Анализ причин низкой приверженности к терапии при бронхиальной астме с оценкой качества жизни и маркеров воспаления у детей

Помимо прочего, характерной особенностью аллергических заболеваний является атопический марш - естественно протекающая возрастная последовательность развития клинических симптомов аллергии с разной степенью выраженности в зависимости от возраста [26,51] (рис.11). Несмотря на то, что развитие, распространение и увеличение роста заболеваемости аллергопатологией во всем мире связано с многими факторами, нельзя оставить без внимания то, что аллергический дебют атопического марша принадлежит атопическому дерматиту с последующим возможным вовлечением в процесс органов респираторного тракта [11,51,122].

В ходе проведенного ретроспективного анализа амбулаторных карт 120 пациентов с БА было получено, что последовательное во времени развитие аллергических болезней (АД, АР, БА) выявлено лишь у 40 детей (33,3%) из общего числа больных 120 (100%). (табл.7)

Таблица 7. Анализ возрастного дебюта аллергических заболеваний у пациентов с атопическим маршем.

Возрастные периоды	0-1 год	1-3 года	4-7 лет	8-12 лет	13-17 лет
n=40
Признак	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
АД	35	87,5	14	35	3	7,5	0		0
АР	3	7,5	26	65	38	95	40	100	40	100
БА	2	5	13	32,5	39	97,5	39	97,5	40	100

При рассмотрении каждого заболевания с позиции возраста возникновения выявлено, что дебют АД приходился на возрастной период 0-1 год и предшествовал развитию БА у большинства пациентов 35 (87,5%). Отмечены единичные случаи формирования АР 3 (7,5%) и БА 2 (5%) в указанном возрастном периоде. В возрастном периоде 1-3 года лидирующие позиции принадлежат АР 26 детей (65%) и БА 13 (32,5%), а АД отходит на второй план и составляет 14 (35%).

К моменту 4-7 лет АР и БА зафиксированы у 38 детей (95%) и 39 (97,5%), в то время как АД в данном возрастном периоде имеют лишь 3 пациента (7,5%).

К школьному периоду 8-12 лет АД регрессировал у каждого пациента, АР состоялся у всех пациентов из исследуемой группы 40 (100%) и БА 39 детей (97,5%). К возрастному периоду 13-17 лет у всех пациентов состоялась БА 40 (100%) и АР (100%).

Итак, атопический марш подтверждает эволюционирующий характер течения аллергии, при этом последовательное во времени развитие аллергических заболеваний характерно лишь для 40 детей (33,3%) из общего числа обследованных больных с БА (n=120).

Примечание: АД-атопический дерматит, БА- бронхиальная астма, АР-аллергический ринит.

Дебют развития аллергических заболеваний приходился на АД в возрастном периоде 0-1 год 35 (87,5%), который предшествовал развитию АР и БА c последующим снижением до 3 (7,5%) к возрастному периоду 4-7 лет. Возрастная эволюция АР и БА начинается в возрасте 1-3 года 26 детей (65%) и 13 (32,5%) соответственно и достигает своего максимума в возрастном периоде 13-15 лет 40 (100%) и 40 (100%).

Таким образом, проведенный сравнительный анализ общей и первичной заболеваемости бронхиальной астмой среди детского и подросткового населения в Красноярском крае показал непрерывно сохраняющуюся тенденцию к росту данной патологии. В период 2005 - 2016 гг, показатель общей заболеваемости бронхиальной астмой у детей 0-14 лет вырос в 1,4 раза (с 9,5 до 13,3 на 1000 детского населения), среди подростков 15-17 лет в 2,4 раза (с 8,9 до до 20,5 на 1000 детского населения). Показатели первичной заболеваемости у детей подростков за указанный период практически изменились незначительно (с 1,7 до 2) и (с 1,1 до 1,7) на 1000 детского населения соответственно. Сумма затраченных средств в период 2011-2015 гг на АПП города и края среди пациентов с БА возросла в 1,4 раза, (с 10.777.224 до 15.298.037 млн.руб.), затраты на лечение пациентов в круглосуточных стационарах города и края значительно выше, (с 6.026.374 до 36.634.675 млн.руб.), прирост в 6 раз. Отмечено достоверное гендерное превосходство по обращаемости за амбулаторно-поликлинической помощью и круглосуточные стационары города в пользу мальчиков, страдающих БА в возрасте 8-12 лет.

У детей с БА выявлены сопутствующие коморбидные заболевания (АД, АР) которые формируются одновременно с БА или со временем. Развитие аллергическиех заболеваний по пути атопического марша выявлено у 33,3% из общего числа наблюдаемых больных с БА, при этом, дебют развития приходился на АД, который предшествовал развитию АР и БА.

Глава 4. Анализ причин обострений, низкой приверженности к противоастматической терапии и особенностей цитокинового статуса у детей с бронхиальной астмой

Темпы роста общей и первичной заболеваемости БА, а также медико-экономические затраты диктуют поиск причин частой обращаемости за амбулаторно-поликлинической и стационарной помощью больных с БА. По данным клинических исследований установлено, что 75-80% всех обострений БА связано с воздействием острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), что позволяет рассматривать ее как один из основных факторов риска. [72,67,56]. Общность патогенетических механизмов, реализация атопического марша, формирует, как проявление БА, так и сопутствующую коморбидную патологию (атопический дерматит, аллергический ринит). Такие факторы, как ОРВИ, физические нагрузки, контакты с животными, контакт с домашней пылью могут неблагоприятно сказываться на течении БА, приводить к частым обострениям и изменению качества жизни (КЖ).

Нами проведена комплексная оценка причин и частоты обострений БА у детей в течении 12 месяцев, с оценкой приверженности к противоастматической терапии 120 детей БА.

