Сущность и классификация анемий

Клинические признаки болезни: бледность, желтуха, задержка физического и психического развития, увеличение живота с выраженной сплено- или гепатоспленомегалией, «башенный череп» (симптом«ежика» на рентгенограмме черепа), задержка двигательных навыков, снижение иммунитета, гемосидероз органов (печени, поджелудочной железы, сердца и др.).

Клинически тяжелое течение гемолитической анемии с гепатоспленомегалией (внутриклеточный гемолиз) проявляется с середины первого года жизни. Нарушается соотношение между резко раздраженным красным ростком костного мозга, низким уровнем гемоглобина и небольшим ретикулоцитозом в периферической крови - синдром «неэффективного эритропоэза». Гепатоспленомегалия и анемия при отсутствии терапии прогрессируют, развивается гипотрофия, отставание в росте, гиперплазия костного мозга с «башенным черепом», нависанием лба, гипертрофией верхней челюсти, выступающими скуловыми костями, ретрогнатией (неправильный прикус). Также развиваются трофические нарушения, которые проявляются вялостью и снижением аппетита, снижением сопротивляемости различным инфекциям, отставанием в развитии ребенка. Кроме того, гемосидероз печени приводит к циррозу, поджелудочной железы - к сахарному диабету, миокарда - кардиосклерозу, кожи - к «бронзовому диабету». Без гемотрансфузионной терапии дети погибают в первые годы.

Варианты клинического течения:

1) Гомозиготная b-талассемия (большая талассемия, или болезнь Кули (характерна для жителей Средиземноморья) начинает проявляться к концу первого, на втором году жизни. В клинике констатируются все вышеперечисленные диагностические признаки в выраженной степени.

2) Гетерозиготная b-талассемия протекает значительно легче. Больные предъявляют жалобы на утомляемость, сниженную работоспособность. Уровень гемоглобина снижается незначительно. Анемия гипохромная. Сывороточное железо может быть нормальным, но запасы железа, определяемые десфераловым тестом и уровнем сывороточного ферритина, значительно повышены.

3) a-талассемия. При варианте с полным гомозиготным нарушением синтеза a-цепи глобина у плода не синтезируется фетальный гемоглобин, внутриутробно развивается водянка и плод гибнет. При незначительном нарушении синтеза a-цепи клиника аналогична проявлениям гетерозиготной b-талассемии.

4) Гемоглобинопатия Н - один из вариантов a-талассемии. Отличается сравнительно нетяжелым течением, проявляется гепатоспленомегалией, желтухой и незначительной анемией.

5) b-d-талассемия также имеет сравнительно легкое течение, клинически аналогична предыдущему варианту.

6) Гемоглобинопатия Jepore клинически неотличима от гомозиготной b-талассемии.

7) Наследственное персистирование фетального гемоглобина (до 100 %) при гомозиготной форме клинически почти не проявляется, лечения не требует.

Диагностика

ОАК: регенераторная анемия - гипохромная, с выраженным ретикулоцитозом. Без адекватной терапии может выявляется ретикулоцитопения (в связи с дефицитом фолиевой кислоты). Эритроциты мишеневидные, с базофильной пунктацией, повышена их осмотическая резистентность.

Биохимический анализ крови: увеличение непрямого (несвязанного) билирубина, фетального гемоглобина, сывороточного железа и ферритина.

Содержание HbА резко снижено, HbF составляет 30-90 % от общего Hb. На электрофореграмме гемоглобина обнаруживается гемоглобин А2, либо аномальные гемоглобины у больного и его родственников.

Десфераловый тест положительный (резкое увеличение выделения железа с мочой при применении десферала).

Дифференциальный диагноз проводится с другими ГА - НС, ферментопатиями эритроцитов, СКА, иммунными ГА.

Лечение включает:

1) Режим и диета (см. в разделе «Наследственный сфероцитоз»).

2) Регулярное переливание эритроцитарной массы, которое позволяет: сохранять активный образ жизни больного; сохранить адекватное развитие и рост ребенка; полностью подавить эритропоэз, в результате избежать прогрессирующей гиперплазии костного мозга, которая приводит к возникновению выраженной спленомегалии и косметических дефектов, связанных с изменениями костей лицевого черепа; свести к минимуму изменения со стороны сердца и остеопороз. Гемотрансфузии проводятся каждые 4 недели, уровень гемоглобина до гемотрансфузии должен составлять не менее 100 г/л, после - 140 г/л; в межтрансфузионном периоде уровень гемоглобина должен находится на уровне 120-130 г/л. Осложнением гемотрансфузионной терапии является гемосидероз внутренних органов (гепатомегалия, сахарный диабет, сердечная недостаточность и т. д.).

