.3-3.5).

Рис. 3.8 Проксимальный отдел стенки почечной артерии умершего больного, 52 года, из группы А. гиперэластоз стенки. Незначительное сужение просвета артерии. В адвентиции сосуды четко определяются множественные нервные ганглии. Окраска гематоксилином и эозином.х 100

Рис. 3.9 Атеросклероз стенки и неравномерный стеноз почечной артерии умершего больного, 55 лет, из группы В. Окраска по Массону, х 40.

Рис. 3.10 Утолщение и эластофиброз стенки почечной артерии умершего больного 58 лет группы В. Окраска по Ван-Гизону; х 100.

Во всех случаях выраженность фиброза при длительности заболевания с момента верификации не более 5 лет была не настолько выраженной чтобы препятствовать термическому воздействию аблятора на нервную ткань. В то же время у части пациентов с более длительным стажем заболевания имели место признаки склерозирования и эластофиброза стенки ПА. Учитывая то обстоятельство, что изученные postmortem документы умерших не всегда содержали детальную информацию о длительности АГ с момента выявления, мы учитывали также наличие осложнений АГ, и, в частности цереброваскулярных событий. По нашему мнению, целесообразно проведение исследований по связи стратифицированного прижизненно риска с выраженностью ангиофиброза в артериях органов-мишений при АГ, однако такое исследование не входило в поставленные научные задачи настоящей диссертационной работы.

У умерших, в контрольной группе N, в почечных артерия четко определялась граница между эндотелием, медией и адвентицией. Строение слоев не нарушено (рис. 3.6).

Рис. 3.11Стенкапочечнойартерииумершегобольного, 50 лет, из контрольнойгруппыN.Фокусыпораженияэндотелия.Окраскагематоксилиномиэозином.х 40

Однако в 3 случаях отмечались умеренные изменения в эндотелии артерий, а именно очаговая десквамация эндотелия, фокусы хаотично расположенных клеток эндотелия на фоне продольно расположенного основного массива эндотелиальных клеток. В норме эндотелиальный слой артерий по морфологической структуре представляет собой монослой плоских клеток, продольно расположенных и вытянутых в длину.

В адвентиции почечных артерий определяются симпатические нервные волокна и ганглии (рис. 3.12). При исследовании почечных артерий умерших во всех трёх группах (А, В и N) была выявлена следующая особенность. Наибольшая плотность скопления нервных ганглиев определялась в адвентиции проксимальних отделах почечных артерий, преимущественно по передней их поверхности (таб. 3.6).

Рис. 3.12Вегетативный околопочечный ганглий. Окраска по Нисслю метиленовым синим.х 200.

Следует отметить, что классическая микроскопия препаратов ПА не позволяет количественно оценить пространственные взаимоотношения таргетных для радиочастотной абляции анатомических структур, в связи с чем было проведено микроморфометрическое исследование размеров, локализации и плотности расположения нервных элементов.

При этом размеры ганглиев составляли от 80 до 220 мкм, при чем более крупные ганглии выявлялись в проксимальных участках ПА (табл. 3.5). Это объясняется топографией нервных волокон, имеющих более крупное сечение в зоне отхождения ПА от брюшного отдела аорты.

Обращает на себя внимание практически полное отсутствие нервных элементов больше 400 мкм в дистальных отделах ПА, в том числе в постбифуркационных (С4 и С5). При этом размеры ганглиев в среднем составили 125±14 мкм.

С другой стороны, в дистальных сегментах ПА значительно увеличивается число мелких (до 100 мкм) нервных элементов, количество которых на постбифуркационном уровне составляет 11,2% для передней ветви ПА и 18,9% - для задней.

Таблица 3.5

Размеры нервных элементов в разных сегментах ПА (%)

Как известно, почки иннервируются из парного почечного сплетения, образованного чревными нервами, ветвями симпатических узлов, ветвями чревного сплетения с находящимися в них волокнами блуждающих нервов, афферентными волокнами нижнегрудных и верхнепоясничных спинномозговых узлов. Эфферентная иннервация почки осуществляется как по симпатическим, так и по парасимпатическим вегетативным нервным волокнам, однако большее значение в патогенезе РАГ имеет симпатическая эфферентная стимуляция.

