Основы фармакологии

2. инфекции мочевыводящих путей;

3. инфекции желчевыводящих путей;

4. сифилис;

5. хламидийная и микоплазменные инфекции половых путей;

6. лечение угрей (кроме противомикробного действия тетрациклины угнетают функции сальных желез);

7. особо опасные инфекции - чума, лептоспироз, бруцеллез, туляремия;

8. амебиаз.

Побочные эффекты.

1. Аллергические реакции;

2. усиление катаболических процессов (за счет угнетения синтеза белка);

3. диспепсические расстройства;

4. дисбактериоз и суперинфекция (включая оральный и другие виды кандидозов);

2. нарушение образования костной и зубной ткани;

3. фотодерматит;

4. гепатотоксичность;

5. нефротоксичность;

6. синдром псевдоопухоли мозга.

Взаимодействие тетрациклинов.

Синергизм с макролидами и линкосамидами; антагонизм при взаимодействии с ионами кальция, магния, антацидными средствами, содержащими алюминий, так как тетрациклины образуют с ними нерастворимые хелатные соединения.

Линкосамиды.

Антибиотики по химическому строению сходны с макролидами, являются производными пиранозида.

Препарат: линкомицин.

Спектр действия.

Грамположительные кокки, неспорообразующие анаэробы.

Показания к применению.

1. Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс, эмпиема);

2. инфекции кожи, мягких тканей и суставов;

3. сепсис.

Побочные эффекты.

1. Диспепсические расстройства;

2. аллергические реакции;

3. лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Хлорамфениколы.

Группа антибиотиков, являющихся производными нитрофенилпропандиола (препараты с наиболее широким спектром действия).

Препарат: левомицетин.

Механизм действия.

Нарушает рибосомальный синтез белка, за счет образования обратимой связи с малой субединицей рибосом.

Показания к применению.

1. Менингит, абсцессы мозга (в сочетании с пенициллинами);

2. брюшной тиф;

3. риккетсиозы;

4. внутриглазные инфекции.

Побочные эффекты.

1. Гематотоксичность:

- обратимая - тромбоцитопения, гипопластическая анемия;

- необратимая - апластическая анемия, которая может проявиться через 6-8 недель после отмены препарата;

2. «серый синдром» (проявляется чаще у новорожденных), связан с угнетением тканевого дыхания, что приводит к коллаптоидному состоянию и сердечной недостаточности;

3. высокая гепато - и нейротоксичность;

4. дисбактериоз.

Полимиксины.

Группа антибиотиков полипептидной структуры.

Препараты: полимиксин В, полимиксин М.

Механизм действия.

Повышают проницаемость цитоплазматических мембран грамотрицательных микроорганизмов.

Показания к применению.

1. Полимиксин В: синегнойная инфекция, которая устойчива к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам.

2. Полимиксин М: кишечные инфекции - шигеллез, сальмонеллез, ишерихиоз; местно при гнойной инфекции.

Побочные эффекты.

1. Выраженная нефротоксичность;

2. нейротоксичность;

3. нервно-мышечная блокада;

4. гематотоксичность (тромбоцитопения);

5. гиперкальциемия, гипокалиемия.

28. Сульфаниламидные препараты. Антибактериальные препараты разного химического строения

Сульфаниламидные препараты (САА) - синтетические химиотерапевтические средства, которые являются производными сульфаниламида или амида сульфоновой кислоты.

H

H₂N - SO₂ -N

R

Свободная аминогруппа в параположении практически не замещается, т.к. снижается противомикробная активность.

Первый полученный препарат: красный стрептоцид (1935г).

Общие свойства САА:

- Сульфаниламидное ядро;

- механизм действия;

- спектр антибактериального действия.

Классификация САА.

1. Препараты резорбтивного (системного) действия, которые хорошо всасываются в кишечнике, создают высокие концентрации в крови и других тканях:

· средства короткого действия, имеющие t_1/2 меньше 10 часов, применяются 3-4 раза в сутки, а иногда даже 4-6 раз в сутки в количестве 4-6 г/сутки:

- сульфадимезин;

- этазол;

- норсульфазол;

- уросульфан.

· средства средней продолжительности действия, у которых с t_1/2 = 10 -24 часа:

- сульфазин;

- сульфаметоксазол.

· средства длительного действия с t_1/2 = 24-28 часов:

- сульфадиметоксин;

- сульфапиридазин;

- сульфамонометоксин.

· средства сверхдлительного действия с t_1/2 более 48 часов:

- сульфален.

2. Препараты кишечного действия, которые медленно и не полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, их используют для лечения кишечных инфекций (t_1/2 < 10 часов).

- фталазол;

- сульгин;

- фтазин;

3. Средства местного применения (хорошо растворяются в воде и используются местно в глазных каплях для профилактики и лечения гонорейного поражения глаз у новорождённых, а также для лечения конъюнктивита, блефарита, язв роговицы и других патологий глаз).

Механизм антимикробного действия САА.

Парааминобензойная кислота (ПАБК)

СА

Дигидрофолиевая кислота (ДГФК)

Дигидрофолат- (-) Триметоприм

редуктаза

Тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК)

Пурины и пиримидины

ДНК и РНК

Механизм основан на структурном сходстве с ПАБК, которая необходима для синтеза ДГФК. Сульфаниламиды конкурентно вытесняют фолиевую кислоту из процесса синтеза и не могут выполнять функцию ПАБК. В результате нарушается синтез ТГФК, что приводит к угнетению синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов и проявляется это, в конечном итоге, в задержке роста и развития микробов, т.е. бактериостатическом действии.

Условия, необходимые для проявления антибактериального действия САА:

- микроорганизмы могут использовать САА вместо ПАБК в том случае, если концентрация препарата в тканях в 2000-5000 раз превышает концентрацию ПАБК;

- в присутствии гноя, крови и продуктов распада тканей эффективность сульфаниламида резко снижается из-за высокой концентрации в этих продуктах ПАБК;

- САА оказывают антимикробное действие лишь в отношении тех микроорганизмов, которые сами синтезируют ДГФК;

- у резистентных к САА микроорганизмов наблюдается усиленный синтез ПАБК;

- применение САА в низких концентрациях способствует формированию резистентности штаммов микроорганизмов и приводит к неэффективности САА.