4.1 Клиническая характеристика больных с бронхиальной астмой

Под наблюдением находилось 120 детей с БА - из них мальчики 86 (71,6%), девочки 34 (28,3%). Легкую степень тяжести БА имели 50 мальчиков (79,6%) и 15 девочек (23,%); среднюю степень тяжести БА имели 27 мальчиков (62,7%) и 16 (37,2) девочек; тяжелая степень тяжести БА у 9 мальчиков (75%) и 3 девочек (25%). Для оценки текущего клинического контроля использовались критерии GINA 2016 и результаты АСТТМ [135]. Количество пациентов с контролируемым течением заболевания в большей степени представлено среди пациентов БА легкой степени тяжести 36 (55,4%), для пациентов, имеющих среднетяжелое течение заболевания 3(7%) (р=0,001). У пациентов с тяжелым течением БА контроль не доказан. (табл.8)

Таблица 8. Клиническая характеристика детей страдающих БА включенных в исследование.

Признаки	БА легкой степени тяжести n=65	БА средней степени тяжести n=43	БА тяжелой степени тяжести n=12	Значимость различий
	1	2	3
	абс.(%)	абс.(%)	абс.(%)
Количество мальчиков абс. (%)	50 (79,6)	27 (62,7)	9 (75)	р 1,2=0,018 р 1,3=0,493 р 2,3=0,003
Количество девочек абс. (%)	15 (23,07)	16 (37,2)	3 (25)	р 1,2=0,112 р 1,3=0,885 р 2,3=0,431
Средний возраст (лет)	12,38 ± 2,46	12,55 ± 1,41	13,78± 3,11
Контролируемое течение абс.(%)	36 (55,4)	3 (7)	0	р 1,2=0,001 р 1,3=0,003 р 2,3=0,001
Частично контролируемое течение абс. (%)	29 (44,6)	24 (55,8)	2 (16,6)	р 1,2=0,254 р 1,3=0,069 р 2,3=0,016
Неконтролируемое течение абс. (%)	0	16 (37,2)	10 (83,3)	р 1,2=0,053 р 1,3=0,001 р 2,3=0,004

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия ч2 и Фишера.

При оценке контроля частично контролируемое течение имели все пациенты с БА, в равной степени дети с легкой и среднетяжелой степенью тяжести 29 (44,6%) и 24 (55,8%) (р=0,254). Неконтролируемое течение БА отмечалось у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БА 16(37,2) и 10 (83,3) (р=0,004).

Необходимо помнить, что дети с БА, независимо от степени тяжести, имеют полиэтиологичную природу причин приводящих к обострению заболевания. (табл.9)

Таблица 9. Сравнительный анализ причин обострения БА у детей в зависимости от степени тяжести.

Причины обострения БА	БА легкой степени тяжести n=65	БА средней степени тяжести n=43	БА тяжелой степении n=12	Значимость различий
	1	2	3
	абс.(%)	абс.(%)	абс.(%)
ОРВИ	32 (49,2)	41 (95,3)	8 (66,6)	р 1,2<0,001 р 1,3=0,266 р 2,3=0,013
Физические нагрузки	6 (9,2)	32 (74,4)	11 (25,5)	р 1,2=0,001 р 1,3=0,001 р 2,3=0,001
Животные в квартире	16 (24,6)	18 (41,8)	4 (33,3)	р 1,2=0,033 р 1,3=0,526 р 2,3=0,593
Курение в квартире	26 (40)	19 (44,1)	4 (33,3)	р 1,2=0,665 р 1,3=0,041 р 2,3=0,500
Пыль в комнате ребенка	61 (93,8)	30 (69,7)	10 (83,3)	р 1,2=0,003 р 1,3=0,211 р 2,3=0,350

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия ч2 и точный критерий Фишера.

По мнению многих авторов, основной причиной обострений у детей с БА является вирусная инфекция. Так, в ходе нашего исследования "острая респираторная вирусная инфекция" регистрировалась достоверно чаще в группах детей имеющих БА средней степени тяжести 41 (95,3%) в сравнении с БА легкой степени тяжести 32 (49,2%) (р<0,001) и в сравнении с БА тяжелой степени 8 (66,6%) (р=0,013).

В ходе сравнительного анализа причин обострения выявленных у пациентов с БА в приступном периоде было получено, что "Физические нагрузки" являются достоверным фактором для всех групп больных БА: так при сравнении БА легкой степени 6 (9,2%) и средней тяжести 32 (74,4%) (р=0,001) и в сравнении с БА тяжелой степени тяжести 11(84,3 %) (р=0,001). Сравнение групп детей с БА среднетяжелой и тяжелой степения тяжести так же выявило достоверные значения: 32 (74,4%) и 11(84,3 %) (р=0,001) соответственно.

Дополнительный фактор, выявленный у детей при обострении бронхиальной астмы "Животные в квартире" достоверно чаще встречался в группе детей с БА средней тяжести 18 (41,8%) в сравнении с группой БА легкой степени тяжести 16(24,6%) (р=0,033) . Фактор "Курение в квартире" достоверно чаще встречался в группе легкой БА и составил 26 детей (40%), при сравнении с группой БА средней тяжести 19 (44,1%) (р=0,665) и в сравнениис с тяжелой БА 4 детей (33,3%) (р=0,041).

Дополнительный фактор "Пыль в комнате ребенка" в группе легкой БА встречался у 61 ребенка (93,8%) при сравнении с группой детей БА средней степени тяжести 30 (69,7%) (р=0,003); с группой тяжелой БА 10 детей (83,3%) (р=0,211).

Итак, в ходе сравнительного анализа причин обострения выявленных у пациентов с БА в зависимости от степени тяжести было получено, что такие факторы, как "ОРВИ", "Физические нагрузки", "Животные в квартире", "Курение в квартире" и "Пыль в комнате ребенка" являются достоверными причинами обострений у детей с БА имеющих легкую и среднюю степени тяжести. В то время, как для пациентов с тяжелым течением заболевания достоверными факторами обострения явились "Физические нагрузки" и "Пыль в комнате ребенка".

4.2 Анализ частоты обострений у пациентов с БА в зависимости от приверженности к терапии

Целью терапии БА является достижение контроля над симптомами и снижение рисков обострения в будущем. Многими авторами отмечено, что несмотря на существование большого количества руководств по лечению БА большинство пациентов так и не могут конролировать заболевание, что приводит к частым обострениям. Основной причиной частых обострений, помимо выявленных в разделе 4.1 может быть неприверженность пациентов к терапии. Учитывая данные особенности, целесообразным является рассмотрение частоты обострений у пациентов с позиции приверженности к противоастматической терапии.

