Сущность и классификация анемий

Изменения в нервной системе при дефиците фолиевой кислоты отличаются от поражения нервной системы при В12-дефицитной анемии. У лиц, страдающих эпилепсией, дефицит фолиевой кислоты приводит к учащению и утяжелению приступов. Это особенно важно, поскольку прием противосудорожных препаратов может приводить к нарушению всасывания фолиевой кислоты. В ряде работ показано, что дефицит фолиевой кислоты приводит к обострению шизофрении, более тяжелым клиническим проявлениям и меньшей эффективности терапии.

Лабораторная диагностика

Общий анализ крови. Для дефицита фолиевой кислоты так же, как для дефицита витамина В12, характерно появление в периферической крови макроцитоза, овальных эритроцитов. Повышены MCV, МСН и имеет место высокий ЦП. Характерна базофильная зернистость в эритроцитах, остатки ядра. Снижены количество нейтрофилов, тромбоцитов, уровень ретикулоцитов.

Исследование костного мозга. В костном мозге обнаруживаются мегалобласты, такие же, как и при дефиците витамина В12.

Биохимический анализ крови. Повышено содержание билирубина за счет непрямого, повышена активность ЛДГ сыворотки.

При дефиците фолиевой кислоты увеличен уровень гомоцистеина. Это увеличение является фактором риска для венозных тромбозов, возможно за счет влияния избыточного гомоцистеина на эндотелий сосудов.

Для диагностики дефицита фолиевой кислоты необходимо определить содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови. В настоящее время с этой целью применяют радиоиммунологический метод. В норме содержание фолиевой кислоты в сыворотке у взрослых людей колеблется от 3 до 9 нг/мл. При дефиците в организме фолиевой кислоты содержание ее в сыворотке снижается. Однако нет полного паралеллизма между уровнем сывороточной фолиевой кислоты и ее запасами. Если за последние несколько дней больной не получал фолиевой кислоты, уровень фолиевой кислоты сыворотки снижается независимо от запасов витамина. Употребление фолиевой кислоты приводит к быстрому повышению ее уровня в сыворотке.

Более точный индикатор запасов фолиевой кислоты - ее содержание в эритроцитах. В норме содержание фолиевой кислоты в эритроцитах колеблется от 100 до 425 нг/мл. При ее дефиците уровень фолиевой кислоты в эритроцитах снижается. Этот уровень не зависит от того, какое количество фолиевой кислоты получил больной в данный день.

Дифференциальный диагноз. Проводят прежде всего с дефицитом витамина В12. Дефицит фолиевой кислоты бывает чаще всего у детей, беременных женщин, у лиц, принимающих противосудорожные препараты, у алкоголиков. Дефицит витамина В12 чаще всего наблюдается у пожилых и старых людей. У больных с дефицитом витамина В12 наблюдается атрофия слизистой желудка, нередко фуникулярный миелоз. Для дефицита фолиевой кислоты не характерна атрофия слизистой желудка, не бывает фуникулярного миелоза. Помогает исследование содержания витамина В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови, исследование фолиевой кислоты в эритроцитах, исследование метилмалоновой кислоты в моче и сыворотке крови, исследование всасывания меченого витамина В12.

Лечение фолиеводефицитной анемии. Лечение осуществляют препаратами фолиевой кислоты в дозе 5-15 мг в сутки, достаточной даже при нарушенном всасывании фолиевой кислоты. Обычно не приходится прибегать к парентеральному введению фолиевой кислоты. При выявлении дефицита фолиевой кислоты во время беременности или лактации следует назначать 5 мг лекарства, а после нормализации эритропоэза дозу можно уменьшить до 1 мг в сутки на весь период беременности и лактации.

Профилактика. Профилактику следует проводить прежде всего у беременных, страдающих наследственными и приобретенными формами гемолитической анемии, талассемией, у беременных, когда после предыдущей беременности и родов прошло немного времени. Дозы при этом должны быть не более 5 мг.

Прогноз. Прогноз фолиеводефицитных анемий хороший. При правильной профилактике рецидивы не наступают.

6. Гемолитические анемии

Гемолиз - разрушение эритроцитов с выделением гемоглобина. Физиологический гемолиз происходит в организме непрерывно (завершает жизненный цикл эритроцитов). Патологический гемолиз - укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Данный вид гемолиза развивается в результате действия гемолитических ядов, холода, некоторых лекарственных веществ, иммунных и других факторов, что приводит к развитию гемолитической анемии (ГА).

ГА - анемии, развивающиеся в результате повышенного разрушения эритроцитов.

Классификация ГА. На основе этиологии и патогенеза ГА классиифицируются на следующие группы:

1. Наследственные ГА:

1) мембранопатии - наследственный дефект мембран эритроцитов (наследственный сфероцитоз, микросфероцитоз, анемия Минковского-Шоффара; эллиптоцитоз, акантоцитоз и т.д.);

2) ферментопатии - наследственный дефект ферментов эритроцитов (гликолиза, пентозофосфатного цикла, глютатиона, нуклеотидов и др.);

3) гемоглобинопатии:

- наследственный дефект структуры глобина («качественные» гемоглобинопатии - серповидноклеточная анемия);

- наследственный дефект синтеза белка гемоглобина («количественные» гемоглобинопатии - талассемии) или гема (нарушение синтеза порфиринов).

2. Приобретенные ГА:

I. Иммунные ГА:

- Приобретенные аутоиммунные ГА:

a) первичные (идиопатические);

b) вторичные (на фоне других заболеваний).

- Приобретенные изоиммунные ГА:

a) антигенная несовместимость эритроцитов матери и плода;

b) переливание несовместимой крови.

- Приобретенные гетероиммунные ГА:

a) при инфекционных заболеваниях;

b) лекарственного генеза.

II. Токсические ГА: гемолитические яды, пчелиный и змеиный яд, стрептолизины, нитробензол, фосфор, соли свинца.

III. Механические ГА: протезированные клапаны сердца, маршевая гемоглобинурия. витамин кроветворение железо анемический

Виды гемолиза:

Рисунок 16. Виды гемолиза

1. Внутрисосудистый гемолиз характеризуется повышением уровня свободного Hb плазмы крови (N 1,5-2,5 мг/%) - гемоглобинемия; гемоглобинурией; гемосидеринурией; понижением уровня гаптоглобина в плазме крови вплоть до его отсутствия; повышением уровня метгемальбумина (соединение свободного гема с альбумином) и метгемоглобина в плазме крови; появление в мазках крови «осколков», «теней» эритроцитов и фрагментированных эритроцитов. Данный вид гемолиза протекает быстро и связан с фиксацией на мембране эритроцитов антител класса Ig M и активацией системы комплемента (рисунок 16).

