Роль вегетативной нервной системы для дифференцированного отбора пациентов для лечения рефрактерной артериальной гипертензии

3.1 Характеристики пациентов в ретроспективном исследовании

При оценке особенностей контингента пациентов с рефрактерной АГ по материалам ретроспективного анализа медицинских карт стационарных пациентов установлено, что в ООКБ за последние 5 лет диагноз «рефрактерная АГ» не использовался. В то же время у части пациентов с АГ отмечались характерные для данного нозологического варианта проявления: фармакорефрактерность к трем и более препаратам, включая диуретик, длительное отсутствие адекватного контроля АД - в виде недостижения целевых цифр, отсутствие признаков псевдорефрактерности (указания на низкую комплаентность, наличие сопутствующей патологии, обуславливающей повышение АД).

Согласно данным медицинской документации после проведенного лечения АД стабилизировалось у 441 (36,0%). Дальнейший анализ показал, что у 148 (12,1%) из числа пролеченных пациентов имела место вторичная АГ (рис. 3.1), преимущественно ренального происхождения. Из 1224 проанализированных историй критериям рефрактерной АГ соответствовали 464 (37,9 %) больных. При детализации особенностей течения заболевания установлено что псевдорефрактерная АГ имела место у 330 (27,0%), а истинная рефрактерная АГ - у 134 (10,9%), что несколько ниже уровня распространенности, приведенного в зарубежной и отечественной литературе [2-12].

Рис. 3.1 Распределение пациентов с АГ по результатам анализа ретроспективной документации

Представляют интерес результаты анализа течения заболевания у 441 пациентов с АГ,у которых после проведенного курса терапии была достигнута стабилизация АД.

У 46 (10,4%) из них, судя по записям в истории болезни, имели место ренопаренхиматозные заболевания, то есть гипертензия была обусловлена первичной активацией РААС. Значительно реже встречалась болезнь Кушинга (8 случаев или 1,8%) и феохромоцитома (6 случаев или 1,4%).

Во всех этих случаях течение АГ имело определенные особенности. Так, при сонном обструктивном апноэ имело место повышение АД в утренние часы, премущественно за счет повышения АДд, а в терапию заболевания включались гипнотики - донормил и санвал, а также фарингеальные спреи - сайленор, сонекс. При болезни Кушинга эффективным средством лечения были производные аминоглютетимида (мамомит 250 мг, ориметен 250 мг, средняя суточная доза -- 750 мг/сут, максимальная суточная доза -- 1000-1500 мг/сут), производные кетоконазола (низорал 200 мг/сут, суточная доза -- 400-600 мг/сут, максимальная суточная доза -- 1000 мг/сут) и производные пара-хлорфенила (хлодитан, лизодрен, митотан, начальная доза -- 0,5 г/сут, лечебная доза -- 3-5 г/сут). У одного больного в терапии использовали бромкриптин в стандартной дозировке 2,5 мг в сутки.

При первичном гипоальдостеронизме препаратом выбора был спиронолактон в суточной дозе 50-100 мг.

Следует отметить, что учитывая скудность архивной информации отнесение случаев РАГ и истинной либо к псевдорефрактерной является достаточно условным. К псевдорефрактерной АГ мы относили се случаи связанные в назначением препаратов - как социально-экономического характера, так и наличием у пациентов барорефлекторной недостаточности, перегрузки объемом, ассоциированных состояний. Мы полагаем, что использование фиксированных комбинаций, содержащих малые дозы лекарственных препаратов, на начальном этапе лечения и полные терапевтические дозировки при последующем лечении, является оптимальным подходом к медикаментозной терапии так как при этом сокращаются сроки подбора терапии, повышается ее эффективность и уменьшается частота побочных эффектов.