Тела симпатических постганглионарных нейронов локализованы в парных чревных и аортопочечных узлах, а также в непарном верхнем брыжеечном узле. От чревных и аортопочечных узлов отходят тонкие ветви нервов, которые окружают почечные артерии и образуют парное почечное сплетение, в состав которого входят небольшие парные почечные узлы. В этих узлах и в нескольких рядом расположенных меньших почечных узлах также расположены тела симпатических постганглионарных нейронов.

Таргетными для десимпатизации ПА анатомическими образованиями являются парный аортопочечный узел и павазальные нервные стволы, микроанатомия которых до настоящего времени практически не изучена.

Как видно из представленной ниже таблицы 3.6, наибольшее количество паравазальных нервных элементов находилось на расстоянии до 4 мм от просвета сосуда. В то же время, в проксимальном сегменте находится значительное количество нервных элементов, удаленных от просвета более чем на 6 мм.

Таблица 3.6

Расположение паравазальных нервных элементов по отношению к просвету сосуда

Как видно из представленных данных число элементов нервной ткани, удаленных более чем на 2 мм в постбифуркационных сегментах значительно снижается. В то же время на этом уровне близко к просвету ПА расположен мочеточник и непосредственно к стенке сосуда прилежит паренхима почки, что необходимо учитывать при планировании оперативного вмешательства.

Дальнейшее микроморфометрическое исследование показало, что в адвентиции средних отделов почечных артерий имело место уменьшение плотности скопления нервных ганглиев. В адвентиции дистальных отделов почечных артерий встречались единичные нервные ганглии (табл. 3.7).

Таблица 3.7

Распределение ганглиев в различных сегментах ПА (%)

При изучении расстояния от просвета ПА на котором определялись нервные ганглии в адвентиции, установлено, что наибольшее число ганглиев находилось в сегменте С1 (проксимальный участок ПА от точки отхождения от аорты) на расстоянии 1,8±0,1 мм, в сегменте С2 (средний отдел ПА) - на расстоянии 2,2±0,1 мм, в сегменте С3 (участок ПА, проксимальный к бифуркации) - на расстоянии 2,9±0,1 мм. При этом наибольшее число ганглиев определялось по передней поверхности стенки сосуда.

Интересно, что в постбифуркационных сегментах ПА находилось до 32,2 % вегетативных ганглиев, что позволяет рассматривать абляцию в данной зоне в качестве потенциально важного элемента таргетного интервенционного вмешательства. С другой стороны, в настоящее время не существует технических средств для интервенционного вмешательства дистальнее бифуркации ПА, обеспечивающих достаточную безопасность вмешательства. В связи с этим нами была предпринята попытка оценить плотность нервных элементов на квадрант поля зрения.

Дальнейший анализ показал, что плотность определяемых нервных элементов на квадрант в изучаемых микропрепаратах является максимальной в основной части ПА, тогда как в добавочных ПА и на постбифуркационном участке их количество было относительно малым (рис. 3.13). По нашему мнению при выборе оптимальной зоны воздействия необходимо учитывать индивидуальные особенности расположения симпатических ганглиев, что достижимо с помощью современных технологий медицинской визуализации и трехмерного анатомического картирования.

Рис. 3.13 Распределение ганглиев основных и добавочных ПА (ед./квадрант)

Следует отметить что добавочные ПА определялись только у 13,3% изученных макропрепаратов, что совпадает с литературными данными. Учитывая тот факт, что плотность ганглиев для добавочных ПА не превышала 3,5-3,6 ед/квадрант по передне-верхней поверхности сосуда, а по задней и нижней поверхности была в несколько раз меньше имеются основания игнорировать наличие дополнительных ганглиев в добавочных ПА, а вмешательство (десимпатизацию) выполнять только на основной ПА.