2. Внутриклеточный гемолиз характеризуется повышением уровня билирубина (за счет непрямой фракции), уробилина в кале и моче. В мазках крови видны сфероциты, микроциты и «обкусанные» клетки. Внутриклеточный гемолиз - достаточно медленный процесс, связанный с адгезией на мембране эритроцитов Ig G, затем фагоцитозом «маркированных» клеток (рисунок 16).

Общие признаки гемолиза:

1) Анемия нормохромная (за исключением талассемий).

2) Ретикулоцитоз в периферической крови.

3) Увеличение содержания непрямого билирубина (при внутриклеточном гемолизе).

4) Раздражение эритроидного ростка в стернальном пунктате.

5) Гемоглобинурия и гемосидеринурия (при внутрисосудистом гемолизе).

6) Спленомегалия (при внутриклеточном гемолизе).

6.1 Наследственные гемолитические анемии

Наследственный сфероцитоз

Наследственный сфероцитоз (НС), мембранопатия, наследственный микросфероцитоз, семейная гемолитическая анемия Минковского-Шоффара - анемия, развивающаяся вследствие дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования.

Эпидемиология. Распространенность 1:2000 - 1:5000 населения. Среди славянского населения встречается в 2,2 % случаев на 10 000 населения.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (вероятность фенотипического проявления признака при наличии соответствующего гена). Ген локализован на коротком плече 8-й хромосомы, но в 25 % встречаются спонтанные случаи заболевания, которые объясняются мутацией.

Этиопатогенез. Основой заболевания является генетически обусловленная аномалия структуры мембраны эритроцитов: дефицит структурных белков мембраны - анкирина и спектрина, нарушение их функциональных свойств (поддержание формы и эластичности, устойчивость к деформации эритроцита) (рисунок 17).

Это приводит к проникновению в клетку ионов натрия, воды и потере АТФ, в результате чего такие эритроциты приобретают форму сферы и теряют способность изменять её при прохождении по капиллярам. Видоизмененные эритроциты подвергаются усиленному разрушению в селезенке (внутриклеточный внесосудистый гемолиз), вследствие чего развивается анемия, гемолитическая желтуха и гиперплазия селезенки.

Заболевание может проявляться в любом возрасте, начиная с периода новорожденности.

Рисунок 17. Структура мембраны нормального эритроцита

Классификация. По клиническому течению выделяют следующие формы НС:

а) легкая (уровень Hb может снижаться до 110 г/л), при этой форме общее состояние не страдает, рост и физическое развитие не нарушено;

б) среднетяжелая (уровень Hb в пределах 80-110 г/л), с некоторыми маловыраженными признаками задержки роста и физического развития;

в) тяжелая (уровень Hb ниже 80 г/л); при этой форме болезнь сопровождается значительной задержкой роста и физического развития.

Степень тяжести НС коррелирует с содержанием спектрина, обнаруженном в эритроцитарной мембране - чем тяжелее форма заболевания, тем ниже содержание спектрина. Данные о содержании спектрина предназначены для информации, и не являются необходимым для рутинного измерения.

Клинические проявления. Для НС характерна триада симптомов:

1. желтуха (без обесцвечивания кала);

2. анемия с выраженным ретикулоцитозом;

3. спленомегалия различной степени выраженности.

Эти проявления заболевания могут выявиться как в периоде новорожденности, так и в старшем школьном возрасте. Чем раньше появляется триада клинических проявлений, тем тяжелее протекает НС.

Первыми проявлениями НС у детей раннего возраста являются:

1) повышенная утомляемость;

2) бледность и желтушность кожи;

3) снижение аппетита.

Старшие дети жалуются на головную боль, головокружения.

При длительном течении болезни могут сформироваться «башенный череп», высокое готическое небо, западение переносицы, аномалии зубов, гетерохромия радужной оболочки глаз, аномалии ушных раковин, микрофтальмия, синдактилия, полидактилия (рисунок 18). Часто у детей с НС отмечают врожденные пороки сердца (обычно дефект межжелудочковой перегородки).

Рисунок 18. Готическое небо, башенный череп, синдактилия

Тяжесть состояния больного зависит от степени нарушения общего состояния, темпов снижения гемоглобина (вплоть до анемической комы), степени гипербилирубинемии (энцефалопатия) и т.д.

Диагностические критерии НС (таблица 7):

1. Клиническая картина, включающая классическую триаду (гемолитическая анемия, желтуха и спленомегалия).

2. Лабораторные данные:

- ОАК с подсчетом ретикулоцитов и морфологической оценкой эритроцитов (средний диаметр эритроцитов, индекс сферичности (норма >3,5), индекс овалоцитоза (норма >0,85), % содержание морфологических форм эритроцитов).

- Биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции, ЛДГ, АСТ, АЛТ, ЩФ, холестерин).

- Осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ) до и после инкубации. При исследовании осмотической резистентности эритроцитов по Dасiе выявляется усиление гемолиза и сферичности после инкубации эритроцитов в течение 24 ч. Нормальная ОРЭ не исключает диагноз НС и может встречаться в10-20% случаев заболевания.

- Аутогемолитический тест: после инкубации крови здорового человека в стерильных условиях при 37°С в течение 48 ч гемолизируется до 5 % эритроцитов, а при НС - 15-45%.

- Высокочувствительный тест ЭМА - эозин-5-малеимид связывается с белками цитоскелета эритроцита и при проточной цитометрии (метод оптического измерения параметров клетки, ее органелл и происходящих в ней процессов) констатируется его снижение.

- Электрофорез белков мембраны эритроцита. Идентификация дефицита мембранного белка, связанного с цитоскелетом эритроцита подтверждает диагноз НС. Подсчет мембранных белков методом электрофореза в большинстве случаев не является необходимым для диагностики, так как точный диагноз может быть поставлен на основе эритроцитарных индексов, клинических данных, семейного анамнеза и положительного результата стандартных тестов.

