Сущность и классификация анемий

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Метаболиты эритропоэза

Для адекватного потребностям организма образования эритроцитов, требуется большое разнообразие факторов, которые поступают в организм человека с пищей. Их принято назвать «пищевыми факторами». Они включают в себя белки, аминокислоты, витамины и микроэлементы.

При дефиците большинства пищевых факторов анемия является наиболее поздним симптомом. В число таких факторов входят микроэлементы (медь и кобальт), витамины (пиридоксин - витамин В6, рибофлавин - витамин В2, никотиновая кислота - витамин РР, аскорбиновая кислота - витамин С, витамин А, токоферол - витамин Е), а также белок, аминокислоты и калорийность пищи в целом.

Однако существует ряд пищевых факторов, первым проявлением дефицита которых становится развитие анемии. К таковым относят железо (Fe) и витамины: кобаламин (витамин В12), фолиевую кислоту (витамин В9). Именно эти факторы можно объединить понятием «метаболиты эритропоэза».

Обмен железа

Железо - один из наиболее важных микроэлементов в организме человека. Он участвует в транспорте кислорода, в осуществлении оксидативно-энергетической функции митохондрий, инактивации лекарств и токсинов, синтезе ДНК.

Почти все железо входит в состав белков, из них наиболее важен гемоглобин, функция которого заключается в транспортировке кислорода от легких к тканям. Гемоглобин состоит из небелковой части, гема, и белковой части, глобина. В молекуле гема железо связано с протопорфирином. Гем входит не только в состав гемоглобина, он содержится в миоглобине, цитохромах, каталазе, лактопероксидазе.

Основной белок, содержащий железо и не имеющий гемовой группы, - ферритин. Он выполняет функцию депо избытка железа в организме. Железо входит и в состав производного ферритина - гемосидерина. Не содержит группы гема белок трансферрин, переносящий железо. Железо в негемовой форме есть в ряде ферментов (аконитаза, ксантиноксидаза, НАДН-дегидрогеназа).

Общее количество железа в организме мужчин составляет 50 мг/кг, у женщин - 35 мг/кг. Основное количество железа в организме (67%) входит в состав гемоглобина, 27% - в состав железа запасов (ферритин и гемосидерин), 3,5% - в состав миоглобина, 2,2% - в состав лабильного пула железа, 0,2% - в состав тканевого железа и 0,08% составляет транспортное железо. 27,6% содержится в мышцах в виде ферритина и миоглобина. В печени откладывается 7,8% железа организма в составе ферритина и гемосидерина.

Всасывание железа. Поступление и потери железа из организма весьма ограничены по сравнению с метаболизмом железа внутри организма.

При сбалансированном питании в организм поступает 10-20 мг железа в сутки (рисунок 4). Однако с целью компенсации физиологических потерь микроэлемента всасывается всего лишь 10% (1-2 мг). При повышении скорости эритропоэза или в случае снижения железа депо возможно увеличение его всасывания в 3-5 раз.

Пищевыми источниками микроэлемента являются железо в составе гема и в форме иона (хелатное железо). Источником гемового железа являются белки в пище животного происхождения: мясо любого вида, печень. Негемовое железо содержится главным образом в растительных белках, сахарах, солях лимонной, молочной кислоты, аминокислотах. Много железа содержат бобы сои, петрушка, горох, шпинат, сушеные абрикосы, чернослив, изюм. Значительное количество железа содержится в рисе, хлебе, яблоках.



Рисунок 4. Обмен железа в организме

Однако имеет значение не количество железа в продукте, а способность его всасывания из данного продукта. Гемовое железо наиболее легко усваивается организмом и практически не зависит от дополнительных факторов. А вот из продуктов растительного происхождения железо усваивается очень ограниченно. Железо, входящее в состав белков, содержащих гем, всасывается значительно лучше, чем из ферритина и гемосидерина. Поэтому хуже всасывается из печени и рыбы, так как в них железо присутствует в основном в виде гемосидерина и ферритина, в телятине до 90% его содержится в виде гема.

Аскорбиновая кислота, различные виды мяса (говядина, баранина, свинина, курятина) и рыбы усиливают поглощение негемового железа. Яичный белок, белки молока, за исключением грудного молока, растительные белки зерновых культур, отруби и другая грубоволокнистая пища подавляют всасывание негемового железа. Гипоксия, снижение запасов железа в организме, активизация эритропоэза усиливают всасывание железа. Влияют на всасывание железа насыщение трансферрина, концентрация железа плазмы, скорость оборота железа, уровень ЭПО.

Основное количество железа всасывается в двенадцатиперстной кишке и начальной части тощей кишки. Всасывание гемового и трехвалентного железа (Fe3+) осуществляется разными механизмами (рисунок 5).

Процесс всасывания железа в организме человека включает в себя три компонента:

1) проникновение железа в слизистую оболочку из просвета кишки;

2) проникновение железа из слизистой оболочки кишки в плазму крови;

3) восполнение запасов железа в слизистой оболочке и влияние их на всасывание.

Рисунок 5. Всасывание железа

Fe3+ при pH<3 связывается с муцином, гликопротеидом, входящим в состав слизи желудочного сока. Таким образом, желудочный сок оказывает важное влияние на поглощение негемового железа. Поэтому этот процесс затрудняется после удаления желудка или у пациентов с ахлоргидрией. Далее мобилизованное из пищи Fe3+ попадает в двенадцатиперстную кишку и не выпадает в осадок в щелочной среде. Первый этап всасывания Fe3+ - это его восстановление c помощью семейства мембранных цитохромоксидаз в двухвалентное железо (Fe2+ из Fe3+). Далее железо проникает в кишечную клетку - энтероцит - при помощи специального белка-транспортера двухвалентных металлов DMT1 (Divalent metal transporter). Действие белка-транспортера не строго специфично для железа. Он переносит также кобальт, медь, цинк, кадмий и свинец. При относительно высоком содержании в диете железо проникает через слизистую оболочку пассивно.

Всасывание железа, входящего в состав гема, происходит значительно более интенсивно, чем всасывание неорганического пищевого железа. В кишечнике под воздействием кишечных ферментов гемоглобин распадается на гем и глобин. Продукты деградации глобина способствуют сохранению гема в растворимом состоянии, пригодном для всасывания. Всасывается молекула гема целиком, в кишечной клетке подвергаясь ферментативному распаду под действием гемоксигеназы на билирубин, окись углерода и ионизированное железо.