Мы полагаем, что комбинированная антигипертензивная терапия должна быть патогенетически обоснована, при этом эффективными и хорошо переносимыми считаются следующие лекарственные комбинации: диуретики и в-блокаторы (атенолол, бисопролол); диуретики и ингибиторы АПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл) или антагонисты рецепторов к ангиотензину II (валсартан, лозартан); антагонисты кальция (дигидропиридины: амлодипин, нифедипин) и в-блокаторы; антагонисты кальция и ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину II; антагонисты кальция и диуретики; б-блокаторы (доксазозин, теразозин) и в-блокаторы. Представляют практический интерес также другие комбинации вышеперечисленных лекарственных средств с препаратами центрального действия (б2-агонисты, агонисты имидазолиновых I2-рецепторов), а поликомпонентные схемы с включением 4 и более антигипертензивных средств.

При анализе возраста пациентов с рефрактерной АГ установлено, что в среднем он составил (59,5±1,2) года. При оценке гендерного соотношения выявлено незначительное преобладание женщин (51,3%).

Продолжительность заболевания у больных с проявлениями рефрактерной АГ составляла от 3 до 22 лет, при этом средняя продолжительность заболевания составила 10,2±0,3 года.

Дневник контроля АД до госпитализации вели только 48из 134 (35,8%) пациентов. Указания на самостоятельное прекращение фармакотерапии по каким-либо было причинам (экономические, психологические, возникновение побочных реакций на препараты) были у 19 (14,2%).

Дальнейший анализ показал, что объем исследований, проведенных в отношении пациентов с АГ в 171 случаев из 1224 (14,0 %) не вполне отвечал действующим клиническим рекомендациям, преимущественно в части полноты клинико-инструментального и клинико-лабораторного исследования.

Кроме того, при выборе препаратов для контроля АД необоснованно отдавалось предпочтение малым дозам препаратов, не учитывались особенности центральной гемодинамики, не проводился суточный мониторинг АД и ЭКГ, практически не использовались препараты-антагонисты альдостерона.

Следует отметить что речь не идет о выявлении преднамеренных ошибок врачей при проведении диагностики и назначении лечения, как правило, несоответствие между требованиями клинического протокола и реальным состоянием вещей было обусловлено экономическими причинами, в том числе отказом больного от выполнения ряда клинико-инструментальных и клинико-лабораторных исследований, невозможностью приобретения прописанных препаратов.

Кроме того, по данным медицинской архивной документации невозможно отследить такие частые причины псевдорефрактерной АГ как -прием пациентом некорректной дозы рекомендованных препаратов, прием препаратов в некорректное время, пропуски в приеме. С другой стороны, судя по подписанным формам информированного согласия, случаев отказа от лечения в изучаемом массиве данных не было.

Ретроспективный анализ показал преобладание в назначениях генериков украинского производства, что по нашему мнению, является отображением невысокого социально-экономического статуса пациентов.

Следует отметить также высокую частоту рутинных назначений недостаточно эффективных антигирпертензивных средств у пациентов, проживающих в сельсуих районах Одесской области. Многие больные до госпитализации не обращались к врачам, принимали различные снижающие АД бессистемно, опираясь на советы знакомых или личные субъективные предпочтения. На выбор лекарственных средств окащзывали влияние стоимость медикаментов, интеллектуальный уровень пациента, сложности режима приема и дозирования, злоупотребление соленой и жирной пищей, низкая физическая активность.

Все пациенты, отнесенные нами к группе потенциально страдающих РАГ получали комбинированную медикаментозную терапию. Ее преимуществами является использование препаратов с различными механизмами действия позволяет контролировать несколько патогенетических звеньев АГ. Крометакой подход позволяет снизить дозу препаратов.

Наиболее частыми использовались следующие комбинации:

1. диуретики и в-блокаторы (лодоз, теноретик);

2. диуретики и ингибиторы АПФ (рениприл, хартил Н, рамаг Н, лизинотон Н, код иротон,ирузид, капозид, нолипрел), амприлан МД или антагонисты рецепторов к ангиотензину II (лозап Н, вазотенз Н, коапровель, лориста, теветен-плюс);

3. антагонисты кальция и в-блокаторы (логимакс);

4. антагонисты кальция и ингибиторы АПФ (экватор, хартил АМ) или антагонисты рецепторов к ангиотензину II (атаканд, гизаар)

5. антагонисты кальция и диуретики (азомекс Н и др.);

6. б-блокаторы (доксазозин, теразозин) и в-блокаторы.