В целом, пространственные взаимотношения нервных елементов на различных поверхностях ПА подчинялись, по нашим данным, следующим закономерностям (рис. 3.14)

Рис. 3.14 Расположение ганглиев в различных сегментах ПА (число в числителе - относительно число нервных элементов на глубине до 4 мм, в знаменателе - на глубине 4 мм)

Из приведенного рисунка 3.14 видно, что основная часть ганглиев находится по передней и задней поверхности ПА на глубине от 2 до 5 мм, преимущественно в проксимальной и средней трети сосуда. В то же время на расстоянии 2-4 мм от просвета сосуда в дистальных отделах находится значительное количество мелких дополнительных элементов. Учитывая ветвящийся характер паравазальных симпатических нервов воздействие только на проксимальном участке, в непосредственной близости от аортопочечного ганглия может не дать достаточной прецизионности, то есть селективная десимпатизация должна осуществляться на максимально протяженном участке ПА.

3.4 Оценка функционального состояния у больных с рефрактерной артериальной гипертензией

Вегетативный тонус -- это степень напряжения функционирования органов и систем орагнизма в состоянии относительного покоя. Он определяется афферентнойимпульсацией из постганглионарных симпатических и парасимпатических волокон. На вегетативный тонус оказывают влияние сегментарные и надсегментарные вегетативные центры, при чем влияние сегментарных вегетативных центров определяют тонус внутри системы, а надсегментарных -- в организме в целом. Поэтому в основе оценки ВТ лежит оценка параметров всех систем организма.

При дополнительном анализе особенностей вегетативной регуляции у пациентов с рефрактерной АГ установлено, что у 78,3% больных основной группы имела место симпатикотония, при этом индекс Кердо составил в среднем 1,14±0,02. Эйтония зарегистрирована у 21,7% больных, случаев парасимпатикотонии в группе пациентов основной группы не было.

При этом в контрольной группе у 12 (30,0%) отмечалась эйтония, у 2 (4,0%) - парасимпатикотония, у 24 (60,0 %) - симпатикотония. Индекс Кердо составил в среднем 1,07±0,03.

При внешнем осмотре признаки выраженной симпатикотонии в виде бледности кожных покровов, умеренного мидриаза, снижения потоотделения, быстрого темпа речи, порывистости движений определялись только у 16,0% пациентов основной и у 12,0% контрольной группы. По нашему мнению, это свидетельствует о ненадежности визуальных критериев оценки выраженности симпатических влияний, рекомендуемых другими исследователями [137]. При расчете интегрального скора по шкале «24 стигмы» у больных с симпатикотонией сумма баллов по данному домену составила в среднем 73,31,1 баллов.

Более детальный анализ частоты выявления стигм симпатизации показал (табл. 3.8), что по данному показателю основная и контрольная группа не отличались (p>0,05).

Таблица 3.8

Частота выявления стигм симпатизации

Напротив, частота выявления стигм ваготонии, в обеих клинических группах была невысокой. В частности, ни у одного больного не было получено отрицательных значений индекса Кердо. Кроме того, даже если у пациента определялись стигмы парасимпатизации, они были нестойкими, их появление зависело от времени суток, алиментарного статуса (поспрандиальная парасимпатизация), эмоционального состояния больного.

С целью сопоставления результатов классической оценкиВТ по шкале «24 стигмы» с результатами клинико-инструментальных исследований оценивали ВСР и ВАД. Данные анализа суточного мониторирования АД (СМАД) и холтеровского мониторирования ЭКГ свидетельствуют, что у пациентов, основной и контрольной группы, несмотря на прием антигипертензивных препаратов, отмечались повышенные уровни АД на протяжении суток (рис. 3.15).

Рис. 3.15 Эпизоды повышения АД при рефрактерной АГ

При этом выявленные изменения (эпизоды повышения АД и наджелудочковой тахикардии) были характерны для активации симпатической нервной системы.

В таблице 3.9 приведены результаты СМАД проведенного в первые дни после госпитализации (до выполнения КРСДПА в основной группе).

Распределение значение САД и ДАД, а также соответствующие им параметры АДср были следующими. В данном примере взвешенная средняя АД находилась на уровне 102 мм рт ст, при чем в дневное время показатель возрастал до 111 мм рт ст, а ночью снижался до 62 мм рт ст.

Таблица 3.9

Результаты СМАД до лечения в группах исследования (M±m)

В целом же, значения АДср на протяжении суток составляли в среднем 104,5±3,2 мм рт ст, с максимальными подъемами в период с 9⁰⁰ до 12⁰⁰ и с 17⁰⁰ до 21⁰⁰.

