Зв'язок алельного поліморфізму "генів ектопічної кальцифікації" з розвитком поширених серцево-судинних хвороб та їх ускладнень

ГКС

контроль

ГКС

Arg/Arg

32

6

50

26

Arg/Gln

36

17

86

45

Gln/Gln

9

3

21

21

Р1 =0,211

Р1 =0,158

Р2 =0,342, Р3 =0,284, Р4=0,039, Р5=0,767, Р6=0,124

Примітка: n - кількість осіб; Р1 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між контролем і ГКС; Р2 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між жінками і чоловіками у контролі; Р3 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між жінками і чоловіками у групах з ГКС; Р4 - значимість відмінностей у частоті осіб різної статі з генотипом Arg/Arg у контрольній групі і групі з ГКС; Р5 - значимість відмінностей у частоті осіб різної статі з генотипом Arg/Gln у контрольній групі і групі з ГКС; Р6 - значимість відмінностей у частоті осіб різної статі з генотипом Gln/Gln у контрольній групі і групі з ГКС

Аналіз за антропометричними даними. При порівнянні показників зросту, маси тіла та ІМТ в основній і контрольній групах серед осіб жіночої і чоловічої статей залежно від генотипу пацієнтів за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX були виявленіа різниця середніх значень вивчених показників і їх залежність від деяких вивчених варіантів генетичного поліморфізму. Так, у жінок контрольної групи, що мають генотип Gln/Gln більша маса тіла (75,56 ± 4,08 кг; Р = 0,007) та ІМТ (30,36 ± 1,83 кг/м2; Р = 0,028), ніж у носіїв Arg/Arg та Arg/Gln генотипів. Хворі на ГКС жінки та чоловіки обох груп із різними варіантами генотипів не відрізнялися різним значенням антропометричних показників.

Що стосується порівняння між групами, то тут також виявлено певні істотні відмінності антропометричних даних як у жінок, так і у чоловіків. Хворі з ГКС жінки, які є гомозиготами за основним алелем за Arg325Gln поліморфізмом (Arg/Arg), мають достовірно вищі показники маси тіла (79,50 ± 3,85 кг проти 65,28 ± 1,65 кг; Р = 0,001) та індексу маси тіла (31,02 ± 1,68 кг/м2 проти 26,77 ± 0,70 кг/м2; Р = 0,021), ніж жінки з групи контролю. Жінки-гетерозиготи (Arg/Gln) мають вищі показники зросту (163,41 ± 1,02 см проти 157,08 ± 1,22 см; Р = 0,001) і маси тіла (84,88 ± 2,85 кг проти 73,19 ± 2,10 кг; Р = 0,002), ніж практично здорові жінки.

У чоловіків із ГКС, представників Arg/Arg та Arg/Gln генотипів, показники зросту і маси тіла, а у гомозигот за мінорним алелем Gln/Gln тільки зросту, вищі, ніж у відповідному контролі.

Поділ кожної з двох груп - дослідної та контрольної - на дві підгрупи залежно від величини ІМТ дав можливість проаналізувати вплив поліморфних варіантів гена GGCX на розвиток ГКС в осіб із нормальним і підвищеним рівнями цього показника (табл. 4.13).

Таблиця 4.13 - Розподіл частоти осіб різних генотипів за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX у контрольній групі і групі хворих із ГКС залежно від величини ІМТ
Генотип	ІМТ<25 кг/м2 (n)	ІМТ?25 кг/м2 (n)
	контроль	ГКС	контроль	ГКС
Arg/Arg	34	7	48	25
Arg/Gln	29	10	93	52
Gln/Gln	7	4	23	20
	Р1 =0,355	Р1 =0,372
	Р2 =0,018, Р3 =0,778, Р4=0,050, Р5=0,231, Р6=0,546
Примітка: n - кількість осіб; Р1 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між контролем і ГКС; Р2 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ?25 кг/м2 у контролі; Р3 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ?25 кг/м2 у групі з ГКС; Р4 - значимість відмінностей у частоті осіб з ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ?25 кг/м2 з генотипом Arg/Arg у контрольній групі та групі з ГКС; Р5 - значимість відмінностей у частоті осіб із ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ?25 кг/м2 з генотипом Arg/Gln у контрольній групі і групі з ГКС; Р6 - значимість відмінностей у частоті осіб з ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ? 25кг/м2 з генотипом Gln/Gln у контрольній групі і групі з ГКС

При порівнянні частоти генотипів в основній і контрольній групах за поліморфізмом Arg325Gln окремо у пацієнтів з ІМТ<25 кг/м2 і ІМТ? 25кг/м2 впливу між цим генетичним маркером і ГКС виявити не вдалося.

Порівняння даних про частоту генотипів поліморфізму 8-го екзону гена GGCX в осіб, що мають різне значення ІМТ, окремо в контрольній групі та хворих із ГКС свідчить про статистично значиму відмінність у розподілі алельних варіантів гена лише серед практично здорових осіб. Так, співвідношення гомозигот за основним алелем, гетерозигот і гомозигот за мінорним алелем (Arg/Arg, Arg/Gln, Gln/Gln) серед осіб контрольної групи, що мають ІМТ<25 кг/м2 становило відповідно 48,6 %, 41,4 %, 10,0 % а серед осіб з ІМТ?25 кг/м2 - 29,3 %, 56,7 %, 14,0 % (P = 0,018).

Аналіз частоти осіб у групах пацієнтів, утворених за генотипами гена GGCX, дає можливість стверджувати, що гомозиготи за основним алелем Arg/Arg, які мають підвищений ІМТ, більшою мірою схильні до розвитку ГКС, ніж відповідні гомозиготи із нормальними показниками ІМТ.

Аналіз за показниками артеріального тиску. Досліджено показники САТ, ДАТ, ПАТ і СрАТ у пацієнтів контрольної групи та хворих із ГКС, що мають різні генотипи за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX. Одержані дані свідчать про те, що всі чотири різновиди АТ не відрізняються у носіїв із різними варіантами генотипів як усередині контрольної групи, так і у хворих із ГКС. При порівнянні між групами з'ясовано, що за вивченими поліморфізмами у представників Arg/Gln і Arg/Arg генотипів показники ДАТ і СрАТ були достовірно вищими у хворих із ГКС, ніж у контролі.