Проведено обследование 120 пациентов в возрасте 7-17 лет в течение последнего года. Всем больным тяжесть заболевания оценивалась исходно до начала терапии на основании общепринятых критериев (GINA 2014) [68]. Все пациенты разделены на 2 группы: 1 группа 26 (21,6%) дети с БА приверженные к терапии и 2 группа 94 (78,3%), пациенты с БА неприверженные к терапии. Проведена сравнительная оценка количества обострений: "ни одного", "до 4", "более 4" в течении 12 месяцев.

Так, при сравнительной оценке количества обострений по критерию "ни одного обострения" были отмечены почти равные значения между группами детей приверженных и неприверженных к противоастматической терапии: 4 ребенка (15,4%) и 5 детей (5,3%) соответственно, (р=0,452). При сравнении групп детей по критерию "до 4" были выявлены достоверные различия между группами, так в группе больных с БА приверженных к терапии лишь 22 пациента (84,6%) имели до 4-х обострений в течении года, тогда как в группе неприверженных к противоастматической терапии 87 пациентов (92,5%) (р<0,001) (табл.10).

Таблица 10. Анализ количества обострений бронхиальной астмы в течении года в группах пациентов в зависимости от приверженности к противоастматической терапии.

Количество обострений	Приверженные к терапии n=26	Неприверженные к терапии n=94	Р
	абс.	%	абс.	%
"ни одного"	4	15,4	5	5,3	р=0,452
"до 4"	22	84,6	87	92,5	р<0,001
"более 4"	0	-	2	2,1	р=0,612

Приложение: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия ч2 и точного критерия Фишера.

При сравнительной оценке количества обострений "более 4" достоверных различий между группами не выявлено (р=0,612).

Итак, проведенный анализ частоты обострений в течении 12 месяцев у пациентов приверженных и неприверженных к противоастматичекой терапии позволил достоверно выявить, что количество обострений "до 4" чаще испытывают пациенты с БА неприверженные к противоастматической терапии в сравнении с группой приверженных детей.

4.3 Сравнительный анализ причин влияющих на снижение приверженности к противоастматической терапииу детей с бронхиальной астмой

Несмотря на множество рекомендаций, и руководств по ведению болезни, возрастает количество пациентов с тяжелым, неконтролируемым течением БА[41]. Одной из ведущих причиной данной ситуации в педиатрической практике является низкая приверженность самих пациентов и их родителей к выполнению врачебных рекомендаций, что влечет за собой увеличение количества обострений, повышает потребность в госпитализации, снижает качество жизни и увеличивает затраты на лечение [73]. Изучение причин низкой приверженности к лечению у пациентов с БА и попытки их устранения могут помочь в достижении главной задачи-достижение и поддержание контроля над симптомами болезни.

С целью выявления неприверженных к терапии пациентов, была разработана "Анкета приверженности базисной терапии у пациентов". С помощью данной анкеты выполнено анкетирование 120 детей с бронхиальной астмой независимо от степени тяжести, получающих базисную противовоспалительную терапию не менее 3 месяцев. Основным критерием включения пациентов в категорию "неприверженных к терапии" явился факт пропусков приема противовоспалительных базисных препаратов n=94, средний возраст обследуемых 12,53±2,01. В качестве контрольной группы выступили "приверженные" к терапии пациенты с БА.

С целью углубленного изучения факторов низкой приверженности у "неприверженных" к лечению проведен сравнительный анализ причин преднамеренной неприверженности "надуманные сложности", непреднамеренной неприверженности "реальные сложности" и низкой приверженности связанной с терапией, согласно имеющейся классификации (R. Hornе и соавт.) [68].

Анализ причин преднамеренной неприверженности "надуманные сложности" у приверженных и неприверженных к лечению пациентов с БА представлен в таблице №11. При ответе на вопрос "Имеется ли нежелание принимать лекарственные препараты?" было выявлено, что в группе приверженных пациентов лишь 10 человек ответили положительно (38,4%), тогда как в сравнении с группой неприверженных 38 (40,4%), при этом достоверных различий между группами не выявлено (р=0,856). При ответе на вопрос "Возникали у вас когда- либо страхи и тревога во время приема препаратов?" положительные ответы выявлены только в группе неприверженных к терапии детей 29 (30,8%) в сравнении с контрольной группой приверженных детей, где значения раны нулю (р=0,001). При ответе на вопрос "Имеется ли у вас раздражение по поводу своего состояния болезни?" значительное количество положительных ответов получено в группе детей неприверженных к терапии 52 (55,3%) в сравнении с контрольной группой приверженных детей 13 (50%) при этом достоверных различий между группами не выявлено (р=0,630). При ответе на вопрос "Считаете ли Вы, что день без приема базисной терапии приведет к нежелательным последствиям?" было получено, что в группе приверженных к терапии положительно ответили 14 человек (53,8%), тогда как в группе неприверженных значительно больше 50(53,2%), при этом достоверных различий между группами не выявлено (Р=0,952). При ответе на вопрос "Считаете ли Вы, что препараты базисной терапии могут потерять свою эффективность при ежедневном и длительном приеме?" количество положительных ответов на вопрос составило в группе приверженных к терапии 7(26,9%) и в группе неприверженных 24 (25,5%) (р=0,886). При ответе на вопрос "Вы считаете себя больным" было получено, что лишь 12 детей (46,1%) из группы приверженных к терапии имеют положительные ответы, а при сравнении с группой неприверженных 49 (52,1%) (р=0,589).

Таблица 11. Сравнительный анализ причин преднамеренной неприверженности "надуманные сложности" у неприверженных и приверженных к лечению пациентов с бронхиальной астмой.

Признак	Приверженные n=26	Неприверженные n=94	Р
	Абс.	%	Абс.	%
Имеется ли нежелание принимать лекарственные препараты?	10	38,4	38	40,4	Р=0,865
Возникали у вас когда- либо страхи и тревога во время приема препаратов?	0	0	29	30,8	Р=0,001
Имеется ли у вас раздражение по поводу своего состояния болезни?	13	50	52	55,3	Р=0,630
Считаете ли Вы, что день без приема базисной терапии приведет к нежелательным последствиям?	14	53,8	50	53,2	Р=0,952
Считаете ли Вы, что препараты базисной терапии могут потерять свою эффективность при ежедневном и длительном приеме?	7	26,9	24	25,5	Р=0,886
Вы считаете себя больным?	12	46,1	49	52,1	Р=0,589

Приложение: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия ч2 и очный критерий Фишера.