В таблице 3.10 приведены значения ЧСС и SDNN у пациентов с неконтролируемой АГ. Показатели ЧСС и SDNN были достоверно более высокими (p<0,05) по сравнению со здоровыми лицами (группа контроля).

При сравнении показателей ВСР у больных основной группs установлено наличие достоверных различий по ряду параметров, выбранных для анализа, что свидетельствует о сдвигах в вегетативной регуляции сердечного ритма.

Таблица 3.10

Показатели вариабельности сердечного ритма у обследованных лиц

Примечания: * - различия статистически значимы (p<0,05)

Это касается, прежде всего, соотношения LF/HF, которой у больных основной группы резко сдвигалось влево (до 2,40,2), за счет увеличения активности LF (lowfrequency) компоненты и снижения активости HF (highfrequency) компоненты.

Для сравнения - в контрольной группе данный показатель не превышал 0,80,1. Учитывая, что по мнению большинства исследователей, HF характеризует тонус парасимпатического, а LF, индекс LF/HF и VLF - симпатического отдела вегетативной нервной системы, полученные данные таким образом подтверждают активацию САС и преобладание симпаатикотонического ВТ.

Вегетативные реакции, возникающие в ответ на внешние и внутренние раздражения, характеризуют собой вегетативную реактивность. При этом существенна сила реакции (размах колебаний вегетативных показателей) и ее длительность (возврат вегетативных показателей к исходному уровню).

При исследовании вегетативной реактивности необходимо учитывать «закон исходного уровня», согласно которому чем выше исходный уровень, тем в более деятельном и напряженном состоянии находится система или орган, тем меньший ответ возможен при действии возмущающих стимулов. Если исходный уровень резко изменен, то возмущающий агент может вызвать «парадоксальную», или антагонистическую, реакцию [137].

Нормальная вегетативная реакция отмечалась у 24,0% пациентов с рефрактерной АГ(рис. 3.16).

В 4,0% случаев имела место сниженная парасимпатическая вегетативная реакция, у 72,0% - повышенная вегетативная реакция. Клинические группы по частоте выявления различных типов вегетативной реакции не отличались (p>0,05).

Рис. 3.16Вегетативная реактивность обследованных пациентов

Более детальный анализ показал, что как правило после проведения глазо-сердечной пробы ЧСС урежалось более чем на 10 ударов в минуту, тогда как нормальные значения (урежение на 4-10 ударов в минуту) отмечались только у 24,0% пациентов (табл. 3.11). Следует отметить, что учащение пульса в ответ на пробу отмечалось только у одного больного, еще у одного ЧСС не изменилась.

Таблица 3.11

Распределение пациентов по типу реакции при оценке пробы Ашнера-Даньини

Кроме того, при сопоставлении эпизодов АГ на протяжении времени наблюдения, установлено, что у 63% пациентов имела место следовая реакция после выполнения функциональных проб, направленных на изучение вегетативной реактивности (3.17). Длительность следовой реакции в половине случаев превышала 60 минут.

Рис. 3.17 Результаты холтеровского мониторирования АД

Данное обстоятельство можно рассматривать как проявление гиперактивации симпатоадреналовой системы. Таким образом, применение клинико-инструментальных методов (оценка ВСР и ВАД) дает дополнительные возможности в оценке функционального состояния вегетативной нервной системы.

Исследование вегетативного обеспечения различных форм деятельности несет важную информацию о состоянии вегетативной нервной системы, так как вегетативные компоненты являются обязательным сопровождением любой деятельности. Показатели вегетативного обеспечения позволяют судить об адекватном вегетативном обеспечении поведения. В норме оно строго соотнесено с формой, интенсивностью и длительностью действия, что позволяет использовать различные модели для оценки ВО. К таким моделям относятся методы оценки ВО физичяеской деятельности (дозированная физическая нагрузка: велоэргометрия, дозированная ходьба, подъем ног лежа в горизонтальном положении на 30-40° определенное количество раз за определенный отрезок времени, двухступенчатая проба Мастера, дозированные приседания, жим динамометра до 10-20 кг и т. д.), позиционные пробы, в том числе ортоклиностатическая проба, модлирование умственной деятельности (например, счет в уме (простой - отнимать от 200 по 7 и сложный - умножение двузначных чисел на двузначные), составление слов, например 7 слов по 7 букв, и т. д.), либо эмоциональной - моделирование отрицательных и положительных эмоций.