3) Выведение избытка железа из организма (курсы хелаторной терапии).

4) Витаминотерапия (фолиевая кислота).

5) Спленэктомия. При выраженной спленомегалии с синдромом гиперспленизма (присоединения лейкопении и тромбоцитопении) необходима спленэктомия, проведение которой нежелательно в раннем возрасте в связи с последующим снижением сопротивляемости инфекциям.

6) Больным с тяжелым течением заболевания рекомендуется проведение трансплантации костного мозга.

Лечение гетерозиготных форм талассемии в большинстве случаев не требуется. Больным талассемией противопоказано назначение препаратов железа.

Прогноз зависит от формы заболевания. При гомозиготных a- и b-талассемиях прогноз очень серьезен.

6.4 Приобретенные гемолитические анемии

Приобретенные гемолитические анемии - гетерогенная группа ГА, которые развиваются в результате воздействия многих факторов, способных привести к повреждению эритроцитов и вызывать их преждевременный гемолиз.

Дебют болезни может быть в любом возрасте, от периода новорожденности до старшего возраста. Заболевание наблюдается у лиц обоего пола, но чаще всего у женщин с частотой 1 на 75-80 тыс. человек.

Этиопатогенез. Этиология: воздействие физических, химических, медикаментозных, бактериальных, инфекционно-токсических, паразитарных, механических факторов, под влиянием которых происходит ряд процессов:

1) в результате иммунизации организма образуются антиэритроцитарные антитела;

2) сенсибилизируются лимфоциты, приводящие к усиленному разрушению эритроцитов.

Иммунные ГА

Приобретенные аутоиммунные гемолитические анемии

Приобретенные аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) - гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов, которое вызвано неконтролируемой продукцией антител против собственных неизмененных эритроцитов.

Эпидемиология. АИГА встречаются с частотой от 1:41 000 до 1:80 000 в любых возрастных группах; соотношение женщин и мужчин составляет 2:1.

Классификация представлена на схеме 4.

АИГА может быть выявлена в ходе длительно текущей болезни, или предшествовать проявлению указанных заболеваний, часто затрудняя своевременную диагностику.

По серологическим свойствам аутоантител выделяют 4 формы АИГА:

1) с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных);

2) с полными холодовыми агглютининами (12-15% всех случаев);

3) с тепловыми гемолизинами;

4) с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната-Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).

Схема 4. Классификация АИГА

Тип антител определяет клинические проявления гемолиза, выбор лечения и прогноз.

Тепловые антиэритроцитарные антитела (максимально активные при обычной температуре тела) в большинстве случаев представлены IgG, реже IgA.

Холодовые антитела (максимально активные в холодной среде - при температуре 4-18°С) относятся к IgM. Антитела IgM активно фиксируют комплемент, при этом, прямая проба Кумбса, чаще всего, отрицательная. У данной категории больных спленэктомия не приводит к прекращению гемолиза, так как в разрушении эритроцитов активно участвуют фагоциты печени.

Двухфазные гемолизины Доната-Ландштейнера, выявляющиеся при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, являются IgG.

Разрушение эритроцитов при АИГА осуществляется в селезенке или в печени и селезенке одновременно.

1) АИГА с неполными тепловыми агглютининами

Патогенез. Встречается наиболее часто (70-80% всех АИГА). На поверхности эритроцитов фиксируются неполные тепловые агглютинины (иммуноглобулины G и/или A). Тепловые аутоантитела фиксируют неактивные компоненты комплемента С3а и С3Ь. Эритроциты с тепловыми аутоантителами захватываются макрофагами селезенки (реже печени), при этом эритроциты теряют определенные участки мембраны, уменьшаются в размерах, образуются микросфероциты. Некоторая часть эритроцитов полностью уничтожается макрофагами. У ряда больных имеются антитела не только к собственным эритроцитам, но и к Т-супрессорам, которые ингибируют взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. Подавляется супрессорная функция Т-лимфоцитов. Отсутствие регулирующего влияния Т-клеток способствует повышенному и бесконтрольному В-клеточному иммунному ответу, повышается уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови больных.

Клиника. Начало заболевания может быть острым: внезапно возникают слабость, одышка, артралгии, подъем температуры тела, обусловленный распадом эритроцитов, боли в поясничной области. В других случаях начало заболевания постепенное: медленно нарастают анемия, слабость, желтушность кожных покровов. Иногда клиническим проявлениям АИГА предшествуют: острое респираторное заболевание, погрешности в диете, переохлаждение.