3. Данные инструментальных методов обследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ): спленомегалия, признаки желчнокаменной болезни (ЖКБ).

Таблица 7 Диагностические критерии НС

Параметр	Показатель при НС
Клиника	Анемия, желтуха, спленомегалия
Признаки гемолиза	Повышение билирубина, ЛДГ, ретикулоцитоз
Общий анализ крови	Снижение Hb, уменьшение MCV, повышение MCHC, MSCV (средний объем сферичной клетки), увеличение % гиперхромных клеток, повышение RDW, увеличение количества ретикулоцитов
Мазок периферической крови	Аномальная морфология эритроцитов, наличие сфероцитов.
Эритроцитометрия	Средний диаметр эритроцитов снижен. Индекс сферичности снижен. Кривая Прайс-Джонса сдвинута влево (приложение 2).
Осмотическая резистентность эритроцитов	Снижена
ЭМА-тест	Снижен

Пациенты с впервые диагностированным НС с наличием семейного анамнеза, типичных клинических проявлений (анемия, желтуха и спленомегалия) и лабораторных данных (сфероциты в мазке периферической крови, повышение МСНС, повышение числа ретикулоцитов) не требуют никаких дополнительных обследований

Дифференциальная диагностика. Дифференциальный диагноз НС проводится с другими ГА - наследственными (ферментопатиями, гемоглобинопатиями) и приобретенными. В пользу НС свидетельствует наследуемость анемии, гемолитический ее характер подтверждаются наличием желтухи, спленомегалии, повышением содержания непрямого билирубина в сыворотке крови, а также высоким ретикулоцитозом и измененной резистентностью эритроцитов.

В отличие от дефицита Г-6-ФДГ активность фермента в эритроцитах больного с НС не изменена.

В отличие от серповидно-клеточной анемии (СКА) нет феномена серповидности эритроцитов, а в отличие от талассемии нет мишеневидных эритроцитов. При проведении электрофореза гемоглобина выявляются патологические изменения.

В случае приобретенных ГА отсутствует фактор наследования, и для них, в большинстве случаев, характерна положительная проба Кумбса (см. приложение 3), так как большинство приобретенных ГА иммунные.

Тактика ведения пациентов с неосложненным НС на амбулаторном этапе:

Дети

1) Наблюдение у гематолога: легкая и среднетяжелая формы 1 раз в год; тяжелая форма ежемесячно. При каждом посещении гематолога необходима оценка общего состояния здоровья, физическое развитие ребенка, размер селезенки и толерантность к физической нагрузке.

2) Фолиевая кислота назначается при тяжелом и среднетяжелом течении НС, и не обязательна при легкой форме.

3) Проведение лабораторного и инструментального обследования:

- ОАК с подсчетом ретикулоцитов - при легкой форме 1 раз в год; при среднетяжелой форме 1 раз в 1-3 мес. при интеркуррентных заболеваниях; при тяжелой форме - ежемесячно.

- Биохимический анализ крови: (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) - при легкой и среднетяжелой форме - 1 раз в год; при тяжелой форме - 1 раз в1-3 мес.

- УЗИ органов брюшной полости - при легкой форме каждые 3-5 лет; при среднетяжелой форме ежегодно; при тяжелой форме ежегодно до спленэктомии, далее каждые3-5 лет.

- Определение содержания фолатов в сыворотке крови - только тем, кто не получает фолиевую кислоту.

- Ферритин сыворотки - ежеквартально пациентам, получающим, заместительные трансфузии эритроцитарной массой.

Взрослые

1) Наблюдение гематолога: пациентам с легкой формой НС не требуется; со среднетяжелой формой - ежегодно.

2) Проведение лабораторного и инструментального обследования:

- ОАК с подсчетом ретикулоцитов - при среднетяжелой форме 1 раз в год, при легкой форме - не требуется.

- Биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) - при легкой форме не требуется; среднетяжелой форме - 1 раз в год.

- УЗИ - при легкой форме не требуется; при среднетяжелой форме ежегодно; исследование обмена железа (СЖ, ОЖСС, НТЖ, СФ) - при среднетяжелых формах и у пациентов после спленэктомии 1 раз в год.

Лечение. Стадии лечения НС:

1) Предспленэктомическая.

2) Спленэктомия.

3) Терапия осложнений, в том числе и осложнений спленэктомии.

Лечение может проводиться как амбулаторно, так и в стационаре.

На амбулаторном этапе (вне криза) лечебные мероприятия включают:

1) Двигательный режим: ЛФК, достаточное пребывание на свежем воздухе. Противопоказаны тяжелые физические нагрузки и резкие движения, тряска, ношение тяжестей, занятия спортом.

2) Диета: продукты в вареном, паровом или запеченном виде с низким содержанием жиров и экстрактивных веществ. Режим питания небольшими порциями 5 раз в день в строго определенное время.

3) Патогенетическая терапия фолиевой кислотой необходима для компенсации эритропоэза в условиях постоянного гемолиза, а так же для предотвращения мегалобластных кризов - по 2,5 мг в сутки на протяжении первых 5 лет жизни детям с легким и среднетяжелым течение НС и 5 мг старшим детям. В возрасте 6 лет решается вопрос о целесообразности проведения спленэктомии; при тяжелом течении болезни спленэктомия необходима в более раннем возрасте.

4) Гепатопротекторы и мембраностабилизирующие препараты при нарушении функции печени: эссенциале, хофитол, урсодезоксихолевая кислота, витамины Е, В2, В5, В6, В15; учитывая склонность к ЖКБ и холестазу - мисклерон, холестирамин, желчегонные, особенно гидрохолеретики (салицилат натрия, минеральные воды, препараты валерианы).

Показания к госпитализации:

1. тяжелый гемолитический или апластический криз;

2. декомпенсированное состояние вне криза (снижение Hb ниже 70 г/л).

В стационаре лечебные мероприятия включают:

1) Строгий постельный режим на весь острый период.

2) Диета: продукты в вареном, паровом или запеченном виде с низким содержанием жиров и экстрактивных веществ. Режим питания небольшими порциями 5 раз в день в строго определенное время. Обязательно включают в рацион продукты, обладающие липотропным (творог, отварное нежирное мясо, рыба, гречневая каша) и холекинетическим действием (растительное масло, яйца, мед).