Для регистрации вегетативных сдвигов используются параметры сердечно-сосудистой системы: ЧСС, вариабельность PC, величина артериального давления, показатели РЭГ, плетизмографии и т. д.; дыхательной системы - частота дыхания и др.; исследуется кожно-гальванический рефлекс (КГР), гормональный профиль и другие параметры.

Исследуемые показатели измеряются в покое (исходный вегетативный тонус) и при выполнении деятельности. Прирост показателя в этот период оценивается как Iвегетативное обеспечение деятельности.

Обеспечение деятельности осуществляется преимущественно эрготропной системой. Поэтому по степени отклонения от исходных данных судили о состоянии эрготропных аппаратов [137].

При оценке вегетативного обеспечения у всех пациентов основной группы нами определены признаки напряжения функциональных резервов эрготропных аппаратов надсегментарных отделов вегетативной нервной системы. Описанные изменения соответствуют выраженной активации симпато-адреналовой системы, что может быть одной из важных причин формирования феномена рефрактерной АГ.

С вышеуказанными параметрами коррелировали данные по оценке вегетативной реакции и вегетативного обеспечения - у пациентов с неконтролируемой АГ отмечалася гиперактивация симпато-адреналовой системы, причем уровень вегетативного обеспечения, выраженный в относительном инкременте исследуемого показателя коррелировал (рис. 3.18) с исходными (до проведения пробы) цифрами АДс (r=0,67).

Рис. 3.18 Влияние вегетативного тонуса на вегетативное обеспечение

Нарушение вегетативного обеспечения деятельности проявлялось подъемом АДс (в среднем на 22,6±2,8 мм рт ст) и АДд (в среднем на 12,3±1,3 мм рт ст), что соответствует инкременту +13,7% для АДс и +12,9% для АДд.

Кроме того у пациентов с рефрактерной АГ отмечалось повышение ЧСС на 16,5% после выполнения активной клинортостатической пробы.Интересно, что все пациенты с подобным ответом на функциональные пробы (умственная нагрузка, клинортостатическая проба) были симпатикотониками.

При более детальном анализе особенностей реакции параметров ЧСС и АДС после проведения пробы (рис. 3.19) установлено, что существенных различий между клиническими группами на этапе включения в исследование не было (p>0,05).

Рис. 3.19 Динамика гемодинамических показателей после клинортостатической пробы в зависимости от исходного вегетативного тонуса (а - ЧСС у симпатикотоников, б - ЧСС у эйтоников; в - АДс у симпатикотоников, г - АДс у эйтоников)

В то же время прослеживалась четкая закономерность - более высокие цифры подъема ЧСС и АДс отмечались у пациентов с иходной симпатикотонией. В частности, у таких пациентов к 10-й минуте после смены положения тела не произошла реституция ЧСС.В то же время у пациентов с эйтоническим статусом реституция достигалась уже к 5-й минуте. Мы считаем что сочетание симпатикотонии, высокой ВР и повышенного ВО можно рассматривать как состояние гиперсимпатикотонии, потенциально наиболее чувствительное к десимпатизации.

С приведенными выше значениями тесно коррелировал уровень секреции катехоламинов. В частности, установлено, что у всех пациентов с АГ на момент обращения уровень адреналина и норадреналина превышал референсные значения, составив, в среднем, 46,4±3,2 нг/л и 399±23 нг/л при соотношении 8,6±0,2.

Таким образом, применение инвазивного лечения рефрактерной АГ методом селективной симпатической денервации почечных артерий является патогенетически обоснованным. В то же время вопрос о том, как влияет данный метод лечения на состояние вегетативного тонуса и вегетативного обеспечения, остается открытым.

3.5 Оценка эффективности процедуры почечной симпатической денервации у пациентов в исследовании