Ведущие клинические симптомы тепловой АИГА:

- желтуха;

- спленомегалия (в 60-70% случаев);

- гепатомегалия, особенно при частых ГК;

- гиперхромный кал.

Диагностика

ОАК: уровень гемоглобина при ГК значительно снижен (30-40 г/л), ЦП нормальный, ретикулоцитоз, достигающий максимума на 5-7-й день, пойкилоцитоз, умеренный шизоцитоз, полихроматофилия, единичные микросфероциты, макроциты, нормобласты, лейкоцитоз до 10-15х109/л с нейтрофильным сдвигом влево до единичных миелоцитов (лейкемоидная реакция миелоидного типа на гемолиз), СОЭ увеличена, тромбоциты: нормальное или пониженное количество.

Костный мозг: красный росток резко раздражен, достигая 30-40%. Тип кроветворения нормобластический, иногда выявляются признаки мегалобластоидного кроветворения вследствие относительного дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты, которые усиленно расходуются в период гемолитического криза.

Биохимический анализ крови. Гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина. Может отмечаться повышение уровня прямого билирубина (при сопутствующих гепатите или обтурационной желтухе. Сывороточное железо увеличено или на верхней границе нормы.

ОАМ: повышено содержание уробилина.

Свободный гемоглобин в крови и моче отсутствует, поскольку гемолиз носит внутриклеточный (внесосудистый) характер.

Суточное количество стеркобилина в кале может увеличиваться до 1000 мг и более.

Положительная прямая реакция Кумбса (прямой антиглобулиновый тест (ПАТ) у большинства больных.

2) АИГА с тепловыми гемолизинами. Этот вид АИГА встречается редко.

Патогенез. Разрушение эритроцитов происходит под воздействием гемолизинов, а гемолиз носит внутрисосудистый характер. Тепловые гемолизины - это аутоантитела к эритроцитам, способные активировать весь каскад комплемента и вызывать лизис красных кровяных телец.

Клиника. Включает симптомы:

1) бледность и умеренная желтушность кожного покрова,

2) боль в поясничной области,

3) "черная" моча (гемоглобинурия),

4) возможно развитие ОПП, обусловленного микротромбообразованием;

5) могут развиваться приступообразные боли в животе (тромбозы мезентериальных сосудов).

Картина ОАК аналогична таковой при АИГА с неполными тепловыми антителами.

Биохимический анализ крови: гемоглобинемия, значительное повышение уровня ЛДГ, умеренная гипербилирубинемия.

Реакция Кумбса, сахарозная проба (эритроциты больных гемолизиновой формой АИГА разрушаются в растворах с низкой ионной силой в присутствии комплемента) отрицательные. ОРЭ нормальная. При длительной гемоглобинурии и гемосидеринурии снижается уровень ферритина.

3) АИГА с полными холодовыми антителами (холодовая гемагглютининовая болезнь)

Патогенез: Особенностью холодовых аутоантител к эритроцитам является способность связываться с эритроцитами при пониженной температуре (максимум активности при температуре 4-18 °С). Агглютинаты эритроцитов, образовавшиеся под влиянием холодовых аутоантител, имеют высокую молекулярную массу и вызывают синдром повышенной вязкости. Их разрушение происходит в печени и селезенке, также развивается и внутрисосудистый гемолиз.

Характерная особенность заболевания - плохая переносимость холода с появлением основных симптомов. Чаще болеют лица пожилого и старческого возраста, у которых холодовая агглютинация является вторичной (проявление макроглобулинемии Вальденстрема, хронического лимфолейкоза с секрецией парапротеинемического иммуноглобулина M, хронического персистирующего гепатита, хронического калькулезного холецистита, холодовой аллергии, хронических воспалительных заболеваний).

ОАК: анемия легкой степени, ретикулоцитоз (2-3%), лейкоцитоз не превышает 10-12х109/л, резкое повышение СОЭ до 70 мм/ч и более, панагглютинация и аутоагглютинация эритроцитов. ОРЭ не изменена, реакция Кумбса отрицательная.

Диагностическое значение имеет определение титра агглютининов в сыворотке. В норме он не превышает 1:4, при данной патологии титры составляют обычно 1:128 --1:2048 и выше. Наименьший диагностический титр - 1:32.

4) АИГА с двухфазными антителами-гемолизинами (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия)

Патогенез. Двухфазные гемолизины - антитела Доната-Ландштейнера относятся к иммуноглобулинам класса G, вызывают гемолиз эритроцитов с участием системы комплемента. Гемолиз протекает в две фазы: вначале при низкой температуре происходит фиксация антител и Clq- и С4-компонентов системы комплемента на поверхности эритроцитов (холодовая фаза), а затем при нормальной температуре - фиксация на поверхности эритроцитов С2-С9-компонентов системы комплемента и гемолиз (тепловая фаза).

