Системная магнитотерапия в комплексном курортном лечении больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

Особенности медикаментозного лечения ИБС при сахарном диабете.

? Устранение гипергликемии - с учетом ИР и гиперинсулинемии одним из основных принципов лечения ИБС при СД является поддержание уровня глюкозы плазмы в пределах нормальных значений, поскольку это достоверно уменьшает риск развития диабетической нейропатии и микроангиопатии [62, 79, 184, 186]. При недостаточной эффективности диеты к лечению добавляют оральные гипогликемизируюшие средства либо инсулин. Следует иметь в виду, что производные сульфонилмочевины первого поколения у лиц с ИБС на фоне СД вызывали учащение гипогликемических состояний. Поэтому для длительной коррекции гипергликемии при СД типа 2 у лиц с ИБС предпочтение следует отдавать производным сульфонилмочевины второго поколения (глибурид, глипизид), а также метформину [47, 124]. Метформин, помимо гипогликемического, оказывает гиполипидемическое действие, однако противопоказан при почечной недостаточности. Н.В. Ворохобина с соавт. (2012) [26] разработали новые схемы медикаментозной сахароснижающей терапии с применением фиксированной комбинации метформина и гликлазида - глимекомба. Показано, что преимуществом использования такой терапии является комплексное воздействие на различные звенья патогенеза СД за счет различных механизмов действия у данных препаратов. Через 3 месяца приема глимекомба отмечено снижение уровня гликированного гемоглобина, улучшение показателей углеводного обмена и липидного профиля.

? Гиполипидемическая терапия - с целью длительной профилактики ССО в лечении необходимо использовать постоянный длительный прием статинов. Мета-анализ крупных исследований [191, 192], посвященных гиполипидемической терапии статинами (симвастатин и правастатин) при СД доказал их существенную эффективность в снижении частоты смерти от ИБС и нефатального ИМ на 29%. Прием симвастатина в суточной дозе 40 мг в течение 5 лет на 28% снизил риск больших сердечно-сосудистых осложнений у 70 пациентов на каждую 1000 страдающих СД [166]. Установлено, что благоприятное влияние симвастатина на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при СД не зависит ни от его влияния на липиды плазмы, ни от их исходного уровня. Одним из механизмов этого явления считают противовоспалительное действие статинов на сосудистую стенку и локальное ингибирование воспалительных процессов на поверхности уже существующих атеросклеротических бляшек, что приводит к их «стабилизации» [148, 157, 160].

? Антиагрегантная/антикоагулянтная терапия - мета-анализ исследований по антиагрегантной терапии при СД показал, что постоянный прием профилактических доз аспирина (750-325 мг/сут.) предотвращает развитие ССО и летальности от них [33, 50, 142, 160, 181, 188]. Специальных исследований по изучению эффективности и безопасности применения антикоагулянтной терапии среди пациентов с СД не проводилось. Однако следует помнить, что при СД риск тромбозов и тромбоэмболий повышен, а специальные противопоказания к лечению прямыми и непрямыми антикоагулянтами отсутствуют. Поэтому в тех случаях, когда имеются основания к назначению антикоагулянтной терапии пациентам с СД, её следует проводить на общих основаниях, с учетом всех показаний и противопоказаний и контролем за правильностью подбора дозы и безопасностью лечения [93].

? Реваскуляризация миокарда - ретроспективные исследования свидетельствуют, что после реваскуляризации на фоне СД 2-го типа 5- и 10-летняя выживаемость выше среди пациентов, перенесших операцию АКШ, следовательно, при необходимости проведения оперативного лечения, учитывая сопутствующие обстоятельства, предпочтение следует отдавать данному виду операций [104, 115, 146].

? Антиангинальная терапия:

- нитраты, препараты улучшающие толерантность к нагрузке, они увеличивают время до появления стенокардии и уменьшают депрессию сегмента SТ на ЭКГ при нагрузке [187];

- в-адреноблокаторы - уменьшают ЧСС и АД во время нагрузки, задерживают или предотвращают развитие болей и ишемических изменений ЭКГ [97, 147]. При подборе дозы ориентируются на частоту приступов, обычно стараются снизить ЧСС до 55-60 уд/мин.;

- антагонисты кальция - обычно назначаются при недостаточном антиангинальном эффекте нитратов или в-блокаторов, особенно показаны для лечения вазоспастической стенокардии, это препараты с различным гемодинамическим эффектом (группа дигидропиридинов и препараты с ритмзамедляющими эффектами - верапамил и дилтиазем) [152];

- ингибиторы АПФ - при сопутствующей артериальной гипертензии у диабетиков считаются препаратами выбора, так как наряду с гипотензивным эффектом они уменьшают ремоделирующее влияние диабета на сосуды и миокард, а также оказывают антиоксидантное и нефропротективное действие [2, 130, 171, 193];

- метаболические препараты, их использование позволяет избежать неблагоприятных последствий при назначении или увеличении доз гемодинамических активных средств (нитраты, в-блокаторы. антагонисты кальция) в виде снижения АД, брадикардии и т.д. [180, 183, 200, 204] Современные кардиофармакологи большое значение придают цитопротекторам, способным улучшать метаболизм и регенераторные свойства кардиомиоцитов - триметазидину и милдронату [74].

Подбор антиангинальной и антиишемической терапии, проведение процедур реваскуляризации миокарда при сочетании СД с ИБС имеют ряд важных особенностей. Поскольку СД представляет собой сочетание сразу нескольких неблагоприятных факторов сердечно-сосудистого риска, считается, что мероприятия по их устранению и коррекции должны начинаться рано и быть более активными («агрессивными»). Очевидно, что в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями нужна упреждающая стратегия, имея в виду устранение главных факторов риска и ведущих патогенов [95].

1.3 Санаторно-курортное лечение и реабилитация больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа с применением природных и преформированных лечебных факторов

В основе профилактических и лечебных мер, направленных на снижение смертности и инвалидизации от ИБС и сахарного диабета, лежит борьба с факторами риска развития и прогрессирования этого заболевания [10, 29, 38, 79, 82, 124, 133, 136]. Особенно эффективны мероприятия, позволяющие одновременно корригировать несколько факторов, определяющих «суммарный» риск ССО [51, 63, 125, 187].