Поступившее в энтероцит железо из гема и негемовых источников смешивается и далее в течение нескольких часов переходит в плазму крови.

Излишки абсорбированного железа соединяются с апоферритином, образуя специфический белок - ферритин. Его роль заключается в депонировании свободного железа, который является токсичным для организма (железо запасов). Ферритин представляет собой сложную водорастворимую белковую структуру. Молекула ферритина состоит из белковой полой оболочки - апоферритина и кристаллического ядра - гидроксида и фосфата железа. В ферритине железо находится в водорастворимом, нетоксичном и физиологически доступном состоянии. В слизистой оболочке кишечника ферритин выполняет функцию переноса всосавшегося железа в энтероциты (клетки слизистой кишечника) к трансферрину плазмы (белку-переносчику железа).

При нормальном содержании железа в организме значительная его часть проходит через слизистую оболочку кишки в ток крови, а определенная часть задерживается в стенке кишки. Данный механизм предотвращает избыточное поглощение железа из пищи. При сидеропении в слизистой оболочке остается значительно меньшая часть, основная часть железа оказывается в плазме. При избытке железа в организме основная часть железа, проникшего в слизистую оболочку, в ней и задерживается. В дальнейшем при старении эпителиальная клетка, наполненная железом, продвигается от основания к концу ворсинки, затем слущивается и выводится с калом вместе с невсосавшимся железом. Данный механизм предотвращает избыточное поглощение железа из пищи.

Этот физиологический механизм всасывания действует при обычных содержащихся в нормальной пище концентрациях железа в просвете кишки. Если концентрация железа превышает в десятки и сотни раз физиологическую, то всасывание Fe2+ во много раз возрастает.

Выход железа в плазму осуществляется посредством белка ферропортина - мембранного переносчика Fe2+. В процессе выведения в плазму Fe2+ предварительно подвергается окислению в Fe3+ под действием трансмембранного белка гефестина, являющегося по структуре 50% гомологом церулоплазмина (циркулирует в плазме и способствует освобождению железа из гепатоцитов).

Транспортировка железа. В плазме ионизированное железо связывается с трансферрином. Трансферрин - это белок, в значительном количестве синтезируемый и секретируемый печенью. Отвечает за транспортировку не только всосавшегося в кишечнике железа, но и железа, поступающего из разрушенных эритроцитов для повторного использования - в костный мозг на нужды образования эритроцитов и в печень для депонирования в форме ферритина.

Одна молекула трансферрина присоединяет 2 атома Fe3+. Молекула трансферрина без железа называется апотрансферрином, а молекула трансферрина с двумя атомами железа - голотрансферрином.

В физиологических условиях заняты не более 30% железосвязывающих рецепторов трансферрина плазмы. Это определяет общую железосвязывающую способность плазмы как 100-150 мкг/100 мл. Молекулярный вес железотрансферринового комплекса слишком велик для того, чтобы выделяться почками, поэтому он остается в кровеносном русле.

Когда железосвязывающая способность трансферрина насыщена, железо поступает в сыворотку крови в свободной форме, не связанной с трансферрином. Свободное железо легко проникает в клетки печени и миокарда, вызывая в них серьезные повреждения и тканевую перегрузку железом.

Железо, связанное с трансферрином, поступает внутрь клетки посредством специальных рецепторов к трансферрину 1-го и 2-го типа. На мембране эритрокариоцита и ретикулоцитов имеются рецепторы трансферрина. Установлено, что к поверхности ретикулоцита могут присоединяться 25000-50000 молекул трансферрина, нагруженных железом. Вместе с тем, трансферрин не присоединяется к лейкоцитам, тромбоцитам и зрелым эритроцитам.

Железо эритрокариоцитов. После того как молекулы голотрансферрина садятся на поверхность рецептора трансферрина, начинается процесс эндоцитоза, благодаря воздействию белка клатрина на поверхности мембраны эритрокариоцита. Образуется небольшое углубление, на которое помещается комплекс трансферрина и рецептора трансферрина. На этом участке образуются окаймленные пузырьки, внутри которых оказывается комплекс трансферрина, содержащего атомы железа, с рецептором трансферрина. С помощью протонового насоса (протоновой аденозинтрифосфатазы) происходит подкисление эндосомы, способствующее освобождению железа из комплекса с трансферрином. И железо, связанное с протоном, покидает эндосому. В этом процессе так же, как и в процессе вхождения железа в энтероцит, принимает участие транспортер двухвалентных металлов DMT1.

Далее Fe2+ проникает в митохондрии, где образуется гем из железа и протопорфирина. Апотрансферрин, т.е. трасферрин без атомов железа, в комплексе с рецептором трансферрина покидает эритрокариоцит, и на поверхности мембраны при нейтральной pH этот комплекс распадается. Далее молекула трансферрина вновь присоединяет железо и вновь используется рецептор трансферрина.

Железо запасов. Излишнее для эритропоэза железо депонируется в организме. Депо железа представляет собой хранение его в виде двух белковых соединений - ферритина и гемосидерина. Депо железа в норме у мужчин составляет около 1 г, у женщин - 0,5 г. Большинство запасов железа хранится в макрофагах печени, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга. Полагают, что почти все ядросодержащие клетки содержат определенные количества железа.

Ферритин - это основной белок, используемый для сохранения избытка железа в организме. Представляет собой - водорастворимый комплекс гидроокиси трехвалентного железа и белка апоферритина; гидроокись железа (Fe203 х 9Н2О) соединена с остатком фосфорной кислоты. Ферритин защищает организм от токсического действия железа, сохраняя его в окисленном трехвалентном состоянии, не способном катализировать продукцию свободных радикалов. Ферритин в норме имеется в малом количестве в плазме и практически во всех клетках организма, но больше всего в печени и мышцах.

Гемосидерин - белок, содержащий железо, обнаруживаемый в фагоцитирующих макрофагах и их производных, в макрофагах костного мозга и селезенки, в купферовских клетках печени. Гемосидерин - это частично денатурированный и частично депротеинизированный ферритин; иммунологически гемосидерин полностью идентичен ферритину. Молекула ферритина содержит 20% железа, а в гемосидерине железа более 25-30%. В отличие от ферритина, гемосидерин нерастворим в воде.