Клиника. После переохлаждения, на фоне вирусной инфекции, у больных развиваются приступы озноба, лихорадки, боли в поясничной области, животе, выделение мочи черного цвета. Иногда проявляется синдром Рейно. Выделение черной мочи продолжается около 2 суток, затем в моче длительно определяется гемосидерин. Печень, селезенка не увеличены.

ОАК: выраженная анемия, незначительный лейкоцитоз, ретикулоцитоз, умеренно повышенная СОЭ.

В течение 2-3 суток в крови и моче определяется свободный гемоглобин.

Профилактика ГА с холодовыми антителами заключается в предупреждении переохлаждения, при проведении инфузионной терапии растворы рекомендуется согревать до 37°С.

Диагностика АИГА. Изначально необходимо определить - острая или хроническая форма; наследственная или приобретенная, первичная или вторичная АИГА у данного больного.

Дифференциально-диагностический план обследования:

1) ОАК, в т. ч. тромбоцитов и ретикулоцитов (не менее трех раз);

2) биохимический анализ крови, включая: фракции билирубина; активность ЛДГ; активность аминотрансфераз; общий белок; свободный гемоглобин плазмы и гаптоглобин;

3) прямая проба Кумбса;

4) титр холодовых агглютининов;

5) непрямая проба Кумбса (обязательна при интенсивном гемолизе и предшествующих трансфузиях эритроцитов);

6) ОАМ (обязательна визуальная оценка цвета мочи);

7) определение гемосидерина, а также железа, меди и гемоглобина в моче;

8) пункция костного мозга (гиперплазия и морфология эритроидного ростка, количество и морфология лимфоцитов, комплексы метастатических клеток); трепанобиопсия (при необходимости);

9) иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе периферической крови и удаленной селезенке);

10) витамин В12, фолат и гомоцистеин сыворотки;

11) показатели обмена железа (в том числе трансферрин, ферритин сыворотки эритроцитов);

12) развернутая коагулограмма + волчаночный антикоагулянт;

13) ревматологические пробы (антитела к нативной ДНК, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену);

14) иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;

15) рентгенография легких (при необходимости КТ);

16) эзофагогастродуоденоскопия;

17) ирригоскопия/ректороманоскопия/колоноскопия;

18) УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы;

19) при необходимости - гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры.

Критерии АИГА с тепловыми антителами:

- положительная прямая проба Кумбса при наличии неполных тепловых агглютининов.

- положительная агрегат-гемагглютинационная проба (специфическое лабораторное исследование, при которой путем иммуноферментного анализа оценивается количественное содержание иммуноглобулинов на поверхности одного эритроцита и их тип, класс).

- выявление тепловых гемолизинов в сыворотке крови.

- положительная сахарозная проба при инкубировании сыворотки больного с собственными эритроцитами при наличии гемолизиновой формы АИГА.

Критерии АИГА с холодовыми антителами:

- положительная прямая проба Кумбса к С3 на поверхности эритроцитов;

- выявление в сыворотке титра полных холодовых антител;

- выявление двухфазных гемолизинов в крови.

Дифференциальный диагноз АИГА проводят с другими заболеваниями, протекающими с элементами гемолиза: В12-дефицитной анемией; пароксизмальной ночной гемоглобинурией; наследственными ГА; тромботической тромбоцитопенической пурпурой; маршевой гемоглобинурией; болезнью Вильсона (встречается дебют в виде гемолитического синдрома); несовместимыми трансфузиями эритроцитов (в частности, без учета резусфенотипа); гетероиммунными гемолитическими анемиями (на фоне лечения пенициллинами, цефалоспоринами, сульфаниламидами, при вирусных и некоторых бактериальных инфекциях).

Лечение. Тактика лечения АИГА зависит в первую очередь от серологической разновидности и остроты гемолитического криза. В лечении криза первичной и вторичной АИГА принципиальных различий нет.

1) Глюкокортикоиды. Начальная доза - 1 мг/кг в сутки (50-80 мг/сутки). Снижать дозу преднизолона начинают по 5-10 мг за 2-3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 25-30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее - по 2,5 мг за 5-7 дней. После достижения дозы ниже 10-15 мг темп отмены должен быть еще больше замедлен. Продолжительность приема преднизолона - 3-4 месяца.

При АИГА с холодовыми агглютининами ГК малоэффективны.