Использовались также комбинации с препаратами центрального действия (б₂-агонисты, агонисты имидазолиновых I₂-рецепторов) в различных сочетаниях.

Современные руководства рекомендуют использовать длительно действующие препараты, обеспечивающих эффект в течение 24 ч и требующих однократного приема в течение суток, что значительно улучшает приверженность к терапии.

Частота выявления по данным медицинской документации неадекватных режимовлекарственных не превышала 35%. При контроле причин РАГ, у кажой десятой больной отмена постоянной антигипертензивной терапии обусловила повышение АД до высоких цифр, вследствие чего у них отмечались головные боли, головокружение, шаткость походки и липотимические состояния.

Нежелательные комбинации лекарственных средств, увеличивающие риск рефрактерности АГ, назначались каждому пятому пациенту.

Следует отметить большое число больных с МС среди обследованного и пролеченного контингента больных, что обусловлено тем фактом, что у пациентов с метаболическим синдромом эффективность антигипертензивных препаратов снижается, и двухкомпонентная схема, как правило, не позволяет достичь целевого АД.

Как указывает Адашева Т..В. (2005) в норме инсулин обладает сосудистыми протективными эффектами и вызывает инсулинобусловленную вазодилатацию. Но при хронической гиперинсулинемии и инсулинорефрактерности запускаются другие патофизиологические механизмы, приводящие к АГ: стимуляция САС и РААС; повышение содержания внутриклеточного Na⁺ и Са²⁺, уменьшение К⁺ с увеличением чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям; повышение реабсорбции Na⁺ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона (задержка жидкости с развитием гиперволемии). Особое значение приобретает стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки под действием гиперинсулинемии (сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления).

Учитывая высокую вероятность феномена «псевдорефрактерной» АГ исходя из данных ретроспективного анализа, можно оценивать частоту истинной рефрактерной АГ в пределах 10-11 % от общего числа поступающих пациентов, что несколько ниже уровней, приведенных другими авторами [1-12, 26].

3.2 Клиническая характеристика пациентов в исследовании

По степени АГ большинство пациентов имели IIстадию повышения АД (160-179/100-109 мм рт ст.) - 66,0%, остальные пациенты имели ІІІ cтадию (>180/110 мм рт ст.). Среди обследованных незначительно преобладали мужчины (54,0%).

При более детальном анализе возрастно-полового состава пациентов отнесенных при процедуре рандомизации к различным подгруппам установлено что средний возраст больных ІА группы составил 59,2±0,5 лет, а ІВ группы - 59,5±0,5 лет (р>0,05). Число мужчин вІАгруппе составило 12 (50,0%) человек, в ІВ - 20 (55,5%) человек, женщин - соответственно, 12(50,0%) и 14 (44,5%).

Таким образом, клинические группы были сопоставимы по возрастно-половой структуре.

Рис. 3.2 Возрастно-половая структура контингента больных

При поступлении больные предъявляли жалобы на головную боль, головокружение, шум в ушах, общую слабость, нарушения сна. На тошноту на высоте головной боли жаловались 23% больных. Нарушения зрения в виде «пелены» и мелькания «мушек» перед глазами отмечали 32% пациентов. Большинство больных отмечали усиление интенсивности жалоб после эмоционального напряжения, физической нагрузки.

Длительность заболевания составила у пациентов основной группы - 7,3±0,2 года, контрольной - 7,6±0,3 года. Постоянный контроль АД в домашних условиях осуществляли 56,7% больных основной и 52,5% контрольной группы (p>0,05).

В связи с достаточно жесткими критериями включения, частота сопутствующей патологии была невысокой. У части больных отмечались проявления ХОЗЛ (26,0%), гастроэнтерологической патологии (хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и ДПК, хронический холецистит, хронический панкреатит, хронический гепатит, неспецифический язвенный колит) - 23,0%, патологии опорно-двигательного аппарата в виде деформирующего остеоартроза (14,0%), распространенного остеохондроза позвоночника (32,0%), ризомелической формы болезни Бехтерева (1 случай). В структуре заболеваний мочевыделительной системы преобладал хронический пиелонефрит (11,0%) и мочекаменная болезнь (7,0%), у 4 мужчин отмечались явления хронического простатита. Проявления ДЭП отмечались у 64,0% больных, нарушения зрения - у 18,0% (рис. 3.3).