Наиболее целесообразной в профилактики и лечения больных с сочетанной кардиоэндокринной патологией (ИБС в сочетании с СД 2-го типа) представляется многофакторная профилактика с применением природных и преформированных лечебных факторов. Многолетними и многочисленными исследованиями ученых-курортологов Пятигорского государственного НИИ курортологии, Томского НИИ курортологии и физиотерапии, Сочинского научно-исследовательского центра курортологии и физиотерапии, Российского научного центра медицинской реабилитации и курортологии (г. Москва) доказано, что природные лечебные факторы, демонстрируют мощное саногенетическое действие на основные регуляторные системы различного уровня биологической интеграции, что обусловливает их высокий реабилитационный потенциал при различной хронической патологии [116]. Инфраструктура, кадровое обеспечение санаторно-курортной службы выгодно отличаются от других учреждений здравоохранения, санатории являются школой здорового образа жизни, применяемые здесь немедикаментозные методы лечения высокоэффективны, не вызывают побочных явлений и осуществляются в образцовой экологической среде. Бальнеотерапия, грязелечение и кинезотерапия, по данным многочисленных исследователей обладают выраженным положительным влиянием на течение патологического процесса вследствие системности воздействия на основные патогенетические звенья [5, 7, 16, 19, 67, 103, 120, 132].

Е.М. Шайгардановой (2006) [127] впервые дана сравнительная оценка влияния селективного адреноблокатора небиволола и агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина и их сочетания с питьевой сульфатной кальциевой магниевой минеральной водой (МВ) на показатели эндотелиальной функции, углеводного и липидного метаболизма, суточный профиль АД и параметры внутрисердечной гемодинамики у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на этапах реабилитации. Продемонстрировано, что такое применение лечебных факторов в значительной степени улучшает углеводный и липидный метаболизм, способствуя снижению инсулинорезистентности, уровней глюкозы, инсулина, С-пептида. Выявлено, что на фоне небиволола, моксонидина и приема минеральной воды отмечается эффективное снижение параметров артериального давления, улучшение внутрисердечной гемодинамики. На основе полученных данных ею был разработан комплекс восстановительного лечения пациентов АГ с метаболическим синдромом на основе антигипертензивной терапии и применения минеральной воды «Нурлы» на санаторном этапе.

С.В. Рыковым с соавт. (2014) [108] была показана высокая эффективность восстановительного лечения ИБС с применением электростимуляции и подводного душа-массажа, под влиянием которых происходит нормализация гемодинамики в покое и повышение толерантности больных к физическим нагрузкам, улучшение систолодиастолической функции миокарда, уменьшение гиперфункции и размера левого предсердия за счет выраженного кардиопротекторного эффекта. В.П. Калугиным (2004) [56] впервые разработаны адаптированные к условиям юга Приморского края климато-двигательные режимы для больных ИБС. Разработаны подходы для организации дифференцированного комплексного восстановительного лечения больных стабильной стенокардией напряжения и ранней реабилитации больных инфарктом миокарда, позволяющие повысить качество жизни. Разработана формализованная модель оценки эффективности восстановительного лечения больных ИБС. С.А. Балакиным (2010) [7] было показано, что сероводородные ванны и принятая внутрь минеральная вода «Новотерская» оказывают разностороннее воздействие на гормональное обеспечение метаболических реакций и деятельность сердечно-сосудистой системы, активизируют процессы адаптогенеза. М.Т. Кудаевым (2007) [67] впервые было дано научное обоснование возможности использования нормобарической гипокситерапии и йодобромных вод приморских санаториев Республики Дагестан для комплексной реабилитации больных ХСН, обусловленной ИБС. Впервые установлено, что ГТ и йодобромные ванны положительно влияют на эндогенные факторы риска при ХСН снижают АД, улучшают обмен липидов, состояние гемокоагуляции, вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы, показатели центральной и внутрисердечной гемодинамики, позволяет повысить толерантность к физической нагрузке и работоспособность сердечной мышцы, способствуют более быстрой регрессии клинических проявлений ХСН и повышению качества жизни больных.

В.Ю. Амиянцем с соавт. (2009) [120] предложены методы физических тренировок (терренкура) больных ишемической болезнью сердца, в различные сроки после инфаркта миокарда. Методика физических тренировок заключается в оптимизации двигательного режима пациентов с учетом функционального состояния левых отделов сердца, определяемого размерами камер сердца, распространенностью зон дискинезии миокарда левого желудочка, его массы и состояния сократительной способности миокарда. Для тренировок больных с постинфарктным кардиосклерозом применен комплексный анализ данных эходопплеркардиографии с расчетом коэффициента использования ресурсов миокарда левых отделов сердца, который позволяет дать точную интегральную оценку функционального состояния и ресурсов левых отделов сердца. Применение методики позволяет адекватно дозировать тренирующие нагрузки, полнее и безопаснее мобилизовать резервные возможности сердечно-сосудистой системы больных ИБС в различные сроки после перенесенного инфаркта миокарда и, в конечном итоге повысить эффективность их реабилитации.

Учеными Кисловодской клиники под руководством профессора В.Ю. Амиянца [98, 99] были предложены методы оценки реакции вегетативной нервной системы на воздействие углекислых минеральных ванн (УМВ) и терренкура на низкогорном курорте у больных с патологией сердечно-сосудистой системы. Метод заключается в анализе динамики клинических показателей и данных Холтеровского мониторирования ЭКГ, включая показатели вариабельности сердечного ритма, как непосредственно во время бальнеотерапии, так и в процессе комплексного курортного лечения. Применение технологии позволяет оценить реакцию вегетативной нервной системы на воздействие минеральных углекислых ванн и терренкура и оптимизировать методику их применения, что способствует более полной мобилизации резервных возможностей кардио-респираторной системы и повышению эффективности курортного лечения. Ими же был предложен способ санаторно-курортного лечения в условиях низкогорья больных ИБС, перенесших коронарное шунтирование [104]. Метод включает комбинированное применение бальнеотерапии, терренкура, климатотерапии и плазмафереза, что значительно расширяет и оптимизирует резервные возможности кардио-респираторной системы, за счет улучшения реологических свойств крови, липидного метаболизма, увеличения толерантности к физическим нагрузкам.