Пульс-терапия метилпреднизолоном (10-30мг/кг/сутки) или дексаметазоном (40 мг/кг/сутки) при АИГА применяется при СКВ и других коллагенозах. Метилпреднизолон обычно вводят по 1000 мг/сутки в течение 2-5 дней (как правило, 3 дней). Цель пульс-терапии: прекращение гемолиза на первом этапе тяжелой АИГА. Затем переходят на обычный пероральный прием ГК, описанный выше.

2) Спленэктомия. Удаление селезенки проводят больным как с идиопатическими, так и с вторичными формами АИГА, которые более 4 месяцев вынуждены принимать преднизолон, а также при отсутствии ремиссии в течение 1--2 лет при других видах лечения.

Спленэктомия эффективна при повышенной секвестрации эритроцитов в селезенке и мало эффективна при холодовой АИГА.

3) Цитостатики. Применяют у больных с рецидивирующими АИГА в качестве третьей линии терапии и пациентам пожилого возраста (первая или вторая линия терапии).

Применяют циклофосфамид, азатиоприн, меркаптопурин или тиогуанин, редко - при холодовой АИГА - винкристин и хлорамбуцил.

На начальном этапе лечения рецидива гемолиза возможно их сочетание с ГК, которые постепенно отменяют в течение 2-4 недель.

Циклофосфамид: 400 мг в день или через день.

Азатиоприн назначают при уменьшении степени анемии в дозе 1-2,5 мг/сутки на длительный период (4-6 месяцев). Поддерживающая терапия (25 мг через день) в последующем может продолжаться от 4 месяцев до 5-6 лет. Частое осложнение: нарушения функций печени.

4) Иммуносупрессия. Циклоспорин (Сандиммун Неорал) может приводить к развитию ремиссий у резистентных к ранее проводимому лечению больных. Дозировка: 5 мг/кг/сутки в 2 приема, затем 3 мг/кг/сутки, далее концентрация в крови поддерживается на уровне 200-400 нг/мл. Препарат назначается в виде монотерапии, или в сочетании с преднизолоном.

Ритуксимаб (Мабтера) - рекомбинантные моноклональные антитела к кластерам дифференцировки зрелых В-лимфоцитов (анти СD20) используется в лечении резистентных вторичных и идиопатических АИГА. Первоначальный режим терапии - 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 недель. Ремиссия обычно наступает после двух введений (1-й и 8-й дни курса).

5) Другие виды терапии.

При тяжелой инфекции или профилактике её у детей: внутривенный иммуноглобулин в дозе 0,4--2 г/кг в сутки в течение 3--5 дней.

Плазмаферез наиболее эффективен при холодовой гемагглютининовой болезни, однако полностью ликвидировать симптомы болезни не удается никогда, а сниженный титр холодовых агглютининов сохраняется не дольше месяца. Во время процедуры необходимо постоянно подогревать извлеченную кровь, чтобы избежать агглютинации эритроцитов. Иногда, плазмаферез сочетают с лимфоцитаферезом.

Иммуноглобулин и плазмаферезы оказывают умеренный и очень короткий эффект и не являются самостоятельными методами терапии АИГА.

У больных с сопутствующими заболеваниями - сахарным диабетом, артериальной гипертонией - показана коррекция дозы сахароснижающих, антигипертензивных препаратов.

В качестве сопутствующей терапии показано применение препаратов калия (аспаркам, панангин, по 1-2 таблетке 3 раза в день), Н2-блокаторов; при повышении уровня мочевой кислоты - аллопуринол, 100-200 мг в сутки.

Если после проведения пульстерапии, спленэктомии или иммуносупрессивной терапии достигнута ремиссия, показана длительная поддерживающая терапия (плаквенил 200-400 мг в сутки, не менее 6 месяцев) вплоть до подтверждения ремиссии дополнительными методами контроля гемолиза.

В период беременности разрешены, помимо преднизолона, только два иммунодепрессанта - азатиоприн и циклоспорин.

Оценка эффективности лечения. Правильная и своевременная диагностика АИГА с неполными тепловыми агглютининами обеспечивает адекватную тактику лечения и восстановление гематологических показателей через 3-5 недель.

Признаки улучшения состояния больного: уменьшение «анемических» жалоб наблюдаются в течение первой недели лечения, повышение уровня гемоглобина через 7-10 дней. Адекватность терапии оценивается по нормализации уровней гемоглобина, ретикулоцитов, билирубина, активности ЛДГ. В процессе лечения контроль гемограммы и биохимических показателей проводят не реже 3 раз в месяц, после достижения ремиссии - каждые 1,5-2 месяца.

