Роль вегетативной нервной системы для дифференцированного отбора пациентов для лечения рефрактерной артериальной гипертензии

В настоящем исследовании установлено, что постбифуркационный сегмент правой ПА составил в среднем 16,2±0,2 мм, что составляет 29,8% от общей длины сосуда, сегменты С1, С2, С3 - соответственно 12,3±0,2 мм (22,6%), 14,4±0,3 мм (26,3%) и 11,5±0,2 мм (21,1%). Для левой ПА соотношение между сегментами составило соответственно, 12,1±0,2 мм (34,0%), 10,8±0,3 мм (30,3%), 8,4±0,2 (23,6%) и 4,3±0,2 мм (12,1%). Таким образом, постбифуркационная часть для левой ПА имеет меньшую протяженность чем правая, что необходимо учитывать при выполнении интервенционных вмешательств.

Диаметр основной почечной артерии у умерших в группе А составлял 6,8±0,3 мм, а в группе В - 5,0±0,2 мм. В группе контроля N диаметр почечной артерии составлял 7,4±0,4 мм.

Дальнейший анализ показал, что у больных умерших от осложнений АГ отмечался более выраженный фиброз стенки ПА. В то же время, при более легких стадиях наблюдались лишь умеренные проявления эластофиброза. Кроме того, установлено, что наибольшая плотность скопления нервных ганглиев определялась в адвентиции проксимальних отделах почечных артерий, преимущественно по передней их поверхности (рис. 4.1). При этом размеры ганглиев составляли от 80 до 220 мкм, при чем более крупные ганглии выявлялись в проксимальных участках ПА.

Наибольшее число ганглиев находилось в сегменте С1 (треть длины ПА от точки отхождения от аорты) на расстоянии 1,8±0,1 мм, в сегменте С2 (средняя треть) - на расстоянии 2,2±0,1 мм, в сегменте С3 (треть от длины ПА проксимальная к бифуркации) - на расстоянии 2,9±0,1 мм. При этом размеры ганглиев в среднем составили 125±14 мкм. При этом наибольшее число ганглиев определялось по передней поверхности стенки сосуда.Учитывая тот факт, что глубина залегания ганглиев в большинстве случаев не превышает 4,5 мм, мы считаем оптимальным абляционное воздействие с глубиной воздействия не превышающей эту величину. В нашем случае использован аблятор IBI-5Fr, позволяющий эффективно воздействовать на ткани именно на такую глубину.

Действительно, если основываться на физических свойствах тканей, подвергающихся воздействию радиочастотной абляции, то они значительно отличаются как по электро- так и по теплопроводности. Так, электропроводность нервной ткани составляет 0,08 См/м, а теплопроводность - 0,49 Вт/м °С.

Рис. 4.1 Топография симпатических ганглиев в адвентиции ПА (зона рекомендуемая для абляции отмечена кружком)

Для сравнения - электропроводность мышечной ткани составляет 0,22 См/м, а теплопроводность - 0,55 Вт/м °С. Соответственно, для соединительно-тканных и эпителиальных компонентов артериальной стенки эти показатели составляют 0,30 См/м, а теплопроводность - 0,46 Вт/м °С. Для жировой ткани сравниваемые параметры составляют 0,07 См/м, а теплопроводность - 0,21 Вт/м °С [114]. Таким образом, при правильно подобранных технических параметрах воздействия можно достичь достаточно полной денервации ПА и в то же время предупредить повреждение соседних анатомических структур.

Следует также учитывать некоторые выявленные при микроморфометрическом исследовании особенности. Во-первых, размер нервных элементов больше в проксимальной, чем в дистальной части ПА (включая постбифуркационные сегменты). Во-вторых, нервы расположены ближе к просвету ПА в ее дистальном сегменте и пост-бифуркации по сравнению с проксимальным сегментом. И наконец, нервы также разветвляются на участок бифуркации, пусть их калибр на этом уровне и незначителен.

На рисунке 4.2 приведены технические параметры аблятора IBI-5Fr, использованного в настоящем исследовании. Как видно из представленной адаптированной диаграммы CBSET риск повреждения vasavasorum отсутствует.