Спектр антимикробного действия САА.

Достаточно широкий.

Бактерии: патогенные кокки, кишечная группа инфекций, возбудитель особо опасных инфекций (холера, чума, дифтерия).

Хламидии: трахомы, возбудитель паховой лимфогранулемы.

Актиномицеты: препараты задерживают рост и размножение возбудителей системных микозов.

Простейшие: возбудитель токсоплазмоза.

Фармакокинетика.

Всасывание. Незначительно в желудке и в основном в тонком кишечнике. Уже через 30 минут после введения САА обнаруживаются в моче. Биодоступность 70-90%.

Биотранспорт. Обратимо связываются с сывороточным альбумином, средство, к которому прямо пропорциональна степень гидрофобности молекулы препарата. САА могут вытеснять из связи с белком другие ЛС, в частности НПВС и эндогенные вещества (билирубин).

Распределение. Проходят через гистогематический, плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Также проникают в грудное молоко.

Биотрансформация. Реакции I фазы - ацетилирование, т.е. замещение водорода NH₂-группы на остаток уксусной кислоты, в результате чего образуются ацетилированные производные, которые не обладают антимикробной активностью и в кислой среде формируют кристаллы, что нарушает функцию почек (кристаллурия).

Реакция II фазы - образование парных соединений с глюкуроновой кислотой - глюкуранидов. лекартсвенный нейролептик холинергический

Экскреция. Преимущественно с мочой, в меньшей степени слюной и кишечным содержимым, а также грудным молоком.

Выводятся в виде метаболитов, а также в неизмененном виде.

Осложнения фармакотерапии САА.

Возникают у 3 - 5 % больных и чаще у детей и лиц пожилого возраста. Осложнения обусловлены передозировкой и повышенной чувствительностью организма больных к САА.

1. ЦНС: тошнота, рвота, головокружение, головная боль (центрального генеза), депрессия, повышенная утомленность.

2. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, метгемоглобинемия, гемолитическая анемия.

3. Почки: олигурия, протеинурия, гематурия, кристаллурия.

4. Аллергические реакции: лихорадка, зуд, сыпь, боли в суставах.

Профилактика кристаллурии:

- обильное питье (3-5 литров в сутки);

- запивать САА щелочными минеральными водами или молоком.

Показания к применению.

Часто назначают в комбинации с антибиотиками и редко в качестве средства монотерапии.

1. Инфекции мочевыводящих путей;

2. инфекции желчевыводящих путей;

3. инфекции ЛОР-органов;

4. инфекции бронхо-легочной системы;

2. кишечные инфекции;

3. раневые инфекции;

4. токсоплазмоз, малярия.

Противопоказания.

Токсико-аллергические реакции к препаратам.

Комбинированные сульфаниламидные препараты.

Механизм действия.

В основе механизма действия комбинированного препарата лежит принцип нарушения синтеза нуклеиновых кислот в двух точках:

1- на уровне включения ПАБК в синтез ДГФК;

2- на уровне образования тетрагидрофолиевой кислоты из ДГФК.

Второй механизм достигается за счет изменения препарата Триметоприм (ТМП) - противомалярийное средство.

ТМП обладает сходным противомикробным действием с САА и превосходит по активности в 20 - 100 раз. Наиболее оправданной является комбинация ТМП с сульфаметоксазолом в соотношении 1:5.

Таким образом, создан комбинированный препарат Бисептол, который представляет собой комбинацию ТМП с сульфаметоксозолом 1: 5 (80 мг + 400 мг). Данная комбинация оказывает бактерицидный эффект, хотя каждый из компонентов проявляет - бактериостатический.

Особенности комбинирования САА препаратов.

- Эффективны даже в условиях резистентности к САА препаратам;

- резистентность к комбинированным препаратам развивается медленней.

Побочные эффекты.

1. Диспептические нарушения;

2. кожные высыпания;

3. иногда суперинфекция;

4. снижение репродуктивной функции (редко).

АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ.

1. Производные нитрофурана:

- фуразолидон;

- фурадонин;

- фарингосепт.

Достоинства:

- широкий спектр действия;

- медленное развитие резистентности;

- противогрибковая активность;

- не угнетают функции иммунной системы.

- дешевы в производстве.

Показания к применению.

1. Инфекции мочевыводящих путей;

2. кишечные инфекции.

Побочные эффекты.

1. Диспептические явления;

2. аллергия;

3. повышенная кровоточивость;

4. нарушение менструального цикла;

5. эмбриотоксическое действие.

2. Поизводные оксихинолина:

- нитроксолин (5НОК);

- хиниофон:

- хинозол.

Спектр действия: широкий, но преимущественно на грамотрицательную флору, а также оказывает противогрибковое и противопротозойное действие.

Устойчивость микроорганизмов к этим препаратам развивается очень медленно.

Показания к применению.

1. Урогенитальные инфекции:

- цистит;

- пиелонефрит;

- уретрит;

- простатит.

2. В качестве профилактики при катетеризации мочевого пузыря.

Побочные эффекты.

1. Способность к кумуляции.

2. Окрашивают экскреты в желтый цвет.

3. Производные хинолона:

· 1-е поколение:

- налидиксовая кислота (неграм);

- оксолиновая кислота;

- пипемединовая кислота.

· 2-е поколение (фторхинолоны):

- норфлоксацин;

- офлоксацин.

· 3-е поколение:

- гатифлоксацин.

· 4-е поколение:

- тровофлоксацин;

- моксифлоксацин;

- клинофлоксацин;

- ципрофлоксацин.

Химиотерапевтическая характеристика фторхинолонов (2 - 4 поколение):

- высокая степень бактерицидного действия;

- широкий спектр антимикробного действия;

- невысокая частота резистентности;

- высокая биодоступность при введении реr os;

- хорошо проникают в ткани и клетки макроорганизма, где создают терапевтические концентрации;

- удобство в применении (1-2 раза в сутки);

- возможность комбинирования с антибиотиками;

- высокая эффективность лечения инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей;

- невысокая частота побочных эффектов.