Как гемосидерин, так и ферритин используются в качестве белков запаса, однако скорость мобилизации гемосидерина значительно более медленная, чем ферритина.

В норме основную часть железа, связанного с трансферрином, организм использует для эритропоэза. Фагоцитирующие макрофаги, получившие железо при разрушении в них эритроцитов, в основном передают это железо трансферрину, который вновь его использует для эритропоэза. Паренхиматозные клетки тоже содержат железо, но в основном в запасах, и лишь малая часть его передается трансферрину и используется для эритропоэза. Паренхиматозные клетки в свою очередь получают железо преимущественно из трансферрина.

Механизм проникновения железа в гепатоцит аналогичен проникновению железа в эритрокариоцит, но имеются отличия. Большая часть железа проникает в гепатоцит таким же образом, как в эритрокариоцит в комплексе с трансферрином и рецептором трансферрина с помощью белка клатрина. В гепатоцит может проникнуть железо, не связанное с трансферрином, однако механизм проникновения пока неясен. Не удалось выделить белок, необходимый для транспортировки такого железа. При потребности организма в железе оно выходит из молекулы трансферрина и выводится из гепатоцита. В этом участвует белок ферропортин I, который участвует также в процессе всасывания железа. После выхода из гепатоцита железо из Fe2+ становится Fe3+ и связывается с трансферрином.

Установлено, что в паренхиматозные клетки проникает железо из сыворотки, связанное с трансферрином и входящее в состав ферритина сыворотки, а также содержащееся в гемоглобине или геме. Макрофаги получают железо главным образом путем фагоцитоза старых (нежизнеспособных) эритроцитов. Такой механизм высвобождения и рециркуляции железа (20-25 мг/сут) является основным источником его для неоэритропоэза. Железо катаболизированных эритроцитов поступает из макрофагов в плазму крови или депонируется в них в виде молекул ферритина.

В отличие от железа макрофагов, железо, находящееся в паренхиматозных клетках, расходуется медленно. Аскорбиновая кислота увеличивает освобождение железа из макрофагов, но не влияет на его освобождение из паренхиматозных клеток. Освобождение железа из паренхиматозных клеток увеличивается при кровотечениях и уменьшается при массивных гемотрансфузиях. При кровотечениях уменьшается захват эритроцитов макрофагами.

Не существует специфического механизма, посредством которого организм может избавляться от избытков поступившего в него железа. Перегрузка железом предотвращается только с помощью сложно регулируемого процесса кишечного всасывания и макрофагальной рециркуляции железа. Главную роль в гомеостазе железа играет циркуляторный белок гепсидин. За последние несколько лет появилось много работ, освещающих роль этого пептида в накоплении железа в организме. Основное место синтеза гепсидина - печень, инициируют этот процесс ИЛ-6 и ФНО-б. Избыточная продукция гепсидина тормозит всасывание железа в кишечнике и реутилизацию железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы. Дефицит гепсидина в организме может приводить к тяжелой перегрузке железом.

Лабильный пул железа. Железо покидает плазму и входит в интерстициальное пространство тканей (лабильный пул железа). Там оно может связываться с клеточными мембранами. Часть железа возвращается в плазму. В норме лабильный пул содержит 80-90 мг железа.

Тканевое железо - это 6-8 мг железа, входящего в состав цитохромов и других ферментов всех тканей организма.

Таким образом, различают:

- клеточное железо: железо гемоглобина, миоглобина, железосодержащих ферментов (цитохромы, каталаза и пероксидаза, сукцинатдегидрогеназа), негеминовое железо клетки, которое находится, главным образом, в митохондриях и играет существенную роль в дыхании;

- внеклеточное железо: железосвязывающие белки - трансферрин и лактоферрин. Железосвязывающий белок лактоферрин обнаружен во многих биологических жидкостях: молоке, слезах, желчи, синовиальной жидкости, панкреатическом соке и секрете тонкой кишки. Кроме того, он находится в специфических вторичных гранулах нейтрофильных лейкоцитов, образуясь в клетках миелоидного ряда со стадии промиелоцита. Подобно трансферрину, лактоферрин способен связывать 2 атома железа специфическими пространствами. В физиологических условиях этот железосвязывающий белок насыщен железом до 20% в ничтожных количествах он содержится в плазме крови, освобождаясь в нее из нейтрофильных лейкоцитов. Несмотря на схожесть лактоферрина и трансферрина, эти железо-связывающие белки отличаются друг от друга по антигенным свойствам, составу аминокислот, белков и углеводов.

Потери железа из организма. За сутки мужчины теряют с калом около 0,4 мг железа; 0,25 мг железа выделяется желчью, 0,1 мг теряется со слущивающимся эпителием кишки. Потеря железа с эпителием кожи и с потом определяется в 0,2-0,3 мг; с мочой - около 0,1 мг железа.

За сутки мужчины теряют около 1 мг железа, потери железа у неменструирующих женщин соответствуют этим цифрам. У менструирующих женщин потери железа складываются из потерь, характерных мужчинам, и потерь, свойственных только женщинам, - потери железа во время менструальных кровотечений, во время беременности (на образование плаценты, эритроцитов плода и пр.), родов и лактации. По данным различных исследований, потери железа у здоровых женщин колеблются от 2 до 79 мг за одну менструацию.

С точки зрения гематолога, исходя из возможностей всасывания железа из пищи, верхней границей нормы следует считать 30 мг железа, т.е. 60 мл крови. После менструальной кровопотери и потери железа женщина получает из запасов необходимое количество железа, которое в норме должно быть возмещено до начала следующей менструации.

Потребность в железе во время беременности больше, она составляет 800-1200 мг, хотя определенная часть железа во время беременности сберегается отсутствием в этот период менструальных кровопотерь. За период лактации женщины теряют более 400 мг железа.

1.1 Обмен витамина В12

Витамин В12, или цианокобаламин, - корриноид, из класса соединений с ядерной структурой, напоминающей гем гемоглобина. Кобальт в молекуле кобаламина - позиционный аналог железа в молекуле гема.

В организме витамин В12 участвует в двух основных процессах.