Диспансерное наблюдение. Пациенты состоят на диспансерном учете, контроль анализа крови проводится 1 раз в 3 мес. При отсутствии рецидивов гемолиза в течение 5 лет после спленэктомии пациенты снимаются с учета. При хроническом гемолизе пациентам показан прием фолиевой кислоты в дозе 1-3 мг/сутки.

Показания к госпитализации

Впервые выявленная аутоиммунная гемолитическая анемия, ГК.

Прогноз. У 70% больных прогноз благоприятный. При вторичной АИГА прогноз определяется течением и эффективностью лечения основного заболевания.

Изоиммунные ГА

Выявляются при антигенной несовместимости генов матери и плода (гемолитическая болезнь плода или гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) или при попадании несовместимых по групповым антигенам эритроцитов (переливание несовместимой крови), что приводит к реакции сыворотки донора с эритроцитами реципиента.

Гетероиммунная ГА

ГА инфекционного генеза. В основе данного вида анемии лежит фиксация на поверхности эритроцита гаптена вирусного или бактериального происхождения. Эритроцит в этом случае является клеткой-мишенью, на которой происходит реакция гаптен-антитело. В роли антигенов выступают эритроциты с фиксированными на них гаптенами. При малярии ГА развивается в связи со способностью плазмодия проникать внутрь эритроцитов, Clostridium welchii выделяют б-токсин-лецитиназу, взаимодействующую с мембранными липидами эритроцитов с образованием гемолитически активного лизолецитина.

Лекарственные ГА развиваются в результате воздействия целого ряда лекарственных средств: пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, фенацетин, сульфаниламиды, изониазид, гидрохлортиазид, хинин, хинидин, альфа-метилдопа, леводопа, прокаинамид, ибупрофен, диклофенак, альфа-интерферон, цефалотин и др.

Механизмы развития лекарственной (иммунной) ГА:

1. Лекарственный препарат вызывает образование антител класса IgG к антигенам эритроцита (часто относящимся к Rh-антигенам). В результате развивается АИГА с тепловыми агглютининами. Этот механизм встречается при применении таких препаратов, как метилдопа, некоторых НПВП.

2. Связывание лекарства или его метаболита с мембранными белками эритроцитов, вследствие чего образовавшийся комплекс реагирует с соответствующими антителами (т.е. лекарственный препарат выступает в роли гаптена). Этот механизм типичен для некоторых антибиотиков (пенициллины, цефолоспорины, тетрациклин), особенно при примененииих в высоких дозах.

3. Антитела класса IgM реагируют с лекарственным препаратом в кровотоке и образующийся иммунный комплекс на короткое время присоединяется к эритроциту, в результате чего активируется система комплемента и развивается внутрисосудистый гемолиз.

Клиника. Гетероиммунные ГА сходны по клинической картине с АИГА с неполными тепловыми агглютининами.

Лечение. Включает отмену лекарства, лечение инфекции, симптоматическую терапию.

Применение глюкокортикоидов возможно при тяжелой анемии. Гемотрансфузионная терапия не показана в связи с угрозой изоиммунизации.

Токсические ГА

Гемолиз эритроцитов могут вызвать бактериальные токсины, а также химические вещества: мышьяковистый водород, свинец, соли меди (на фоне снижения активности пируваткиназы и некоторых других ферментов), хлораты калия и натрия, резорцин, нитробензол, анилин.

ГА может развиться после укуса пчел, скорпионов, пауков, змей (гадюк).

Особенно опасны отравления грибами строчками, осложняющиеся тяжелым острым внутрисосудистым гемолизом.

Механизмы гемолиза при токсических ГА разнообразны:

1) следствие резкого окислительного эффекта (как при энзимопатиях эритроцитов),

2) нарушение синтеза порфиринов,

3) развитие аутоиммунного процесса и т. д.

Гемолиз при токсических ГА, в большинстве случаев, внутрисосудистый.

Клиническая картина. В зависимости от течения выделяют острые и хронические токсические ГА. При острых токсических ГА возникает внутрисосудистый гемолиз, проявляющийся гемоглобинемией, гемоглобинурией, а также иногда сопровождающийся явлениями коллапса и ОПП с олиго- или анурией.

Наиболее тяжело токсическая ГА протекает при отравлении грибами строчками (Gyromitra esculenta). Кроме острого внутрисосудистого гемолиза с ДВС - синдромом, развивается гиромитрийный синдром, который включает: гастроинтестинальные симптомы, проявляющиеся в первые 6-24 ч после отравления и продолжающиеся от 1 до 3 дней, неврологический синдром с астенией и резкой головной болью, гипертермию, гепатит с выраженным цитолизом. При этом отравлении возможен летальный исход.