Дещо інша закономірність виявилася, коли аналіз проводився серед осіб жіночої статі. У жінок із ГКС, гомозигот за мінорним алелем (Gln/Gln), тільки ДАТ, у гомозигот за основним алелем (Arg/Arg) ДАТ і СрАТ, а у гетерозигот (Arg/Gln) ще й САТ були вищими, якщо порівняти з практично здоровими особами. Щодо чоловіків, то вплив артеріального тиску на розвиток ГКС проявив себе меншою мірою. Значення САТ у групах порівняння достовірно не відрізнялись у носіїв різних генотипів. ДАТ був вищим у осіб із генотипами Arg/Gln і Gln/Gln, а ПАТ -Arg/Arg, а СрАТ - Gln/Gln, що хворіють на ГКС.

Дані про вплив поліморфізму 8-го екзону гена GGCX на розвиток ГКС в осіб із нормальним і підвищеним артеріальним тиском наведені у табл. 4.14.



Таблиця 4.18 - Розподіл частоти осіб різних генотипів за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX у контрольній групі та у хворих із ГКС залежно від величини АТ
Генотип	Нормальний АТ (n)	Підвищений АТ (n)
	контроль	ГКС	контроль	ГКС
Arg/Arg	52	17	28	15
Arg/Gln	86	21	36	41
Gln/Gln	20	8	9	16
	Р1 =0,528	Р1 =0,045
	Р2 =0,712, Р3 =0,158 Р4 =0,243, Р5<0,001, Р6 =0,010
Примітка: n - кількість осіб; Р1 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між контролем і ГКС; Р2 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з нормальним та підвищеним АТ у контролі; Р3 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з нормальним та підвищеним АТ у групах із ГКС; Р4 - значимість відмінностей у частоті осіб з нормальним та підвищеним АТ із генотипом Arg/Arg у контрольній групі і групі з ГКС; Р5 - значимість відмінностей у частоті осіб із нормальним та підвищеним АТ з генотипом Arg/Gln у контрольній групі і групі з ГКС; Р6 - значимість відмінностей у частоті осіб із нормальним та підвищеним АТ з генотипом Gln/Gln у контрольній групі і групі з ГКС

Як бачимо з таблиці, серед осіб із підвищеним артеріальним тиском існує достовірна різниця у співвідношенні генотипів (Arg/Arg, Arg/Gln, Gln/Gln) в основній і контрольній групах. Так, у групі з ГКС воно становило відповідно 20,8 %, 56,9 %, 22,2 %, а в контролі - 38,4 %, 49,3 %, 12,3 % (Р = 0,045). Таким чином, серед осіб із підвищеним артеріальним тиском, що мають генотип Gln/Gln, ризик розвитку ГКС більший. Метод логістичної регресії підтвердив цей висновок: у гомозигот за мінорним алелем ризик ГКС у 3,3 раза більший, ніж у гомозигот за основним алелем. Використання ч2-критерію Пірсона показало, що і в контрольній групі, і серед хворих із ГКС розподіл алельних варіантів вивченого поліморфізму не відрізнявся у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і в осіб із нормальним АТ. Отже, як в основній, так і в контрольній групі генотип за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX не впливав на розвиток артеріальної гіпертензії.

При аналізі частоти осіб із нормальним та підвищеним артеріальним тиском серед носіїв різних генотипів (гомозигот за основним алелем, гетерозигот і гомозигот за мінорним алелем) у контрольній групі та групі з ГКС виявлено статистично значиму залежність між рівнем АТ і ймовірністю розвитку ГКС у носіїв усіх генотипів. Таким чином, артеріальна гіпертензія є важливим фактором ризику ГКС незалежно від поліморфізму гена GGCX.

Аналіз за фактом паління. У табл. 4.19 подано відомості про розподіл генотипів за Arg325Gl поліморфізмом гена GGCX залежно від факту паління. Розподіл генотипів за вивченим поліморфізмом у курців і тих, хто не палить, істотно не відрізняється серед хворих із ГКС і в контролі. При порівнянні співвідношення генотипів у контрольній і основній групах відмінностей у частоті алельних варіантів гена GGCX між курцями і тими, хто не палить, не виявлено.

Співвідношення між курцями і тими, хто не палить, у хворих із ГКС і в контролі статистично відрізнялося в усіх групах, крім Gln/Gln, виділених за ознакою генотипу пацієнтів.

Таблиця 4.19 - Розподіл частоти осіб різних генотипів за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX у контрольній групі та у хворих із ГКС залежно від факту паління
Генотип	Ті, хто не палить (n)	Курці (n)
	контроль	ГКС	контроль	ГКС
Arg/Arg	67	18	15	14
Arg/Gln	87	33	35	29
Gln/Gln	20	13	10	11
	Р1 =0,131	Р1 =0,848
	Р2 =0,146, Р3 =0,962, Р4=0,005, Р5=0,015, Р6=0,349
Примітка: n - кількість осіб; Р1 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між контролем і ГКС; Р2 - значимість відмінностей у розподілі генотипів у курців і тих, хто не палить у контролі; Р3 - значимість відмінностей у розподілі генотипів у курців і тих, хто не палить у групі з ГКС; Р4 - значимість відмінностей у частоті осіб-курців і тих, хто не палить з генотипом Arg/Arg у контрольній групі та групі з ГКС; Р5 - значимість відмінностей у частоті осіб-курців і тих, хто не палить з генотипом Arg/Gln у контрольній групі та групі з ГКС; Р6 - значимість відмінностей у частоті осіб-курців і тих, хто не палить з генотипомGln/Gln у контрольній групі та групі з ГКС

Таким чином, паління, як і артеріальна гіпертензія, є доведеним фактором ризику ГКС і асоційоване з ним незалежно від генотипу пацієнтів за поліморфізмами гена GGCX.

Аналіз за наявністю цукрового діабету. Визначення концентрації глюкози натще у хворих із ГКС показало, що рівень глюкози крові не залежав від поліморфізму, що вивчався. У пацієнтів із гострим коронарним синдромом не виявлено зв'язку між поліморфними варіантами гена GGCX і цукровим діабетом. На відсутність такої залежності не впливали стать, ІМТ, наявність артеріальної гіпертензії, дисліпопротеїнемії атерогенного характеру та гіперкоагуляції крові.

Аналіз за наявністю ожиріння. Під час вивчення розподілу алельних варіантів гена GGCX у пацієнтів із ГКС зв'язку з розвитком ожиріння для поліморфізму Arg325Gln не виявлено. Співвідношення генотипів у групах порівняння не відрізнялось і при врахуванні основних факторів ризику ГКС (стать, ІМТ, паління, АГ, ДАХ, ожиріння, ЦД, ГКК).