Под руководством доктора медицинских наук Л.И. Жерлициной (2008) [109] была разработана методика лечения больных ишемической болезнью сердца основана на использовании в общем комплексе санаторно-курортного лечения УФ-В солнечных облучений в дозировках от 0,25 до 1.0-1,5 минимальной эритемной дозы в зависимости от тяжести заболевания, что обеспечивает саногенетический эффект, улучшение функционального состояния системы кровообращения, повышение защитных свойств организма, улучшение психо-эмоционального состояния больных. Разработанная методика направлена на интенсификацию лечения больных с ИБС за счет снижения частоты и тяжести приступов стенокардии (на 20-70%), стабилизации ритма, повышения адаптивных свойств организма, а также уменьшения потребности в медикаментозной терапии. Ими же был разработан метод реабилитации больных ИБС, который заключается в целенаправленном использовании биоклиматических и ландшафтных особенностей низкогорной местности с целью повышения эффективности курортного лечения [44]. Дифференцированный подход к назначению методов климатотерапии и ландшафтотерапии с учетом адаптивных особенностей организма больных позволяет значительно расширить резервные возможности кардио-респираторной системы, оптимизировать регуляторные функции организма за счет коррекции гемодинамических нарушений, повысить устойчивость организма к воздействию факторов внешней среды, увеличить толерантность к физическим нагрузкам и на 10-20% повысить эффективность курортного лечения больных ИБС в условиях низкогорья.

В.А. Бадтиевой с соавт. (2010) [5] и Е.Д. Кузовковой (2011) [69] была установлена высокая эффективность комплексного использования водорослевых обертываний и физических тренировок в бассейне, что проявилось стабильным снижением массы тела, уменьшением абдоминального ожирения, гипотензивным эффектом, нормализацией вариабельности сердечного ритма.

Н.Б. Корчажкиной с соавт. (2011) [66] было показано, что применение фитоминеральных ванн у больных с артериальной гипертонией, сочетанной с метаболическими нарушениями, в большей степени способствует экономизации сердечно-сосудистой деятельности, а прием фитоминерального коктейля - оптимизации гормональной регуляции обмена углеводов и липидов. При совместном применении этих бальнеологических факторов суммируется их биологической потенциал.

С целью повышения эффективности санаторной терапии больных с метаболическим синдромом Р.М. Юсуповой (2011) [132] разработаны лечебные комплексы на основе слабоминерализованной сульфатно-кальциевой магниевой минеральной воды, кумыса и гипобаротерапии с обоснованием механизмов терапевтических эффектов. Показана возможность и доказана эффективность сочетанного воздействия кумыса и минеральных вод с гипобаротерапией в коррекции проявлений МС. Показано, что в формировании терапевтического эффекта разработанных лечебных комплексов существенное значение имеет коррекция инсулинорезистентности, углеводного, липидного и перекисного метаболизма, эндотелиальной дисфункции.

Л.А. Ботвиневой с соавт. (2011) [16] и Л.Н. Мельниковой (2013) [85] было доказано преимущество комплексного применения питьевых минеральных вод и метформина на массу тела, секрецию инсулина, состояние углеводного и липидного обмена, снижение инсулинорезистентности, показатели кардиоинтервалографии, СМАД в сравнении с курортным лечением, где метформин не применялся.

Э.М. Назарова (2012) [91] и А.Н. Разумов с соавт. (2011) [103] в своих исследованиях показали, что комплексное применение питьевых минеральных вод, сульфидных ванн и общей магнитотерапии при метаболическом синдроме повышает эффективность терапии в отношении инсулинорезистентности, способствует достоверному снижению систолического и диастолического АД, улучшению параметров внутрисердечной гемодинамики и кровотока сосудов нижних конечностей.

В исследованиях Л.В. Михайленко (2011) [88], О.И. Данилова с соавт. (2010) [36] показано, что спектр гормонально-метаболических и физиологических сдвигов в проявлении саногенетической активности однократного воздействия минеральной воды определяется конкретной технологией ее применения. Биорегуляторный потенциал наружных ванн реализуется путем усиления гормонального контроля за водно-солевым обменом, что проявляется гипотензивным гемодинамическим эффектом. Внутренний прием МВ характеризуется умеренными проявлениями стресс-реакции, направленной на снижение концентрации инсулина, повышение уровня кортизола.

Проведенные в Пятигорском государственном НИИ курортологии исследования Л.А. Ботвиневой (2008-2013) [13, 14], Л.И. Вовк (2007) [24] и других констатировали, что комплексная курортная терапия с внутренним применением питьевой минеральной воды «Ессентуки №4» и углекислых минеральных ванн Ессентукского или Кисловодского курортов приводит к достоверному улучшению метаболических процессов и антропометрических показателей: регрессу массы тела у 89% пациентов на 3-4,5 кг, снижению уровня малонового диальдегида, общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов у 65-73% пациентов, увеличению ЛПВП у 71% пациентов, улучшению показателей базальной гликемии или стандартного теста толерантности к глюкозе у 51-67% больных. При этом происходит улучшение показателей эндотелийзависимой вазодилятации на 35%, что свидетельствует об эффективности курортного лечения больных с метаболическим синдромом.

А.Т. Быков с соавт. (2013) [19], И.Н. Сорочинская (2014) [112], А.В. Чернышев с соавт. (2013) [126], представили оптимизированную программу лечения пациентов с метаболическим синдромом в санатории с применением режимов климато- и диетотерапии, двигательной активности, психо-, гидробальнео-, гипокси-гиперкапнотерапии и обучающих программ, использование которой приводило к достоверному уменьшению абдоминального ожирения и АД, улучшению липидного профиля крови и углеводного обмена. При этом ими отмечено, что высокая эффективность курортного лечения МС достигнута за счет комплексности, интенсификации и персонализации подходов к немедикаментозному лечению данной категории больных.

