Зв'язок алельного поліморфізму "генів ектопічної кальцифікації" з розвитком поширених серцево-судинних хвороб та їх ускладнень

Розподіл генотипів за вивченим поліморфізмом у курців істотно не відрізняється серед хворих з ІАТІ і в контролі. А серед тих, хто не палить співвідношення у групах порівняння достовірно різне. Серед хворих із ІАТІ з генотипом Т/Т було 24,2 %, Т/С - 44,2 %, С/С - 31,6 %, а в контролі відповідно - 36,6 %, 46,2 %, 17,2 % (Р = 0,029). Таким чином, серед осіб, які не палять ризик розвитку ІАТІ більший у представників С/С генотипу. При порівнянні співвідношення генотипів у контрольній і основній групах відмінностей у частоті алельних варіантів гена VKORC1 між курцями і тими, хто не палить, не виявлено. Співвідношення між курцями і тими, хто не палить, у хворих з ІАТІ і в контролі статистично не відрізнялося в усіх групах, виділених за ознакою генотипу пацієнтів.

Аналіз за наявністю цукрового діабету. Визначення концентрації глюкози натще у хворих з ІАТІ показало, що рівень глюкози крові не залежав від поліморфізму, що вивчався. У пацієнтів із ІАТІ не виявлено зв'язку між поліморфними варіантами гена VKORC1 і цукровим діабетом. На відсутність такої залежності не впливали стать, ІМТ, наявність артеріальної гіпертензії, ДАХ і ГКК.

Аналіз за наявністю ожиріння. Під час вивчення розподілу алельних варіантів гена VKORC1 у пацієнтів з ішемічним інсультом зв'язку з розвитком ожиріння для поліморфізму Т2255С не виявлено. Співвідношення генотипів у групах порівняння не відрізнялося і при урахуванні основних факторів ризику ІАТІ (стать, ІМТ, паління, АГ, ДАХ, ожиріння, ЦД, ГКК).

Методом логістичної регресії виявлений зв'язок між поліморфними варіантами гена VKORC1 та ІАТІ у пацієнтів без ожиріння (табл. 4.41).

Носії генотипу С/С, що не мають ожиріння, у 2,6 раза частіше хворіють на ІАТІ, ніж представники Т/Т генотипу.

Вплив SNP на основні характеристики ІАТІ. Аналіз даних про зв'язок поліморфізму Т2255С гена VKORC1 з різними варіантами ІАТІ свідчить про відсутність асоціації досліджуваних генетичних маркерів з локалізацією атеротромботичного процесу, тяжкістю клінічного перебігу та неврологічними проявами інсульту. Цей висновок був підтверджений і при врахуванні статі пацієнтів та основних факторів ризику ІАТІ (ІМТ, артеріальна гіпертензія, паління, синдром ГКК, порушення ліпідного спектра плазми крові, ожиріння та цукровий діабет).

Не існує зв'язку між Т2255С гена VKORC1 та обсягом уражень головного мозку. Проте аналіз з урахуванням факторів ризику дозволив виявити деякі особливості. У чоловіків, осіб без артеріальної гіпертензії і пацієнтів з ожирінням співвідношення генотипів достовірно відрізняється у групах хворих із різним обсягом уражень головного мозку.

Був доведений вплив Т2255С поліморфізму гена VKORC1 на частоту повторних випадків інсульту (рис. 4.11). Співвідношення гомозигот за основним алелем, гетерозигот і гомозигот за мінорним алелем серед пацієнтів із первинним ІАТІ становило відповідно 18,1 %, 41,0 %, 41,0 %, і серед осіб, що зазнали повторних інсультів, - 36,9 %, 44,6 %, 18,5 % (Р = 0,002).

Рисунок 4.11 - Частота алельних варіантів гена VKORC1 за T2255C у хворих з повторним ІАТІ (чорні стовпчики) і первинним ІАТІ (сірі стовпчики). Р - статистична значимість відмінності показників за ч2-критерієм Пірсона

Таким чином, у гомозигот за основним алелем (Т/Т) ймовірність повторних випадків інсульту більша, ніж у представників інших генотипів. Зв'язок Т2255С поліморфізму гена VKORC1 із частотою повторних випадків інсульту був підтверджений для більшості факторів ризику ІАТІ. Так, у носіїв Т/Т генотипу чоловічої статі (Р = 0,05) (додаток 104), пацієнтів з артеріальною гіпертензією (Р = 0,027), з ІМТ<25 кг/м2 (Р = 0,002), без ознак гіперкоагуляції крові (Р = 0,015), з порушенням ліпідного складу плазми крові (Р = 0,014), осіб без ожиріння (Р = 0,001) і без цукрового діабету (Р = 0,001) ризик повторних інсультів більший, ніж у носіїв інших генотипів.