Лечение:

1) Прекращение контакта с токсическим агентом или элиминация его (возможно, с применением соответствующего антидота).

2) При инфекционных заболеваниях - адекватная антибактериальная терапия.

3) При тяжелой анемии - заместительная гемотрансфузионная терапия.

4) Посиндромная терапия (лечение ОПП, гепатита, неврологического синдрома).

Механические ГА

Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов в сосудах среднего и крупного калибра.

ГА при протезировании сосудов и клапанов сердца

Развивается примерно у 10% больных с протезированным аортальным клапаном. Протезированный митральный клапан также вызывает гемолиз, но случается это реже, в связи с более низким трансклапанным градиентом давления.

Патогенез. Гемолиз при протезированных клапанах - результат одновременного действия нескольких факторов:

1) значительной силы сдвига, действующей на мембрану эритроцитов при турбулентном токе крови;

2) прямого механического повреждения эритроцитов в момент закрытия запирательного элемента;

3) отложения фибрина на участках, где опорное кольцо клапана неплотно прилегает к тканям сердца.

Умеренное сокращение срока жизни эритроцитов с легкой анемией или без анемии иногда наблюдается при тяжелом обызвествлении аортального клапана. Механический гемолиз может развиваться у больных, перенесших аортобедренное и аортокоронарное шунтирование.

Клиника. В случаях развития тяжелой анемии, появляются ретикулоцитоз, шизоциты, снижается содержание гаптоглобина, повышается активность ЛДГ, возникают гемоглобинемия и гемоглобинурия. Потеря железа с мочой (в виде гемоглобина или гемосидерина) может привести к его дефициту.

Лечение. При дефиците железа назначают внутрь препараты железа. Ограничение физической активности также уменьшает интенсивность гемолиза. Если проводимое консервативное лечение безуспешно, необходимо полностью устранить околоклапанную регургитацию или заменить протез.

Маршевая гемоглобинурия

Маршевая гемоглобинурия - редкая форма механической ГА с внутрисосудистым гемолизом, при котором транзиторные гемоглобинемия и гемоглобинурия развиваются у лиц, занимающихся физическими упражнениями, сопровождающимися силовым контактом тела с твердой поверхностью (длительный бег или ходьба по твердой поверхности) или при физическом напряжении, выполняемом в вертикальном положении. Маршевая гемоглобинурия впервые описана у молодых солдат во время похода.

Клиника. Выделение темной мочи, слабость и мышечные боли в нижних конечностях, возможны боли в поясничной области, иногда тошнота, рвота, умеренная транзиторная желтуха.

Концентрация гемоглобина и величина гематокрита снижена; тенденция к развитию макроцитоза и полихроматофилии эритроцитов, шизоцитоз, сфероцитоз; ретикулоцитоз (особенно при активных беговых тренировках). Концентрация железа в сыворотке крови, ферритина и гаптоглобина умеренно снижена. В моче - гемоглобинурия (выявляется через 6-12 ч после физической нагрузки). Промежутки между повторными приступами составляют от 1-2 дней до нескольких лет.

Приложение

Нормальные значения параметров общего анализа крови

Аббревиатура	Показатель и единица измерения	Мужчины	Женщины
RBC	Эритроциты, 10 клеток в 12 степени на 1 литр (1012/л)	4,0-5,0	3,5-4,7
HBG	Гемоглобин, грамм на 1 литр (г/л)	130-170	120-150
HCT	Гематокрит, процент (%)	42-50	38-47
RET	Ретикулоциты, процент (%)	0,2-1,2	0,2-1,2
ЦП	Цветовой показатель крови	0,8-1,0	0,8-1,0
MCV	Средний объем одного эритроцита, фемтолитр (фл)	80-100	80-100
MCH	Среднее содержание гемоглобина в одном эритроците, пикограмм (пг)	26-34	26-34
MCHC	Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах, грамм на децилитр (г/дл)	32-37	32-36
RDW	Анизоцитоз эритроцитов, процент (%)	11,5-14,5	11,5-14,5
СОЭ	Скорость оседания эритроцитов, миллиметр в час (мм/ч)	1-10	2-15
WBC	Лейкоциты, 10 клеток в 9 степени на 1 литр (109/л)	4,0-9,0	4,0-9,0
NEUT	Нейтрофилы, процент (%): сегментоядерные формы палочкоядерные формы	47-72 1-3	47-72 1-3
BASO	Базофилы, процент (%)	0-1	0-1
EO	Эозинофилы, процент (%)	0,5-5	0,5-5
MON	Моноциты, процент (%)	3-11	3-11
LYM	Лимфоциты, процент (%)	19-37	19-37
PLT	Тромбоциты, 10 клеток в 9 степени на 1 литр (109/л)	180-320	180-320
MPV	Средний объем одного тромбоцита, фемтолитр (фл)	7-10	7-10
PDW	Анизоцитоз тромбоцитов, процент (%)	15-17	15-17
PCT	Тромбокрит, процент (%)	0,1-0,4	0,1-0,4

Нормальные значения некоторых параметров биохимического анализа крови

Примечание: мкг/длх0,02714 = мкмоль/л.