Е.Н. Никитиным (2013) [92] разработана новая медицинская технология курортного лечения больных МС, где к ранее изученному комплексу (питьевые МВ и углекислые минеральные ванны) была добавлена диетотерапия с использованием натурального подсластителя стевии, что способствовало повышению общей эффективности на 18,0% за счет выраженного снижения базального и прандиального уровня глюкозы, инсулина сыворотки крови, инсулинорезистентности, атерогенных липидных фракций, нормализации АД.

По данным С.Ю. Мухиной (2013) [89] и А.Н. Елизарова с соавт. (2011) [46] проведение курса нарзанных ванн и транскраниальной магнитотерапии существенно улучшало клиническое состояние пациентов с метаболическим синдромом, антропометрические характеристики (масса тела, ИМТ), показатели углеводного и липидного обмена, было также отмечено снижение степени инсулинорезистентности, уровня АД, достоверно повысились показатели теста «Самочувствие, Активность, Настроение». При оценке динамики показателей функциональных резервов организма показано, что при использовании транскраниальной магнитотерапии и нарзанных ванн достоверно увеличивается коэффициент физической адаптации, снижаются показатели двойного произведения, сердечного нагрузочного индекса, возрастает индекс производительности левого желудочка сердца и мощность достигаемой нагрузки в целом, что свидетельствует об экономизации деятельности сердечно-сосудистой системы и увеличении ее резервных возможностей.

Проведенные В.В. Рубиным исследования (2013) [107] показали, что лечебные факторы Железноводского курорта являются мощным лечебным фактором, способствуют редукции массы тела, корригируют нарушения липидного, углеводного обменов и гормонального статуса, определяют оптимизацию клинической симптоматики.

Научно-исследовательская работа А.П. Ефименко (2013) [47] показала благоприятную роль природных лечебных факторов в восстановительном лечении больных эректильной дисфункцией, ассоциированной с метаболическим синдромом: более длительное сохранение эректильной функции (до 10-12 месяцев) наблюдалось у больных, получавших лечение в санаторно-курортных условиях, в то время как при лечении в амбулаторно-поликлинических условиях положительные результаты сохраняются лишь до 6-7 месяцев (р_1-2<0,05).

М.И. Зубарева с соавт. (2011) [52] исследовали влияние различных видов общих ванн на эффективность комплексного санаторно-курортного лечения ИБС. Так было констатировано, что маломинерализованные питьевые МВ, подводный душ-массаж и сероводородная бальнеотерапия вызывает стабилизацию стенокардии напряжения при снижении потребности в базисных медикаментозных препаратах, способствует достижению целевого уровня АД, повышает гипокоагуляционную активность плазмы.

Л.В. Лопаткина (2013) [75] провела исследования по влиянию современных комплексных программ реабилитации на психоэмоциональное состояние и выраженность клинической картины у пациентов с метаболическим синдромом, в ходе исследования было доказано, что разработанная ею программа (диета, электростатический массаж «Хивамат», мультифакторное полимодальное аппаратное воздействие от установки AlfaLedOxyLight-Spa», комплексное воздействие на опорно-двигательный аппарат от установки «Хьюбер», психологическая коррекция от системы «Шуфрид») способствует повышению психического здоровья у лиц с метаболическим синдромом.

В последние годы появились работы, указывающие на возможность применения общей магнитотерапии для лечения пациентов с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, в том числе, с клиническими проявлениями ХСН [11, 65, 70, 106, 117, 168, 176, 199, 201]. Л.П. Кузнецова с соавт. (2012) [68] применяли общую магнитотерапию в комплексном лечении пациентов пожилого и старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью, при этом было выявлено, что уменьшение посленагрузки на миокард и степениь диастолической дисфункции являются одним из механизмов положительного лечебного эффекта общей магнитотерапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Т.В. Кулишова и А.Н. Каркавина (2012) [71] с высокой эффективностью применяли общую магнитотерапию в комплексном лечении остеоартроза у пожилых больных.

Согласно данным многих исследователей [8, 32, 48, 55, 76, 94, 114, 131], магнитогидродинамические силы вызывают ламинарное перемещение форменных элементов, белков плазмы и ионов в потоке крови, что приводит к снижению ее вязкости и коагуляционного потенциала с уменьшением агрегации эритроцитов и тромбоцитов и активацией фибринолиза. Так, в исследовании О.В. Мануйленко (2006) [81] по использованию системной магнитотерапии в комплексном лечении внутреннего зндометриоза, было выявлено, что при его применении снижает активность как тромбоцитарного, так и плазменного звена гемостаза, уменьшая, таким образом, риск тромботических осложнений, в значительной степени улучшает периферический кровоток, что приводит к снижению сосудистой сопротивляемости, а, в целом, улучшает клиническое течение заболевания, что проявляется снижением частоты рецидивирования клинической симптоматики в сравнении с традиционным лечением.

Е.А. Турова с соавт. (2005) [102] изучали магнитолазеротерапию при метаболических нарушениях у больных СД. Согласно полученным данным магнитолазеротерапия оказывает положительное влияние на метаболические параметры у больных СД 2-го типа, способствуя снижению гликемии, уменьшению степени гиперлипидемии, улучшению показателей плазменного и клеточного звеньев микроциркуляции. Наряду с клиническим улучшением происходит улучшение капиллярного кровотока, повышение его резервных возможностей, нормализация периферического кровообращения.

Клинический опыт и анализ тематической литературы свидетельствует о том, что вопросы профилактики и лечения очетания ИБС и сахарного диабета 2-го типа по-прежнему актуальны в теоретическом и практическом аспектах. Очевидно, что только превентивная диагностика и комплексный подход, сочетающий немедикаментозные методы профилактики, санаторно-курортное лечение и рациональную фармакотерапию, позволяет рассчитывать на успех.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертация выполнена согласно плана научно-исследовательских работ ФГБУ ПГНИИК ФМБА России на 2010-2013 гг.: «Разработка инновационных технологий сочетанного применения природных, преформированных физических факторов и фармакотерапии для профилактики, восстановительного лечения и реабилитации основных социально значимых и профессиональных заболеваний у контингента, подлежащего обслуживанию ФМБА России с целью улучшения показателей здоровья», а также согласно договоров на научно-методическое руководство между Федеральным государственным бюджетным учреждением «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии Федерального медико-биологического агентства» и ООО «Санаторий «Металлург» (г. Ессентуки) - от 05.03.2012 г. №3/12-Н/354 «Бальнео- и системная магнитотерапия в реабилитации больных с метаболическим синдромом», от 25.01.2013 г. №5/13-Н «Бальнео- и системная магнитотерапия в реабилитации больных с метаболическим синдромом»; от 11.02.2014 г. №2/14-Н «Бальнео- и системная магнитотерапия в реабилитации больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа».