Вплив SNP на основні характеристики ГКС. Аналіз даних про зв'язок поліморфізмів гена GGCX із різними клінічними варіантами гострого коронарного синдрому виявив відсутність асоціації досліджуваних SNP із різними клінічними проявами хвороби. Достовірності у розподілі не встановлено і при врахуванні таких факторів ризику, як стать, ІМТ, паління, артеріальна гіпертензія, порушення ліпідного складу та гіперкоагуляція крові, цукровий діабет, ожиріння.

Відмінності у співвідношенні алельних варіантів за поліморфізмом Arg325Gln серед пацієнтів із різними формами ГКС не були статистично значимими.

Нарешті, нами був вивчений зв'язок між поліморфізмом 8-го екзону гена GGCX і розвитком ускладнень ГКС (рис. 4.6).

Рисунок 4.6 - Частота алельних варіантів гена GGCX за Arg325Gln у хворих із ГКС з ускладненнями (чорні стовпчики) і без ускладнень (сірі стовпчики). Р - статистична значимість відмінності показників за ч2-критерієм Пірсона

Розподіл алельних варіантів (Arg/Arg, Arg/Gln, Gln/Gln) серед пацієнтів без ускладнень становив 22,3 %, 57,4 %, 20,3 %, тоді як у пацієнтів з ускладненнями - відповідно 45,8%, 33,4%, 20,8%. Різниця у розподілі виявилася достовірною (P = 0,050). Таким чином, існує зв'язок між алельними варіантами гена GGCX за поліморфізмом Arg325Gln і розвитком ускладнень: гомозиготи за основним алелем (Arg/Arg) частіше мають ускладнення, ніж носії інших генотипів. Наявність зв'язку підтверджена для пацієнтів з ІМТ?25 кг/м2 (Р = 0,032), з дисліпопротеїнемією атерогенного характеру (Р = 0,047) і артеріальною гіпертензією (Р = 0,033).

4.4 Поліморфізм Arg325Gln гена GGCX у хворих з ІАТІ і в контрольній групі

Частоту трьох можливих варіантів генотипу за вивченим поліморфізмом гена GGCX, а також перевірку відповідності розподілу основного й мінорного алелів рівновазі Харді-Вайнберга подано в табл. 4.20.

Таблиця 4.20 - Частота алельних варіантів і алелів за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX у контрольній групі та у хворих з ІАТІ
	Контрольна група, n (%)	Хворі з IATI, n (%)
Гомозиготи Arg/Arg	45 (36,3)	54 (31,8)
Гетерозиготи Arg/Gln	63 (50,8)	85 (50,0)
Гомозиготи Gln/Gln	16 (12,9)	31 (18,2)
Arg-алель	0,62	0,57
Gln-алель	0,38	0,43
ч2	0,7	0,06
P	> 0,05	> 0,05
Примітка: n - кількість пацієнтів; ч2 і P відображають відхилення у кожній групі від рівноваги Харді-Вайнберга

Перевірка розподілу генотипів за Arg325Gln поліморфізмом на відповідність закону Харді-Вайнберга показала, що і в контрольній, і в основній групах відхилення від встановленої рівноваги не є статистично значимими. З'ясовано, що співвідношення алелів в обох групах істотно не відрізняється від очікуваних (P>0,05).

Порівняння частоти алельних варіантів гена GGCX за Arg325Gln поліморфізмом у хворих з ІАТІ і в контрольній групі свідчить про відсутність відмінностей у розподілі різних видів генотипу між хворими з гострим коронарним синдромом і здоровими пацієнтами (P>0,05).

Аналіз за статтю. При аналізі частоти генотипів за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX в осіб різної статі достовірної різниці у їх співвідношенні не виявлено. Таким чином, не існує зв'язку між даним поліморфізмом та ішемічним інсультом в осіб жіночої та чоловічої статей.

Аналіз за антропометричними даними. При порівнянні показників зросту, маси тіла та ІМТ в основній і контрольній групах серед осіб жіночої і чоловічої статей залежно від генотипу пацієнтів за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX різниці середніх значень вивчених показників і їх залежності від деяких вивчених варіантів генетичного поліморфізму виявлено не було. Лише у чоловіків з ІАТІ, які мають генотип Gln/Gln, більший ІМТ (29,390 ± 1,21 кг/м2; Р = 0,022), ніж у носіїв Arg/Arg і Arg/Gln генотипів.

Що стосується порівняння між групами, то тут виявлені певні відмінності антропометричних даних як у жінок, так і у чоловіків. Хворі з ІАТІ жінки, які є гомозиготами за мінорним алелем за Arg325Gln поліморфізмом (Gln/Gln) мають достовірно вищі показники маси тіла (77,50 ± 2,81 кг проти 66,71±4,46 кг; Р = 0,046), гетерозиготи (Arg/Gln) - зросту (164,42 ± 0,94 см проти 155,52 ± 1,52 см; Р<0,001), а гомозиготи за основним алелем (Arg/Arg) - і маси тіла (76,60 ± 3,16 кг проти 66,07 ± 2,67 кг; Р = 0,030), і зросту (162,52 ± 1,12 см проти 156,07 ± 1,99 см; Р = 0,004), ніж жінки з групи контролю. У чоловіків з ІАТІ, представників Arg/Arg генотипу, показники зросту, а у гетерозигот Arg/Gln ще й маси тіла, вищі, ніж у відповідному контролі.

Аналіз зв'язку алельних варіантів гена GGCX з ішемічним інсультом в осіб з нормальним і підвищеним індексами маси тіла дає можливість стверджувати, що цей генетичний маркер не впливає на розвиток ІАТІ як в осіб з нормальним, так і підвищеним ІМТ.

Аналіз за показниками артеріального тиску. Досліджено показники САТ, ДАТ, ПАТ і СрАТ у пацієнтів контрольної групи і хворих з ІАТІ, що мають різні генотипи за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX. Одержані дані свідчать про те, що у контрольній групі носії Gln/Gln генотипу мають достовірно вищі значення пульсового АТ, ніж представники інших генотипів (Р = 0,049). А серед хворих з ішемічним інсультом у тих самих гомозигот за мінорним алелем достовірно нижчі значення середнього тиску (Р = 0,038). При порівнянні між групами з'ясовано, що за вивченим поліморфізмом у представників Arg/Arg генотипу всі чотири види тиску були вищими серед хворих з ІАТІ, ніж у практично здорових осіб. Серед гетерозигот значення САТ, ДАТ і СрАТ достовірно відрізнялись у пацієнтів основної і контрольної груп. І лише у гомозигот за мінорним алелем Gln/Gln жоден із вивчених показників тиску статистично не відрізнявся у групах порівняння.