Рис. 4.2 Глубина термоабляционного воздействия при использовании системы IBI-5Fr (СBSET) [81]

Интересно, что в постбифуркационных сегментах ПА находилось до 32,2 % вегетативных ганглиев, что позволяет рассматривать абляцию в данной зоне в качестве важного элемент таргетного интервенционного вмешательства. В то же время большинство авторов, описывающие свой опыт КРСДПА, не рекомендуют уходить катетером за уровень бифуркации, так как при этом возникает риск повреждения мочеточника. Избежать этого можно двумя путями. Во первых, воздействие на адвентиционный слой задней ветви ПА нецелесообразно, так как она практически не принимает участия в иннервации сегментов почки. С другой стороны, расстояние от просвета ПА до мочеточника, как правило, составляет 3,5-3,6 мм. Мы полагаем, что воздействие на постбифуркационном участке ПА должно осуществляться с уменьшением мощности радиочастотного воздействия в 2 раза.

При этом будет достигнуто разрушение основной части симпатических ганглиев и одновременно - устранена опасность термического повреждения стенки мочеточника. К сожалению, в настоящее время в арсенале специалистов отсутствуют абляторы, которые бы позволяли эффективно воздействовать на постбифуркационные отделы ПА.

Значительный интерес представляют исходные данные, полученные при поступлении пациентов с рефрактерной АГ, в ООКБ. Средний возраст больных принявших участие в исследовании составил в основной группе (59,4±0,4) лет и (58,9±0,3) лет - в контрольной группе. Среди обследованных незначительно преобладали мужчины (54,0%).

При поступлении больные предъявляли жалобы на головную боль, головокружение, шум в ушах, общую слабость, нарушения сна. На тошноту на высоте головной боли жаловались 23% больных. Нарушения зрения в виде «пелены» и мелькания «мушек» перед глазами отмечали 32% пациентов. Большинство больных отмечали усиление интенсивности жалоб после эмоционального напряжения, физической нагрузки.

Длительность заболевания составила у пациентов основной группы - 7,3±0,2 года, контрольной - 7,6±0,3 года. Постоянный контроль АД в домашних условиях осуществляли 56,0% больных основной и 52,0% контрольной группы (p>0,05).

В связи с достаточно жесткими критериями включения, частота сопутствующей патологии была невысокой. У части больных отмечались проявления ХОЗЛ (26,0%), гастроэнтерологической патологии (хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и ДПК, хронический холецистит, хронический панкреатит, хронический гепатит, неспецифический язвенный колит) - 23,0%, патологии опорно-двигательного аппарата в виде деформирующего остеоартроза (14,0%), распространенного остеохондроза позвоночника (32,0%), ризомелической формы болезни Бехтерева (1 случай). В структуре заболеваний мочевыделительной системы преобладал хронический пиелонефрит (11,0%) и мочекаменная болезнь (7,0%), у 4 мужчин отмечались явления хронического простатита. Проявления ДЭП отмечались у 64,0% больных, нарушения зрения - у 18,0%.

Сахарный диабет 2-го типа отмечался у 12,0% больных, патология щитовидной железы - у 6 (6,0%). Ожирение отмечалось у 9,0% больных, метаболический синдром - у 26,0%. Подагра в качестве сопутствующей патологии выявлена у 2 больных. У 24 (24,0%) больных отмечались проявления варикозной болезни вен нижних конечностей, у 4 (4,0%) - геморрой. Пролиферативные заболевания молочных желез (диффузная мастопатия, фиброаденома) отмечались у 19 женщин, их которых 9 вошли в основную группы и 10 - в контрольную. Распределение различных нозоформ сопутствующей патологии по клиническим группам было равномерным.

У 11 (11,0%) больных в анамнезе отмечались указания на перенесенный ОИМ, у 8 (8,0%) - ОНМК, у 2 (2,0%) - ТЭЛА. ИБС была верифицирована у 53 (53,0%) больных с рефрактерной АГ.

На момент первичного обследования состояние пациентов было удовлетворительное. Избыточную массу тела (ИМТ более 25,5 кг/м2) имели 41,0% обследованных, ИМТ более 30,0 кг/м² имели 9 пациентов. Отеки на момент поступления у пациентов отсутствовали.