3) Обязателен прием фолиевой кислоты.

4) Лечение интеркуррентных заболеваний.

5) Отменяются препараты, которые стали причиной криза.

Гемотрансфузионная терапия. Трансфузии эритроцитарной массы - эффективный метод лечения тяжелой анемии и показан при снижении Hb менее 60 г/л. При тяжелой форме НС у детей раннего возраста (до 3-х лет) могут требоваться ежемесячные заместительные трансфузии эритроцитарной массы.

Для гемотрансфузии используется относительно свежая эритроцитарная масса (срок хранения менее 1 недели), «отмытые» (очищенные от лейкоцитов) эритроциты (ЭМОЛТ) в дозе 5-10 мл/кг массы больного. После гемотрансфузии проводят термометрию (через 1, 2 и 3 ч после завершения трансфузии), назначается общий анализ мочи (ОАМ). Уровень Hb контролируется до и после трансфузии. При улучшении состояния больного, повышении уровня Hb до 90 г/л дальнейшая гемотрансфузионная терапия не проводится.

Профилактика ДВС-синдрома (при тяжелом течении кризов):

1. Гепарин в дозе 25 ед/кг в час путем непрерывной инфузии.

2. Курантил в дозе 4-6 мг/кг/сутки.

3. При снижении уровня антитромбина - свежезамороженная плазма 10 мл/кг массы больного.

Хелаторная терапия. Трансфузионная терапия эритроцитной массой должна сопровождаться адекватной хелаторной терапией для поддержания ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л. Начало хелаторной терапии после 10-15 трансфузий эритроцитной массы при ферритине сыворотке не менее 1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении ферритина сыворотке 600 мкг/л.

- Деферазирокс (начальная доза 30 мг/кг/сутки per os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сутки повышается или понижается в зависимости от ферритина сыворотки).

- Дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 часов), при необходимости интенсивной хелации - 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней.

Спленэктомия - эффективный метод лечения, в результате которого уменьшается гемолиз и увеличивается продолжительность жизни эритроцитов.

Показания к спленэктомии:

- Тяжелая форма НС в возрасте не ранее 3 лет (тяжелое течение заболевания с гемолитическими кризами или перенесенный апластический криз, развитие ЖКБ, выраженная постоянная или возникающая во время кризов тяжелая анемия, требующая заместительных трансфузий эритроцитарной массы, значительная гипербилирубинемия даже без анемии, синдром гиперспленизма).

- Среднетяжелая форма в возрасте 6-12 лет.

- Легкая форма - при наличии ЖКБ одномоментно выполняется спленэктомия и холецистэктомия в любом возрасте старше 6 лет; при высокой билирубинемии и ретикулоцитозе при нормальном уровне гемоглобина в возрасте старше 6 лет (для предотвращения развития желчнокаменной болезни).

Предпочтителен эндоскопический метод в связи менее интенсивным болевым синдромом, уменьшением длительности пребывания пациента в стационаре и хорошим косметическим эффектом.

Оперативное лечение оптимально проводить в плановом порядке в период компенсации гемолиза; в возрасте старше 6 лет. По показаниям при тяжелом гемолитическом процессе спленэктомия может выполняться даже у детей раннего возраста.

Осложнения НС. Возможно развитие следующих осложнений:

1. Апластический криз

2. Гемолитический криз

3. Поражение желчевыводящих путей (холестаз, холелитиаз) и печени (гепатит, цирроз)

4. Гемосидероз/гемохроматоз

5. Трофические язвы нижних конечностей

6. Тромбоз после спленэктомии

7. Инфекционные осложнения после спленэктомии

Апластический криз

Апластический криз (АК) у пациентов с НС обусловлен транзиторной красноклеточной аплазией, которая вызывается чаще всего парвовирусом В19 - респираторной инфекцией с летучими болями в суставах и эритемой на коже. Вирус поражает эритробласты костного мозга.

Клинические проявления АК:

1) головная боль, слабость, вялость, утомляемость, тахикардия и тахипноэ (связаны с резким нарастанием анемии с признаками гемической гипоксии);

2) может быть лихорадка;

3) признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы.

В случае отсутствия адекватных лечебных мероприятий может развиться анемическая кома и острая сердечная недостаточность по левожелудочковому типу.

Лабораторные показатели при АК:

1) быстро нарастающая анемия;

2) ретикулоцитопения;

3) повышение содержания IgM к парвовирусу В19.

При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.

Обычно АК протекает нетяжело и длится не более 2 недель, однако, иногда из-за стремительного нарастания тяжести состояния необходима трансфузия эритроцитарной массы.

Лечение АК:

A. Стимулирование кроветворения проводится до появления ретикулоцитоза:

1. Иммуноглобулины внутривенно (курсовая доза 1-3 г/кг за 3-5 дней).

2. Витамин В12 внутримышечно в дозе 100-200 мг/кг до появления ретикулоцитоза.

3. Витамин В6 внутримышечно в возрастной лечебной дозе;

4. Фолиевая кислота 0,001-0,005г 3 раза в день внутрь.

B. Устранение причины апластического криза (самая частая причина АК - инфекционный процесс).

Гемолитический криз (ГК) - усиление гемолиза, которое развивается после или на фоне интеркуррентных, инфекционных заболеваний, травм, физических или психических перегрузок, после приема некоторых лекарственных препаратов.

Клинические проявления ГК:

1) лихорадка;

2) слабость, головокружение, головная боль;

3) усиление желтухи;

4) тошнота, рвота;

5) боль в животе;

6) увеличение и болезненность селезенки.

Лабораторные показатели при ГК:

1) снижение Hb;

2) нарастание ретикулоцитоза;

3) лейкоцитоз со сдвигом влево.

Лечение ГК. Определяется тяжестью течения.

1. Тяжелый ГК:

- Инфузионная терапия: капельно внутривенно вводится 5%-ный раствор глюкозы, 0,9%-ный раствор хлорида натрия из расчета 10 мл/кг в сутки с рибофлавином, пиридоксином, кокарбоксилазой.

- Глюкокортикоиды вводятся парентерально (преднизолон 6 мг/кг в сутки, или солюмедрол 15-30 мг/кг, или метипред 3-6 мг/кг и др.).