Така сама закономірність виявилася, коли аналіз проводився серед осіб жіночої статі. Винятком були лише гомозиготи за мінорним алелем (Gln/Gln), у яких на відміну від загальної групи ще й ДАТ і СрАТ у групі хворих були достовірно вищими порівняно з контролем. Щодо чоловіків, то відмінності від загальної групи стосувалися лише пульсового артеріального тиску: його значення в осіб чоловічої статі достовірно не відрізнялись у групах порівняння.

Дані про вплив поліморфізму 8-го екзону гена GGCX на розвиток ІАТІ у осіб із нормальним і підвищеним АТ наведені у табл. 4.21.

Таблиця 4.21 - Розподіл осіб різних генотипів за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX у контрольній групі і групі хворих з ІАТІ залежно від величини артеріального тиску
Генотип	Нормальний АТ (n)	Підвищений АТ (n)
	контроль	ІАТІ	контроль	ІАТІ
Arg/Arg	23	10	20	44
Arg/Gln	10	21	42	64
Gln/Gln	5	11	11	20
	Р1 =0,030	Р1 =0,543
	Р2 =0,070, Р3 =0,218 Р4 <0,001, Р5=0,313, Р6 =0,772
Примітка: n - кількість осіб; Р1 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між контролем і ІАТІ; Р2 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з нормальним та підвищеним АТ у контролі; Р3 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з нормальним та підвищеним АТ у групах з ІАТІ; Р4 - значимість відмінностей у частоті осіб із нормальним та підвищеним АТ з генотипом Arg/Arg у контрольній групі та групі з ІАТІ; Р5 - значимість відмінностей у частоті осіб із нормальним та підвищеним АТ з генотипом Arg/Gln у контрольній групі та групі з ІАТІ; Р6 - значимість відмінностей у частоті осіб із нормальним та підвищеним АТ з генотипом Gln/Gln у контрольній групі та групі з ІАТІ

Як бачимо з таблиці, серед осіб із нормальним АТ існує достовірна різниця у співвідношенні генотипів (Arg/Arg, Arg/Gln, Gln/Gln) у основній і контрольній групах. Так, у групі з ІАТІ вона становила відповідно 23,8 %, 50,0 %, 26,2 %, а в контролі - 47,9 %, 41,7 %, 10,4 % (Р = 0,030). Таким чином, серед осіб з нормальним артеріальним тиском, що мають генотип Gln/Gln, ішемічного інсульт виникає частіше. Методом логістичної регресії підтверджено, що у нормотензивних носіїв мінорного алеля ризик ІАТІ у 5 разів більший, ніж у гомозигот за основним алелем (табл. 4.22).

Таблиця 4.22 - Аналіз ризику ІАТІ залежно від генотипу за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX у пацієнтів з нормальним АТ
Генотип	CR	SE	WS	P	OR	95% CI для OR нижній	95% CI для OR верхній
Gln/Gln	1,621	0,659	6,052	0,014	5,060	1,390	18,415
Arg/Gln	0,882	0,491	3,224	0,073	2,415	0,922	6,322
Примітка: порівняння проводилося відносно гомозигот за основним алелем (Arg/Arg); CR - коефіцієнт регресії; SE - стандартна похибка; WS - статистика Вальда; P - статистична значимість; OR - відношення ризику; CI - довірчий інтервал

Використання ч2-критерію Пірсона показало, що і в контрольній групі, і серед хворих з ІАТІ розподіл алельних варіантів вивченого поліморфізму не відрізнявся у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і в осіб із нормальним АТ. Отже, як в основній, так і в контрольній групі генотип за Arg325Gln поліморфізмом гена GGCX не впливав на розвиток артеріальної гіпертензії.

При аналізі частоти осіб із нормальним та підвищеним артеріальним тиском серед носіїв різних генотипів (гомозигот за основним алелем, гетерозигот і гомозигот за мінорним алелем) у контрольній групі та групі з ІАТІ виявлено статистично значиму залежність між рівнем АТ і ймовірністю розвитку ІАТІ у носіїв Arg/Arg генотипу.

Аналіз за фактом паління. Не виявлено зв'язку між цим генетичним маркером і розвитком ІАТІ як в осіб, які не палять, так і серед курців.

Аналіз за наявністю цукрового діабету. Визначення концентрації глюкози натще у хворих з ІАТІ показало, що рівень глюкози крові не залежав від поліморфізму, що вивчався. У пацієнтів з ІАТІ не виявлено зв'язку між поліморфними варіантами гена GGCX і цукровим діабетом.

Аналіз за наявністю ожиріння. не виявлено зв'язку Arg325Gln поліморфізму гена GGCX з розвитком ожиріння у пацієнтів з ІАТІ. Співвідношення генотипів у групах порівняння не відрізнялось і при врахуванні основних факторів ризику інсульту (стать, ІМТ, паління, ДАХ, ЦД, ГКК). Лише у групах пацієнтів за величиною АТ виявлений достовірний зв'язок генотипу з розвитком ожиріння. Так, серед осіб із АГ розподіл генотипів Arg/Arg, Arg/Gln, Gln/Gln серед тих, хто не має ожиріння, становив 28,2 %, 57,6 %, 14,1 %, а серед пацієнтів з ожирінням відповідно 46,5 %, 34,9 %, 18,6 % (Р = 0,047) (рис.4.7). Таким чином, серед представників Arg/Arg генотипу, які хворі на ІАТІ і мають підвищений АТ, ожиріння розвивається частіше, ніж у носіїв інших генотипів.

Рисунок 4.7 - Частота алельних варіантів гена GGCX за Arg325Gln у хворих з ІАТІ, що мають підвищений артеріальний тиск з ожирінням (чорні стовпчики) і без ожиріння (сірі стовпчики). Р - статистична значимість відмінності показників за ч2-критерієм Пірсона

Вплив SNP на основні характеристики ІАТІ. Аналіз даних про зв'язок поліморфізму гена GGCX з різними варіантами ішемічного інсульту свідчить про відсутність асоціації досліджуваного генетичного маркера з обсягом уражень головного мозку, локалізацією атеротромботичного процесу, тяжкістю перебігу, повторюваністю і неврологічними проявами ІАТІ. Залежність була виявлена лише за повторюваністю інсульту і лише у жінок і хворих з цукровим діабетом. Так, співвідношення генотипів Arg/Arg, Arg/Gln, Gln/Gln в осіб жіночої статі з первинним інсультом становило відповідно 39,2 %, 49 %, 11,8 %, а з повторним 23,8 %, 38,1 %, 38,1 % (Р = 0,035) (рис. 4.8). Таким чином, у гомозигот за мінорним алелем жіночої статі повторний інсульт розвивався частіше, ніж у носіїв інших генотипів.