ВИСНОВКИ

1. Уперше на сучасному методичному рівні отримана інформація про розподіл різних алельних варіантів генів VDR, VKORC1, GGCX у практично здорових представників української популяції.

2. Існує зв'язок між гострим коронарним синдромом (ГКС) і поліморфними варіантами генів VDR (BsmI), GGCX (Arg325Gln) і VKORC1 (Т2255С). Ризик ГКС у гомозигот за мінорним алелем для для BsmI (Р = 0,031), Т2255С (Р = 0,012) і Arg325Gln (Р = 0,037) поліморфізмів приблизно у 2 рази, якщо порівнювати з гомозиготами за основним алелем. Виявлено асоціацію між ішемічним атеротромботичним інсультом (ІАТІ) і поліморфним варіантjм гену VKORC1 (Т2255С). У гомозигот за мінорним алелем С/С (Т2255С поліморфізм) у 2,2 раза, якщо порівнювати з гомозиготами за основним алелем (T/T) (Р = 0,013).

3. Вплив генетичного чинника на розвиток кардіо- і цереброваскулярної патології має статеві особливості. У чоловіків, носіїв B/B генотипу (поліморфізм BsmI гена VDR), ризик ГКС у 2,7 раза вищий, ніж у гомозигот за мінорним алелем (b/b) (Р = 0,013), а в осіб чоловічої статі, які є носіями С/С генотипу (поліморфізм Т2255С гена VKORC1), ризик ІАТІ у 2,5 раза вищий, ніж в осіб із генотипом T/T (Р = 0,023).

4. Виявлено асоціацію ряду досліджених поліморфізмів з деякими факторами ризику ГКС і ІАТІ: індексом маси тіла (ІМТ), артеріальною гіпертензією, палінням, стресовими професіями.

ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬ

Стан серцево-судинної патології та шляхи його покращання в Україні:методичний посібник / В.М. Коваленко. - К.: Віпол, 2003. - 45 с.

Luo G. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein /G.Luo, P.Ducy, M.D.McKee [et al.] // Nature. - 1997. -Vol.386. - P. 78-81.

Braunwald E. Shattuck Lecture - cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities /E.Braunwald // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol.337. - P. 1360-1369.

Liganded VDR induces CYP3A4 in small intestinal and colon cancer cells via DR3 and ER6 vitamin D responsive elements / P.D. Thompson, P.W. Jurutka, G.K. Whitfield [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. - Vol. 299. - P.730-738.

Erbel R. Clinical significance of coronary calcification / R. Erbel, A. Schmermund // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol.24. - P. 172.

Proudfoot D. Molecular mechanisms mediating vascular calcification: role of matrix Gla protein / D. Proudfoot, C.M. Shanahan// Nephrology (Carlton).-2006. - Vol.11. - P. 455-461.

Towler D.A. Inorganic pyrophosphate. A paracrine regulator of vascular calcification and smooth muscle phenotype / D.A. Towler // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol.25 - P. 651-654.

Fraser J.D. Induction of matrix Gla protein synthesis during prolonged 1,25-dihydroxyvitamin D3 treatment of osteosarcoma cells /J.D.Fraser, P.A.Price // Calcif. Tissue Int. - 1990. - Vol.46. - P. 270-279.

Transcriptional regulation of matrix Gla protein / A. Farzaneh-Far, P.L. Weissberg, D. Proudfoot [et al.] // Z. Kardiol. - 2001. - Vol.90, №3. - P. 38-42.

Holick M.F. Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical application. In Favus M.J. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism / M.F. Holick, M. Garabedian // DC: Americal Society for Bone and Mineral Research. - 2006. - P. 129-136.

Holick M.F. Vitamin D. Importance in the prevention of cancer, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis / M.F. Holick // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol.79. - P. 362-371.

Berg J.M. Zinc finger domains: hypotheses and current knowledge / J.M. Berg // Annu. Rev. Biophys. Chem. - 1990. - Vol.19. - P. 405-421.

Shaffer P.L. Characterization of transcriptional activation and DNA-binding functions in the hinge region of the vitamin D receptor / P.L. Shaffer, D. P. McDonnell, D.T. Gewirth // Biochemistry.- 2005. - Vol.44, №7. - P. 2678-2685.

Transcriptional activation and dimerization functions in the human vitamin D receptor / C.H. Jin, S.A. Kerner, M.H. Hong [et al.] // Mol. Endocrinol. - 1996. - Vol.10. - P. 945-957.