Содержание глюкозы соответствовало возрастной норме и клиническому статусу, составив в среднем 5,4±0,2 ммоль/л. Отмечалось повышение уровня глюкозы натощак у больных с МС и СД 2-го типа. Еще у 12 (12,0%) больных имело место снижение толерантности к глюкозе.

У части пациентов имели место изменения липидного спектра крови, соответствующее фенотипу 2а та 2b по Фредрексону (табл. 3.3). Содержание общего холестерина составило в основной группе 5,8±0,2 ммоль/л, в контрольной - 5,5±0,3 ммоль/л. Уровень триглицеридов составил в среднем соответственно 1,7±0,1 и 1,6±0,1 ммоль/л. Концентрация ЛПВП не превышала 0,8±0,1 ммоль/л. При этом содержание ЛПНП составило в основной группе 2,8±0,2 ммоль/л, а в контрольной - 3,0±0,3 ммоль/л.

Средний уровень концентрации креатинина - 84,4±0,7 мкмоль/л у мужчин и 81,2±0,6 мкмоль/л у женщин. Приведенный уровень креатинина соответствует СКФ 86,1±1,1 мл/мин/1,73м² и 68,0±1,4 мл/мин/1,73м²

Анализ результатов клинико-лабораторных исследований показал следующее. Анемия легкой степени отмечалась у 4,0% больных, из которых 2 пациента страдали геморроем, у одной пациентки имела место гиперплазия эндометрия, а еще у одного больного была снижена масса тела (ИМТ=17,8 кг/м²).

Изменения общего анализа мочи в целом отражали наличие либо отсутствие сопутствующей патологии органов мочевыделительной системы и соответствовали возрасту пациентов. У 16 больных отмечалась умеренная кристаллурия, еще у 9 - минимальные уровни протеинурии.

Таким образом, пациенты обеих клинических групп на момент начала исследования имели подобные характеристики состояния функциональных резервов организма и были сходны по манифестации основного заболевания. Это позволяет рассматривать процесс формирования выборки и рандомизации пациентов в клинических группах как отвечающий требованиям доказательной медицинской практики.

Установлено что у всех пациентов как основной, так и контрольной группы на фоне антигипертензивной терапии не были достигнуты целевые уровни АД. Среднесуточные значения офисного САД в основной группе составили 164,2±2,5 мм рт. ст., ДАД - 95,3±1,6 мм рт. ст., в контрольной группе - соответственно, 162,1±2,2 мм рт. ст. и 94,6±1,8 мм рт. ст. Асимметрия АД на правой и левой руке (3-7 мм рт ст) отмечалась у 33,0% пациентов.

В большинстве случае, больные одновременно применяли 4-5 препаратов для контроля АД (в среднем, 4,6±0,2 наименований), при этом у большинства больных применялись разовые и суточные дозы близкие к максимальным. Соответственно, у каждого шестого пациента отмечались побочные эффекты применяемых препаратов.

Типичными ЭКГ-феноменами для контингента пациентов, принявших участие в исследовании были ГЛЖ, отклонение ЭОС влево, у каждого третьего больного отмечались признаки кардиосклероза отмечались, у каждого пятого - нарушения внутрижелудочковой проводимости.

У части больных при СМЭКГ регистрировалась наджелудочковая эктопическая активность, преимущественно в вечернее время, а также эпизоды ЖТ. Данный феномен мы трактуем как проявление активации САС.

В целом, распределение обследованных пациентов в зависимости от ВТ оказалось следующим. Частота выявления симпатикотонии была наибольшей - данный тип ВТ имели 78,0% больных рефрактерной АГ, отнесенных к основной группе. Значительно реже регистрировалась эйтония (22,0% в основной и 30,0% - в контрольной группе). Требует объяснения выявленная у 2 (4,0%) пациентов контрольной группы парасимпатикотония. У гипертоников, она всегда относительна и нередко регистрируется у лиц с повышенным уровнем тревожности и с высоким уровнем секреции альдостерона. Таким образом, если у большинства обследованных больных с рефрактерной АГ имеет место активация САС, то в данном случае АГ может быть обусловлена увеличением ОЦК и тенденцией к ретенции жидкости.