Рисунок 4.8 - Частота алельних варіантів гена GGCX за Arg325Gln у жінок з повторним (чорні стовпчики) і первинним інсультом (сірі стовпчики). Р - статистична значимість відмінності показників за ч2-критерієм Пірсона

Щодо пацієнтів з ІАТІ, які хворіють на цукровий діабет, то розподіл генотипів серед осіб із первинним інсультом був таким: 22,2 %, 72,2 %, 5,6 %, а з повторним відповідно - 33,3 %, 25,0 %, 41,7 % (Р = 0,018). Таким чином, серед носіїв Gln/Gln генотипу із цукровим діабетом ризик повторного інсульту більший, ніж серед носіїв інших генотипів.

4.5 Поліморфізм T2255C гена VKORC1 у хворих з ГКС і в контрольній групі

У нашій роботі було вивчено один із поліморфізмів гена VKORС1 - поліморфізм T2255C, суть якого полягає в тому, що в 2-му інтроні гена VKORС1, у позиції 2255, тимін заміщено на цитозин.

Частоту трьох можливих варіантів генотипу за вивченим поліморфізмом гена VKORС1, а також перевірку відповідності розподілу основного і мінорного алелів рівновазі Харді-Вайнберга подано в табл. 4.26.

Таблиця 4.26 - Частота алельних варіантів і алелів за T2255C поліморфізмом гена VKORC1 у контрольній групі та у хворих із ГКС
	Контрольна група, n (%)	Хворі з ГКС, n (%)
Гомозиготи T/T	87 (37,2)	32 (27,1)
Гетерозиготи T/C	100 (42,7)	49 (41,5)
Гомозиготи C/C	47 (20,1)	37 (31,4)
T-алель	0,59	0,48
C-алель	0,41	0,52
ч2	3,35	3,33
P	> 0,05	> 0,05
Примітка: n - кількість пацієнтів; ч2 і P відображають відхилення у кожній групі від рівноваги Харді-Вайнберга

Перевірка розподілу генотипів за T2255C поліморфізмом на відповідність закону Харді-Вайнберга показала, що і в контрольній, і в основній групах відхилення від установленої рівноваги не є статистично значимими. З'ясовано, що співвідношення алелів у обох групах істотно не відрізняється від очікуваних (P>0,05).

Порівняння частоти різних варіантів Т2255С поліморфізму у хворих основної і контрольної груп дало такі результати: співвідношення генотипів Т/Т, Т/С і С/С у групі з ГКС становило відповідно 27,1 %, 41,5 % і 31,4 %, а в контролі - 37,2 %, 42,7 %, 20,1 % (рис. 4.9). Показник P, визначений за ч2-критерієм Пірсона, дорівнював 0,038 і свідчив про статистично достовірну різницю у розподілі алельних варіантів гена VKORС1 за поліморфізмом 2-го інтрону у хворих із ГКС і практично здорових осіб.

Рисунок 4.9 - Частота алельних варіантів гена VKORC1 за T2255C у хворих з ГКС (чорні стовпчики) і в контрольній групі (сірі стовпчики). Р - статистична значимість відмінності показників за ч2-критерієм Пірсона

Таким чином, існує зв'язок між Т2255С поліморфізмом і розвитком гострого коронарного синдрому: гомозиготи за мінорним алелем (С/С) мали більший ризик розвитку ГКС, ніж носії інших генотипів.

Цей висновок був підтверджений методом логістичної регресії: у носіїв С/С генотипу ризик ГКС у 2,1 раза більший, ніж у гомозигот за основним алелем.

Аналіз за статтю. Розподіл частоти алельних варіантів за вивченим поліморфізмом в осіб різної статі у групах порівняння подано в табл. 4.27.

Таблиця 4.27 - Розподіл частоти осіб різних генотипів за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 серед жінок і чоловіків у контрольній групі та у хворих із ГКС
Генотип	Жінки (n)	Чоловіки (n)
	контроль	ГКС	контроль	ГКС
Т/Т	37	8	50	24
Т/С	29	12	71	37
С/С	11	6	36	31
	Р1 =0,274	Р1 =0,175
	Р2 =0,044, Р3 =0,587, Р4=0,080, Р5=0,562, Р6=0,416
Примітка: n - кількість осіб; Р1 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між контролем і ГКС; Р2 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між жінками і чоловіками у контролі; Р3 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між жінками і чоловіками у групах із ГКС; Р4 - значимість відмінностей у частоті осіб різної статі з генотипом Т/Т у контрольній групі та групі з ГКС; Р5 - значимість відмінностей у частоті осіб різної статі з генотипом Т/С у контрольній групі та групі з ГКС; Р6 - значимість відмінностей у частоті осіб різної статі з генотипом С/С у контрольній групі та групі з ГКС

При порівнянні частоти генотипів в основній і контрольній групах за поліморфізмом Т2255С окремо у жінок і чоловіків зв'язку між даним генетичним маркером і ГКС виявити не вдалося.

Порівняння даних про частоту генотипів поліморфізму 2-го інтрону гена VKORС1 в осіб різної статі окремо в контрольній групі та у хворих із ГКС свідчить про статистично значиму відмінність у розподілі алельних варіантів гена тільки серед практично здорових осіб. Так, співвідношення гомозигот за основним алелем, гетерозигот і гомозигот за мінорним алелем (Т/Т, Т/С, С/С) серед осіб контрольної групи жіночої статі становило відповідно 48,1 %, 37,7 %, 14,3 %, а чоловічої - 31,8 %, 45,2 %, 22,9 % (P = 0,044).

Аналіз частоти осіб у групах пацієнтів, утворених за генотипами гена VKORС1, дає можливість стверджувати, що достовірної різниці у частоті осіб різної статі серед носіїв різних генотипів у групах порівняння за вивченим поліморфізмом не існує.

Аналіз за антропометричними даними. При порівнянні показників зросту, маси тіла та ІМТ в основній і контрольній групах серед осіб жіночої і чоловічої статей залежно від генотипу пацієнтів за Т2255С поліморфізмом гена VKORС1 не було виявлено різниці середніх значень вивчених показників та їх залежності від вивчених варіантів генетичного поліморфізму.