Диссертационная работа построена на принципах доказательной медицины, является рандомизированным контролируемым проспективным исследованием.

2.1 Дизайн исследования

В соответствии с целью и задачами работы предметом наших наблюдений были 80 больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа, находившиеся на санаторно-курортном лечении в санатории «Металлург», г. Ессентуки. У 50% из них (40 чел.) были оценены отдаленные результаты курортного лечения путем анкетирования через 10-12 месяцев.

1

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 1. Дизайн исследования.

2.2 Методы исследования

В связи с наличием у больных сочетанной кардиоэндокринной патологии - ИБС и СД2, взаимоотягощающих течение патологического процесса [21, 34, 40, 96, 119, 121, 128, 145, 164, 178], нами было проведено разностороннее обследование. Методика обследования включала детальное изучение клинической картины заболевания, лабораторных показателей, данных функциональных методов исследования в начале курса курортного лечения и по его окончании. Обследование метаболического статуса пациентов осуществлялось согласно Российским рекомендациям «Диагностика и лечение метаболического синдрома» (2009) [105]. Проводилось подробное изучение клинической картины, особенностей течения заболевания, а также наблюдение за динамикой клинических проявлений заболевания в ходе курса лечения.

Анкетирование. Для выяснения наличия факторов риска развития ССО использовалась анкета, разработанная автором, включающая следующие данные: возраст, пол, характер питания, курение, двигательная активность, семейный сердечно-сосудистый анамнез, наличие сахарного диабета в семье, прием лекарственных препаратов, уровень артериального давления в анамнезе.

Измерение артериального давления проводилось с помощью тонометра Omron MX по стандартной методике Н.С. Короткова. Оценивались средние показатели АД после трех измерений. Степени и стадии артериальной гипертонии оценивались согласно Российским рекомендациям ВНОК (2010) [42].

Антропометрические измерения. Степень общего ожирения определялась согласно индексу массы тела, который рассчитывался как отношение массы тела (в килограммах) к росту (в метрах, возведенных в квадрат) [185]. Оценку ИМТ проводили согласно рекомендациям экспертов Российским рекомендациям «Диагностика и лечение метаболического синдрома» (2009) [105].

Взвешивание пациентов производили на стандартизованных весах в легком белье, без обуви, в утренние часы (до завтрака).

Абдоминальное ожирение оценивалось измерением ОТ в положении стоя по средней точке расстояния между вершиной гребня подвздошной кости и нижним боковым краем ребер. Измерение производилось утром натощак, на выдохе, при упоре на обе стопы и руками, свободно висящими вдоль туловища. Использовалась измерительная лента из стекловолокна [169]. У мужчин признаком абдоминального ожирения считалась ОТ >94 см, у женщин ОТ >80 см [105]. Окружность бедер измерялась в самой широкой их области на уровне большого вертела. АО констатировали при величине ОТ/ОБ 0,90 у мужчин и 0,85 у женщин [105].

Индекс массы тела - индекс Кетле - определяли по формуле:

ИМТ= масса тела (кг) / рост (м²).

По показателю ИМТ определяли степень ожирения (ВОЗ, 1997), при этом за нормативные значения принимали 22,6±2,14 кг/м².

Электрокардиография. Исследование электрической активности сердца проводилось на основании данных ЭКГ. Электрокардиограмма у больных регистрировалась утром натощак или через два часа после приема пищи на шестиканальном аппарате «Шиллер», с компьютерной обработкой информации и контрольным шифрованием ЭКГ врачом функциональной диагностики. Электроды устанавливались в обычных для регистрации ЭКГ позициях: стандартных - I, II, III; усиленных - AVR, AVL, AVF и шести грудных - V1 - V6 отведениях, в положении лежа. В каждом из отведений регистрировалось по 6-8 комплексов. При оценке ЭКГ уделялось внимание состоянию и динамике проводимости, ритма, процессам реполяризации, а также признакам или наличию гипертрофии левого желудочка.

Суточное (Холтеровское) мониторирование ЭКГ проводилось с использованием носимых мониторов «Инкарт 4000» (Санкт-Петербург, Россия) с полной цифровой суточной записью 3 отведенной ЭКГ в начале и в конце лечения. Использовались модифицированные отведения по Небу: А (переднее), I (нижнее), D (заднее). ЭКГ регистрировалась в течении 24 часов. Больные вели дневник наблюдения, где отмечали собственные ощущения, физические нагрузки, прием пищи, сон. Для оценки выраженности ишемии миокарда при физических нагрузках учитывались изменения конечной части желудочкового комплекса сегмента ST и зубца Т. Считывание информации и последующая обработка проводилась на компьютере «Pentium II» с помощью пакета прикладных программ. Определялись следующие параметры:

- среднее количество эпизодов ишемии миокарда за 24 часа;

- средняя длительность 1 эпизода ишемии миокарда (мин.);

- общая длительность эпизодов ишемии миокарда за 24 часа (мин.).

Оценку центральной гемодинамики проводили посредством проведения эходопплеркардиографического исследования на ультразвуковом сканере Aloka-3500 по общепринятой методике [86] в В- и М-модальном режимах при помощи УЗ датчика (3,5 МГц) согласно рекомендациям Американского эхокардиографического общества и Европейской исследовательской группы по диастолической сердечной недостаточности [9, 28, 72, 73, 96]. Эходопплеркардиография проводилась в начале и конце курортного лечения с расчетом в М-режиме по формуле Teichholz следующих параметров: конечного систолического (КСО) и диастолического объемов (КДО) левого желудочка, ударного и минутного объемов сердца (УО и МО), фракции выброса (ФВ), степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка (^S), частоты сердечных сокращений.