Kim S. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates cyclic vitamin D receptor/retinoid X receptor DNA-binding, co-activator recruitment, and histone acetylation in intact osteoblasts /S. Kim, N.K. Shevde, J.W. Pike //

J. Bone Miner. Res. - 2005. - Vol.20, №2. - Р. 305-317.

Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma-carboxyglutamic acid (Gla) protein: undercarboxylated matrix Gla protein as marker for vascular calcification / L.J. Schurgers, K.J. Teunissen, M.H. Knapen [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol.25. - P. 1629-1633.

Molecular structure, chromosome assignment, and promoter organization of the human matrix Gla protein gene / L. Cancela, C.L. Hsiehg, U. Francket [et al.] // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol.265. - P. 15040-15048.

Carlisle T.L.Vitamin K-dependent carboxylase: subcellular location of the carboxylase and enzymes involved in vitamin K metabolism in rat liver / T.L. Carlisle, J.W. Suttie // Biochemistry. - 1980. - Vol.19. - P. 1161-1167.

Presnell S.R. The vitamin K-dependent carboxylase /S.R. Presnell, W. Stafford // Thromb. Haemost. - 2002. - Vol.87, №6. - P. 937-946.

Vermeer C. Gamma-carboxyglutamate-containing proteins and the vitamin K-dependent carboxylase / C. Vermeer // Biochem J. - 1990. - Vol.266. - P. 625-636.

Esmon CT. A new carboxylation reaction. The vitamin K-dependent incorporation of H-14-CO3- into prothrombin / C.T. Esmon, J.A. Sadowski, J.W.Suttie // J. Biol. Chem. - 1975. - Vol.250. - P. 4744-4748.

Suttie J.W. Vitamin K-dependent carboxylase. Development of a peptide substrate / J.W. Suttie, J.M.Hageman // J. Biol. Chem. - 1976. - Vol.251. - P. 5827-5830.

Buchthal S.A. Vitamin K-dependent carboxylation of glutamate residues to carboxyglutamate in microsomes from spleen and testes: comparison with liver, lung and kidney / S.A.Buchthal, R.G.Bell// Biochemistry. - 1983. - Vol.22. - P. 1077-1082.

A topological study of the human gamma-glutamyl carboxylase / J.K.Tie, S.M. Wu, D.Y. Jin [et al.] // Blood. - 2000. - Vol.96. - P. 973-978.

Pan L.C. The propeptide of rat bone gamma-carboxyglutamic acid protein shares homology with other vitamin K-dependent protein precursors / L.C. Pan, P.A. Price // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1985. - Vol.82. - P. 6109-6113.

Handford P.A. Protein engineering of the propeptide of human factor IX /

P.A. Handford, P.R. Winship, G.G.Brownlee // Protein Eng.- 1991. - Vol.4. - P. 319-323.

Vitamin K epoxidereductase complex subunit 1 (VKORC1): The key protein of the vitamin K cycle / J. Oldenburg, C.G. Bevans, C.R. Muller [et al.] // Antioxid. Redox Signal. - 2006. - Vol.8 - P. 347-353.

Masterjohn C. Vitamin D toxicity redefined: vitamin K and the molecular mechanism / C. Masterjohn// Med. Hypoth. - 2007. - Vol.68. - P. 1026-1034.

Characterization and purification of the vitamin K 2,3 epoxide reductases system from rat liver / L. A. Begent, A.P. Hill, G.B. Steventon [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. - 2001. - Vol.53 - P. 481-486.

Purified vitamin K epoxide reductase alone is sufficient for conversion of vitamin K epoxide to vitamin K and vitamin K to vitamin KH2 / P.H. Chu, T.Y. Huang, J. Williams [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol.103. - P. 19308-19313.

Wajih N. The inhibitory effect of calumenin on the vitamin K-dependent gamma-carboxylation system. Characterization of the system in normal and warfarin-resistant rats / N.Wajih, D.C.Sane, S.M. Hutson // J. Biol. Chem.- 2004.- Vol. 279.- P. 276-283.

The inhibitory effect of calumenin on the vitamin K-dependent gamma-carboxylation system. Characterization of the system in normal and warfarin-resistant rats / N. Wajih, D.C. Sane, S.M. Hutson [et al.] // J. Biol. Chem.- 2004. - Vol.279. - P. 276-283.

Two hereditary defects related to vitamin D metabolism map to the same region of human chromosome 12q13-14. / M. Labuda, T.M. Fujiwara,M.V. Ross [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 1992. - Vol. 7. - P. 1447-1453.

Multiple promoters direct the tissue-specific expression of novel N-terminal variant human vitamin D receptor gene transcripts / L.A. Crofts,M.S. Hancock, N.A. Morrison [et al.] // PNAS. - 1998. - Vol.95, №18. - P.10529-10534.

At least three promoters direct expression of the mouse glucocorticoid receptor gene / U.Strahle, A.Schmidt,G. Kelsy [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol.89. - P. 6731-6735.