Що стосується порівняння між групами, то тут виявлено деякі відмінності антропометричних даних як у жінок, так і у чоловіків. Хворі з ГКС жінки, які є гомозиготами за основним алелем (Т/Т), мають достовірно вищі показники маси тіла (81,88 ± 4,55 кг проти 69,00 ± 1,87 кг; Р = 0,006), а жінки-гетерозиготи (Т/С) маси (85,58 ± 3,35 кг проти 71,34 ± 2,40 кг; Р = 0,002) й зросту (163,25 ± 1,45 см проти 156,38 ± 1,22 см; Р = 0,002), ніж практично здорові жінки.

У чоловіків із ГКС, представників С/С генотипу, показники зросту, в гетерозигот (С/Т) зросту і маси тіла, а у гомозигот за мінорним алелем (Т/Т) усі три вивчені показники (зріст, маса тіла, ІМТ) були достовірно вищими, ніж у відповідному контролі.

Поділ кожної з двох груп - дослідної та контрольної - на дві підгрупи залежно від величини ІМТ дав можливість проаналізувати вплив поліморфних варіантів гена VKORС1 на розвиток ГКС в осіб із нормальним і підвищеним рівнями цього показника (табл. 4.28).

При порівнянні частоти генотипів у основній і контрольній групах за поліморфізмом Т2255С, окремо у пацієнтів з ІМТ<25 кг/м2 і ІМТ?25 кг/м2, впливу між даним генетичним маркером і ГКС виявити не вдалося. Показник P, визначений за ч2-критерієм Пірсона, дорівнював 0,093 і свідчив про відсутність статистично достовірної різниці у розподілі алельних варіантів гена VKORС1 за поліморфізмом 2-го інтрону в осіб із різним індексом маси тіла.

Таблиця 4.28 - Розподіл частоти осіб різних генотипів за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 у контрольній групі та у хворих із ГКС залежно від величини ІМТ
Генотип	ІМТ<25 кг/м2 (n)	ІМТ?25 кг/м2 (n)
	контроль	ГКС	контроль	ГКС
Т/Т	28	3	59	29
Т/С	30	13	70	36
С/С	12	5	35	32
	Р1 =0,093	Р1 =0,113
	Р2 =0,724, Р3 =0,102, Р4=0,012, Р5=0,661, Р6=0,173
Примітка: n - кількість осіб; Р1 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між контролем і ГКС; Р2 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ?25 кг/м2 у контролі; Р3 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ?25 кг/м2 у групах із ГКС; Р4 - значимість відмінностей у частоті осіб з ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ?25 кг/м2 з генотипом Т/Т у контрольній групі та групі з ГКС; Р5 - значимість відмінностей у частоті осіб з ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ?25 кг/м2 з генотипом Т/С у контрольній групі та групі з ГКС; Р6 - значимість відмінностей у частоті осіб з ІМТ<25 кг/м2 та ІМТ?25 кг/м2 з генотипом С/С у контрольній групі та групі з ГКС

Проте використання методу логістичної регресії дозволило виявити зв'язок між генотипом і ГКС у пацієнтів з ІМТ<25 кг/м2. Серед осіб з ІМТ<25 кг/м2, що мають генотип C/C, ризик ГКС майже в 4 рази більший, ніж у гомозигот за основним алелем (T/T) із таким ІМТ (табл. 4.29).

Порівняння даних про частоту генотипів поліморфізму 2-го інтрону гена VKORС1 в осіб, що мають різне значення ІМТ, окремо в контрольній групі та у хворих із ГКС свідчить про відсутність статистично значимої відмінності у розподілі алельних варіантів гена серед практично здорових осіб і пацієнтів із ГКС (табл. 4.28).

Аналіз частоти осіб у групах пацієнтів, утворених за генотипами гена VKORC1, дає можливість стверджувати, що гомозиготи за основним алелем Т/Т, які мають підвищений ІМТ, більшою мірою схильні до розвитку ГКС, ніж відповідні гомозиготи із нормальними показниками ІМТ (Р = 0,012).

Таблиця 4.29 - Аналіз ризику ГКС залежно від генотипу за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 у пацієнтів з ІМТ<25 кг/м2
Генотип	CR	SE	WS	P	OR	95 % CI для OR нижній	95 % CI для OR верхній
C/C	1,358	0,808	2,827	0,093	3,889	0,799	18,938
T/C	1,397	0,692	4,074	0,044	4,044	1,041	15,709
Примітка: див. табл. 4.2

Аналіз за показниками артеріального тиску. Вивчено показники САТ, ДАТ, ПАТ і СрАТ у пацієнтів контрольної групи та у хворих із ГКС, що мають різні генотипи за Т2255С поліморфізмом гена VKOR. Одержані дані свідчать про те, що всі чотири різновиди АТ не відрізняються у носіїв із різними варіантами генотипів як усередині контрольної групи, так і у хворих із ГКС. Порівняння з урахуванням статі пацієнтів виявило, що тільки у чоловіків контрольної групи з генотипом Т/Т пульсовий артеріальний тиск був достовірно більшим, ніж у носіїв інших генотипів (60,6 ± 2,6 мм рт. ст. проти 56,5 ± 2,1 мм рт. ст. для Т/С генотипу і 50,1 ± 2,6 мм рт. ст. для С/С генотипу; Р = 0,027).

При порівнянні між групами з'ясовано, що за вивченими поліморфізмами у представників Т/С і С/С генотипів показники ДАТ і СрАТ були достовірно вищими у хворих із ГКС, ніж у контролі.

Дещо інша закономірність виявилася, коли аналіз проводився серед осіб жіночої статі. У жінок із ГКС гетерозигот (Т/С) і гомозигот за мінорним алелем (С/С), ДАТ і СрАТ, а у гомозигот за основним алелем (Т/Т) ще й СрАТ були достовірно вищими, ніж у контролі. Щодо чоловіків, то вплив артеріального тиску на розвиток ГКС проявив себе по-іншому. Значення САТ і ПАТ достовірно відрізнялись у групах порівняння лише у носіїв Т/Т генотипу, діастолічний був вищим в осіб із генотипами Т/С і С/С, а середній - С/С, що хворіють на ГКС.

Дані про вплив поліморфізму 2-го інтрону гена VKORC1 на розвиток ГКС в осіб із нормальним і підвищеним артеріальним тиском наведені у табл. 4.30. Як бачимо, ні серед осіб із нормальним АТ, ні з підвищеним не існує достовірної різниці у співвідношенні генотипів у основній і контрольній групах.

Використання ч2-критерію Пірсона показало, що і в контрольній групі, і серед хворих із ГКС розподіл алельних варіантів вивченого поліморфізму не відрізнявся у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і в осіб із нормальним АТ. Отже, як в основній, так і в контрольній групі генотип за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 не впливав на розвиток артеріальної гіпертензії.