- Мембраностабилизаторы: парентерально витамин Е 10-20 мг/кг, фолиевая кислота 1-3-5 мг, витамин А 5-10 мг/кг, эссенциале, рибоксин.

- Гемотрансфузии - по жизненным показаниям (сердечно-сосудистая недостаточность, анемический шок, анемическая кома) - отмытые эритроциты из расчета 10 мл/кг.

При постоянной тяжелой ГА, связанной с носительством дефицита активности Г-6-ФДГ эритроцитов, относящихся к 1-му классу, может проводиться спленэктомия. У части таких больных операция дает значительный положительный эффект, хотя и неполный.

2. Нетяжелый ГК:

- Отмена вызвавшего криз лекарства.

- Рибофлавин внутрь по 0,015 мг 2-3 раза в день или флавината по 2 г 3 раза в день внутримышечно.

- Внутримышечное введение витамина Е.

3. Профилактика острого почечного повреждения (ОПП) при лечении криза.

- Внутривенные инфузии 4-5%-ный раствора гидрокарбоната натрия в дозе 5мл/кг/сут, что предупреждает развитие метаболического ацидоза и действует как слабое диуретическое средство, способствуя быстрейшему выведению продуктов гемолиза.

- Эуфиллин внутривенно (для улучшения почечного кровотока).

- Диуретики (фуросемид) внутривенно с целью создания форсированного диуреза.

- Коррекция гиперкалиемии (диуретики, глюконат кальция, раствор глюкозы с инсулином - внутривенно).

- Гепарин под контролем коагулограммы, свежезамороженную плазму и дезагреганты (для профилактики ДВС-синдрома).

- При наличии показаний проводится заместительная почечная терапия.

- Переливание эритроцитарной массы (при развитии тяжелой степени анемии).

Критерии эффективности, проводимых мероприятий:

- субъективное улучшение самочувствия больного;

- признаки прекращения внутрисосудистого гемолиза (исчезновение гемоглобинурии, снижение уровня гемоглобина плазмы, билирубина);

- восстановление диуреза, снижение уровня азотемии.

Поражение желчевыводящих путей и печени

Поражение желчевыводящих путей (холестаз, холелитиаз) и печени (гепатит, цирроз) - наиболее частые осложнения НС.

Желчнокаменная болезнь - осложнение, связанное с наличием хронического гемолиза, ускоренного обмена билирубина. Осадок в желчном пузыре, выявляемый при УЗИ, представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени и может быть предвестником развития желчных (пигментных) конкрементов. Возможно развитие холедохолитиаза.

Удаление селезенки до развития ЖКБ, полностью предотвращает появление конкрементов в желчном пузыре в дальнейшем. Проведение холецистэктомии показано только при наличии камней в желчном пузыре.

Гепатиты. Частота вирусного гепатита В и С у больных с НС выше в связи с проведением трансфузионной терапии. Клинические проявления у пациентов с НС не имеют особенностей. Вакцинацию пациентов с тяжелой формой НС против гепатита В необходимо проводить в раннем возрасте. Лечение проводится согласно стандартам и протоколам.

Гемосидероз/гемохроматоз

Посттрансфузионная перегрузка железом и/или сонаследование наследственного гемохроматоза приводят к повреждению печени. Для раннего выявления отложения железа в печени необходимо определение содержания ферритина в сыворотке крови не реже 1 раза в 3 месяца, проводить МРТ печени не реже 1 раза в год. На содержание ферритина могут оказывать влияние воспаление, заболевания печени. При выявлении высокого содержания железа в печени необходимо начать хелаторную терапию.

Трофические язвы нижних конечностей могут появляться у взрослых больных со среднетяжелой или тяжелой формой НС, у которых не проводилась спленэктомия. Трофические язвы двухсторонние, располагаются в области лодыжек, могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Причиной их появления, вероятно, являются нарушение микроциркуляции и низкая оксигенация тканей.

При появлении данного осложнения необходимо:

1) рассмотреть возможность поведения спленэктомии;

2) адекватное обезболивание;

3) проводить постоянную обработку поверхности язвы антисептиками;

4) использовть антибактериальные средства (при необходимости);

5) применять физиотерапию для сохранения подвижности голеностопного сустава и нормализации венозного оттока.

Тромбоз после спленэктомии

Спленэктомия обычно сопровождается повышением числа тромбоцитов в некоторых случаях до 1000х109/л. Взрослым пациентам необходимо проводить стандартную профилактику тромбоза во время и после операции (исключение: пациенты с сонаследованием тромбофилии).

Инфекционные осложнения после спленэктомии

Профилактика инфекций - вакцинирование. Перед проведением спленэктомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной (тип В) инфекций.

Невакцинированным пациентам с НС проведение спленэктомии категорически противопоказано в связи с неоправданно высоким риском жизнеугрожающих септических осложнений!

Пенициллинопрофилактика - дети, перенесшие спленэктомию в возрасте до 6 лет должны получать пенициллин пролонгированного действия (дозовый режим: 1,2 млн МЕ внутримышечно каждые 3 недели) или эритромицин (дозовый режим: 20 мг/кг/сутки в два приема).

Беременность при НС. Во время беременности возможно развитие гемолитического криза различной степени тяжести у пациенток с бессимптомной и легкой формой НС.

Прогноз. При своевременном и правильном лечении прогноз благоприятный. Продолжительность жизни ограничена развитием осложнений.

6.2 Энзимопатии (ферментопатии) эритроцитов

Энзимопатии (ферментопатии) - анемии, развивающиеся в результате гемолиза эритроцитов, связанного с дефектами энзимов (ферментов).

Самой распространенной на Земле (400 млн носителей гена) является ГА с дефицитом Г-6-ФДГ эритроцитов.

Заболевание широко распространено в странах Средиземноморья (в Греции - у 35 % мужского населения), реже встречается в Латинской Америке, Африке, Азии. Выявлено, что возбудитель тропической малярии плохо развивается в эритроцитах с дефектом ферментов.

Этиопатогенез. В норме эритроциты, подвергаясь воздействию лекарственных или токсичных веществ, значительно активируют метаболизм глюкозы через пентозофосфатный шунт. В процессе этого регенерируется восстановленный глутатион, защищающий сульфгидрильные группы гемоглобина и мембрану эритроцитов от окисления (схема 2).