Побочные эффекты.

1. Тормозят развитие хрящевой ткани;

2. повышение эпилептогенной готовности мозга;

3. возможно развитие колита;

4. фотосенсибилизация;

5. анемия, тромбоцитопения;

6. угнетение функций органов чувств (снижение остроты слуха, зрения, обоняния);

7. аллергические реакции.

29. Противотуберкулезные, противосифилитические и противовирусные средства

1960 год - ВОЗ - декларировал, что прогноз об искоренении туберкулеза не оправдан.

1991 год - генеральная ассамблея ВОЗ принимает решение о необходимости усиления мероприятий по защите против туберкулеза.

2001 год - по данным ВОЗ: ежегодно в мире заболевает до 8 млн. человек, умирает 3 млн. человек.

Высокий рост туберкулеза в последние годы отмечен в Юго-Западной Азии, Африке и даже в США и Швейцарии. В Украине за последние 5 лет заболеваемость туберкулезом возросла в 8 раз.

Причины неэффективности химиотерапии туберкулеза.

- Лечение туберкулеза длительное от 9 месяцев до 3-х лет, что приводит к развитию устойчивости микобактерий к большинству противотуберкулезных препаратов;

- При длительном приеме резко возрастают побочные эффекты противотуберкулезных средств.

Виды устойчивости микобактерий.

Первичная лекарственная устойчивость развивается в случае, если больной заражен штаммом, устойчивым к большинству препаратов.

Вторичная лекарственная устойчивость возникает в ходе лечения больных противотуберкулезными препаратами и проявляется чаще всего к двум, трем и более средствам.

Групповая лекарственная устойчивость возникает в случае устойчивости к какой-либо группе противотуберкулезных средств (например, антибиотиков аминогликозидов).

Классификация противотуберкулезных средств.

По происхождению.

1. Синтетические средства:

- изониазид;

- пиразинамид;

- этионамид;

- ПАСК (парааминосалицилат натрия).

2. Антибиотики:

- рифампицин;

- стрептомицина сульфат;

- канамицин;

- циклосерин;

- флоримицин.

По эффективности.

Группа А - средства обладающие наибольшей эффективностью:

- изониазид;

- рифампицин.

Группа Б - средства обладающие средней эффективностью:

- этамбутол;

- стрептомицин;

- этионамид;

- пиразинамид;

- циклосерин;

- флоримицин.

Группа С - препараты умеренной эффективности:

- ПАСК;

- тиоацетазон.

Виды лечения туберкулеза.

- Химиотерапия: противотуберкулезные средства, противовоспалительные средства, десенсибилизирущие средства, иммуностимуляторы;

- хирургическое лечение;

- санаторно-курортное лечение.

Принципы химиотерапии туберкулеза.

1. Лечение должно быть длительным, непрерывным, контролируемым (определение концентрации препаратов в крови). Одновременно назначают 2-3 препарата, для достижения желаемого эффекта и снижения вероятности возникновения токсических эффектов.

2. Дозы противотуберкулезных препаратов назначаются с учетом возраста, массы тела и сопутствующих заболеваний больного. Уменьшить дозу возможно лишь в крайнем случаи при проявлении резко выраженных побочных эффектов.

3. Применяемая комбинация противотуберкулезных средств, назначается до тех пор, пока имеется терапевтический эффект. На первом этапе лечения препараты назначаются систематически, а в последнем месяце - в интерметирующем режиме (периодически).

4. Противотуберкулезные средства используются чаще всего внутрь, не исключая другие пути введения, для особого контингента больных.

5. Контроль эффективности лечения:

- проводят учет посещения больным лечебного заведения (один раз в месяц выдаются лекарственные препараты);

- посещение больных на дому с подсчетом таблеток;

- в закрытых учреждениях применяются лекарственные средства в присутствии медицинского персонала.

Изониазид (гидразид изониоктиновой кислоты, тубазид, ГИНК).

Характеризуется высокой противотуберкулезной активностью, эффективность в отношении внутриклеточных микроорганизмов, проявляет как бактериостатическое, так и бактерицидное действие, не действует на другие микроорганизмы.

Механизм действия изониазида.

Оказывает влияние на клеточные оболочки микобактерий. Ингибирует синтез миколиевой кислоты, которая является одним из компонентов клеточной стенки микобактерий. Препарат встраивается в синтез клеточной стенки, структура клеточной стенки при этом нарушается. Микобактерии сморщиваются, происходит выдавливание цитоплазмы, образуется аморфная масса.

Фармакокинетика.

Всасывание. Хорошо адсорбируется из ЖКТ, биодоступность - 80%, максимальная концентрация в крови через 1-2 часа.

Распределение. Хорошо проникает во все органы и ткани. Максимальное количество накапливается в легких, почках, печени, мышцах. Хорошо проникает через тканевые барьеры и в спинномозговую жидкоть.

Биотрансформация. Происходит путем ацетилирования. По скорости ацетилирования, все больные делятся на так называемые «быстрые» и «медленные» ацетилянты, что детермитировано генетически. У «медленных» ацетилянтов - при одной и той же введенной дозе концентрация изониазида в крови выше, чем у «быстрых». У «быстрых» ацетилянтов - быстрое снижение концентрации препарата в крови требует введение более высоких доз препарата.

Побочные эффекты. (как обычно!).

1. Лекарственная устойчивость формируется уже через 30 дней от начала приема препарата, для предупреждения необходимо комбинировать изониазид с другими препаратами.

2. Изониазид нарушает метаболизм пиридоксина за счет связывания с пиридоксальфосфатом, при этом возникают следующие симптомы:

- периферическая невропатия;

- потеря чувствительности и покалывание в ногах;

- мышечная слабость;

- нарушение психики;

- нарушениекоординации движения;

- неврит глазодвигательного нерва.

Для предупреждения вышеперечисленных симптомов назначают пиридоксин (в дозе 10 мг/кг).