Таблиця 4.30 - Розподіл частоти осіб різних генотипів за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 у контрольній групі та у хворих із ГКС залежно від величини АТ
Генотип	Нормальний АТ (n)	Підвищений АТ (n)
	контроль	ГКС	контроль	ГКС
Т/Т	60	16	25	16
Т/С	65	17	35	32
С/С	33	13	13	24
	Р1 =0,574	Р1 =0,068
	Р2 =0,619, Р3 =0,326, Р4 =0,037, Р5<0,001, Р6<0,001
Примітка: n - кількість осіб; Р1 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між контролем і ГКС; Р2 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з нормальним та підвищеним АТ у контролі; Р3 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між особами з нормальним та підвищеним АТ у групах із ГКС; Р4 - значимість відмінностей у частоті осіб із нормальним та підвищеним АТ із генотипом Т/Т у контрольній групі та групі з ГКС; Р5 - значимість відмінностей у частоті осіб з нормальним та підвищеним АТ із генотипом Т/С у контрольній групі та групі з ГКС; Р6 - значимість відмінностей у частоті осіб із нормальним та підвищеним АТ із генотипом С/С у контрольній групі та групі з ГКС

При аналізі частоти осіб із нормальним та підвищеним артеріальним тиском серед носіїв різних генотипів (гомозигот за основним алелем, гетерозигот і гомозигот за мінорним алелем) у контрольній групі та групі з ГКС виявлено статистично значиму залежність між рівнем АТ і ймовірністю розвитку ГКС у носіїв усіх генотипів.

Метод логістичної регресії дозволив виявити зв'язок між генотипом за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 і ГКС у хворих із артеріальною гіпертензією. У гомозигот за мінорним алелем (С/С) із підвищеним артеріальним тиском ризик ГКС у 2,9 раза більший, ніж у носіїв T/T генотипу з таким тиском (табл. 4.31).

Таблиця 4.31 - Аналіз ризику ГКС залежно від генотипу за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 у пацієнтів з артеріальною гіпертензією
Генотип	CR	SE	WS	P	OR	95 % CI для OR нижній	95 % CI для OR верхній
С/С	1,059	0,470	5,076	0,024	2,885	1,148	7,250
Т/С	0,357	0,403	0,784	0,376	1,429	0,649	3,147
Примітка: див. табл. 4.23

Аналіз за фактом паління. У табл. 4.32 подано відомості про розподіл генотипів за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 залежно від факту паління. Розподіл генотипів за вивченим поліморфізмом у курців і тих, хто не палить, істотно не відрізняється серед хворих із ГКС і в контролі.

При порівнянні співвідношення генотипів у контрольній і основній групах відмінностей у частоті алельних варіантів гена GGCX між курцями і тими, хто не палить, не виявлено. Співвідношення між курцями і тими, хто не палить, у хворих із ГКС і в контролі статистично відрізнялося в усіх групах, виділених за ознакою генотипу пацієнтів. Таким чином, паління є доведеним фактором ризику ГКС і асоційоване з ним незалежно від генотипу пацієнтів за поліморфізмами гена VKORC1.

Таблиця 4.32 - Розподіл частоти осіб різних генотипів за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 у контрольній групі та у хворих із ГКС залежно від факту паління
Генотип	Ті, хто не палить (n)	Курці (n)
	контроль	ГКС	контроль	ГКС
Т/Т	67	18	20	14
Т/С	70	26	30	23
С/С	37	20	10	17
	Р1 =0,186	Р1 =0,174
	Р2 =0,409, Р3 =0,961, Р4=0,026, Р5=0,042, Р6=0,016
Примітка: n - кількість осіб; Р1 - значимість відмінностей у розподілі генотипів між контролем і ГКС; Р2 - значимість відмінностей у розподілі генотипів у курців і тих, хто не палить у контролі; Р3 - значимість відмінностей у розподілі генотипів у курців і тих, хто не палить у групах із ГКС; Р4 - значимість відмінностей у частоті осіб-курців і тих, хто не палить із генотипом Т/Т у контрольній групі та групі з ГКС; Р5 - значимість відмінностей у частоті осіб-курців і тих, хто не палить із генотипом Т/С у контрольній групі та групі з ГКС; Р6 - значимість відмінностей у частоті осіб-курців і тих, хто не палить з генотипом С/С у контрольній групі та групі з ГКС

Аналіз за наявністю цукрового діабету. У пацієнтів із ГКС не виявлено зв'язку між поліморфними варіантами гена VKORC1 і цукровим діабетом. На відсутність такої залежності не впливали стать, ІМТ, наявність артеріальної гіпертензії, ДАХ і гіперкоагуляції крові.

Аналіз за наявністю ожиріння. Під час вивчення розподілу алельних варіантів гена VKORC1 у пацієнтів із ГКС зв'язку з розвитком ожиріння для поліморфізму Т2255С не виявлено. Співвідношення генотипів у групах порівняння не відрізнялось і при врахуванні основних факторів ризику ГКС (стать, ІМТ, паління, АГ, ДАХ, ожиріння, ЦД, ГКК).

Аналіз за належністю до стресової професії. Методом логістичної регресії з'ясовано, що у гомозигот за мінорним алелем, що мають стресову професію, ризик гострого коронарного синдрому в 4 рази більший, ніж у гомозигот за основним алелем (табл. 4.33).

Таблиця 4.33 - Аналіз ризику ГКС залежно від генотипу за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 у пацієнтів, що мають стресову професію
Генотип	CR	SE	WS	P	OR	95 % CI для OR нижній	95 % CI для OR верхній
С/С	1,396	0,552	6,403	0,011	4,038	1,370	11,906
Т/С	0,444	0,441	1,015	0,314	1,560	0,657	3,704
Примітка: див. табл. 4.23

Вплив SNP на основні характеристики ГКС. Аналіз даних про зв'язок поліморфізму Т2255С гена VKORC1 з різними клінічними варіантами гострого коронарного синдрому виявив відсутність асоціації досліджуваних SNP із різними клінічними проявами хвороби. Достовірності у розподілі не встановлено і при врахуванні таких факторів ризику, як стать, ІМТ, паління, артеріальна гіпертензія, порушення ліпідного складу і гіперкоагуляція крові, цукровий діабет. Лише у пацієнтів з ожирінням різниця у частоті алельних варіантів у пацієнтів із різними клінічними формами ГКС наближалася до рівня статистичної значимості (Р = 0,054). Всі 12 випадків ангінозної форми ГКС припадали на носіїв Т/Т генотипу.