Схема 2. Восстановление глутатиона

При дефекте пентозофосфатного шунта не может поддерживаться необходимый уровень восстановленного глутатиона в эритроцитах, в результате чего сульфгидрильные группы гемоглобина окисляются, а глобин переходит в нерастворимую форму, образуя внутриэритроцитарные тельца Гейнца.

Ген, обусловливающий синтез Г-6-ФДГ, располагается в Х-хромосоме. Болезнь проявляется у гемизиготных мужчин, которые унаследовали данную патологию от матери с Х-хромосомой; у гомозиготных женщин (унаследовавших болезнь от обоих родителей) и у части гетерозиготных женщин, унаследовавших заболевание от одного из родителей.

Факторы, способствующие гемолизу при дефиците Г-6-ФДГ:

1) Прием оксидантов (всего около 60 препаратов): сульфаниламиды, противомалярийные средства, нитрофурановые препараты, противотуберкулезные препараты (тубазид, фтивазид), антигельминтные препараты и др.

Некоторые препараты в больших дозах могут вызывать ГК, а в малых могут быть использованы даже при наличии дефицита Г-6-ФДГ: аспирин, фенацетин, левомицецин, сахароснижающие препараты (сульфонилмочевины).

2) Прием в пищу конских бобов (Vicia favi) или обычных бобовых (фасоль, горох, чечевица) - фавизм.

3) Вдыхание цветочной пыльцы, прием в пищу черники и голубики, при инфекционных заболеваниях (грипп, сальмонеллез, гепатит), при ацидозе, (на фоне сахарного диабета, почечной недостаточности), а также после проведения вакцинации.

Схема 3. Патогенез энзимопатий

Классификация. В зависимости от клинических проявлений у гомозигот и уровня активности Г-6-ФДГ в эритроцитах выделяют 4 класса:

а) 1-й класс - хроническая ГА с полным отсутствием активности фермента;

б) 2-й класс -- уровень активности в эритроцитах 0-10 % от нормы, отсутствие ГА вне криза и кризы, связанные с приемом лекарств или употреблением в пищу бобовых;

в) 3-й класс -- уровень активности фермента в эритроцитах 10-60 % от нормы, легкие клинические проявления, связанные с приемом лекарств;

г) 4-й класс -- нормальный или близкий к норме уровень активности без клинических проявлений.

Клиника. Чем меньше возраст, тем тяжелее протекает заболевание. При выраженном дефиците фермента (дефицит 1-го и 2-го классов) гемолитический криз может возникнуть сразу после рождения (гемолитическая болезнь новорожденного, не связанная с иммунологическим конфликтом).

Симптомы: повышение температуры тела, головная боль, боли в конечностях, рвота, иногда диарея, одышка, снижение артериального давления, спленомегалия, гепатомегалия (редко).

Особенности фавизма:

1) острый гемолиз наступает быстрее, чем после приема лекарств;

2) характерны диспепсические расстройства, связанные с непосредственным влиянием конских бобов на кишечник;

3) гемолитические кризы возникают через несколько часов после употребления бобов (реже через 1-2 дня;

4) тяжесть ГК зависит от количества съеденных бобов;

5) часто осложняется почечной недостаточностью;

6) летальность выше, чем при формах, обусловленных приемом лекарств.

Осложнения энзимопатии: ОПП, ДВС-синдром, анемическая кома, шок при резком снижении гемоглобина.

Диагностика.

1. ОАК: во время криза - снижение Hb и ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов. При окраске эритроцитов кристаллическим фиолетовым обнаруживаются тельца Гейнца в большом количестве.

2. Биохимический анализ крови: резко увеличено содержание свободного гемоглобина и непрямого билирубина.

3. ОАМ: гемоглобинурия.

4. Пунктат костного мозга: резкое раздражение красного ростка.

5. Основной диагностический тест: качественное и количественное определение активности фермента Г-6-ФДГ в эритроцитах (обследовать необходимо и родственников больного).

Дифференциальная диагностика: с другими ГА (главное отличие, характерное для данной ГА - дефицит фермента Г-6-ФДГ в эритроцитах).

Ведение пациентов:

1) Тщательное изучение анамнеза пациента и его родственников перед назначением лекарственных препаратов, которые могут способствовать возникновению гемолитического криза у лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ эритроцитов.

2) Обследование всех родственников пациентов.

3) Обследование всего населения на носительство гена недостаточности фермента в районах с высокой частотой дефицита фермента. Каждый носитель недостаточности должен быть информирован о перечне лекарств, которые нельзя принимать.

4) Особенно внимательно назначать лекарственные препараты женщинам (носительницам дефекта) во время беременности, так как возможно воздействие на плод и развитие гемолитического криза у новорожденного, если он унаследовал ферментопатию.

5) Профилактическая вакцинация у детей с дефицитом активности Г-6-ФДГ проводится только по эпидемиологическим показаниям.

6) При необходимости назначения препаратов, способных вызвать криз, или проведения профилактической вакцинации, необходимо одновременно назначать средства, которые повышают уровень восстановленного глютатиона - рибофлавин по 0,015 мг 2-3 раза в сутки или флавинат по 2 мг 3 раза в сутки внутримышечно.

Лечение. Без признаков острого гемолиза при дефиците фермента Г-6-ФДГ лечение не проводится. Лечение ГК см. в разделе «Наследственный сфероцитоз».

Профилактика. Для диагностики тяжелых форм дефицита Г-6-ФДГ эритроцитов необходимо проводить пренатальную диагностику в ранние сроки беременности (12-16 недель), при обнаружении патологии рекомендуется прерывание беременности.

Профилактика кризов. Включает:

1) исключение из употребления лекарственных средств, которые могут спровоцировать криз, и бобовых.

2) раннее активное лечение болезней ЖКТ, хронических очагов инфекции, острых инфекционных заболеваний, а также их профилактика у лиц с выявленной ферментопатией.

Прогноз. При соблюдении профилактических мер пациенты с дефицитом Г-6-ФДГ практически здоровы. Трудоспособность сохранена. При развитии тяжелого ГК, невозможности определить причину криза и устранить её - прогноз неблагоприятный. В случае фавизма прогноз более серьезный. Необходимо проведение профилактических мероприятий, которые снижают летальность.

6.3 Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии - группа наследственных заболеваний, обусловленных наличием в эритроцитах дефектных глобинов.