1) Кофермент витамина В12 метилкобаламин необходим для обеспечения нормального эритробластического кроветворения. При дефиците витамина В12 нарушается образование тетрагидрофолиевой кислоты из тимидинмонофосфата, а в итоге нарушается синтез ДНК и появляются признаки мегалобластического кроветворения.

2) Другой кофермент витамина В12 - аденозилкобаламин, не имеющий отношения к фолиевой кислоте, необходим для нормального обмена жирных кислот в нервной ткани. Одним из промежуточных продуктов распада жирных кислот в миелиновой оболочке нервных стволов является токсичная метилмалоновая кислота. Аденозилкобаламин участвует в образовании янтарной кислоты из метилмалоновой кислоты. При дефиците витамина B12 имеет место накопление токсичной метилмалоновой кислоты с поражением нервной системы по типу демиелинизирующего процесса.

Всасывание и транспортировка витамина В12. Цианокобаламин содержится в пищевых продуктах животного происхождения - печени, мясе, почках, яйцах, сыре, молоке. Самые большие концентрации пищевого витамина В12 (100 мкг на 100 г продукта) найдены в печени, почках и моллюсках.

Всасывание кобаламина (внешнего фактора) из пищи включает пять этапов (рисунок 6):

1) высвобождение кобаламина из пищи;

2) связывание кобаламина и его аналогов в желудке со слюнными кобалафилами;

3) расщепление кобалафилов в верхнем кишечнике панкреатическими ферментами с соединением кобаламина с внутренним фактором;

4) прикрепление комплекса «B12-внутренний фактор» к рецепторам клеток слизистой подвздошной кишки;

5) поглощение данного комплекса энтероцитами и внутриклеточное соединение витамина В12 с транспортным белком - транскобаламином.

В пищевых продуктах витамин В12 связан с белком кобалафилином. Он освобождается в желудке под воздействием протеолитических ферментов и при кулинарной обработке пищи. Внутренний фактор Кастла (Касла) - это термолабильный, щелочеустойчивый гликопротеин, секретируемый париетальными клетками дна и тела желудка. Ежедневно образуется такое его количество, которое необходимо для связывания 40-80 мкг витамина B12. При наличии внутреннего фактора из пищи всасывается 70% кобаламинов, при отсутствии - только 2% посредством простой диффузии.

В желудке (на фоне кислой реакции среды) витамин В12 связывается с R-протеином и проходит в двенадцатиперстную кишку. Этот комплекс предохраняет цианкобаламин от разрушения при транспорте по ЖКТ. В двенадцатиперстную кишку также поступает и внутренний фактор в несвязанном виде. В тонкой кишке при щелочном значении pH под влиянием протеиназ панкреатического сока цианкобаламин отщепляется от R-протеинов и соединяется с внутренним фактором. Для оптимального поглощения витамина B12 необходима адекватная панкреатическая секреция.

В подвздошной кишке комплекс внутреннего фактора с цианкобаламином связывается со специфическим рецептором внутреннего фактора кубулином на поверхности эпителиальных клеток и проникает внутрь. После всасывания витамина В12 комплекс распадается и внутренний фактор разрушается.

Незначительная часть витамина В12 - около 1% - может всосаться без внутреннего фактора. Этот механизм срабатывает лишь после приема большой дозы витамина В12 или употребления большого количества печени, особенно неденатурированной, содержащей значительное количество кобаламина.

Следует отметить, что с желчью в кишечник попадает значительное количество витамина В12, связанного с белком кобалафилином. Под влиянием протеолитических ферментов белок кобалафилин разрушается, витамин В12 освобождается и далее связывается с внутренним фактором, имеющимся в двенадцатиперстной кишке. В результате 65-75% выделившегося с желчью витамина В12 повторно всасывается.

После освобождения цианкобаламина из клеток кишечного эпителия и всасывания в воротной вене происходит его связывание с белком транскобаламином и последующий транспорт к тканям. Известны 3 формы белка: транскобаламин I, транскобаламин II, транскобаламин III. Лишь один из них транскобаламин II передает витамин В12 костному мозгу и в места, где витамин В12 откладывается.

Минимальная суточная доза данного витамина для взрослых составляет 0,1 мкг/сутки, поскольку она вызывает минимальный гемопоэтический ответ при парентеральном введении пациентам с неосложненной пернициозной анемией в рецидиве. У человека может единовременно всосаться не более 1,5 мкг, или 6-9 мкг в сутки. Запасы его в организме взрослого человека (главным образом в печени) велики (около 5 мг). Большой запас кобаламина в организме образуется благодаря тому, что его потребление существенно превышает суточные затраты. Депо витамина В12 в печени имеет тенденцию к увеличению с возрастом. Если учесть, что суточная потеря витамина составляет 5 мкг, то полное истощение запасов при отсутствии поступления (нарушение всасывания, при вегетарианской диете) наступает только через 3 года. Так как из пищи всасывается не весь витамин В12, человек должен получать 3-7 мкг витамина В12 в сутки.

Рисунок 6. Обмен витамина В12 и фолиевой кислоты

1.2 Обмен фолиевой кислоты

У человека содержится 7,5-22,5 мг фолиевой кислоты («фолатов») в различных формах. Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет 50-100 мкг, и она увеличивается во много раз при беременности, гемолитических анемиях. Общее количество поступающей с пищей фолиевой кислоты при полноценном питании составляет 400-600 мкг в сутки.

Запасы фолатов в организме малы по сравнению с суточными затратами. В норме у взрослых признаки дефицита фолатов были обнаружены уже через 3 недели обедненной фолатами диеты. Прекращение поступления фолатов приводит к гиперсегментации нейтрофилов, макроовалоцитозу эритроцитов, мегалобластному эритропоэзу в костном мозге, а через 4 месяца - к анемии.

Фолаты широко распространены в пищевых продуктах. Они синтезируются высшими растениями, а также микроорганизмами. Фолиевая кислота содержится в продуктах как животного, так и растительного происхождения. Особенно высокие концентрации фолатов найдены в помидорах, шпинате, бананах, авокадо, луке, грибах, дрожжах, паренхиматозных органах - печени и почках. Овощи, плоды, чай, кукурузные и овсяные хлопья, молочные продукты - источники фолиевой кислоты в обычной диете взрослых. Молоко коровы или грудное женское молоко и готовые молочные смеси - важные источники фолиевой кислоты для младенцев. Основным источником фолиевой кислоты у человека являются сырые продукты растительного происхождения, так как при варке более 10 минут фолиевая кислота разрушается.