Рис. 3.3 Частота сопутствующей патологии

Сахарный диабет 2-го типа отмечался у 12,0% больных, патология щитовидной железы - у 6 (6,0%). Ожирение отмечалось у 9,0% больных, метаболический синдром - у 26,0%. Подагра в качестве сопутствующей патологии выявлена у 2 больных. У 24 (24,0%) больных отмечались проявления варикозной болезни вен нижних конечностей, у 4 (4,0%) - геморрой. Пролиферативные заболевания молочных желез (диффузная мастопатия, фиброаденома) отмечались у 19 женщин, их которых 9 вошли в основную группы и 10 - в контрольную. Распределение различных нозоформ сопутствующей патологии по клиническим группам было равномерным.

У 11 (11,0%) больных в анамнезе отмечались указания на перенесенный ОИМ, у 8 (8,0%) - ОНМК, у 2 (2,0%) - ТЭЛА. ИБС была верифицирована у 53 (53,0%) больных с рефрактерной АГ.

На момент первичного обследования состояние пациентов было средней тяжести. Избыточную массу тела (ИМТ более 25,5 кг/м2) имели 41,0% обследованных, ИМТ более 30,0 кг/м² имели 9 пациентов. Отеки на момент поступления у пациентов отсутствовали.

Содержание глюкозы соответствовало возрастной норме и клиническому статусу, составив в среднем 5,4±0,2 ммоль/л. Отмечалось повышение уровня глюкозы натощак у больных с МС и СД 2-го типа. Еще у 12 (12,0%) больных имело место снижение толерантности к глюкозе.

У части пациентов имели место изменения липидного спектра крови, соответствующее фенотипу 2а та 2b по Фредрексону (табл. 3.1).

Содержание общего холестерина составило в основной группе 5,8±0,2 ммоль/л, в контрольной - 5,5±0,3 ммоль/л. Уровень триглицеридов составил в среднем соответственно 1,7±0,1 и 1,6±0,1 ммоль/л. Концентрация ЛПВП не превышала 0,8±0,1 ммоль/л. При этом содержание ЛПНП составило в основной группе 2,8±0,2 ммоль/л, а в контрольной - 3,0±0,3 ммоль/л.

Средний уровень концентрации креатинина - 84,4±0,7 мкмоль/л у мужчин и 81,2±0,6 мкмоль/л у женщин. Приведенный уровень креатинина соответствует СКФ 86,1±1,1 мл/мин/1,73м² и 68,0±1,4 мл/мин/1,73м²

Таблицa 3.1

Липидный спектр крови обследованных больных

Анализ результатов клинико-лабораторных исследований показал следующее. Анемия легкой степени отмечалась у 4 (4,0%) больных, из которых 2 (2,0%) пациента страдали геморроем, у одной пациентки имела место гиперплазия эндометрия, а еще у одного больного была снижена масса тела (ИМТ=17,8 кг/м²).

Изменения общего анализа мочи в целом отражали наличие либо отсутствие сопутствующей патологии органов мочевыделительной системы и соответствовали возрасту пациентов. У 16 (16,0%) больных отмечалась умеренная кристаллурия, еще у 9 (9,0%) - минимальные уровни протеинурии в виде микроальбуминурии.

Распределение данных клинических случаев по группам было равномерным (табл. 3.2), что позволяет судить о корректности процедуры рандомизации.

Таблица 3.2

Результаты общеклинических лабораторных анализов в группах сравнения

Значительный интерес представляют результаты эхокардиографического исследования, выполненного на момент поступления пациентов в стационар. Установлено, что у пациентов с рефрактерной АГ имеют место умеренные изменения морфофункциональных характеристик камер сердца. В частности, отмечались изменения показателей эхоКГ, характерные для гипертрофии ЛЖ (табл. 3.2).