Проведен сравнительный анализ причин непреднамеренной неприверженности "реальные сложности" у приверженных и неприверженных к лечению пациентов с БА (табл.12). Так, при ответе на вопрос "Вы четко понимаете инструкцию приема базисного препарата?" количество положительных ответов в группе приверженных к терапии составило 21 (80,7%), что значительно меньше при сравнении с группой детей неприверженных к терапии 86 (91,4%) (0,119). При ответе на вопрос "Отражается ли на вашем бюджете стоимость лекарственных препаратов?" достоверных различий между группами приверженных и неприверженных не получено, так 6 (23%) и 25 (26,5%) (р=0,716). При ответе на вопрос о пропуске приема препарата по причине "Забыл" было получено, что в контрольной группе приверженных к терапии пациентов пропусков приема препаратов не возникало и равно нулю, тогда как в группе неприверженных к терапии 73 (77,6%) пациент имел пропуск по причине забывчивости (р=0,001) Пропуск приема препарата по причине "Закончился препарат" в группе приверженных не отмечался и равен нулю, при сравнении с группой неприверженных к терапии 7 (7,4%) (р=0,172). Пропусков приема препаратов по причине "Не захотел принимать" в группе приверженных не выявлено, а в группе неприверженных 10 (10,6%) детей (р=0,050). Пропусков приема препаратов по причине "Никто не напомнил" в группе приверженных к терапии не отмечено, в сравнении с группой приверженных 4 (4,2%) (р=0,371).

Таблица 12. Сравнительный анализ причин непреднамеренной неприверженности "реальные сложности" у неприверженных и приверженных к лечению пациентов с бронхиальной астмой.

Признак	Приверженные n=26	Неприверженные n=94	Значимость различий
	Абс.	%	Абс.	%
Вы четко понимаете инструкцию приема базисного препарата?	21	80,7	86	91,4	Р=0,119
Отражается ли на вашем бюджете стоимость лекарственных препаратов?	6	23	25	26,5	Р=0,716
С чем связан пропуск приема препаратов? -"забыл	0	0	73	77,6	Р=0,001
-"закончился препарат"	0	0	7	7,4	Р=0,172
-"не захотел принимать"	0	0	10	10,6	Р=0,050
-"никто не напомнил"	0	0	4	4,2	Р=0,371

Приложение: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия ч2 и точный критерий Фишера.

Проведен сравнительный анализ причин низкой приверженности связанной с терапией у приверженных и неприверженных к лечению пациентов с БА (табл.13). Так, при ответе на вопрос "Имеются ли у вас трудности в использовании ингалятора?" в группе приверженных к терапии положительных ответов выявлено не было, а в группе неприверженных 6 (6,4%) (р=0,222). При ответе на вопрос "Отмечаете ли вы неудобный режим приема препаратов базисной терапии?" было получено, что в группе приверженных к терапии 8 детей (30,7%), в сравнении с группой неприверженных к терапии 12 (12,7%) (р=0,657). При ответе на вопрос "Имеются ли у вас побочные эффекты на фоне приема ингаляторов?" достоверных различий между группами выявлено не было и составило 2 (7,7%) в группе приверженных и 10 (10,6%) в группе неприверженных.

Итак, проведенный сравнительный анализ причин преднамеренной неприверженности "надуманные сложности" у детей с бронхиальной астмой позволил выявить, что достоверно большее количество положительных ответов на вопрос "Возникали у вас когда- либо страхи и тревога во время приема препаратов?" выявлено только в группе неприверженных к терапии 29 (30,8%) (р=0,001). Сравнительный анализ причин непреднамеренной неприверженности "реальные сложности" так же показал, что при ответе на вопрос о пропуске приема препарата по причинам "забыл" и "не захотел принимать" достоверно большее количество положительных ответов получено в группе неприверженных к терапии детей, 71 (75,5%) (р=0,001) и 10 (10,6%) (р=0,050) соответственно, в сравнении с группой приверженных к терапии.

Таблица 13. Анализ причин низкой приверженности связанных с терапией у неприверженных и приверженных к лечению пациентов с бронхиальной астмой.

Признак	Приверженные n=26	Неприверженные n=94	Значимость различий
	Абс.	%	Абс.	%
Имеются ли у вас трудности в использовании ингалятора?	0	0	6	6,4	Р=0,222
Отмечаете ли вы неудобный режим приема препаратов базисной терапии?	8	30,7	12	12,7	Р=0,213
Имеются ли у вас побочные эффекты на фоне приема ингаляторов?	2	7,7	10	10,6	Р=0,657

Приложение: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия ч2 и точный критерий Фишера.

Клинический пример. Елена Н. 12 лет. Наблюдается у аллерголога с диагнозом: Бронхиальная астма атопическая, средней степени тяжести, частично контролируемое течение, межприступный период. ДН 0 ст.

Стаж болезни 4 года. На приеме у врача-аллерголога в поликлинике НИИ МПС с целью планового осмотра и коррекции базсной терапии. На последнем визите врачом аллегологом, в связи с учащением приступов кашля и появлении одышки при физической нагрузке была рекомендована базисная терапия Флутиказон/ Сальметерол 50/250 мкг/сутки.

С согласия мамы, на приеме ребенку было предложено заполнить "Анкету приверженности к базисной терапии у детей с БА". При анкетировании из 17 предложенных вопросов по основным разделам анкеты положительные ответы ("да") были на вопросы: "Вы пропускаете прием базисной терапии"; "С чем связан пропуск приема базисной терапии"- "Забыли" и "Никто не напомнил. Со слов ребенка прием базисной терапии в течении назначенного периода нерегулярный. Отмечаются ежедневные пропуски препарата в основном в утреннее время, редко в вечернее, а так же без спейсера.