За нормативные значения были приняты показатели эходопплеркардиографии 20 здоровых волонтеров (табл. 1).

Таблица 1.

Показатели центральной гемодинамики по данным эходопплеркардиографии и артериального давления (нормативные значения, n=20)

показатели	нормативные значения (М±m)
КСО (мл)	53,6±5,1
КДО (мл)	133±15,4
УО (мл)	80,3±4,0
МО (л/мин.)	5,28±0,19
ФВ (ед.)	0,63±0,14
Степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка (%)	34,8±2,5
ЧСС (уд./мин.)	65,4±3,3
САД (мм рт.ст.)	124±14,5
ДАД (мм рт.ст.)	82,6±6,6

Анализ литературы свидетельствует о нарушениях гемостатического гомеостаза у больных ИБС и СД2, приводящих к развитию сердечно-сосудистых осложнений [41, 50, 51, 93, 129, 134, 154]. В настоящем исследовании определяли активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое время, тромбиновое время, фибриноген, протромбиновый индекс, МНО.

За нормативные значения были приняты показатели 20 здоровых лиц в возрасте от 35 до 65 лет (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели коагуляционного гомеостаза в сыворотке крови (нормативные значения, n=20)

показатель	метод определения	нормативные значения (М±m)
Активированное парциальное тромбопластиновое время (с)	По методу I. Caen et al. (1968)	32,8±2,16
Тромбиновое время (с)	По методу E. Sirmai (1957)	16,4±1,12
Фибриноген (г/л)	По методу Р.А. Рутберга (1961)	3,030,15
Протромбиновый индекс (%)	По методу В.Н. Туголукова (1974)	1024,17
МНО (ед.)	По методу В.Н. Туголукова (1974)	0,90,07

Хорошо известно, что патогенетические компоненты СД 2-го типа - гипергликемия и гиперинсулинемия - являются независимыми факторами риска ИБС [21, 34, 64, 78, 124, 136, 182], в связи с этим нами были проведены следующие исследования:

* определение глюкозы в крови глюкозооксидазным методом;

* проведение суточного гликемического профиля ортотолуидиновым методом;

* определения глюкозы в суточной моче поляриметрическим методом;

* исследование базальной инсулинемии с использованием промышленных наборов фирмы Sea-Sorin (Франция-Италия) методом иммуноферментного анализа с соблюдением всех рекомендованных фирмой условий взятия крови и сохранения плазмы.

Одним из этиопатогенетических аспектов развития ИБС и сахарного диабета 2-го типа являются атерогенные нарушения липидного обмена, способствующие повышению чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к прессорным влияниям [1, 25, 35, 59, 96, 111, 130, 146, 157]. Для оценки липидного обмена нами исследовались показатели содержания в сыворотке крови общего холестерина, общих липидов и триглицеридов с помощью наборов Lachema, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП по Блюру в модификации А.А. Покровского, рассчитывался коэффициент атерогенности, рекомендованный А.Н. Климовым (1975) по формуле: КА = (общий холестерин - ЛПНП) / ЛПВП (табл. 1).

За нормативные значения были приняты показатели 20 здоровых лиц в возрасте от 35 до 65 лет (табл. 3).

Таблица 3.

Показатели метаболизма (нормативные значения, n=20)

показатели (единицы измерения)	метод определения	нормативные значения (M±m)
Глюкоза (ммоль/л)	глюкозооксидазный метод	4,4±0,2
Инсулин (мкЕ/мл)	ИФА с использованием наборов фирмы Sea-Sorin	11,4±1,2
Глюкоза мочи (%)	поляриметрический метод	0,2±0,01
Общий холестерин (ммоль/л)	Посредством использования наборов Lachema	4,42±0,12
ЛПВП (ммоль/л)	метод Блюра в модификации А.А. Покровского	1,48±0,09
ЛПНП (ммоль/л)		2,92±0,08
ЛПОНП (ммоль/л)		0,52±0,06
ТГ (ммоль/л)	Посредством использования наборов Lachema	1,14±0,02
Коэф. атерогенности (ед.)	Метод А.Н. Климова (1975)	1,98±0,10

Исследование биохимических параметров печеночного метаболизма проводили на биохимическом анализаторе «Hitachi-902» с использованием реактивов фирмы «Ruche». Согласно рекомендациям Немецкого общества клинической химии и Международной федерации клинической химии определяли содержание в сыворотке крови ряда ферментов, отражающих метаболические функции печени в сыворотке крови, участвующих в обменных процессах, активации и ингибиции гемостазиологических реакций: щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, г-глутамилтранспептидазы, общей креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы [1, 12, 20, 59, 111, 125].

За нормативные значения были приняты показатели 20 здоровых лиц в возрасте от 35 до 65 лет (табл. 4).

Таблица 4.

Показатели печеночного метаболизма в сыворотке крови

(нормативные значения, n=20)

показатель	метод определения	нормативные значения (М±m)
Щелочная фосфатаза (ед/л)	Стандартный оптимизированный метод по рекомендации Немецкого общества клинической химии и Международной федерации клинической химии	Муж. - 168±6,42
		Жен. - 144±5,28
Аспартатаминотрансфераза (ед/л)		34,4±3,12
Аланинаминотрансфераза (ед/л)		38,2±3,46
Лактатдегидрогеназа (ед/л)		29612,8
Общая креатинфосфокиназа (ед/л)		98,66,28
г-глутамилтранспептидаза (ед/л)	По методу G. Szasz	36,24,12

Оценка качества жизни

Оценка качества жизни у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа в настоящем исследовании проведена с целью стандартизации методов лечения, экспертизы новых методик лечения и для обеспечения индивидуального мониторинга состояния здоровья с оценкой ранних и отдаленных результатов лечения [2, 18, 57, 110].