Кривая Прайс-Джонса

Показатель	Женщины	Мужчины
Железо сыворотки, мкг/дл (мкмоль/л)	40-150 (7-27)	50-160 (9-29)
Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), мкг/дл (мкмоль/л)	250-100 (45-72)	250-100 (45-72)
Трансферрин, мг/дл	200-320	200-320
Ферритин, нг/мл (мкг/л)	15-200	15-200
Насыщение трансферрина железом, %	20-55	20-55

В окрашенном мазке крови при помощи окуляр-микрометра измеряют диаметр не менее 100 клеток (эритроцитов). По результатам измерений строят график, в котором ось абсцисс - диаметр эритроцитов в микрометрах, а ось ординат - процент клеток с соответствующим диаметром.

Рисунок 2.1. Кривая Прайс-Джонса

Проба Кумбса

Прямая проба Кумбса (прямой антиглобулиновый тест). Эритроциты больного смешивают с кроличьими или мышиными АТ против человеческих IgG или С3: при наличии IgG-аутоАТ или С3d на поверхности эритроцитов больного они склеиваются (агглютинируют) под влиянием добавленных антиIgG или антиС3d сывороток, что и оценивается как положительная проба Кумбса (рисунок 3.1). Агглютинация эритроцитов при добавлении антиIgG сыворотки выявляет АИГА с тепловыми аутоАТ, а агглютинация с антиС3d сыворотки - АИГА с холодовыми АТ (агглютининами).

Рисунок 3.1. Прямая реакция с антиглобулином

Непрямая проба Кумбса (непрямой антиглобулиновый тест) позволяет выявить неполные антитела в исследуемой сыворотке. Исследование выполняется в случае отрицательной прямой пробы Кумбса (антитела не были обнаружены).

Исследование проводится в 2 этапа («непрямая проба»). На первом этапе антитела сыворотки, которые не связаны с эритроцитами, фиксируются на тест-эритроцитах здорового человека. На втором этапе добавляют антиглобулиновую сыворотку, которая содержит антитела против антител, фиксировавшихся на эритроцитах, т.е. фактически проводится прямая проба Кумбса (рисунок 3.2). При появлении агглютинации проба расценивается как положительная непрямая проба Кумбса.

В норме непрямая проба Кумбса отрицательная, что свидетельствует об отсутствии на поверхности эритроцитов антител и комплемента.



Рисунок 3.2. Непрямая реакция с антиглобулином

Список сокращений

АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия

АК - апластический криз

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифофсфат

АХЗ - анемия хронических заболеваний

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГА - гемолитическая анемия

ГК - гемолитический криз

ГПК - гидроксид полимальтозного комплекса

ДВС - диссеменированное внутрисосудистое свертывание

ЖДА - железодефицитная анемия

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ - интерлейкин

ИР - индекс ретикулоцитов

КТ - компьютерная томография

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛФК - лечебная физкультура

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НС - наследственный сфероцитоз

НТЖ - насыщение трансферрина железом

ОАК - общий анализ крови

ОАМ - общий анализ мочи

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки

ОПП - острое почечное повреждение

ОРЭ - осмотическая резистентность эритроцитов

ОЦК - объём циркулирующей крови

СЖ - сывороточное железо

СД - средний диаметр эритроцита

СК - стволовая клетка

СКА - серповидноклеточная анемия

СОК - средний объем клетки

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СФ - сывороточный ферритин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-б - фактор некроза опухолей

ХПА - хроническая постгеморрагическая анемия

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦП - цветовой показатель

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭПО - эритропоэтин

Fe2+ - двухвалентное железо

Fe3+ - трехвалентное железо

Gran - гранулоциты

Hb - гемоглобин

HCT - гематокрит

HGB - гемоглобин

Ht - гематокрит

Lym - лимфоциты

МСН - содержание гемоглобина в эритроците

МСНС - средняя концентрация клеточного гемоглобина

MCV - средний объем эритроцита

Mon - моноциты

PLT - тромбоциты

RBC - эритроциты

RDW - распределение эритроцитов по ширине (степень анизоцитоза эритроцитов)

WBC - лейкоциты

Размещено на Allbest.ru

...