На этом фоне отмечается кашель в дневное и вечернее время с потребностью в2-агонистов короткого действия (Сальбутамол 100 мкг 1-2 вдоха в сутки), 2-3 раза в неделю. Физическая нагрузка частично ограничена.

Из анамнеза так же известно, что ребенок проживает в неполной семье, мама девочки работает допоздна. При обращении на прием к аллергологу жалоб активно не предъявляет состояние удовлетворительное.

Объективный осмотр: Состояние средней тяжести. Самочувствие не нарушено. Во время приема отмечается редкий сухой кашель. Кожные покровы бледно-розовые, чистые. Дыхание через нос проводится в полном объеме. В зеве гиперемии нет, миндалины I ст., язык чистый. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Грудная клетка обычной формы, без видимой деформации. При аускультации, на фоне ослабленного дыхания выслушивались не многочисленные сухие хрипы в нижних отделах. При перкуссии легких с обеих сторон звук ясный, легочный. ЧД 19. SpO2 98%. Тоны сердца громкие, ритмичные: пульс 70 ударов в минуту, АД=110/60 мм.рт.ст. При перкуссии границы сердца соответствуют возрастной норме. Живот мягкий, доступен пальпации. Печень по краю реберной дуги, край печени эластичный. Селезенка не пальпируется. Стул регулярный (1 раз в сутки), оформленный, без патологических примесей.

Показатели ПСВ не стабильные, в желто- красном коридоре, СЛБ 19%. Показатели СПГ с бронхолитиком: нарушение функции вентиляции дыхания по обструктивному типу, проба положительная, прирост ОФВ 1 на 16%.

Учитывая данные анамнеза, объективного осмотра и функциональных проб пациенту выставлен диагноз: Бронхиальная астма атопическая средней степени тяжести, частично-контролируемое течение, постприступный период. ДН 0 ст.

В данном случае, причинами отсутствия достижения контроля над заболеванием у пациента являются факторы непреднамеренной неприверженности ("реальные сложности") к которым относится пропуск препарата по разным причинам, но в данном случае "Забыла" и "Никто не напомнил".

В связи с выявленными обстоятельствами, на приеме было рекомендовано:

· базисную терапию оставить в прежнем объеме (средняя эквипотентная доза Флутиказон/Сальметерол 50/250 мкг/сутки) с последующим контролем.

· На период кашля: ингаляционно: р-р Ипратропия бромид 16 капель 2 раза в день - 4 дня + сусп. Будесонид 0,5 мг 2 раза в день - 4 дня.

· маме и ребенку разъяснены причины отсутствия положительной динамики заболевания.

· обозначена значимость, важность и необходимость ежедневного применения противовопалительной терапии в достижении контроля над заболеванием.

· ребенку рекомендовано связать прием утренней дозы препарата, например, с завтраком (положить ингалятор на видное место во время завтрака) или с утренней чисткой зубов.

· разъяснена роль спейсера в правильности техники ингаляции и рекоменована к ежедневному применению.

· с целью получения большей образованности в отношении заболевания мама и ребенок приглашены на занятия в "Астма-школе".

· Явка на прием к аллергологу через 4 недели с целью контроля на фоне рекомендованных мероприятий.

Визит к аллергологу через 4 недели: Прием препарата ежедневный, без пропусков (принимает после завтрака). Состояние и самочувствие удовлетворительное. Жалоб активно не предъявляет. При аускультации хрипов в легких нет, дыхание везикулярное, равномерно проводится по всем полям. ЧД 19. SpO2 99%. В течении 4 недель обострений не отмечалось, потребности в бронхолитиках короткого действия не возникало. Улучшилась переносимость физических нагрузок. Ночные симптомы БА не регистрировались.

Показатели ПСВ - в зелено-желтой зоне, СЛБ не более 10%.

Показатели СПГ с бронхолитиком: нарушений ФВД не выявлено, проба отрицательная, прирост ОФВ 1 на 9%.

Диагноз: Бронхиальная астма, атопическая, средней степени тяжести, контролируемое течение, межприступный период ДН 0.

Данный клинический пример демонстрирует важность ежедневного применения базисной терапии в достижении контроля над заболеванием.

Учитывая многообразие факторов низкой приверженности к терапии у пациентов с БА и их возможную управляемость, целесообразным является разработка индивидуальных стратегии по ее повышению и устранению.

Помимо указанных выше факторов низкой приверженности нами более подробно рассмотрено влияние образования родителей на выполнение врачебных назначений. Недопонимание важности ежедневных лечебных мероприятий в силу низкого образования родителей или наоборот, более высокого образования, которое позволяет иметь собственное мнение расхожее с мнением лечащего врача, может приводить к изменению подходов к лечению (табл.15).

Таблица 14 . Анализ влияния образования родителей на выполнение врачебных назначений у пациентов с БА в зависимости от уровня приверженности.

Факторы	Приверженные к терапии Группа 1 n=26	Неприверженные к терапии Группа 2 n=94	Значимость различий
	абс.(%)	абс.(%)
"Образование матери: среднее"	10 (38,4)	30 (31,9)	0,530
"Образование матери: высшее"	7 (26,9)	64 (68,0)	0,002
"Образование отца: среднее"	9 (34,6)	19 (20,2)	0,867
"Образование отца: высшее"	17(65,3)	75 (79,7)	0,001

Приложение: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия ч2 и точный критерий Фишера.

Проведенный сравнительный анализ возможного влияния образования родителей на выполнение врачебных назначений у пациентов с БА в зависимости от уровня приверженности, выявил, что "Образование матери: среднее" чаще встречался у пациентов неприверженных к терапии в сравнении с группой детей имеющих удовлетворительную приверженность к лечению 10 (38,4%) и 30 (31,9%) (р=0,530) соответственно. Фактор "Образование матери: высшее", также имел преимущество в группе неприверженных детей в сравнении с группой приверженных, 7 (26,9%) и 64 (68,0%) (р=0,002), соответственно. Фактор "Образование отца: среднее" при сравнении групп приверженных и неприверженных меду собой достоверных различий не выявил и составил для первой группы 9 (34,6%) для второй 19 (20,2%)(р=0,867). Фактор "Образование отца: высшее" имело достоверные различия между группами, так значительно чаще высшее образование у отца встречалось в группе неприверженных к терапии детей 75(79,7%) против детей с удовлетворительной приверженностью 17 (65,3%) (р=0,001).