Risk conferred by FokI polymorphism of vitamin D receptor (VDR) gene for essential hypertension / N.Swapna, U.M.Vamsi, G.Usha [et al.] // Indian J. Hum. Genet. - 2011. - Vol.17, №3. - P.201-206.

Vitamin D receptor gene BsmI polymorphism correlates with erbB-2/HER-2 expression in human rectal cancer / G. Speer, O. Dworak, K. Cseh [et al.] // Oncology. - 2000. - Vol.58, №3. - P.242-247.

ApaI dimorphism at the human vitamin-D receptor gene locus /J.H.Faraco, N.A.Morrison, A.Baker [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2001. - Vol.17, №5. - P. 2150.

Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles / N.A. Morrison,J.C. Qi,A.P. Tokita [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 367. - P. 284-287.

Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with obesity in type 2 diabetic subjects with early age of onset / W.Z. Ye, A.F. Reis, D. Dubois-Laforgue [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2001. - Vol.145, №2. - P.181-186.

Regulatory region polymorphisms of vitamin D receptor gene in pulmonary tuberculosis patients and normal healthy subjects of south India / P. Selvaraj, K. Alagarasu, M. Harishankar [et al.] // Int. J. of Immunogenetics. - 2008. - Vol.35, №3. - P. 251-254.

Vitamin D receptor gene polymorphisms in relation to vitamin D related disease states / A.G. Uitterlinden, Y. Fang, J.B.J. van Meurs [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2004. - Vol.89. - P. 187-193.

The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis / J.R. Ortlepp, R. Hoffmann, F. Ohme [et al.] // Heart. - 2001. - Vol.85, №6. - P. 635-638.

VKORC1 haplotypes and their impact on the inter-individual and interethnical variability of oral anticoagulation / C. Geisen, M. Watzka, K. Sittinger [et al.] // Thromb. Haemost. - 2005. - Vol.94. - P.773-779.

A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity / H. Yuan, J. Chen, M. Lee [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2005.- Vol.14. - P.1745-1751.

Regulatory polymorphism in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) affects gene expression and warfarin dose requirement / D. Wang, H. Chen, K.M. Momary [et al.] // Blood. - 2008. - Vol.112. - P.1013-1021.

Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose / M.J.Rieder, A.P. Reiner, B.F. Gage [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005.-Vol.352. - P.2285-2293. ген однонуклеотидний поліморфізм полімеразний

VKORC1 polymorphism, haplotypes and gaplotype groops of warfarin dose amoung affrican-americans and european americans / N.A. Limda,T.M. Beasley, M.R. Crowley [et al.] // Farmacol. Genomics. - 2008.- Vol.9. - P.1445-1458.

A C1173T Dimorphism in the VKORC1 Gene Determines Coumarin Sensitivity and Bleeding Risk / P. H.Reitsma, J. F.Heijden, A. P.Groot [et al.] // PLoS Med. - 2005.- Vol.2. - P. 312-316.

Vitamin K Epoxide Reductase Complex Subunit 1 (VKORC1) Polymorphism and Aortic Calcification / M. Teichert, L.E. Visser, R.H.N. van Schaik [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol.28. - P.771-776.

VKORC1 Haplotypes Are Associated With Arterial Vascular Diseases (Stroke, Coronary Heart Disease, and Aortic Dissection / Y. Wang, Z. Weili, Y. Zhang [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol.113. - P.1615-1621.

Lack of association between variants in the VKORC1 gene and cerebrovascular or coronary heart disease / R. Lemmens, S. Abboud, L. Vanhees [et al.] // Thromb. Haemost. - 2008. - Vol.12. - P. 2220-2223.

Genomic Sequence and Transcription Start Site for the Human g-Glutamyl Carboxylase / S.M. Wu, D.W. Stafford, L.D. Frazier [et al.] // Blood. - 1997. - Vol.89. - P. 4058-4062.

Vansant G. The consensus sequence of a major Alu subfamily contains a functional retinoic acid response element / G. Vansant, W.F. Reynolds // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol.92. - P. 8229-8231.

Rieder M.J. г-Glutamyl carboxylase (GGCX) tag SNPs have limited utility for predicting warfarin maintenance dose / M.J. Rieder, A.P. Reiner, A.E. Rettie //J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol.5. - P. 2227-2234.

Association of pharmacokinetic (CYP2C9) and pharmacodynamic (factors II, VII, IX, and X; proteins S and C; and gamma-glutamyl carboxylase) gene variants with warfarin sensitivity / E.Shikata, I. Ieiri, S. Ishiguro [et al.] // Blood. - 2004. - Vol.103. - P. 2630-2635.

Размещено на Allbest.ru