3. Гепатотоксичность обусловлена образованием аммиака - повышается уровень печеночных ферментов, развивается гепатит.

4. Аллергические реакции: дерматит, агранулоцитоз, эозинофилия.

Рифампицин. Антибиотик широкого спектра, оказывает бактерицидное действие в отношении микобактерий, действует на внеклеточные так и на внутриклеточные бактерии.

Механизм действия рифампицина: связан с подавлением синтеза РНК.

Особенности фармакокинетики.

Период полувыведения равен 3,5 часа. В результате метаболизма в печени образуются активные продукты (метаболиты) сохраняющие антибактериальную активность. При туберкулезе применяют однократно за 30 мин до завтрака. Возможность перорального приема и высокая активность в отношении микобактерий позволяет считать рифампицин препаратом выбора.

Побочные эффекты.

1. Высокая гепатотоксичность, особенно у лиц с заболеванием печени, у больных алкоголизмом, у пожилых людей;

2. тромбоцитопения аутоиммунного происхождения - лечение проводят под контролем свертывания крови;

3. аллергические реакции (зуд, высыпания, покраснение);

4. гемолитическая анемия;

5. возможна острая почечная недостаточность, при этом прекращают подобный прием препарата;

6. гриппоподобный синдром;

7. окрашивает экскреты в красный цвет.

Рифампицин ускоряет метаболизм анальгетиков, противодиабетических средств и пероральных контрацептивов.

Этионамид. По строению близок к изониазиду, но активность его ниже. Оказывает диспепсические нарушения, вызывает боли в животе, метеоризм, тошнота.

Этамбутол. Менее эффективен по сравнению с изониазидом и рифампицином. Действует только на микобактерии, находящиеся в стадии размножения.

Механизм действия: снижает синтез РНК.

В терапевтических дозах побочные эффекты малочисленные. Наблюдается снижение остроты зрения, нарушается световое зрение. В связи с уменьшением выведения мочевой кислоты наблюдается обострение подагры.

ПАСК. Включение в комбинацию его с другими противотуберкулезными средствами снижает вероятность развития лекарственной устойчивости. Конкурирует с ПАБК микобактерий, вызывает бактериостатический эффект. ПАСК нейтрализуется соляной кислотой желудка, наблюдаются диспепсические расстройства, возможна протеинурия, кристаллурия, гепатит, гипокалиемия.

ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Это ЛС, которые применяют для лечения сифилиса.

Группа пенициллина - антибиотики выбора, т. к. у бледной трепонемы не развивается резистентность к пенициллинам. Чаще применяют препараты длительного действия - бициллин.

Антибиотики резерва: применяют тетрациклины при развитии аллергических реакций на пенициллины.

Макролиды - применяют у беременных и кормящих женщин в связи с их малой токсичностью.

Другие противосифцилитические средства - препараты висмута - бийохинол.

Инъекции болезненны, при применении наблюдается черная койма по краю десен, стоматит, гингивит.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА.

Противовирусные средства - это ЛС, применяемые при заболеваниях, вызванных патогенными вирусами.

Пути проникновения вируса в организм:

- воздушно-капельный: респираторные инфекции, вирус оспы, паратита, кори;

- алиментарный путь: кишечный вирус - протовирус (тропность к клетке эпителия пищеварительного тракта и вызывает вирусный, гастроэнтерит и колит);

- парентеральный путь: гепатиты В, С, Д.

- половой путь: простой герпес, вирус кандилом, папиллом.

- через кожу и конъюнктиву: герпес, вирус оспы, аденовирус;

- чрансплацентарный: цитомегаловирус.

- трансмиссивный: механическая желтуха.

Классификация.

По направлению действия на различные этапы внедрения вируса в клетку:

1. препараты, угнетающие адсорбцию вируса на поверхности клетки и их проникновения в клетку:

- ремантадин;

- амантадин (мидантан);

- оксолин.

2. лекарственные средства, угнетающие синтез РНК:

- ацикловир (зовиракс);

- идоксорудин;

- зидовудин.

3. лекарственные средства, угнетающие сборку вирионов:

- митисазон (марборан).

4. средства, повышающие резистентность организма к вирусу:

· интерфероны, препараты лейкоцитарных интерферонов, рекомбинантные интерфероны:

- интерферон лейкоцитарный;

- реаферон;

- лаферон;

- интрон.

· индукторы эндогенных интерферонов:

- циклоферон;

- амизон;

- дибазол.

Ремантадин и амантадин. Блокируют стадию депротеинизации вирусов. Имеют узкий спектр действия (вирус группы А). В настоящее время существует много устойчивых штаммов вируса к ремантадину.

Противопоказаны детям до 7 лет.

Оксолин. Способен взаимодействовать с вирусом до его поступления внутрь клетки, инактивируются и внутриклеточные вирусы, путем их химической взаимосвязи с гуаниловыми основаниями. Применяют в виде мазей, имеют низкий химиотерапевтический индекс.

Препараты аномальных нуклеотидов. Содержат дополнительные группировки, мешающие осуществлять их функции как «кирпичиков» при синтезе РНК и ДНК. Вирусная клетка не узнает химические аномалии. Попадая внутрь клетки, она использует как строительный материал для синтеза дочерних вирусов геномов РНК и ДНК, в результате чего прерывается синтез вируса.

Ацикловир. Синтетический аналог тимидина, ингибирует ДНК-полимеразу вируса.

На этапе распределения концентрация ацикловира в клетке с вирусом в три раза больше, чем в крови; вирусная тимидинкиназа быстрее клеточной связывается с ацикловиром; сродство ацикловира к вирусной ДНК-полимеразе выше, чем к аналогичному ферменту человека.

Применяют: местно, внутрь и парентерально.

Побочные эффекты: диспепсические расстройства; неврологические нарушения (спутанность сознания, галлюцинации, сонливость); флебиты, чувства жжения при попадании на слизистые оболочки (для лечения герпеса).