Нормальная ВР отмечалась у 24,0% пациентов с рефрактерной АГ, в 4,0% случаев имела место сниженная парасимпатическая вегетативная реакция, у 72,0% - повышенная вегетативная реакция. При оценке ВО установлено, что в 74,0% обследованных пациентов на момент начала лечения отмечались явления активации эрготропных аппаратов надсегментарных отделов.

Подтверждением этому есть результати биохимического мониторинга профиля катехоламинов крови - у всех пациентов с АГ на момент обращения уровень адреналина и норадреналина превышал физиологическую норму и составил, соответственно, 46,4±3,2 нг/л и 399±23 нг/л при соотношении Н/А на уровне 8,6±0,2. Кроме того, у пациентов основной группы соотношение LF/HF увеличивалось до 2,40,2.

Нами установлено, что у пациентов с РАГ отмечалася гиперактивация САС, причем уровень ВО коррелировал с исходными (до проведения пробы) цифрами АДс (r=0,67). В последующем мы рассматривали состояние вегетативной нервной системы как важный критерий отбора кандидатов для процедуры КРСДПА.

Переходя к обсуждению проблемы оценки эффективности процедуры почечной симпатической денервации необходимо отметить, что независимо от того, какой метод КРСДПА использовася у большинства пациентов отмечался у всех пациентов как основной, так и контрольной группы на фоне базовой антигипертензивной терапии на момент начала исследования не были достигнуты целевые уровни АД. Среднесуточные значения офисного АДс в основной группе на момент начала исследования составили 164,2±2,5 мм рт. ст., АДд - 95,3±1,6 мм рт. ст., в контрольной группе - соответственно, 162,1±2,2 мм рт. ст. и 94,6±1,8 мм рт. ст. (рис. 4.1). Асимметрия АД на правой и левой руке (3-7 мм рт ст) отмечалась у 33,0% пациентов.

Выраженный гипотензивный эффект после КРСДПА отмечался у 21 (84,0%) больных вІА группе и 27 (75,0%) - вIB группе. Длительность процедуры составила 76,7±2,4 мин вІА группе против 56,2±3,3 мин в ІВ группе, однако время использования флюорографической навигации было больше в ІВ группе, что объясняется отсутствием этапа ТАК.

По данным СМАД во ІІ (контрольной) группе число эпизодов неконтролируемого АД за сутки составило 3,7±0,4, тогда как вІВ группеих было2,5±0,3, а в ІА группе - 1,9±0,2 (p<0,05).

ГИ в дневное время составил в группеІА- 47,4±1,5%, в ІВ группе - 53,2±1,4%, во ІІ группе - 56,6±1,6%. В ночное время ГИбыл 63,4±0,7 % в группе ІА, 69,6±0,8% в группе ІВ и 78,1±0,7% - в контрольной группе.

После проведенной процедуры КРСДПА были получены обнадеживающие результаты в плане снижения частоты побочных эффектов медикаментозной терапии. Кроме того, у оперированных больных нормализовался сердечный ритм, уменьшилось число эпизодов политопной и наджелудочковой активности. В то же время в контрольной группе данные показатели на протяжении всего времени наблюдения не менялись.

Проведение КРСДПА позволило снизить соотношение LF/HF до 1,30,1, кроме того отмечался лучший контроль целевых значений АД в течение нескольких месяцев после проведенного лечения.

При сопоставлении эффектов лечения в зависимости от типа ВТ, ВР и ВО получены следующие данные (табл. 4.2).

Наилучший ответ на проведение КРСДПА отмечался при сочетании симпатикотонии с повышенными ВР и ВО. В частности, у пациентов этой группы удалось снизить частоту выявления микроальбуминурии, улучшились показатели внутрисердечной гемодинамики. Во всех прочих случаяхприв целом позитивном клиническом эффекте, результат процедуры был несколько хуже.