Фолиевая кислота всасывается в начальном отделе тощей кишки, если тощая кишка резецирована, то в оставленной подвздошной кишке.

В пищевых продуктах фолиевая кислота может быть связана с одной или несколькими молекулами глутаминовой кислоты. Перед процессом кишечного всасывания из пищевых продуктов полиглутамат подвергается гидролизу с образованием моноглутамата. Это происходит под действием специального фермента слизистой оболочки кишечной стенки, активизируемого цинком. Гидролиз может происходить в просвете тонкой кишки или в ее ворсинках. Фолиевая кислота в виде моноглутамата активно проходит через эпителий кишки. Затем превращается в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Фолаты в сыворотке крови находятся в форме метилтетрагидрофолата и моноглутамата. Большая часть фолатов транспортируется в свободном состоянии или в связи с белками сыворотки.

Печень - наиболее значимый орган в обмене фолиевой кислоты. Это основное место хранения фолата. Нормальная печень взрослого содержит 5-10 мкг фолатов. Именно в клетках печени моноглутаматы превращаются в полиглутаматы, активно участвующие в процессах кроветворения. Неметаболизированные молекулы - моноглутаматы - с желчью вновь выделяются в кишечник и подвергаются вторичному всасыванию.

Фолаты обнаруживаются в значительных количествах в зрелых эритроцитах, где не выполняют никакой определенной функции. Попадая в клетку-предшественник в виде полиглутамата, неиспользованный метаболит остается в ней до конца жизни эритроцита.

Метаболиты фолиевой кислоты, так же как и витамина В12, принимают непосредственное участие в делении клеток при кроветворении. Поэтому наиболее значимым проявлением дефицита фолиевой кислоты бывает мегалобластная анемия. Кроме того, при дефиците фолиевой кислоты в организме накапливается токсичная аминокислота гомоцистеин. По современным представлениям, гомоцистеинемия способствует ускоренному течению атеросклероза.

Еще одним уникальным эффектом фолиевой кислоты является предотвращение дефектов развития нервной трубки у плода. В связи с этим женщинам детородного возраста, планирующим беременность, рекомендуется за несколько месяцев до ее наступления увеличивать потребление фолиевой кислоты с пищей.

2. Анемии

Анемия - это клинико-гематологический синдром, характеризующийся уменьшением содержания гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови, что приводит к гипоксии тканей.

В соответствии с критериями ВОЗ, анемию у женщин диагностируют при снижении гемоглобина менее 120 г/л, у мужчин -- менее 130 г/л. У беременных женщин после 20-й недели анемию устанавливают при уровне гемоглобина ниже 110 г/л.

Различные виды анемий выявляются у 10-20% населения. Наиболее часто встречаются железодефицитная анемия (до 90% всех анемий), реже - анемии при хронических заболеваниях.

острые кровотечения

Рисунок 7. Этиология анемий

Сама по себе любая анемия не является нозологической формой, но встречается как синдром при многих заболеваниях. По данным ВОЗ, анемия, как симптом, отмечается практически у 2 миллиардов жителей планеты. Анемия маскируется под различные патологические состояния (болезни сердечно-сосудистой системы, онкологические заболевания, хроническая почечная недостаточность - ХПН), что создает диагностические трудности на раннем этапе ее выявления. Очень часто ставится диагноз «анемия неясного генеза», что впоследствии может привести к летальному исходу из-за неправильной тактики лечения.

2.1 Клинические проявления анемического синдрома

Симптоматика анемии может быть весьма разнообразной и неспецифичной. Самым характерным признаком анемии является бледность кожи (включая ладони, ногтевые ложа) и слизистых (в частности, конъюнктивы глаз, полости рта).

Основным механизмом развития симптомов анемии является гипоксия органов, тканей и клеток организма. Она обусловлена падением способности крови транспортировать дыхательные газы - кислород и углекислый газ - из-за низкого содержания гемоглобина. От анемической гипоксии в первую очередь страдают центральная нервная система и нервно-мышечный аппарат. Проявлением этого могут быть головные боли, головокружения, шум в ушах, ощущение мушек перед глазами (скотомы), возникновение обмороков, повышенная сонливость днем, бессонница ночью, нарушение активности мыслительной деятельности, памяти, а также различные признаки мышечной слабости. Пациенты часто жалуются на немотивированную слабость и усталость.

Часто удается выявить более специфичные жалобы и симптомы: изменение вкуса, жжение в языке, нарушения чувствительности.

Извращения вкуса - pica chlorotica - сильное, иногда непреодолимое желание есть продукты, обычно в пищу не употребляемые - мел, глину, уксус, сырые крупы и т.п., любовь к специфическим запахам - бензина, нитрокраски, неприятные ощущения в языке, дисфагия могут быть характерны для больных с железодефицитной анемией.

Ощущения жжения в языке, жалобы на парестезии, парезы и иногда параличи характерны для больных В12-дефицитной анемией и объясняются развитием глоссита и поражением периферической нервной системы - фуникулярным миелозом.

Также могут иметь место затруднения при глотании сухой пищи (необходимость запивания водой), при проглатывании диагностических зондов.

Анемическая гипоксия негативно сказывается на трофике тканей с высокой регенеративной активностью. Прежде всего, это касается эпителиальных клеток кожи и ее придатков, а также слизистой ЖКТ. В этих тканях развиваются атрофические процессы. По этой причине при анемии весьма часто встречаются сухость кожи, нарушение ее эластичности и тургора, ломкость ногтей, выпадение волос, афтозный стоматит, хейлит, глоссит, гастрит с нарушением секреторной функции. В генезе этих изменений, как правило, участвует еще и дефицит железа.

При длительной, тяжелой анемии может наступать аменорея, нарушения либидо и потенции.