При детальном анализе показателей установлено, что в обеих группах значения КДРЛЖ практически не отличались (р>0,05), составив в І группе 6,20,2 см, а во ІІ группе - 6,30,2 см. При этом показатель КСРЛЖ, составил, соответственно, 4,30,2 см и 4,40,2 см (р>0,05). Уровень КДОЛЖ составил в І группе 157,22,4 мл, а во ІІ - 159,23,1 мл (р>0,05), уровень КСОЛЖ, соответственно, 110,72,6 см и 112,63,2 см (р>0,05).

Не были выявлены и отличия при сопоставлении показателей УОЛЖ, (77,72,4 мл и 80,13,3 мл, P>0,05), ИММЛЖ (125,0±3,2 и 127,2±2,6, P>0,05), ММ - 118,2±2,2 г и 122,2±3,1, P>0,05. Следует отметить, что проявлений выраженной СН у пациентов принявших участие в исследовании не было - ФВ ЛЖ составила в среднем 49,2±0,9 % в І группе и 47,90,8 % - во ІІ клинической группе.

Значения показателя ЗПСО составили для І группы в среднем 1224,598,4 динссм^-5 , а во ІІ группе - 1273,893,2 (P>0,05).

Таблиця 3.3

Данные эхокардиографии

Анализ ЭКГ показал, что у всех обследованных больных отмечались признаки ГЛЖ в виде увеличения вольтажа комплекса QRS в стандартных и однополюсных отведениях от конечностей, а также в однополюсных грудных отведениях. Отмечалось замедление желудочковой активности в отведениях V5 , V6, а также изменений сегмента ST и зубца T в виде смещения по отношению к изолинии и уплощения зубцаТ. Указанные изменения сопровождались увеличением ИСЛ до 40,5±0,3 мм. Соответственно, КИ увеличивался до 2499±9 мм/мс.

Наджелудочковая (полиморфная, политопная, редкая, аберрантная) эктопическая активность преобладающая в обеденные часы, регистрировалась при холтеровском мониторировании ЭКГ. В среднем регистрировалось до 50 эктопических наджелудочковых эпизодов, преимущественно одиночных. Предсердные куплеты (до 4-5 эпизодов, рис. 3.4) регистрировались у 13 пациентов. У 19 пациентов отмечались поздние сокращения. При этом максимальная продолжительность интервала R-R составила 1400 мс.

Рис. 3.4 Предсердные пары при ЭКГ мониторинге

Наджелудочковые группы максимальной продолжительности регистрировались преимущественно в вечернее время (рис. 3.5). Причиной этого феномена может быть активация симпатикотонических реакций и связанные с этим изменения. С другой стороны, в ночное время, во время сна эпизодов наджелудочковых событий при суточном мониторинге зарегистрировано не было.

Рис. 3.5 Наджелудочковые события у пациентки П., 56 лет

У 18 пациентов основной и 15 контрольной группы отмечались проявления ЖТ (рис. 3.6)

Рис. 3.6 Эпизод ЖТ в вечернее время

Усредненный интервал QT за период суточного мониторинга колебался от 300 до 400 мс, составляя в среднем 364±8 мс. За период мониторирования ЭКГ значимых пауз (интервал R-R более 2500 мс), дислокаций сегмента STишемического ґенеза, признаков нарушения АВ и внутрижелудочковой проводимости на синусовом ритме зарегистрировано не было.

Частым явлением (87,0%) было отклонение ЭОС влево. Признаки кардиосклероза отмечались у 39 (39,0%) больных, блокада левой ножки пучка Гиса - у 22 (22,0%) пациентов (преимущественно (17 случаев или 77,3%) изолированная блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса), блокада правой ножки пучка Гиса - у 19 (19,0%).

Таким образом, для пациентов с рефрактерной АД являются характерными явления ГЛЖ, эпизоды наджелудочковых событий и ЖТ, а также умеренные проявления атеросклеротического кардиосклероза.