Выраженный гипотензивный эффект после КРСДПА был у 21 (84,0%) прооперированных. Длительность процедуры составила 76,7±2,4 мин в основной группе (с ТАК) и 56,2±3,3 мин в контрольной группе (со стандартным рентгенологическим контролем).

Таблица 4.2

Варианты функционального состояния ВНС и их влияние на эффективность КРСДПА

Проведение усовершенствованной методики КРСДПА с ТАК согласно выявленным особенностям анатомического расположения нервных элементов позволило уменьшить потребность в медикаментозных средствах для контроля давления. В среднем они применяли 2,5±0,3 препаратов, что значительно менше числа применяемых до проведения вмешательства лекарственных средств (p<0,05). Кроме того, у большинства пациентов данной группы контроль АД был достигнут на субмаксимальных (86,0%) и низких (12,0%) дозах антигипертензивных препаратов.

Следует отметить также существенное снижение уровня систолического артериального давления после проведения КРСДПА по модифицированной методике - в среднем на 23,10,7 мм рт ст. В то же время в подгруппеІВэффект интервенционного лечения РАГ оказался сопоставимым с традиционными подходами с примением комбинированной медикаментозной терапии. По нашему мнению, неудача в осуществлении исследования SIMPLICITYIII связана с недостаточной прецизионностью оперативного вмешательства и тем обстоятельством, что исходное состояние вегетативной нервной системы, особенно симпатического ее звена и общего вегетативного обеспечения, не принималось организаторами исследования во внимание.

На катамнестическом этапе сохранялись позитивные изменения в виде достижения целевых значений АД, пациенты отмечали позитивные изменения в общем самочувствии, объективно подтвердженные при оценке КЖ. В частности, у пациентов отмечалось увеличение показателей по субшкалам С1 - с 46,2±2,4 баллов до 87,5±2,6 баллов.

Дальнейшее наблюдение показало, что у оперированных пациентов на этапе катамнестического наблюдения значительно снизилось количеств ургентных госпитализаций по поводу преходящих и острых нарушений мозгового кровообращения на протяжении 12 месяцев катамнестического наблюдения. В частности число эпизодов ГК и ТИА в контрольной группе (традиционное медикаментозное лечение) составило соответственно6 (15,0%), тогда как в основной группе количество ГК не превышало 6,7%, а ТИА - 1,7% (табл 4.3).

Таблица 4.3

Частота ургентных ситуаций в группах исследования на протяжении 12 месяцев после выполненного интервенционного вмешательства

Как видно из представленной таблицы, частота ургентной госпитализации составила в группе ІА - 4,2%, а в группе ІВ - 13,9% (в среднем в основной группе - 10,0%). В то же время в контрольной группе частота ургентных госпитализаций была в 2,7 раза больше (2=1,11 df=1 p=0,29).

Следует также отметить несколько меньшее число осложнений у пациентовІАгруппы по сравнению с ІВ группой, впрочем статистически данные различия были незначимы (2=1,49 df=1 p=0,22), что объясняется малой численностью выборки. В то же время при достижении размера выборки более 200 человек, наблюдаемые различия являются значимыми.

После оперативного вмешательства у пациентов в основной группе уменьшилась потребность в количестве лекарственных средств, применяемых (до 2,5±0,3), а также отмечалось снижение их среднесуточных дозировок.

Таким образом, применение системы трехмерного анатомического картирования EnSite NavX, St Jude Medical (США) позволило не толькоснизить лучевую нагрузку на пациента и персонал, но и уменьшить число осложнений в отдаленном периоде после проведения КРСДПА.

Представленные выше данные дают основания полагать, что процедура отбора пациентов страдающих артериальной гипертензией для проведения почечной симпатической денервацией должна включать этап оценки активности симпато-адреналовой системы. В качестве наиболее информативных критериев отбора следует рассматривать показатели суточного мониторирования АД и ЭКГ, в том числе ГИ и соотношение LF/HF.

Алгоритм отбора пациентов с рефрактерной АГ для проведения КРСДПА выглядит следующим образом (рис. 4.3).

Кандидатами для проведения оперативного вмешательства являются больные с подтвержденной гиперсимпатикотонией (высокая реактивность по симпатическому типу, ГИ более 3,0, соотношение LF/HF более 2,2) без признаков стеноза почечных артерий.