Зидовудин. Наиболее активен в отношении ретровирусов. Попадает в клетку и при участии клеточных ферментов (тимидинкиназы и др.) фосфорилируются до моно-, ди-, трифосфатов зидовудина. Активная форма препарата ингибирует фермент обратную транскриптазу, нарушая синтез вирусной ДНК. Сродство зидовудина в 100 раз выше к обратной транскриптазе вируса, чем к ДНК-полимеразе человека. Резистентность к зидовудину возникает через 12-18 месяцев.

Побочный эффекты: анемия, тошнота, головная боль, миалгия, бессонница, озноб, кашель

Интерферон лейкоцитарный. Видоспецифический, низкомолекулярный гликопротеин, полученный из питательной жидкости, в которой культивируются человеческие лейкоциты или фибробласты в ответ на воздействие вируса.

Функция интерферонов - распознавание любой чужеродной генетической информации. Интерфероны взаимодействуют со специфическими участками связывания на поверхности клеток. Таким образом, происходит активация протеинкиназы и образование специфических низкомолекулярных ингибиторов синтеза белков.

30. Противогрибковые средства

В настоящее время микозы достаточно распространены.

Поверхностные - вызывают дерматомицеты, дрожжевые грибы вызывают кандидомикоз; плесневые грибы вызывают аспергиллез.

Глубокие или системные микозы (поражение внутренних органов) протекают потипу сепсиса.

Классификация.

По происхождению.

1. Синтетические средства:

· производные имидазола:

- клотримазол;

- миконазол;

- кетоназол (низорал).

· производные триазола:

- итраконазол;

- флуконазол (дифлюкан).

· производные ундецилоновой кислоты:

- ундецин;

- цинкундан.

· производные нитрофенола:

- нитрофунгин

· другие:

- декамин;

- препараты йода;

- красители;

- кислота борная.

2. Антибиотики полиенового ряда:

- нистатин;

- леворин; амфотерицин;

- гризеофульвин.

По спектру действия.

1. ЛС, действующие на патогенные грибы:

· препараты для лечения системных микозов:

- амфотерицин-В.

· средства для лечения дерматомикозов:

- гризеофульвин.

· синтетические препараты.

2. ЛС, действующие на условно-патогенные грибы (кандидомикозы).

- полиеновые, антибиотики;

- препараты азолов;

- декамин.

Азолы - эта группа лекарств включает производные имидазола и триазола.

Широко используются в течение 15 лет. Обладают широким спектром действия, эффективные при местном и резорбтивном действии, хорошо переносятся.

Механизм действия: воздействуют на плазматическую мембрану грибковой клетки (специфический характер связывания эргостерола) - основное строение компонентов грибковой мембраны, не оказывает влияния на выработку холестерина.

Триазол обладает широким спектром действия, оказывает фунгистатический эффект. Ризистентность к препарату возникает медленно.

Формы выпуска препаратов различные - лекарственная форма для инъекций, таблетки, капсулы, мази, кремы, свечи, спиртовые растворы, аэрозоли.

Побочные эффекты: местные раздражение слизистых оболочек, гиперемия кожных покровов, аллергические реакции, резорбтивные диспепсические нарушения, при в/в ведении возможны флебиты.

Антибиотики полиеновой структуры.

Механизм действия: вступают во взаимодействие с эргостеролом, в мембране гриба образуются каналы, через которые происходит потеря внутриклеточных ионов, нарушается метаболизм грибов.

Нистатин, леворин. Имеют узкий спектр действия и применяются при кандидозах. Лучше использовать местно, посколько препараты мало всасываются ЖКТ. Перорально применяют при кишечных кандидозах.

Амфотерицин-В. Обладает широким спектром действия. Его вводят в/в капельно в сильно разведенном состоянии, т. к. препарат не всасывается в ЖКТ. Амфотерицин распределяется по органам и тканям, но плохо проникают во внутрь органов и клеток, плохо проникают через ГЭБ (при менингите вводят эндолюмбально). Выводится почками через 24 часа. Имеет способность кумулировать, что обеспечивает длительную циркуляцию в организме.

Побочные эффекты.

1. Аллергические реакции;

2. диспепсические расстройства;

3. повышение температуры тела;

4. снижение АД;

5. нейротоксичность (тремор, судороги);

6. нефротоксичность;

7. ггематотоксичность (анемии);

8. местное раздражение (флебиты).

Гризеофульвин. Образует комплекс, вступает во взаимодействие с гуанидином - основанием РНК гриба и вызывает торможение синтеза белка. Активен в отношении возбудителей дерматомикозов. Хорошо всасывается в ЖКТ, особенно с приемом жирной пищи. Накапливается в керотинсодержащих клетках (ногтевые матрицы).

Побочные эффекты:

1. Канцерогенная активность;

2. раздражающие действие на ЖКТ;

3. фотосенсибилизация;

4. аллергические реакции некротизированного характера

Нитрофунгин (хлорнитрофенол). Применяют местно при дерматомикозах, используют спиртовой раствор.

Дикамин. Представляет собой катионный детергент, применяют местно в виде мази или порошка.

ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ СРЕДСТВА.

Насчитывают около 200 видов гельмитов.

1. Круглые черви (нематоды) - вызывают нематодозы.

- Острицы (энтеробиоз);

- аскариды (аскаридоз);

- властоглав (трихоцефалез);

- кишечная угрица (сронгилоидоз);

- анкилостома (анкилостомидоз);

- трихинелла (трихинеллез).

2. Плоские и ленточные черви (цестоды) - вызывают цестодозы.

- Обычный цепень (невооруженный) (тениаринхоз);

- свиной цепень (вооруженный) (тениоз);

- широкий лентец (дифиллоботриоз).

3. Плоские сосальщики (гельматоды) - вызывают трематодозы.

- Кошачья двуустка (описторхоз);

- печеночная двуустка (фасциолез);

- шистосома (шистосолез).

Вред, наносимый гельминтами макроорганизму:

- В процессе жизнедеятельности гельминты выделяют токсические метаболиты;

- при фиксации в ЖКТ вызывают изъязвление слизистых оболочек, нарушение кровообращения;

- вызывают закупорку просвета полых органов;

- негативно воздействуют на кровь, ЖКТ, нервную систему;

- аллергические реакции особенно у больных, проявляющих склонность к ним;

- питание гельминтов осуществляется за счет организма хозяина.