Дальнейшие исследования показали, что уровень кортизола как в основной так и в контрольной группе отвечал референсным значениям - соответственно, 18,7±0,3 мкг/дл и 18,2±0,4 мкг/дл (p<0,05). Это с одной стороны позволяет исключитьвторичные гипертензии, обусловленные гиперпродукцией кортикостероидов, а с другой свидетельствует о наличии хронического стресса, обусловленного стойкими гемодинамическими нарушениями.

На этом фоне реализуется активация как САС так и РААС, о чем свидетельствует повышение содержания альдостерона до 155,5±12,2 пг/мл и свободного ренина (до 37,0±1,1 пг/мл) на фоне умеренного повышения уровня адреналина 46,4±0,9 нг/л и, особенно, норадреналина - 399±23 нг/л.

Описанные изменения сопровождались изменениями С/Д при доплерографическом исследовании - он составил в среднем 3,2 ± 0.3 - для правой ПА и 3,5 ± 0.3 - для левой ПА. При этом перфузия почки по данным ДЦК снизилась на 25-30%, что можно рассматривать как один из факторов активации РААС.

Таким образом, пациенты обеих клинических групп на момент начала исследования имели подобные характеристики состояния функциональных резервов организма и были сходны по манифестации основного заболевания. Это позволяет рассматривать процесс формирования выборки и рандомизации пациентов в клинических группах как отвечающий требованиям доказательной медицинской практики.

Что касается показателей КЖ, то проведенное анкетирование показало, что у пациентов с рефрактерной АГ отмечалось существенное снижение показателей по субшкале физического здоровья - до 46,2±2,4 баллов, тогда как по субшкалам психологического и социального здоровья суммарная оценка составила, соответственно, 88,5±3,2 и 76,9±2,6 баллов. Наиболее высокие показатели отмечались по субшкале окружающей среды -92,3±0,4 балла.

Больные применяли различные медикаментозные средства для контроля давления (табл. 3.4), в среднем - 4,6±0,2 препаратов. Наиболее частыми комбинациями были сочетание БАБ, ИАПФ и диуретика, ИАПФ и АКК и диуретика, несколько реже пациенты получали комбинацию БРА, АКК и диуретика.

Таблица 3.4

Антигипертензивные средства, применяемых в клинических группах.

Как видно из приведенной выше таблицы 3.4, наиболее частой комбинацией было сочетание ИАПФ, АКК и тиазидного диуретика. Такой вариант терапии получали 11 (22,0%) больных основной и 12 (24,0%) - контрольной группы. Что касается применения в комплексной терапии антагонистов альдостерона, то на момент госпитализации спиронолактон получали только 3 (6,0%) больных основной и 2 (4,0%) - контрольной группы.

Последний факт, по нашему мнению, заслуживает особого внимания. Известно что причиной РАГ может быть сочетание нескольких экзогенных факторов, в связи чем терапия. Лечение РАГ предполагает элиминацию экзогенных факторов и использование максимально переносимых доз препаратов в многокомпонентной схеме терапии, включающей длительнодействующие калийсберегающие диуретики. Как правило пациенты получали 50 мг спиронолактона в сутки, однако один из пациентов контрольной группы получал 100 мг спиронолактона.

У каждого третьего пациента в терапию были включены 4 и более антигипертензивных препаратов, то есть имела место полипрагмазия. В то же время применяемые комбинации и дозовые режимы не позволяли достичь значимого клинического эффекта на протяжении полного дня.

Дальнейший анализ показал, что максимальные суточные дозировки препаратов были использованы у 32,0% больных, субмаксимальные - у 59,0%, более низкие дозы препаратов получали всего 9,0%.В связи с этим у 16,0% больных отмечались различные побочные эффекты длительного применения антигипертензивных средств. Так, у 7 больных отмечался сухой кашель при длительном приеме ИАПФ.

У 5 больных отмечались различные аллергические реакции (крапивница, вазомоторные реакции). Пациенты, получавшие в составе комплексной терапии препараты центрального действия, в ряде случаев (4,0%) отмечали явления подавленности, снижения скорости реакции.