Изучение КЖ проводилось с использованием русскоязычной версии общего опросника MOS SF 36 - Iterm Short-Form Health Surwey. Общее состояние здоровья оценивалось в виде двух профилей: физического и психосоциального. КЖ исследовалось трехкратно: базовый уровень перед назначением терапии, в динамике - после завершения курса санаторно-курортного лечения (3 недели) и через 10-12 месяцев.

Исследование КЖ в медицине является чувствительным инструментом, раскрывающим субъективное восприятие больным состояния своего здоровья. Исследование КЖ обеспечивает - преемственность ведения больного, повышает эффективность врачебного наблюдения, устраняет межцентровые и межнациональные различия в работе с больными, позволяет изучать с новых позиций влияние различных хронических заболеваний на человека, упрощает экспертизу новых подходов к лечению хронических заболеваний.

За нормативные значения были приняты показатели КЖ 20 здоровых волонтеров (табл. 5).

Таблица 5.

Показатели качества жизни

(нормативные значения, n=20)

Показатель	Нормативные значения (в баллах)
Физическое здоровье	физическое функционирование (PF)	58,4±4,3
	ролевое физическое функционирование (RF)	62,7±3,8
	боль (BP)	58,2±4,7
	общее здоровье (GH)	61,4±5,5
Психологическое здоровье	жизнеспособность (VT)	64,1±5,2
	социальное функционирование (SF)	63,5±4,2
	ролевое эмоциональное функционирование (RE)	66,4±5,4
	психическое здоровье (MN)	64,8±4,4
Суммарное измерение физического здоровья (PCS)	60,2±4,6
Суммарное измерение психологического здоровья (MCS)	64,7±5,5

Все исследования проводились до и после курса курортного лечения.

2.3 Методы лечения

Санаторно-курортное лечение проводилось на основе информированного добровольного согласия больного согласно п. 4.6.1. Приказа №163 (ОСТ 91500.14.0001-2002) Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Курортное лечение проводилось комплексно и включало санаторно-курортный режим, диетическое питание, лечебную физкультуру, питьевые минеральные воды, углекислые минеральные ванны и системную магнитотерапию. По мере необходимости пациенты получали стандартную медикаментозную терапию, назначенную по месту жительства, - перорально пролонгированные нитраты, бета-блокаторы или антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сахароснижающие препараты.

Учитывая позитивное влияние применяемых нами природных и преформированных лечебных факторов (питьевые минеральные воды, углекисломинеральные ванны и системная магнитотерапия) на основные патогенетические механизмы при ИБС в сочетании с СД2 [12, 14, 39, 53, 101, 116, 126] нами в сравнительном аспекте была изучена эффективность двух лечебных комплексов (ЛК).

При выборе бальнеологических комплексов лечения мы опирались на имеющиеся в настоящее время разработки о благоприятном влиянии питьевых минеральных вод, углекисломинеральных ванн и системной магнитотерапии при патологии сердечно-сосудистой и эндокринной системы [4, 7, 13, 24, 47, 53, 67, 85, 89, 91].

Для внутреннего применения нами использовалась минеральная вода источника Ессентуки-Новая - слабоуглекислая сульфатно-гидрокарбонатная кальциево-натриевая минеральная вода, малой минерализацией (3,2-3,5 г/л), полученная искусственным смешиванием вод скважин 1-КМВ-бис и №55. Как показали клинические и экспериментальные наблюдения Л.А. Ботвиневой с соавт. (2008-2011) [163], Н.Д. Полушиной (2006) [101], Д.И. Топурия с соавт. (2005) [116] и других ученых-курортологов, минеральные воды оказывают положительное нормализующее действие на липидный и углеводный обмен, улучшая гормональный профиль секреции инсулина, снижая массу тела, улучшая состояние эндотелий-зависимой вазодилатации, способствуют продуцированию интестинальных гормонов и биологически активных аминов, корригированию иммунных процессов.

Наружное применение минеральных вод при ИБС и сахарном диабете имеет большое значение. Минеральные ванны представляют собой сложный физико-химический раздражитель рецепторного аппарата тканей и органов человека, обладают специфическими свойствами, зависящими от газового, ионного состава минеральной воды, а также от ее радиоактивности, состава органических веществ и иных компонентов. Исследованиями российских курортологов установлено, что УМВ способствуют нормализации микроциркуляции в тканях, улучшают некоторые виды обмена веществ в организме, благоприятно воздействуют на состояние нервной системы. Рефлекторное и непосредственное действие углекислоты на центры вегетативной регуляции способствует уменьшению частоты сердечных сокращений, удлинению диастолы, углубляет дыхание. Такие эффекты рассматриваются как усиление парасимпатических и уменьшение симпатических влияний, являющиеся важной особенностью действия углекислых ванн [12, 19, 39, 46, 49, 52, 66, 91, 103, 112].

В комплекс лечения больных ИБС в сочетании с СД2 для потенцирования лечебных эффектов была включена системная МТ от магнитотерапевтического комплекса «Алма» [118], что было обусловлено способностью магнитогидродинамических сил вызывать ламинарное перемещение форменных элементов, белков плазмы и ионов в потоке крови, что приводит к снижению ее вязкости и коагуляционного потенциала с уменьшением агрегации эритроцитов и тромбоцитов и активацией фибринолиза, уменьшая, таким образом, риск тромботических осложнений [8, 31, 76, 114, 131, 176, 199, 201].

Больные были разделены на 2 группы, рандомизированные по основным клиническим, функциональным и лабораторным показателям, при этом первая служила группой сравнения для второй. Контрольную группу составили 20 здоровых волонтеров.

? 1 группа (группа сравнения, 1 лечебный комплекс, 40 человек) получала традиционную курортную терапию: внутренний прием минеральной воды Ессентуки-Новая из расчета 3,0-3,5 мл/кг массы тела, 3 раза в день, за 45 минут до еды и углекислые минеральные ванны при температуре воды 36-37°, через день, продолжительностью 12-15 минут, на курс лечения 8 процедур;

? 2 группа (основная группа, 2 лечебный комплекс, 40 человек) дополнительно к лечению по 1 ЛК получала системную магнитотерапию (перемещающееся в пространстве вращающееся магнитное поле) от магнитотерапевтического комплекса «Алма» в прямом циклическом режиме начиная с 6-8 циклов до 12-16 циклов, курс лечения 10-12 процедур.