Противоглистные средства - это лекарственные средства, оказывающие избирательное действие на определенные виды гельминтов, используются для лечения гельминтозов различной локализации.

Классификация.

1. Средства для лечения кишечных гельминтозов:

· при кишечных нематодозах применяют:

- пиперазин;

- нафтамон;

- мебендазол (вермокс);

- пирантел;

- левамизол (декарис).

· при кишечных цестодозах применяют:

- празиквантел;

- фенасал;

- аминоакрихин.

2. Средства для лечения внекишечных гельминтозов:

· препараты для лечения трематодозов:

- празиквантел;

- хлоксил.

· для лечения нематозов (просвет кишечника):

- дипразин.

Основные принципы применения противоглистных средств при кишечной локализации:

- необходимо обеспечить тесный контакт гельминта с ЛС;

- диета перед применением противоглистных препаратов должна содержать только легкоусвояемые организмом продукты и напитки;

- перед приемом ЛС необходимо очистить кишечник с помощью солевых слабительных средств;

- препараты применяют натощак;

- если применяемые препараты не стимулируют перистальтику кишечника, то после их приема назначают солевые слабительные и клизму;

- лечение проводят с учетом жизненного цикла.

Механизм действия противоглистных средств

- Влияют на двигательную активность гельминтов, их деятельность, свободное передвижение, оказывают паралитическое действие на нервно-мышечную систему, что препятствует его фиксации и легкому выведению из кишечника, при этом выводятся живые гельминты, но обездвиженные. Угнетают двигательную активность гельминтов за счет нарушения нервно-мышечной передачи, препятствуют передвижению паразитов - расслабляющее действие, угнетают вход ионов кальция в мышечные клетки гельминта.

- Повреждают кутикулу гельминта, снижает устойчивость паразита к воздействию протеолитических ферментов кишечника хозяина. Препараты, нарушающие обменные процессы гельминта чаще угнетают аэробное дыхание.

Противонематодозные препараты.

Пиперазин. Является агонистом ГАМК, оказывает тормозящее действие.

Пирантел, нафтамон. Действует на нервную систему гельминта, оказывая паралитическое действие.

Мебендазол. Обездвиживает гельминтов за счет нарушения циркуляции секреторных гранул в теле гельминта.

Левамизол - ингибирует сукцинатдегидрогеназу, угнетает гликоз.

Побочные эффекты.

1. Со стороны ЦНС:

- головокружение;

- потеря сознания;

- галлюцинации.

2. Со стороны ЖКТ:

- диспепсические расстройства.

3. Аллергические реакции

Соблюдение личной гигиены - избежание реинфекции.

Противопоказания.

1. Заболевания ЦНС;

2. недостаточность функции выделительных органов;

3. беременность;

4. острые заболевания ЖКТ.

В случае непереносимости препарата, используют растительные ЛС - цветки пижмы, калины - порошки, настои.

Противоцестодозные средства.

Празиквантел. Действует на вход ионов кальция, вызывая спастический паралич, снижает устойчивость трематод к действию протеолитических ферментов ЖКТ.

Побочные эффекты.

- Болезненность в области печени;

- белок в моче;

- нарушение сердечного ритма;

- аллергические реакции;

- головокружение;

- сонливость.

Внекишечные гельминтозы.

Для воздействия на паразитов необходимо, чтобы препарат всасывался в ЖКТ.

Дипразин. Механизм действия сходен с пиперазином, нарушает двигательную активность гельминта, способствует нарушению репродуктивной функции, снижает устойчивость гельминтов.

Побочные эффекты.

- Кожные высыпания;

- зуд;

- увеличение лимфатических узлов печени и селезенки.

31. Противоопухолевые средства (противобластомные средства, цитостатики)

ЛС, применяемые при злокачественных новообразованиях, в т.ч. при заболеваниях крови - гемобластозах.

Лечение рака.

- Лекарственная терапия (химиотерапия);

- лучевая терапия;

- хирургическое лечение.

Требования к противоопухолевым средствам (ПОС):

- высокая противоопухолевая активность;

- высокая избирательность действия в отношении опухолевых клеток;

- отсутствие общетоксического действия на организм онкобольного;

- отсутствие мутагенного, тератогенного и иммунодепрессивного действия.

- высокая органоспецифичность;

- не должны вызывать привыкание к ним опухолевых клеток.

Классификация ПОС.

1. Алкилирующие средства:

· производные хлорэтиламина:

- допан;

- сарколизин;

- циклофосфан;

- хлорбутин;

- лофенал.

· производные этиленимина:

- тиофосфамид;

- гексафосфамид;

- бензотеф.

· производные метансульфоновой кислоты:

- миелосан;

- миелобромол.

2. Антиметаболиты:

· антогонисты фолиевой кислоты:

- метотрексат.

· антагонисты пуринов:

- меркаптопурин.

· антагонисты пиримидина:

- фторурацил;

- фторафур.

3. Противоопухолевые антибиотики:

- брунеомицин;

- рубомицина гидрохлорид;

- актиномицин Д (докогенамицин).

4. Средства растительного происхождения:

- винкристин;

- винбластин (розевин);

- колхамин;

- подофиллин.

5. Ферментные противоопухолевые средства:

- L-аспарагиназа.

6. Гармонные противоопухолевые средства:

- фосфэстрол;

- депостат (примостат);

- пролотестон.

Побочные эффекты (наиболее типичные).

1. Угнетение кроветворной функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения);

2. нарушение функции половых желез (аменорея, снижение половой потенции, стерильность);

3. диспепсические явления (тошнота, рвота, анорексия);

4. иммунодепрессия, мутагенное, тератогенное действие;

5. аллопеция (выпадение волос).

Меры предупреждения побочных эффектов.

1. Снизить дозу;

2. отменить препарат;

3. провести обменное переливание крови;

4. назначит стимуляторы кроветворения;

5. витамины, иммуностимуляторы.

Противопоказания.