Качественные гемоглобинопатии подразумевают наличие изменений аминокислотной последовательности цепей глобина, при количественных гемоглобинопатиях (талассемии) - снижается синтез цепей глобина при сохранении их структуры.

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия (СКА) - это «качественная» гемоглобинопатия с дефектной структурой гемоглобина, который в условиях гипоксии подвергается кристаллизации.

Эпидемиология. Носителями этой аномалии являются ~100 млн. жителей земного шара, в основном проживающие в афроазиатском регионе.

Этиопатогенез. При этом заболевании валин замещает глутаминовую кислоту в 6-м положении b-липопротеидной цепи глобина -- гемоглобин S (рисунок 19).

Рисунок 19. Образование гемоглобина S

Гены, контролирующие синтез полипептидных цепей гемоглобина, располагаются на 11-й и 16-й хромосомах, наследуются аутосомно, кодоминантно или рецессивно. Развитие гемолиза при СКА связано со свойством аномального гемоглобина в условиях пониженного парциального давления кислорода выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллов, повреждающих мембрану эритроцита. В результате этого эритроциты изменяют форму и становятся серповидными. Измененные эритроциты приводят к окклюзии просвета капилляров. Развивается ишемия в органах и тканях с соответствующими клиническими проявлениями (микроинфаркты). Так же, в сосудах при снижении парциального давления кислорода развивается массивный гемолиз.

Классификация:

1) гомозиготная СКА (с кризами);

2) гетерозиготная СКА (без кризов);

3) двойные гетерозиготные серповидноклеточные расстройства - с HbС, HbD иHbЕ;

4) другие серповидноклеточные нарушения.

Клиническая картина гомозиготной формы СКА. Больные отмечают усталость, периодические потери сознания, болевой синдром, отек и воспаление пальцев конечностей. Развиваются артриты; инфаркты, кровоизлияния в головной мозг, селезенку, печень, сердце, легкие, почки, асептические некрозы костей, трофические язвы голеней, тромбоз вен сетчатки с развитием слепоты. Возможно развитие гемосидероза внутренних органов (печени, поджелудочной железы, сердца), в результате гемотрансфузионной терапии.

Диагностика.

1) ОАК при гомозиготной форме СКА: нормохромная, микроцитарная, регенераторная анемия.

2) В мазках крови: серповидные эритроциты (после наложения жгута на основание пальца на 5 минут и взятия из него крови или при пробе с метабисульфитом натрия), мишеневидные эритроциты, базофильная пунктация и тельца Жолли.

3) Биохимический анализ крови: гипербилирубинемия (за счет непрямого билирубина), повышение сывороточного ферритина при развитии гемосидероза.

4) Изменения в системе гемостаза - включают:

- признаки гиперкоагуляции;

- выраженная внутрисосудистая активация и агрегация тромбоцитов;

- повышение уровня фактора Виллебранда;

- повышение концентрации фибриногена.

Выявляется СКА обычно через 6 месяцев после рождения, что обусловлено исчезновением из эритроцитов фетального гемоглобина F (в нем нет патологической b-цепи), преобладающего в первые месяцы жизни и его место занимает HbS.

В грудном и раннем детском возрасте возможно развитие функционального аспленизма, который может привести к смерти вследствие инфекций. В связи с этим необходимо проводить скрининг новорожденных для раннего выявления СКА. При выявлении болезни, профилактическое назначение антибиотиков на первом году жизни снижает смертность.

Различают 4 вида кризов при гомозиготной форме СКА (развиваются на 2-3 году жизни):

1) вазоокклюзионный (болевой) криз, самый частый в клинике СКА;

2) секвестрационный;

3) гемолитический;

4) апластический.

Провоцирующие факторы: инфекция, дегидратация, переохлаждение, гипоксия и т. д.

Основные признаки криза:

1) боль различной интенсивности;

2) повышение температуры;

3) симметричный отек тыльных поверхностей кистей и стоп.

Особенно опасен секвестрационный криз, при котором большая масса крови внезапно выключается из кровообращения в результате захвата серповидных эритроцитов синусами селезенки. Это приводит к депонированию крови в селезенке и печени, уменьшению объема циркулирующей крови, развитию гиповолемического шока. После выхода из криза формируется «функциональный аспленизм» с повышением чувствительности к инфекциям (пневмококковая, менингококковая, сальмонеллезная, эшерихиозная, гемофилюсная) с возможным развитием молниеносного сепсиса. В дальнейшем ткань селезенки фиброзируется, она уменьшается в размерах (аутоспленэктомия). Возможен летальный исход в грудном и раннем детском возрасте.

ГК особенно часто возникают при комбинации гена HbS с геном дефицита Г-6-ФДГ эритроцитов.

Также тяжелым кризом является АК, который развивается на 5-8-м году жизни и связан в большинстве случаев с наслоением парвовирусной инфекции В19. При этом отмечается аплазия только эритроидного ростка; нарушения лейко- и тромбоцитопоэза нет. В результате временного прекращения образования эритроцитов быстро снижается уровень гемоглобина, исчезают ретикулоциты, снижается показатель гематокрита и билирубина в сыворотке.

Гетерозиготные формы СКА протекают бессимптомно. Единственным проявлением может быть гематурия, связанная с мелкими инфарктами сосудов почек. Аномальный гемоглобин и тромбозы при гетерозиготной форме СКА могут появиться при развитии гипоксии (при тяжелой пневмонии, полетах в негерметизированных самолетах, во время наркоза, при физических нагрузках, во время пребывания на высокогорье, при подводном плавании).

Ведение пациентов:

- регулярные осмотры;

- организация адекватного питания;

- профилактика инфекционных поражений;

- противомалярийная профилактика;

- применение средств, уменьшающих серповидность эритроцитов;

- ежедневный прием фолиевой кислоты (ФК).

Лечение. Специальных методов лечения СКА не существует, применяется лишь симптоматическая терапия.

1) Лечение в период вазоокклюзионного (болевого) криза: устранение провоцирующего фактора, обезболивание (анальгетики, вплоть до наркотических средств), гемодилюция (прием достаточного количества жидкости внутрь, при тяжелом состоянии - внутривенное введение гипотонического раствора хлорида натрия, глюкоза), улучшение микроциркуляции (ноотропил, трентал или ксантины), коррекция кислотно-основного состояния (КОС) - как правило развивается ацидоз.