Интенсивность бальнеофизиотерапии дозировалась индивидуально с учетом особенностей течения основного и сопутствующего заболеваний, общего состояния организма.

Общая продолжительность санаторно-курортного лечения составила 21 день.

2.4 Оценка отдаленных результатов санаторно-курортного лечения больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

Катамнестические данные изучали методом анкетирования через 10-12 месяцев. Анкеты рассылались всем пациентам и их лечащим врачам, для более объективной оценки состояния больных. Полученные данные сопоставлялись с результатами первичного обследования на курорте, а также с полученными непосредственными результатами, что позволило оценить роль санаторно-курортного этапа в медицинской реабилитации больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа.

2.5 Критерии оценки эффективности санаторно-курортного лечения больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

Оценка эффективности курортного лечения больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа проводилась комплексно с учетом с учетом антропометрических, клинико-лабораторных и функциональных показателей, параметров качества жизни. При этом под оценкой «значительное улучшение» понималось полное исчезновение всех субъективных и объективных признаков, нормализация большинства клинико-лабораторных и функциональных показателей; «улучшение» означало благоприятную динамику большинства из них. Оценка «без перемен» ставилась в тех случаях, когда не обнаруживалось положительной динамики течения патологического процесса. Оценкой «ухудшение» характеризовали случаи, когда происходило ухудшение ведущих показателей, свидетельствующих о функциональном состоянии кардиоэндокринной системы.

2.6 Методы статистической обработки диссертационного материала

Полученные в результате исследований данные статистически обрабатывались на персональном компьютере ПЭВМ IBM РС/АТ с применением пакета статистических программ с применением различных методов параметрической и непараметрической статистики, методов вариационного и корреляционного анализа [84]. Рассчитывали среднее арифметическое значение (М), стандартное отклонение (m), коэффициент корреляции Пирсона (r). Достоверность различий (р) определяли по t- критерию Стьюдента-Фишера. Результаты представляли в виде М±m. Статистический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

ГЛАВА 3. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА В ИСХОДНОМ СОСТОЯНИИ

Для выполнения поставленных цели и задач были проведены наблюдения 80 больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа, находившихся на санаторно-курортном лечении в санатории «Металлург», г. Ессентуки. Возраст пациентов составил от 35 до 65 лет (средний возраст 46,4±5,2 года). 50% больных прослежены в катамнезе в течение 1,2±0,2 года, что позволило с определенной надежностью оценить динамику заболевания и эффективность проводимой терапии.

У всех 80 больных, включенных в исследование, была диагностирована ишемическая болезнь сердца со стенокардией напряжения не выше I-II ФК со стабильным порогом ишемии миокарда - 80 (100%) чел.

У 53 (66,3%) пациентов отмечалась средняя степень тяжести сахарного диабета 2-го типа, у 27 (33,7%) - легкая. Больные с сахарным диабетом тяжелой степени и в декомпенсированном состоянии из исследования исключались. Состояние компенсации мы оценивали на основании рекомендаций, опубликованных Европейским согласительным сообществом (1993): компенсированный сахарный диабет - при аглюкозурии гликемия натощак не выше 6,7 ммоль/л, посталиментарная - до 8,8 ммоль/л, общий холестерин не выше 5,2 ммоль/л, триглицериды - до 1,7 ммоль/л. 31 (38,8%) больных поступили на лечение в состоянии компенсации, 49 (61,2%) - субкомпенсации.

Чаще всего течение изучаемого нами патологического процесса кардиоэндокринной системы носило длительный, медленно-прогрессирующий характер, с чередованием периодов компенсации и субкомпенсации.

Критерии включения в исследование:

? ишемическая болезнь сердца со стенокардией напряжения не выше I-II ФК с различными клиническими вариантами течения болезни в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа в состоянии удовлетворительной компенсации (наличие абдоминального ожирения не выше II ст., артериальной гипертензии не выше 2 ст., атерогенной дислипидемии, нарушений коагуляционного гомеостаза);

? длительность заболевания - от 3 до 10 и более лет;

? возраст от 35 до 65 лет;

? информированное добровольное согласие на участие в настоящем исследовании.

Критерии исключения из исследования:

? общие противопоказания для санаторно-курортного лечения и физиотерапевтических процедур;

? значительное расширение полостей сердца и выраженное снижение сократительной способности миокарда левого желудочка (фракция выброса - менее 40%);

? нарушения ритма высоких градаций (выше III градации по Lown);

?прием гиполипидемических препаратов;

? сахарный диабет 2-го типа в состоянии декомпенсации.

Все больные подписали добровольное информированное согласие на обследование, лечение и обработку персональных данных. Протокол исследования, а также форма добровольного информированного согласия пациента были составлены согласно п. 4.6.1. Приказа №163 (ОСТ 91500.14.0001-2002) Министерства здравоохранения Российской Федерации.

С целью выбора оптимальных технологий диагностики, лечения и реабилитации больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа нами была разработана анкета, в которой были отражены следующие данные: возраст, пол, характер питания, курение, двигательная активность, семейный сердечно-сосудистый анамнез, наличие сахарного диабета в семье, прием лекарственных препаратов, уровень артериального давления в анамнезе (табл. 6).

Из 80 наблюдавшихся нами больных ИБС в сочетании с СД2 женщин было 49 (61,3%), мужчин - 28 (38,7%); в возрасте до 45 лет было 18 (22,5%) человек, от 46 до 55 лет - 37 (46,3) человек, от 56 до 65 лет - 25 (31,2%), (рис. 2). Длительность заболевания у большинства пациентов (68,7%) составила от 3 до 6,5 лет, у 11,3% - менее 3 и у 20% больных - свыше 6,5 лет (рис. 3), при этом проведенный парный корреляционный анализ показал, что у пациентов с более длительным анамнезом степень тяжести патологического процесса была выше (г=+0,62; р<0,001).

Рисунок 2. Градация больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа по возрасту.



Рисунок 3. Градация больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа по длительности заболевания.

...