Полученные в ходе исследования факторы подвергались сравнительному анализу в приведенных группах с расчетом частоты встречаемости, ОШ, ДИ и достоверности наличия признака в группах. (табл. 15)

Таблица 15. Сравнительный анализ факторов риска низкой приверженности к противоастматической терапии в исследуемых группах.

Признак	Приверженные n=26	Неприверженные n=94	ОШ [ДИ]	Значимость различий
	абс./%	абс./%
Образование родителей "высшее"	24/92,3	139/147	6,6 [2,4;10,9]	р <0,001
Образование родителей "среднее"	19/73,0	49/52,1	2,5 [1,2;4,6]	р=0,050
Степень тяжести заболевания Легкая	12/46,1	53/56,3	0,6 [0,1;2,4]	р=0,354
Средняя	10/38,4	33/35,1	3,4 [2,9;5,7]	р=0,752
Тяжелая	4/15,3	8/8,51	1,9 [0,9;4,5]	р=0,301
Пропуски приема препарата	0	94	-

Приложение: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия ч2.

При рассмотрении выявленных факторов с позиции возможного влияния на снижение приверженности к противоастматической терапии у детей с БА были выявлены достоверные различия: так, "Образование родителей -высшее" в группе неприверженных детей имелось в 147% случаев по сравнению с группой приверженных 92,3% ОШ=6,6 [ДИ=2,4-10,9] (р<0,001); Фактор "Образование родителей-среднее" в групе неприверженных к терапии составил 52,1% сравнении с группой приверженных к терапии 73% ОШ=2,5 [ДИ=1,2;4,6] (р=0,050).

Итак, проведенный сравнительный анализ возможного влияния образования родителей на выполнение врачебных назначений у пациентов с БА в зависимости от уровня приверженности позволил выявить достоверные различия между группами по признаку: "Образование матери: высшее", так данный признак чаще регистрировался в группе неприверженных детей в сравнении с группой приверженных, 7 (26,9%) и 64 (68,0%) (р=0,002). Достоверные различия между группами выявлена и по признаку "Образование отца: высшее", значение в группе неприверженных к терапии детей с БА 75(79,7%) против группы детей с удовлетворительной приверженностью 17 (65,3%) (р=0,001). Исследование с позиции ОШ позволило показать, что родители с высшим и средним образованием встречаются чаще в группе неприверженных к противоастматической терапии пациентов с БА: ОШ=6,6 [2,4; 10,9] (р<0,001) и ОШ=2,5 [1,2;4,6] (р=0,050).

4.4 Анализ влияния факторов риска на развитие низкой приверженности у пациентов с бронхиальной астмой (регрессионная модель)

С целью прогнозирования воздействия различных факторов на формирования низкой приверженности у пациентов с БА использовался метод логистической регрессии.

Особенности клиники и анамнеза, возможные факторы риска были представлены в виде дихотомической переменной 1-наличие признака, 0- отсутствие признака. В качестве возможных предикторов оценивались следующие прогностические переменные (социальный статус родителей, образование родителей, тип семьи, факторы преднамеренной и непреднамеренной неприверженности, перенесенные заболевания, базисная терапия, длительность заболевания).

Все количественные данные (лабораторно-инструментальные данные).

Сравнительный анализ проводился между группой приверженных и неприверженных к терапии БА детей.

Для построения логистической регрессионной модели использовался метод пошагового включения предикторных факторов с определением их набора по оценке квадрата Нейджелкерка, с определение чувствительности и специфичности. Соответствие модели использованным данным характеризовали с помощью критерия согласия Хосмера-Лемешева. Проверка значимости модели осуществлялась при помощи критерия хи-квадрат. При значении р<0,05 модель считалась достоверно значимой.

Для прогнозирования вероятности возникновения низкой приверженности у пациентов с БА получена логистическая регрессионная модель, представлена уравнением:

где:

р - вероятность возникновения низкой приверженности у пациентов с БА.

х 1 - образование матери (среднее) (b1= 1,608),

х 2 - образование отца (среднее) (b2= -1,515),

х 3 - неудобный режим приема базисного препарата (b3= -1,771).

Проверка модели показала ее статистическую значимость на первом шаге р<0,005.

Диагностическая чувствительность модели развития низкой приверженности у пациентов с БА составила 75,6%, диагностическая специфичность - 83,5%. Общий процент корректных предсказаний - 80,8%.

Выявленные предикторы на 1 шаге для модели низкой приверженности у пациентов с БА представлены в таблице 16.

Таблица 16 - Статистическое описание итоговой логистической регрессионной модели "низкой приверженности у пациентов с БА".

(Шаг 1) Переменная (предиктор)	В	Знач.
Образование матери (среднее)	1,608	0,008
Образование отца (среднее)	-1,515	0,018
Неудобный режим приема препарата	-1,777	0,043

Коэффициент детерминации R2 Нейджелкерка на первом шаге построения модели составил 0,428, следовательно, доля влияния анализируемых предикторов на развитие данной модели 42,8%.

Итак, с помощью логистического регрессионного анализа была построена и описана модель низкой приверженности к противоастматической терапии у детей с БА. Для данной модели основным достоверными предикторам следует считать: образование матери и образование отца (среднее), неудобный режим приема базисного препарата. Данный набор предикторов можно использовать в ежедневной практике врача для выяснения и устранения факторов способствующий низкой приверженности к терапии БА у детей.

4.5 Состояние цитокинового статуса у пациентов с бронхиальной астмой

Наличие у пациента частых обострений БА или даже их незначительное количество, при отсутствии противовоспалительной терапии, запускает феномен минимального цитокинового воспаления с участием в процессе множества воспалительных и противовоспалительных цитокинов, тем самым поддерживает хроническое аллергическое воспаление на достаточно высоком уровне [178].