Рис. 4.3Принципы отбора кандидатов для КРСДПА

При сравнении показателей ВСР у больных основной группы выявлены признаки гиперсимпатикотонии, о чем свидетельствует увеличение значений соотношения LF/HFдо 2,20,2. В большинстве случаев данный показатель соответствовал оценке ВТ по шкале «24 сигмы», однако мы считаем СМЭКГ более информативным методом. Действительно, основные оперативные характеристики диагностического теста у клинико-инструментального метода оказались выше, чем у традиционного метода оценки функции ВНС с помощью расчетных методик (табл. 4.1).

В связи с вышеизложенным, алгоритм отбора пациентов с рефрактерной АГ для проведения КРСДПА должен включать следующие этапы (рис. 4.4). При наличии неконтролируемой на протяжении 6 месяцев АГ с превышением АДс>160 мм рт ст, АДд>160 мм рт ст, применении трех или более антигипертензивных препаратов, в том числе диуретика, при СКФ более 45 мл/мин/1,73 м², исключении вторичной АГ проводится оценка вегетативного обеспечения сердечно-сосудистой системы.

Рис. 4.4 Алгоритм отбора кандидатов для КРСДПА

При наличии гиперсимпатикотонии (симпатикотония либо эйтония с повышенной вегетативной реактивностью по симпатическому типу), отсутствии стеноза ПА и указаний на стентирование магистральных сосудов в анамнезе, рекомендуется проведение КРСДПА. Во всех остальных случаях проводится лечение согласно протокола, рекомендованного приказом МЗ Украины №382.

Приведенные в разделе данные были опубликованы в следующих профильных изданиях:

1. Garmazi S. Клинико-анатомические особенности иннервации почечных артерий у больных артериальной гипертензией / Garmazi S., Litvinenko M. A.// Journal of Education, Health and Sport. - 2016 - Vol. 6(2) - P. 293-300

2. Karpenko Yuriy I. Refractory arterial hypertension: clinical manifestations and controversies. / Karpenko Yuriy I., Garmazi Saber. // JournalofEducation, HealthandSport. 2015;5(11):238-244.

3. Гармази С. Оптимизацияалгоритмаклиническоговедениябольных с рефрактернойартериальнойгипертензией / С. Гармази // Материалы VІІ Международнойнаучно-практическойинтернет-конференции «Актуальныенаучныеисследования в современном мире» (24-25 ноября 2015 г. Переяславль-Хмельницкий) П.-Х., 2015 - С. 80-81

4. Гармази С. Ретроспективныйанализраспространенностирефрактернойартериальнойгипертензии. / С. Гармази // Материалы научно-практической конференции ЮФМ. Одесса, 2015 - С. _____

5. ГармазиСаберОпытиспользованиятрехмернойвизуализациипочечныхартерий для картированияпредстоящегообъема оперативного вмешательства у больных с рефрактернойартериальнойгипертензией / СаберГармази // Харківська хірургічна школа. - 2015 - №6 (75) - С. 153-156

6. Карпенко Ю.И. Интраоперационнаянавигация при выполнениикатетернойрадиочастотнойсимпатическойденервациипочечнойартерии у больных при рефрактернойартериальнойгипертензии. / Ю.И. Карпенко, ГармазиСабер // Клінічна хірургія. - 2015 - №9(877) - С. 43-44

7. Карпенко Ю.І. Динаміка вегетологічних показників у хворих на рефрактерну артеріальну гіпертензію залежно від виду використаного лікування / Ю.І. Карпенко, Сабер Гармазі // Буковинський медичний вісник Том 19, № 4 (76), 2015 - С. 78-80

8. Пат. №10639МПК (2015): А61В10/00 Спосіб селективної абляції симпатичних нервових волокон ниркових артерій. Винахідники: Карпенко Ю.І., Гармазі Сабер Патентовласник: Одеський національний медичний університет. Заявка №u201510134 заявл. 09.11.2015 Опубл. 25.04.2016 бюл. №8

ВЫВОДЫ