Анемия сопровождается компенсаторной гиперфункцией сердечно-сосудистой и дыхательной систем с появлением таких симптомов, как тахикардия, повышение пульсового давления, одышка при физической нагрузке. Особенно выраженными эти симптомы становятся у пожилых людей в связи с частой сопутствующей патологией со стороны сердца и легких. У пожилых анемия может проявляться, прежде всего, учащением приступов загрудинных болей, болей в икроножных мышцах при ходьбе, усилением одышки, развитием отеков, усугублением сердечной недостаточности.

2.2 Классификации анемий

Существует несколько вариантов классификаций анемий.

Принципы классификации анемий:

1) Патогенетическая классификация.

2) Морфологическая классификация.

3) Классификация анемий по цветовому показателю.

4) Классификация анемий в зависимости от способности костного мозга к регенерации (по кинетическому принципу).

5) Классификация анемий в соответствии с типом кроветворения.

6) Классификация анемий по степени тяжести.

Главная роль в дифференциальной диагностике анемий принадлежит морфологической классификации анемий. Морфологический тип анемии определяют в зависимости от преобладающего размера эритроцитов и степени насыщения их гемоглобином. При анализаторном исследовании крови автоматически рассчитываются эритроцитарные индексы MCV, МСН, MCHC, RDW (нормальные величины которых и клиническое значение представлены в приложении 1).

Морфологические изменения клеток крови при анемии (по В.Н. O'Conner, 1984):

1. Гипохромия - состояние, при котором центральный просвет эритроцитов больше 1/3 диаметра всей клетки.

2. Анизоцитоз -- состояние, при котором наблюдаются различия в размерах эритроцитов при исследовании мазка крови:

- микроциты - эритроциты с размером 3-5 микрон;

- нормоциты - эритроциты с размером 6-8 микрон;

- макроциты - эритроциты с размером 9 микрон;

- мегалоциты - эритроциты с размером >12 микрон.

Пойкилоцитоз - состояние, при котором наблюдаются изменения формы эритроцитов:

- Сфероциты, акантоциты, шистоциты, овалоциты, элипсоциты, стоматоциты, монетные столбики и др.

3. Полихромазия - состояние, при котором в мазке крови встречаются эритроциты различной окраски.

4. Включения в эритроцитах:

- Тельца Жоли, тельца Паппенгейта, кольца Кебота, базофильная пунктация.

Классификация анемий по цветовому показателю. Долгое время в нашей стране для классификации анемий использовали единый классификационный признак - цветовой показатель (ЦП).

Для расчета цветового показателя можно использовать следующее мнемоническое правило:

Hb в г/л * 3 ЦП= ------------ три первые цифры, обозначающие число эритроцитов	Пример: Hb=140 г/л; эр.= 4,2x1012/л	140*3 420 ЦП= -------- = ---- = 1,0 420 420

Так, в соответствии со степенью насыщения эритроцитов гемоглобином, которое отражают такие параметры как ЦП, среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН) и средняя концентрация клеточного гемоглобина (МСНС), все анемии делятся на:

1) нормохромные: ЦП = 0,85-1,05, МСНС =32-36%;

2) гипохромные: ЦП <0,85 > 0,4, МСНС <32%;

3) гиперхромные: ЦП >1,1, МСНС >36%.

Морфологическая классификация анемий:

I. Макроцитарная анемия - MCV >100 мкм3 фл; диаметр эритроцитов >8 мкм. Наблюдается при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты, болезни печени, миелодиспластическом синдроме.

II. Микроцитарная анемия - MCV <80 мкм3 фл, диаметр эритроцитов <6,5 мкм. Характерна для дефицита железа, гемолитических анемий.

III. Нормоцитарная анемия - MCV 81-99 мкм3 фл, диаметр эритроцитов 7,2-7,5 мкм. Характерна для недавней кровопотери, гемолиза эритроцитов, гипо- и апластической анемии, миелофиброза.

Важно отметить, что поскольку объем клетки прямо пропорционален содержанию в ней гемоглобина, то, как правило, все нормоцитарные анемии являются нормохромными, микроцитарные - гипохромными, и, наконец, макроцитарные - гиперхромными (схема 1).

Схема 1. Алгоритм разделения анемий по эритроцитарным индексам: ЖДА-железодефицитная анемия, АХЗ-анемия хронических заболеваний, АИГА-аутоиммунные гемолитические анемии

Патогенетическая классификация. Является наиболее важной для врача, поскольку дает ключ к лечению заболевания.

В соответствии с этим подходом все типы анемий классифицируются следующим образом (таблица 1):

Таблица 1 Патогенетическая классификация анемий

Тип анемии	Клинические формы
I. Анемии вследствие нарушения кровообразования
А. Анемии при функциональных нарушениях костномозгового кроветворения
А.1. Железодефицитные анемии (ЖДА)	алиментарные ЖДА детей грудного возраста; хлороз (ранний и поздний); ЖДА у беременных женщин; анемии, связанные с нарушением ионизации и всасывания железа в ЖКТ.
А.2. Анемии при недостаточности витаминов кроветворения (В12- (фолиево)-дефицитные и фолиево-дефицитные анемии)	пернициозная анемия Аддисона-Бирмера; анемии при резекции желудка, поражении его опухолью; анемии при дифиллоботриозе; анемии при целиакии; болезнь Иммерслунд; при лечении антагонистами фолиевой кислоты.
А.3. Анемии, связанные с нарушением усвоения железа костным мозгом (сидеробластные анемии)	анемии, связанные с наследственным дефектом ферментов, необходимых для синтеза гема; анемии при отравлении свинцом; анемии при опухолевом поражении костного мозга; анемии при лечении некоторыми лекарственными препаратами (изониазидом, хлорамфениколом и др.); анемии при алкоголизме.
А.4. Другие «дефицитные» анемии	анемии при различных дистрофиях и авитаминозах (при дефиците белка, микроэлементов, витаминов А, В1, В2, В6, РР, Е)
Б. Гипо- и апластические анемии
Б.1. Врожденные гипо- и апластические анемии	семейная апластическая анемия Фанкони; врожденная эритроцитарная аплазия (анемия Даймонда-Блэкфана).
Б.2. Приобретенные гипо-и апластические анемии	анемия при лучевой болезни; при эндокринных заболеваниях; при инфекционных и вирусных заболеваниях; анемии при нефритах; при злокачественных опухолях; при коллагенозах; при лечении цитостатическими препаратами.
II. Анемии вследствие повышенного кроворазрушения (гемолитические)
А. Наследственно обусловленные
А.1. Анемии, связанные с врожденными дефектами мембраны эритроцитов (мембранопатии или эритроцитопатии)	наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского - Шоффара); наследственная овалоцитарная анемия.
А.2. Анемии, связанные с врожденными дефектами энзимных систем эритроцитов (энзимопатии)	талассемия (мишеневидно-клеточная анемия); серповидноклеточная анемия (S гемоглобинопатия).
А.3. Анемии, связанные с аномалией гемоглобина эритроцитов (гемоглобинопатии или гемоглобинозы)	гемолитические анемии при ферментных аномалиях эритроцитов, вызванные лекарственными, химическими, растительными веществами
Б. Приобретенные
Б.1. Иммунные формы	анемии при резус-конфликте; аутоиммунная гемолитическая анемия.
Б.2. Неиммунные формы	анемии под влиянием гемолитических ядов
III. Анемии вследствие кровопотери (постгеморрагические)
острые постгеморрагические анемии; хронические постгеморрагические анемии.