Проведен сравнительный анализ содержания цитокинов (IL-6, IL-10) в сыворотке периферической крови среди 88 детей с разным уровнем приверженности к терапии бронхиальной астмы независимо от степени тяжести. Сравнение показателей проводидось с группой контроля - 45 здоровых детей не имеющих бронхиальной астмы и другой аллергопатологии. Для этого все пациенты разделены на 2 группы:1 группа- 49 детей (приверженные к терапии), 2 группа -39 детей (неприверженные к терапии) и группа контроля-45 здоровых детей.

Имеются научные доказательства зависимости уровня сывороточного IL-6 от тяжести течения и периода бронхиальной астмы. Так, в приступном периоде и при утяжелении бронхиальной астмы отмечается значительное нарастание уровня IL-6 в сыворотке крови.

Анализ перцентильного распределения IL-6 у детей с бронхиальной астмой, имещих разный уровень приверженности к терапии показал, что для контрольной группы здоровых детей в интервале 25-75 перцентиль соответствовали значения 1,1 (0,84-1,66) пг/пл. (табл.18) (рис.12) При сравнени данного показателя с первой группой приверженных к терапии пациентов уровень IL-6 имел достоверно более высокие значения 2,67(2,01-3,95) пг/пл (р=0,005). Сравнение контрольной группы с второй группой неприверженных к терапии пациентов выявило отличия в пользу увеличения значения у неприверженных детей 3,20 (2,21-4,27) пг/пл (р=0,045). Сравнение первой и второй групп между собой так же имело достоверные различия в сторону увеличения показателей в группе неприверженных пациентов 2,67(2,01-3,95) и 3,20 (2,21-4,27) пг/пл (р=0,040).

В многочисленных клинических исследованиях отмечается, что у атопических больных снижено количество Т-хелперных лимфоцитов синтезирующих IL-10, соответственно, снижен уровень IL-10 в сыворотке крови. Так же имеют место инверсные отношения между тяжестью клинических проявлений бронхиальной астмы и уровнем IL-10. В состоянии хронического воспаления, которое присутствует при БА, отмечается значительное снижение концентрации IL-10 в сыворотке крови больных, особенно в периоде обострения [80].

Проведен сравнительный анализ перцентильного распределения IL-10 в группах приверженных и неприверженных к терапии детей с бронхиальной астмой. При исследовании было отмечено, что группа контроля в интервале 25-75 перцентиль имела значения 15,0 (10,4-19,84) пг/пл (табл.17).

При сравнительном анализе данного интерлейкина у приверженных и неприверженных к терапии БА пациентов выявлены достоверные различия в сравнении с группой контроля: в первой группе приверженных детей значение IL-10 в заданном диапазоне были равны 2,3 (1,7-3,3) пг/пл (р=0,002), сравнение контрольной группы с второй группой неприверженных детей имело значительно низке показатели в пользу второй группы: 15,0 (10,4-19,84) против 1,02 (1,3-2,5) пг/пл (р=0,023). Сравнение первой и второй групп между собой так же имело достоверное различие: значение IL-10 у приверженных 2,3 (1,7-3,3) пг/пл против 1,02 (1,3-2,5) пг/пл (р=0,043) у неприверженных. Сравнение уровней IL-10 в исследуемых и контрольной группе в зависимости от уровеня приверженности выявило следующую закономерность, так, при снижении уровня приверженности БА отмечается достоверное снижение показателей IL-10, что, в свою очередь, может быть использовано в качестве диагностического критерия эффективности лечебных мероприятий.

Итак, сравнительный анализ концентрации цитокинов в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой приверженных и неприверженных к терапии в сравнении с здоровыми детьми контрольной группы выявил достоверные различия. Так, особенностью содержания IL-6 в сыворотке крови явилось то, что его концентрация значительно выше у пациентов имеющих низкую приверженность к противовоспалительной терапии: 3,20 (2,21-4,27) пг/пл против группы контроля 1,1 (0,84-1,66) пг/пл (р=0,045). Сравнение групп приверженнх и неприверженных пациентов между собой так же имело достоверность в пользу более высокого значения в группе с низкой приверженностью 2,67(2,01-3,95) пг/пл и 3,20 (2,21-4,27) пг/пл (р=0,040). Сравнение контрольной группы и группы приверженных к терапии имела достоверные различия: 1,1 (0,84-1,66) пг/п и 2,67(2,01-3,95) пг/пл (р=0,005). Данный факт можно объяснить тем, что IL-6 является активным провоспалительным цитокином и его концентрация может нарастать при изменении степени тяжести заболевания, соответственно, при нерегулярном использовании противовоспалительной базисной терапии у пациентов с низкой приверженностью к лечению активность воспалительного процесса поддеживается на высоком уровне.

При сравнительном анализе концентрации IL-10 у детей с бронхиальной астмой в зависимости от уровня приверженности вывлена следующая закономерность. Так, сравнение группы контроля с группой приверженных пациентов имела достоверные различия: 15,0 (10,4-19,84) пг/пл и 2,3 (1,7-3,3) пг/пл (р=0,002) соответственно. У пациентов неприверженных к терапии концентрация IL-10 в сыворотке составила 1,02 (1,3-2,5) пг/пл, что значительно ниже при сравнении с группой приверженных пациентов 2,3 (1,7-3,3) пг/пл (р=0,043) и группой контроля 15,0 (10,4-19,84) (р=0,023). Поскольку IL-10 относится к противовоспалительным медиаторам, его концентрация у пациентов не получающих регулярную противовоспалительную терапию закономерно снижена на фоне высокой активности провоспалительных цитокинов.

Таблица 17. Концентрация цитокинов в сыворотке крови у приверженных и неприверженных к противоастматической терапии детей в сравнении с группой контроля.

Показатели	1 группа Приверженные n=49	2 группа Неприверженные n=39	3 группа Контроль n=45	Значимость различий
	Me	Q25	Q75	Me	Q25	Q75	Me	Q25	Q75
IL-6 пг/пл	2,67	2,01	3,95	3,20	2,21	4,27	1,1	0,84	1,66	р 1,2=0,040 р 1,3=0,005 Р 2,3=0,045
IL-10 пг/пл	2,3	1,7	3,3	1,02	1,3	2,5	15,0	10,42	19,84	р 1,2=0,043 р 1,3=0,002 р 2,3=0,023

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна -Уитни;

Достоверность различий между исследуемыми группами и контролем при р<0,05.