2) Для лечения тяжелого апластического, секвестрационного и гемолитического кризов может потребоваться гемотрансфузия. При секвестрационном кризе лечение направлено на немедленное восполнение ОЦК. Показания для гемотрансфузионной терапии больным СКА: тяжелая анемия (гемоглобин менее 60-70 г/л); секвестрационный криз; апластический криз; кровопотеря; предстоящее хирургическое вмешательство.

3) После тяжелых кризов проводят спленэктомию. При менее тяжелых кризах (легкая анемия, спленомегалия, нормальная гемодинамика) используют выжидательную тактику.

4) Лечение гемолитического криза см. в разделе «Наследственный микросфероцитоз».

5) Уменьшение феномена серповидности при СКА. Гидроксимочевина (Hydrea) повышает у большинства больных СКА содержание гемоглобина F, препятствующего выпадению гемоглобина S в осадок и уменьшает адгезию серповидных клеток к сосудистому эндотелию. Применение гидроксимочевины в дозе 10-15 мг/кг ежедневно (в некоторых случаях доза может быть увеличена до 30 мг/кг массы тела) приводит к уменьшению частоты болевых кризов, повышению уровня гемоглобина, снижению потребности в гемотрансфузиях.

6) Профилактика и борьба с инфекцией и гипоксией, так как данные процессы могут приводить к развитию дыхательной недостаточности. Это ведет к гипоксии, которая усиливает серповидность.

7) Хелаторная терапия проводится при уровне ферритина у больного выше 2500-3000 мкг/л.

Прогноз при гомозиготной форме СКА неблагоприятный: большинство больных умирает в раннем детском возрасте, лишь некоторые доживают до совершеннолетия. В связи с этим в каждом случае должен решаться вопрос о беременности у женщин, страдающих СКА. Беременность ухудшает состояние таких женщин, материнская и младенческая смертность при СКА высока.

Талассемия

Талассемия (от греч. thalassa - море и haima - кровь), это наследственная «количественная» гемоглобинопатия, при которой разрушение эритроцитов связано с дефектами структуры глобина (с нарушением синтеза б- или в-цепей).

Эпидемиология. Талассемия распространена в странах тропического и субтропического пояса, однако встречается и в странах умеренного климата. Свое название заболевание получило в связи с наибольшей распространенностью в странах Средиземноморья.

Этиопатогенез. В крови взрослого человека циркулируют эритроциты, содержащие разные типы гемоглобина, отличающиеся друг от друга составом цепей глобина, с преобладанием гемоглобина взрослого типа - гемоглобина A. Молекулы гемоглобина содержат четыре полипептидные цепи глобина, соединённые попарно: гемоглобин A (95% всего гемоглобина) - две б- и две в -цепи; гемоглобин A2 (составляет около 3,5%) - две б- и две е-цепи (характеризуется более высоким сродством к кислороду, чем гемоглобин А); гемоглобин F (1-1,5%) состоит из двух б-цепей и двух г-цепей глобина (гемоглобин б2г2 ). Гемоглобин F есть и в крови взрослого человека, но в норме он составляет менее 1 % от общего количества, у плода эта форма гемоглобина является доминирующей. Гены б- и б-подобных цепей расположены тандемно в 16 хромосоме, а гены в- и в-подобных цепей в 11 хромосоме.

Тетрамеры из одинаковых цепей глобинов нерастворимы, поэтому для образования нормального гемоглобина необходим сбалансированный синтез различных цепей.

В результате хромосомной перестройки, при которой происходит потеря участка хромосомы (делеция), образуется избыточное количество непарных цепей глобина (б или в). Это приводит к образованию нерастворимых тетрамеров, которые скапливаются в центре эритроцита (мишеневидный эритроцит) или распределяются по всей мембране (базофильная пунктация эритроцита), и, приводят к повреждению мембраны. Эти формы нестабильны, их связь с кислородом в 10 раз сильнее, чем у нормального гемоглобина, что делает их непригодными для транспорта кислорода. Повышенное содержание кислорода в эритроцитах и нарушение структуры мембраны приводят к их быстрому старению и разрушению. Выраженность гематологических нарушений зависит от количества образующихся патологических тетрамеров. Патологические эритроциты подвергаются фагоцитозу в печени и селезенке - развивается гемолитическая анемия.

Классификация талассемии:

1) b-талассемия (гомозиготная и гетерозиготная);

2) a-талассемия;

3) гемоглобинопатия Н;

4) b-d-талассемия;

5) гемоглобинопатия Jepore;

6) наследственное персистирование фетального гемоглобина.

б-Талассемия обычно возникает в результате делеции одного или нескольких генов глобина.

1) При делеции 4 генов уже внутриутробно развивается тяжелая анемия из-за полного отсутствия синтеза б-цепей глобина с водянкой и внутриутробной гибелью плода.

2) При делеции 3 генов (болезнь Н, гемоглобинопатия Н), несмотря на наличие выраженной анемии и повышенного содержания Hb Барта, образуется достаточное для развития плода количество б-цепей глобина, но в течение всей жизни у такого больного сохраняется анемия, в постнатальном периоде преобладает HbН.

3) Делеция 2 генов - малая талассемия (умеренная гипохромная микроцитарная анемия, похожая на ЖДА).

4) Делеция одного гена-- состояние здорового носительства.

в-талассемия развивается в связи с мутацией в локусе в-глобина на 11-й паре хромосом, в результате которой нарушается синтез в-глобиновой цепи. В результате неадекватного синтеза гемоглобина развивается гипохромная анемия. Преципитаты избыточного количества б-цепей удаляются из эритроцитов и эритрокариоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы; при этом клетки повреждаются и быстрее разрушаются. Т.е. развивается неэффективный эритропоэз и гемолиз эритроцитов и ретикулоцитов; гибель последних происходит в селезенке. При в-талассемии накапливается также HbF, обладающий большим сродством к кислороду; однако отдача его тканям затруднена, что приводит к их гипоксии. Неэффективный эритропоэз способствует расширению ростка кроветворения, что отражается на структуре скелета; также деструкция эритрокариоцитов в костном мозге ведет к повышенному всасыванию железа и патологической перегрузке организма железом.

...