1. Острые инфекционные заболевания;

2. угнетение функции печени и почек;

3. угнетение кроветворения;

4. беременность.

Алкилирующие ПОС.

Механизм действия состоит в реакции алкилирования, т.е. блокировании функционально-активных группы SH, NH₂, COOH - что приводит к изменению свойств различных ферментативных свойств биосубстратов (аминокислоты, нуклеиновые кислоты, белки, липопротеиды и др.), снижения их функций и способности клеток опухоли к размножению.

Особенностью действия этих ПОС является:

- высокая токсичность для больных (гепатотоксичность)

- низкая специфичность противоопухолевого действия, что проявляется угнетением размножения клеток крови, ЖКТ, половых желез, иммунной системы.

Высокая токсичность, низкая специфичность - особенность действующих средств.

Производные хлорэтиламина.

Используются главным образом при гемобластозах (лимфолейкоз, хроническиймиелолейкоз, лимфогранулематоз, ретикулосаркоматоз).

Препараты этиленимин.

Тиофосфамид обладает наименьшей таксичностью по сравнению с другими алкирирующими средствами. Применяется при истинных опухолях, такие как рак яичника, молочной железы, а также при гемобластозах.

Препараты метансульфоновой кислоты.

Отличаются сравнительно низкой токсичностью, хорошей переносимостью, назначаются только внутрь и только при хронической миеолейкемии.

Антиметоболиты. По химическому строению аналогичны витаминам, пуриновым и пиримидиновым основаниям - предшественникам нуклеиновых кислот и других веществ, участвующих в жизнедеятельности и размножении клетки.

Механизм действия.

Являясь структурными аналогами, антиметаболиты способны вступать в конкурентные взаимоотношения с близкими, по строению метаболитами организма, что вызывает дефицит соответствующего метаболита, что и препятствует делению опухолевых клеток и их гибели.

Антагонисты фолиевой кислоты.

Метотрексат. Строение сходно с фолиевой кислотой (антифолиевый препарат). (см. механизм действия сульфаниламидов)

Назначают главным образом при лейкозах у детей, а также при эпителиоме матки (послеродовые заболевание - предраковые состояния).

Антагонисты пурина.

Меркаптокурин. Оказывает противоопухолевые действия за счет того, что препятствует использованию пуринов (аденина, гуанина) в синтезе РНК и ДНК.

Антагонисты пиримидина.

Фторурацил, фторафур. Их противоопухолевое действие состоит в том, что они препятствуют использованию пиримидинов (цитозина и урацила) в синтезе ДНК и РНК.

Применяются главным образом при истинных опухолях.

Противоопухолевые антибиотики.

Механизм действия

Заключается в их способности образовывать необратимые комплексы с ДНК, что приводит к снижению её матричной функции, т.е. к нарушению синтеза РНК в опухолевых клетках.

Особенность действия:

- одновременно обладают противоопухолевым и противомикробным действием;

- комбинируются с алкимирующими противоопухолевыми средствами и антиметаболитами;

- широкий спектр противоопухолевой активности;

- применение - все истинные опухоли и гемобластозы.

Характерным для данной группы ПОС побочным эффектом является кардиотоксическое действие.

Противоопухолевые средства растительного происхождении.

Их противоопухолевый эффект основан на способности алкалоидов растений блокировать митоз клеток в стадии метафазы, оказывая, таким образом, антимитотическое действие.

Колхамин. Из-за выраженной токсичности используется лишь наружно виде мази при раке кожи без метастазов.

Винкристин и винбластин. Применяется при гемобластозах (миелосаркома и острый лейкоз) и истинных опухолях (рак молочной железы, хорионэпителиома матки и др.).

Побочные эффекыт и противопоказания типичны.

Ферментные противоопухолевые средства.

L-аспарагиназа получена из кишечной палочки. Опухолевые клетки для синтеза РНК и ДНК используют, но не синтезируют L-аспарагин. L-аспарагиназа разрушает аспарагин, из-за чего опухолевые клетки не способны синтезировать РНК и ДНК - противоопухолевый эффект.

Показания к применению.

Острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфосаркома.

Противопоказания.

Помимо типичных - заболевания ЦНС, нарушение психики.

Побочные эффекты.

1. Аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока);

2. анорексия;

3. снижение массы тела;

4. депрессия;

5. гипергликемия.

Гормональные препараты и их антагонисты.

Используют при, так называемых гормонозависимых опухолях, развивающихся при наличии в органах гормонного дисбаланса.

Механизм действия.

Способны изменять гормональное соотношение в организме и оказывать специфическое влияние на опухолевые клетки.

Цель назначения:

- выровнять дисбаланс гормонов;

- оказать цитостатическое действие.

Фосфэстрол. В организме под влиянием кислой фосфатазы (в опухоли концентрация очень высока) превращается в диэтилсильбестрол, оказывающий непосредственно цитостатическое действие.

32. Радиопротекторы и средства, способствующие выведению радионуклеидов из организма

Радиационная фармакология - это раздел фармакологии, изучающий влияние фармакологических средств на резистентность организма с целью изыскания эффективных средств терапии и профилактики радиационных поражений.

Радиорезистентность - устойчивость клеток, тканей, органов и организма в целом к повреждающему действию радиации.

Радиопротекторы (радиозащитные вещества) - лекарственные средства, которые зщищают организм от воздействия радиационного излучения.

Противоположными, по сути, являются радиосенсибилизаторы - вещества, повышающие чувствительность организма к радиации.

Общие принципы действия радиопротекторов:

- подавляют радиохимические реакции в организме;

- повышают реактивность защитных механизмов организма;

- сочетание в своем действии 1 и 2 вышеперечисленных пунктов.

Существует 2 вида облучения:

- внешнее (дистанционное), при котором источник радиоактивного излучения находится вне организма;

- внутреннее - радиоактивный источник попадает внутрь организма (например, радиоактивные вещества попадают различными путями - через кожу и слизистые, с водой, пищей). Инкорпорирование - попадание радиоактивных веществ внутрь организма. При инкорпорировании радионуклеидов формируется острый патологический процесс, вплоть до лучевой болезни.