4.6 Ранговое распределение цитокинов сыворотки крови в исследуемых группах

В результате проведенной оценки уровней цитокинов в сравниваемых группах по значению медианы и интерквартильных размахов, выявлено, что многие значения отличались от контрольных показателей в несколько раз.

Значения уровней концентрации распределены на ранги:

· "низкие" ниже 10 перцентиля

· "ниже среднего" интервал 10-25 перцентиля

· "средние" 25-75 перцентиль

· "выше среднего" интервал 75-90 перцентиль

· "высокие" выше 90 перцентиля

При анализе результатов перцентильного распределения IL-6 в группе контроля, интервалу 25-75 перцентиль соответствовали значения 0,84-1,66 пг/пл. Уровень IL-6 в группе приверженных детей с БА, относительно заданного перцентильного интервала, имел значения 2,01-3,95 пг/пл. Среди неприверженных к терапии пациентов с БА уровень IL-6 в перцентильном интервале 25-75 равнялся 2,21-4,27 пг/пл. Распределение пациентов с учетом показателей IL-6 в пределах перцентильных величин контрольной группы показало, что средние значения IL-6 (25-75 перцентиль) отмечаются у большего числа здоровых детей (45,1%) в сравнении с группой приверженных пациентов составили 28,7% (р=0,002), но большая часть приходилась на значения "ниже среднего" 43,86%. (р=0,001) (рис.13).

При анализе результатов перцентильного распределения IL-10 в контрольной группе интервалу 25-75 перцентиль соответствовали следующие показатели IL-10 в сыворотке крови: 10,42- 19,84 пг/пл (табл.18).



Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна -Уитни;

В группе детей приверженных к терапии БА IL-10 в интервале 25-75 перцентиль составил 1,7-3,3 пг\мл. В группе детей неприверженных к терапии БА в заданном перцентильном интервале значения IL-10 в сыворотке крови 1,3-2,5 пг\мл. Сравнение уровней IL- 10 в исследуемых и контрольной группе выявило существенное различие, у пациентов с низкой приверженностью уровень IL-10 значительно ниже в сравнении с группой контроля и группой привержнных пациентов.

Распределение пациентов с учетом перцентильных величин IL-10 в контрольной группе показало, что большая часть здоровых детей 42,2% имели средние значения (25-75перцентиль), при сравнении с группой приверженных к терапии БА пациентов доля детей с средним уровнем (25-75 перцентиль) IL-10 составила 36,5% (р=0,003), низкие значения имели 26,5% (р=0,034). А при сравнении контрольной группы с группой неприверженных больных на низкие и ниже среднего значения IL-10 приходилось 35,9-41,02% соответственно (р=0,050) (рис.14).



Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна -Уитни;

Таблица 18. Ранговое распределение значения цитокинов у детей среди исследуемых групп (%).

Цитокины сыворотки	Группа	Низкие	Ниже среднего	Средние	Выше среднего	Высокие
IL-6 пг/пл	Контроль n=45	13,03	24,4	45,1	17,2	3,2
	приверженные n=49	25,4	43,86	28,7	0	2,04
	неприверженные n=39	69,2	15,3	10,3	0	2,6
IL-10 пг/пл.	Контроль n=45	13,2	17,7	42,2	15,5	4,4
	приверженные n-49	26,5	20,4	36,7	12,3	4,08
	неприверженные n=39	35,9	41,02	41	20,58	2,5

Примечание: Различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Манна -Уитни;

Итак, в контрольной группе здоровых детей средние значения IL-6 (25-75 перцентиль) отмечаются у большего числа здоровых детей (45,1%). Данный показатель при сравнении с группой приверженных пациентов составил 28,7% (р=0,002), в то время как неприверженных (10,3%) (р=0,005). Большая часть показателя IL-6 приходилась на значения "ниже среднего" 43,86% в группе приверженных к терапии детей (р=0,001).

При ранговом рспределении IL-10 в контрольной группе здоровых детей большая часть 42,2% имели средние значения (25-75перцентиль), при сравнении с группой приверженных к терапии БА 36,7% (р=0,003), низкие значения имели 26,5% (р=0,034). При сравнении контрольной группы с группой неприверженных больных на низкие и ниже среднего значения IL-10 приходилось 35,9-41,02% соответственно (р=0,050).

Таким образом, сравнительный анализ причин обострения БА позволил выявить наиболее значимые триггерные факторы в группах детей с БА в зависимости от степени тяжести заболевания. Так, для детей страдающих БА средней и тяжелой степенью тяжести наиболее значимыми факторами риска обострения явились "ОРВИ", "Физические нагрузки", "Животные в квартире", "Курение в квартире" "Пыль в комнате ребенка". Анализ частоты обострений позволил достоверно выявить, что у неприверженных к терапии пациентов количество обострений БА в течении года значительно выше, чем у пациентов регулярно получающих противовоспалительную терапию.

Роль в возникновении обострения может принадлежать не только указанным факторам риска, но и быть связанна с несоблюдением выполнения врачебных назначений, т. е низкой приверженности к ежедневному противоастматическому лечению.

В результате проведенного исследования преднамеренной неприверженности "надуманные сложности", удалось выявить, что достоверной причиной низкой приверженности для неприверженных к лечению детей с БА явился фактор - страхи и тревога во время приема препарата. Поскольку выявленный фактор имеет значение как, "надуманные сложности", то разъяснение необходимости долгосрочного лечения, осознание болезни и устранение выявленных психологических барьеров может стать правильным вектором на пути к приверженности.

Исследование непреднамеренной неприверженности "реальные сложности" позволило выявить что такие факторы, как пропуск препаратов по причинам "забыл", "не захотел принимать" достоверно наблюдается в группе неприверженных к терапии. Вероятно, это связано с тем, что у детей, и в первую очередь родителей, отсутствует полная информация о факторах риска сопровождающих пропуск противовоспалительной терапии. Подробное разъяснение инструкции к препарату, обучение самоконтролю, а так же попытка связать ежедневный прием базисной терапии с повседневным домашним действием (например принимать препарат до того, как почистить зубы) поможет повысить приверженность детей к лечению и уровень контроля, а следовательно снизить ...