Кинетическая классификация. По регенераторной способности костного мозга все анемии могут быть классифицированы как:

1) Регенераторные - 1-5%.

2) Гипорегенераторные - 0,5-1%.

3) Арегенераторные - <0,5%.

4) Гиперрегенераторные - >5%.

Нормальное количество ретикулоцитов - 0,5-2,0% (или 5-20‰) в пересчете на 100 (1000) эритроцитов при нормальном общем количестве эритроцитов в единице объема крови.

Классификация анемий в соответствии с типом кроветворения. Здесь возможны два варианта:

- Нормобластический тип кроветворения характеризует продукцию эритроцитов через различные стадии, начиная со стволовой клетки крови - родоначальницы эритропоэза и заканчивающийся ретикулоцитом / эритроцитом.

Таблица 2 Кинетическая классификация анемий

- Мегалобластический тип кроветворения, частично замещающий нормобластический, характерен для дефицита в организме витамина В12 и фолатов. Недостаток этих факторов может привести к нарушению синтеза ДНК в делящихся эритроидных клетках и, как следствие, к диссоциации между процессами созревания ядра и цитоплазмы (незрелое ядро и «перезрелая» цитоплазма). Именно такой вариант несоответствия и приводит к появлению огромных клеток предшественников эритропоэза - мегалобластов («мегас» - громадный) в костном мозге, отсюда название «мегалобластический». Этот тип кроветворения сопровождается появлением в периферической крови эритроцитов большого диаметра (мегалоцитов - 12-14 мкм и макроцитов - 9-11 мкм), имеющих повышенную концентрацию гемоглобина. Отсюда принадлежность этой анемии к макро-мегалоцитарному и гиперхромному типу.

Классификация анемии по степени тяжести. Степень тяжести анемии - это интегративное понятие, определяемое не только уровнем гемоглобина, но и функциональным состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем (таблица 3).

Таблица 3 Классификация анемий по степени тяжести (клиническая классификация ВОЗ)

2.3 Диагностика анемий

В последнее время лабораторная диагностика значительно усовершенствовалась в связи с внедрением автоматических счётчиков кровяных элементов и, в частности, в результате введения в эту программу современной методики подсчёта ретикулоцитов. Это усовершенствование привело к надёжной идентификации и дифференциации самых распространённых видов анемий - гипорегенеративных и регенеративных.

Клинический анализ крови. Цель общего анализа крови (ОАК) - диагностика количественных и качественных изменений клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Количественные и качественные изменения клеток крови могут носить реактивный характер или быть следствием заболевания системы кроветворения.

На сегодняшний день существуют два способа исследования клинического анализа крови: ручной и анализаторный. В первом случае параметры крови исследуются с помощью различных ручных или аппаратных методик. В настоящее время мануальный способ в связи с большими затратами времени, ограничивающими число исследуемых параметров с потерей диагностической информативности, вытесняется анализаторным способом. В этом случае исследование всех параметров клинического анализа крови осуществляет автоматический гематологический анализатор.

Параметры периферической крови, минимально определяемые автоматическим гематологическим анализатором:

1) Абсолютное количество в единице объема крови эритроцитов (RBC), тромбоцитов (PLT), лейкоцитов (WBC) и отдельных видов лейкоцитов (гранулоцитов, Gran, лимфоцитов, Lym, моноцитов, Mon) в процентах и абсолютных цифрах.

2) Количество гемоглобина (HGB, Hb) в единице объема крови.

3) Эритроцитарные индексы: HCT - гематокрит, MCV (mean corpuscular volume) - средний объем эритроцита, MCH (mean corpuscular hemoglobin) - среднее содержание гемоглобина в эритроците, MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) - средняя концентрация гемоглобина в эритроците, RDW (red blood cell distribution width) - распределение эритроцитов по ширине (показатель анизоцитоза эритроцитов).

4) Тромбоцитарные индексы: MPV - средний объем тромбоцитов, PDW - распределение тромбоцитов по ширине (показатель анизоцитоза тромбоцитов).

Индексы эритроцитов - это цифровые характеристики морфологических изменений в клетках при нарушениях эритропоэза различного генеза.

Существуют анализаторы, которые обеспечивают автоматический подсчет в том числе и разновидностей гранулоцитов (незрелых и зрелых нейтрофилов), эозинофилов, базофилов, а также бластных клеток и ретикулоцитов.

Самым частым патологическим изменением в анализе крови является анемия. В связи с этим алгоритм оценки клинического анализа крови включает следующие этапы:

1) установление наличия анемии и степени ее тяжести;

2) определение морфологического типа анемии;

3) определение регенераторной активности костного мозга;

4) определение отсутствия или наличия количественных изменений тромбоцитов и лейкоцитов с учетом абсолютного количества отдельных видов лейкоцитов, особенно нейтрофилов и лимфоцитов.

В настоящее время существуют гематологические анализаторы, которые производят подсчет абсолютного количества ретикулоцитов. Гипорегенераторной анемией является анемия с абсолютным числом ретикулоцитов (молодых эритроцитов) менее 50,0Ч109/л, регенераторной - с числом ретикулоцитов более 100,0Ч109/л. Диагностическая значимость промежуточных значений 50,0-100,0Ч109/л для оценки регенерации эритроидного ростка остается дискуссионной.