Факторы, от которых зависит сила и характер радиоактивного поражения:

- доза ионизирующего излучения;

- вид ионизирующего излучения;

- кратность облучения;

- площадь облучения;

- локализация облучения;

- резистентность организма.

Так, у разных организмов различная и радиорезистентность.

400-600 Р - смертельная доза для человека;

800-1000 Р - смертельная доза для кролика;

18000 - 300000 - для инфузорий.

Чем совершенней организм в эволюционном плане, тем он более чувствителен к радиации. В отдельных местностях (например, в Житомирской области) вскоре после аварии на Чернобыльской АЭС начали появляться животные с аномалиями. При воздействии на организм низких уровней радиации патологические процессы формируются медленно, т.к. имеют место защитно-адаптационные механизмы, которые компенсируют повреждение.

На начальных стадиях радиационного воздействия наблюдается даже стимулирующее действие радиации на организм (повышаются обменные, репаративные процессы, активируются защитно-адаптационные механизмы организма в целом, стимулируется иммунитет). Но даже незначительное воздействие радиации на организм может служить триггерным механизмом для такого хроническою процесса как канцерогенез. Радиационный фон существует со дня появления человека на свет: если этот фон значительно повышен, то в организме начинают развиваться патологические процессы.

При высоких уровнях радиационного воздействия происходят:

- гипо- и амлостические процессы в органах и тканях;

- склеротические процессы;

- снижение устойчивости организма к внешним факторам;

- угнетение репродуктивной функции организма;

- усиление образования добро- и злокачественных опухолей;

- летальный исход от злокачественных новообразований.

Пусковые механизмы действия радиоактивного облучения на организм.

В организме животных и человека нет специализированных рецепторов или анализаторов, которые реагировали бы на радиацию. В литературе описан радиологический парадокс - несмотря на ничтожное воздействие радиации, организм реагирует в самой выраженной степени.

При воздействии радиации фотон, попадая в молекулу биологически активного вещества «выбивает» электрон из атома биосубстрата и молекула делится на «-» заряд (выбитый электрон), остаток молекулы и ионизирующее излучение. Тропность радиации: наиболее уязвимые биосубстраты при действии радиации это фосфолипиды и нуклеиновые кислоты. Органотропность - щитовидная железа, печень, почки, мышцы, костный мозг. Наиболее поражаемые органы при инкорпорировании: органы дыхания и ЖКТ (пути поступления).

Биосубстрат теряет свою функциональную активность, молекула не выполняет свою функцию, что придает остатку молекулы биологически активного вещества чужеродные свойства - развивается «радиационный эндотоксикоз». Организм стремится избавиться от таких молекул - развивается острая лучевая болезнь.

Основы патогенеза лучевой болезни.

- Нарушается функция нуклеиновых кислот, биомембран, фосфолипидов, ферментов;

- в организме происходит накопление продуктов деструкции этих биосубстратов - радиационный эндотоксикоз.

Атака бисубстратов свободными радикалами приводит к следующим нарушениям:

- проницаемости клеточной мембраны;

- повышение деления клеток;

- снижение проведения нервных импульсов;

- нарушение окислительного фосфорилирования.

В конечном итоге нарушаются функция и структура органов и систем, что приводит к гибели организма. Одним из наиболее повреждаемых субстратов являются фосфолипиды - это ворота любой клетки. Фосфолипиды имеют углеродный скелет С - С - С, содержат жирные кислоты, двойные связи, которые являются мишенями в атаках свободных радикалов. В последствии нарушается структура двойной связи - диеновая конъюгация. Образование свободных радикалов происходит и в норме, но все зависит от интенсивности свободнорадикальных процессов. Если образование свободных радикалов повышено, то антиоксидантная система не в состоянии «погасить» уже неконтролируемый процесс ПОЛ, что приводит к гибели всего организма.

Классификация радиопротекторов.

1. Серосодержащие соединения: цистеин, метионин, унитиол;

2. биогенные амины: серотонин, мексамин;

3. аминокислоты: глутаминовая кислота, аспарагиновая и их производные;

4. производные нуклеотидов: натрия нуклеинат, метилурацил, рибоксин;

5. витаминные препараты;

6. антиоксиданты;

7. биополимеры;

8. эстрогены;

9. плисахариды;

10. сорбенты: активированный уголь, энтеросорбент СКН;

11. фитопрепараты.

Требования, предъявляемые к радиопротекторам:

- высокая радиопротекторная эффективность (на экспериментальной модели спасает от гибели не менее 50% животных);

- препарат не должен обладать существенным побочным действием;

- быстрое наступление радиозащитного эффекта (не позже, чем через 30 минут);

- достаточная продолжительность действия (не менее 4 часов);

- удобная лекарственная форма;

- не должны кумулировать при повторном введении;

- не должны снижать эффективность других ЛС.

Основные принципы лечебного действия радиопротекторов.

Конкуренция радиопротектора с бисубстратами за свободные радикалы. Такие вещества способны улавливать свободные радикалы. При этом биологически активные вещества остаются невредимыми. Увеличение в организме уровня экзогенных SH-групп резко уменьшает вероятность свободнорадикального воздействия радиации на эндогенные SH-группы. Радиопротекторы усиливают образование обратимых комплексов с металлами (Fe²⁺, Cu²⁺), которые являются катализаторами свободнорадикальных реакций, а также повышают устойчивость и мобильность защитных сил организма радионуклеидов и продуктов эндотоксикоза (энтеросорбция).

Антиоксиданты - экзо- и эндогенные вещества, способные ингибировать ПОЛ. Прямые или структурные антиоксиданты - это такие препараты, которые являются «ловушками» для свободных радикалов (Витамин Е, витамин С, биофлаваноиды, витамин А).

Непрямые (функциональные) антиоксиданты - повышают функциональную активность ферментов, которые являются частью антиоксидантной системы организма (предшественники пиридиннулеотидов, предшественники глутатиона - ацетилцистеин, глутаминовая кислота, индукторы глутатионпероксидазы - вещества, содержащие селен).

...