Відмінності у співвідношенні алельних варіантів за поліморфізмом Т2255С серед пацієнтів із різними формами ГКС не були статистично значимими. Достовірної різниці у розподілі пацієнтів із нестабільною стенокардією, не-Q-інфарктом міокарда, Q- та QS-інфарктами міокарда виявлено не було (Р = 0,821).

Нарешті, нами був вивчений зв'язок між поліморфізмом 2-го інтрону гена VKORC1 і розвитком ускладнень гострого коронарного синдрому. Достовірної різниці у розподілі генотипів між пацієнтами з ускладненнями і тими, хто переніс хворобу без ускладнень, виявлено не було.

4.6 Поліморфізм T2255C гена VKORC1 у хворих з ІАТІ і в контрольній групі

Частоту трьох можливих варіантів генотипу за вивченим поліморфізмом гена VKORС1, а також перевірку відповідності розподілу основного і мінорного алелів рівновазі Харді-Вайнберга подано в табл. 4.34.

Таблиця 4.34 - Частота алельних варіантів і алелів за T2255C поліморфізмом гена VKORC1 у контрольній групі та у хворих з ІАТІ
	Контрольна група, n (%)	Хворі з ІАТІ, n (%)
Гомозиготи T/T	45 (36,3)	43 (25,3)
Гетерозиготи T/C	53 (42,7)	72 (42,4)
Гомозиготи C/C	26 (21,0)	55 (32,4)
T-алель	0,58	0,46
C-алель	0,42	0,54
ч2	1,93	3,76
P	> 0,05	> 0,05
Примітка: n - кількість пацієнтів; ч2 і P відображають відхилення у кожній групі від рівноваги Харді-Вайнберга

Перевірка розподілу генотипів за T2255C поліморфізмом на відповідність закону Харді-Вайнберга показала, що і в контрольній, і в основній групах відхилення від встановленої рівноваги не є статистично значимими. З'ясовано, що співвідношення алелів в обох групах істотно не відрізняється від очікуваних (P>0,05).

Порівняння частоти різних варіантів Т2255С поліморфізму у хворих основної і контрольної груп дало такі результати: співвідношення генотипів Т/Т, Т/С і С/С у групі з ІАТІ 25,3 %, 42,4 %, 32,4 %, а в контролі - 36,3 %, 42,7 %, 21,0 % (рис. 5.8). Показник P, визначений за ч2-критерієм Пірсона, дорівнював 0,043 і свідчив про статистично достовірну різницю у розподілі алельних варіантів гена VKORС1 за поліморфізмом 2-го інтрону у хворих з ІАТІ і практично здорових осіб. Таким чином, гомозиготи за мінорним алелем (С/С) мають більший ризик розвитку ІАТІ, ніж носії основного алеля.

Рисунок 4.10 - Частота алельних варіантів гена VKORC1 за T2255C у хворих з ІАТІ (чорні стовпчики) і в контрольній групі (сірі стовпчики). Р - статистична значимість відмінності показників за ч2-критерієм Пірсона

Методом логістичної регресії підтверджений вплив поліморфних варіантів гена VKORC1 на розвиток ішемічного інсульту. У носіїв С/С генотипу ризик ІАТІ у 2,2 раза більший, ніж у представників генотипу Т/Т (табл. 4.35).



Таблиця 4.35 - Аналіз ризику ІАТІ залежно від генотипу за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1
Генотип	CR	SE	WS	P	OR	95% CI для OR нижній	95% CI для OR верхній
С/С	0,795	0,320	6,184	0,013	2,214	1,183	4,141
Т/С	0,352	0,280	1,582	0,208	1,422	0,822	2,460
Примітка: порівняння проводилося відносно гомозигот за основним алелем (Т/Т); CR - коефіцієнт регресії; SE - стандартна похибка; WS - статистика Вальда; P - статистична значимість; OR - відношення ризику; CI - довірчий інтервал

Аналіз за статтю. При використанні ч2-критерію Пірсона було з'ясовано, що розподіл частоти алельних варіантів за вивченим поліморфізмом в осіб різної статі достовірно не відрізняється.

Проте методом логістичної регресії встановлений зв'язок між Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 та ішемічним інсультом у осіб чоловічої статі. У чоловіків з генотипом С/С ризик розвитку ІАТІ у 2,5 раза більший, ніж у носіїв основного алеля T/T (табл. 4.36).

Таблиця 4.36 - Аналіз ризику ІАТІ залежно від генотипу за Т2255С поліморфізмом гена VKORC1 в осіб чоловічої статі
Генотип	CR	SE	WS	P	OR	95% CI для OR нижній	95% CI для OR верхній
С/С	0,925	0,408	5,148	0,023	2,522	1,134	5,607
Т/С	0,449	0,364	1,519	0,218	1,567	0,767	3,199
Примітка: див. табл. 4.35

Аналіз за антропометричними даними. При порівнянні показників зросту, маси тіла та ІМТ в основній і контрольній групах серед осіб жіночої і чоловічої статей залежно від генотипу пацієнтів за Т2255С поліморфізмом гена VKOR не було виявлено різниці середніх значень вивчених показників і їх залежності від вивчених варіантів генетичного поліморфізму.

Що стосується порівняння між групами, то тут виявлено деякі відмінності антропометричних даних як у жінок, так і у чоловіків. Хворі з ІАТІ жінки, які є гомозиготами за основним (Т/Т) і мінорним алелем (С/С), мають достовірно вищі показники зросту (163,70 ± 1,11 см проти 157,53 ± 2,40 см; Р = 0,013 - для Т/Т генотипу і 161,94 ± 1,20 см проти 153,38 ± 2,40 см; Р = 0,002 - для С/С генотипу), а жінки-гетерозиготи (Т/С) - маси тіла (79,89 ± 2,26 кг проти 71,18 ± 3,05 кг; Р = 0,024) й зросту (164,59 ± 1,03 см проти 155,65 ± 1,47 см; Р <0,001), ніж практично здорові жінки.

У чоловіків з ІАТІ, представників С/С генотипу, показники зросту й маси тіла, а у гетерозигот (Т/С) тільки зросту були достовірно вищими, ніж у відповідному контролі.

Поділ кожної з двох груп - дослідної і контрольної - на дві підгрупи залежно від величини ІМТ дав можливість проаналізувати вплив поліморфних варіантів гена VKORС1 на розвиток ІАТІ у осіб з нормальним і підвищеним рівням...