При отсутствии возможности подсчета абсолютного количества ретикулоцитов анализатором определяют число ретикулоцитов по мазку крови. Если оно больше 2,0% (20‰), то это указывает на стимуляцию выработки эритроцитов, т.е. на регенераторное состояние эритропоэза.

Однако процентный (или промильный) показатель ретикулоцитов - это относительный показатель (количество ретикулоцитов на 100 или 1000 эритроцитов). При анемии число эритроцитов, как правило, уменьшается и увеличение процентного содержания ретикулоцитов при этом может быть относительным. Учитывая это, при анемии необходимо делать перерасчет истинного ретикулоцитоза по следующей формуле:

Ретикулоцитоз корригированный = количество ретикулоцитов Ч (гематокрит : нормальный гематокрит) Ч индекс поправки,

где индекс поправки 1,0 для гематокрита >35%; 1/1,5 для гематокрита 25-35%; 1/2 для гематокрита 15-25%; 1/2,5 для гематокрита 5-15%. Нормальный гематокрит - 45% у мужчин (колебания приблизительно 40-52%) и 40% у женщин (колебания приблизительно 36-48%).

Анализ пунктата костного мозга. Материал для цитологического исследования костного мозга получают посредством пункционной (аспирационной) биопсии плоских костей (рисунок 8). Наиболее доступными и безопасными для данной манипуляции являются грудина и подвздошные кости. Пункцию проводят специальной иглой с мандреном. После извлечения последнего осуществляют аспирацию костного мозга шприцем. Костномозговая взвесь включает эритроциты периферической крови, жировую ткань костного мозга, ядросодержащие клетки паренхимы и стромы костного мозга (миелокариоциты и мегакариоциты).

Часть полученной взвеси костномозговых клеток используют для подсчета абсолютного количества ядросодержащих клеток костного мозга: миелокариоцитов («миело» - костномозговая, «карио» - ядросодержащая, «цит» - клетка) и мегакариоцитов (предшественники тромбоцитов).

Из оставшейся части костномозговой взвеси делают мазки на предметных стеклах. Мазки с клетками костного мозга фиксируют, окрашивают по Романовскому-Гимзе и исследуют с помощью светового микроскопа с подсчетом миелограммы на 250-500 клеток. Миелограмма - процентное содержание различных видов ядросодержащих клеток костного мозга соответствующих рядов (линий) кроветворения.

Рисунок 8. Трепанобиопсия костного мозга\

3. Железодефицитная анемия

Железодефицитная анемия (ЖДА) - это полиэтиологическое заболевание, связанное с дефицитом железа в организме (в сыворотке крови, костном мозге и депо) из-за нарушения его поступления, усвоения или повышенных потерь. В результате нарушается образование гемоглобина, а в дальнейшем и эритроцитов, возникает микроцитоз и гипохромная анемия.

Эпидемиология. ЖДА - самое частое заболевание системы кроветворения и самая частая форма анемий во всех странах мира. Приблизительно 2 миллиарда населения Земли, или 1/3 всей человеческой популяции, имеют дефицит железа. ЖДА часто встречаются в странах, где население не имеет возможности нормально питаться мясом, распространено вегетарианство и глистные инвазии.

Наиболее часто данной патологией страдают дети, подростки и женщины детородного возраста. В целом женщины страдают ЖДА значительно чаще мужчин (после 60 лет распространенность становится одинаковой).

Этиология и патогенез. ЖДА развивается вследствие абсолютного дефицита железа в организме. Как правило, ЖДА связана с каким-то заболеванием или состоянием организма, являющимся причиной абсолютного дефицита железа. Это дает основание говорить, что ЖДА всегда вторична, идиопатической формы данной болезни не бывает.

Основная причина развития ЖДА, по мнению экспертов ВОЗ, - это неправильное (несбалансированное) питание. Гораздо реже ЖДА развивается вследствие кровотечений различных локализаций, что приводит к хронической постгеморрагической анемии (ХПА), или глистных инвазий в странах с низкой санитарной культурой.

Причины абсолютного дефицита железа:

1) Физиологические:

- Неадекватное поступление железа в организм в условиях повышенной потребности в нем (беременность, лактация, период интенсивного роста).

2) Патологические:

- Повышенная кровопотеря: меноррагия и метроррагия, кровотечения из ЖКТ, почечные, носовые, легочные, частое донорство крови, телеангиоэктазы, гемодиализ, «анемия бегунов».

- Алиментарный дефицит железа как следствие недоедания или несбалансированного питания.

- Заболевания ЖКТ, сопровождающиеся нарушением всасывания железа: H. pylory-инфекция, атрофический гастрит, аутоиммунный гастрит, гастрэктомия.

- Врожденное железодефицитное состояние: недоношенность, наличие железодефицитного состояния у матери.

- Нарушение синтеза транспортного белка трансферрина: наследственный, приобретенный при нарушении белковообразовательной функции печени.

Причины ЖДА определяются полом и возрастом больных.

Основные причины развития ЖДА в детской практике:

- дефицит железа при рождении ребенка;

- алиментарный дефицит железа вследствие несбалансированного питания;

- повышенные потребности организма в железе вследствие бурного роста ребенка;

- потери железа из организма, превышающие физиологические.

Алиментарно-зависимые факторы развития дефицита железа у детей:

- недостаточное поступление железа с пищей;

- сниженное всасывание железа;

- увеличенные потери железа из-за микрокровотечений из кишечника, обусловленных ранним введением кефира и коровьего молока.

Причины развития ХПА у лиц мужского пола - различные заболевания ЖКТ:

- язвенные кровотечения;

- полипы толстой кишки;

- неспецифический язвенный колит;

- ангиоматоз кишечника;

- дивертикул Меккеля;

- кровотечения из геморроидальных образований;

- опухоли желудка и кишечника.

Причины ХПА у девушек и женщин репродуктивного возраста:

- аномальные или обильные маточные кровотечения,

- заболевания ЖКТ.

Как было сказано ранее, одной из наиболее частых причин ЖДА являются кровопотери, особенно длительные, постоянные, хотя и незначительные. При этом потери железа организмом превышают его поступление из пищи.

...