Комплексна діагностика та лікування плоскоклітинних дисплазій епітелію шийки матки

Примітка: - різниця показників у контрольній та основній групах достовірна (р<0,05);

- різниця показників в основній та І-ій групах достовірна

Ф<0,05);

А - різниця показників в основній та П-ій групах достовірна

(p<0,05);різниця показників у контрольній та І-ій групах достовірна

(p<0,05);

різниця показників у контрольній та П-ій групах достовірна (p<0,05);

різниця показників у І-ій та П-ій групах достовірна ф<0,05).

Аналіз наведених даних свідчить про те, що через три місяці після хірургічного лікування ЛШМ і застосування Генферону в післяопераційному періоді ми спостерігаємо достовірну нормалізацію рівнів імуноглобулінів класів А, G та sIgA порівняно із показниками у хворих. Отримані нами результати показують також, що вони практично не відрізнялися від аналогічних показників у здорових жінок у фазі секреції, що можна розцінювати як результат нормалізації проникності судинних стінок таздатності епітелію цервікального каналу шийки матки продукувати секреторний компоненту після проведеної терапії. На зникнення запальних і диспластичних процесів у шийці матки і піхві вказує повна відсутність у змивах імуноглобулінів класу М у I-шій групі (лікування АПА) і незначні їхні показники у П-гій групі (лікування кріохірургічним методом).

Отже, отримані нами результати через 3 місяці після терапії ЛШМ методами АПА та кріохірургії з наступним використанням Генферону вказують на позитивний вплив вказаних методів лікування на стан місцевого імунітету шийки матки. Позитивні зсуви показників місцевого імунітету у пацієнток після хірургічного втручання можна пояснити повним загоєнням вогнища аргонового та кріонекрозу на 6-ому-8-ому тижні після операції.

Виявлену нами тенденцію до більш позитивних змін в концентраціях імуноглобулінів через один та три місяці після лікування методом АПА можна пояснити коротшими термінами (на один-два тижні) епітелізації вогнища аргонового некрозу, порівняно із кріохірургічним.

Причиною нормалізації показників місцевого імунітету слід вважати також отримані нами результати бактеріологічних досліджень, які були виконані через три місяці після лікування. За результатами наших бактеріологічних досліджень виявлено відсутність мікробних асоціацій, Lactobacillus species знайдені нами після лікування у 96,0% і 92,0% пацієнток відповідно в I-ій і П-ій групах, а Bifidobacterium species були виявлені в 12 ,0% і 14,0% випадків.

РОЗДІЛ VI

Лейкоплакія посідає особливе місце в структурі захворювань шийки матки, частота якої становить 5,2%, а в жінок із порушеннями менструального ціклу цей відсоток становить 12-13%. Злоякісна трансформація лейкоплакіївиникає у 31,6% хворих, інфікованих ВПЛ. Дані про частоту лейкоплакії в структурі захворювань шийки матки суперечливі. Деякі дослідники відзначають високу частоту даного захворювання - від 11,7 до 12,5% [52; 196; 228].

За даними А.І. Новікова (2002), частота ЛШМ становить 1,1%, а в структурі захворювань шийки матки на її частку припадає 5,2%. І хоча ця патологія трапляється не часто, злоякісна трансформація багатошарового плаского епітелію, за даними Т.Ф. Татарчук (2013), спостерігається у 31,6% хворих ЛШМ, у цьому зв'язку своєчасна діагностика та лікування даного захворювання є важливим заходом профілактики та зниження захворюваності раком шийки матки.

Плоскоклітинні дисплазії (лейкоплакії) мають свої етіопатогенетичні особливості, труднощі в діагностиці та лікуванні, а також які досить часто рецидивують і малігнізуються [2, 4, 5]. Виникнення та прогресування плоскоклітинних дисплазій безпосередньо пов'язують з інфекційними чинниками і передусім з високоонкогенними штамами вирусу папілломи людини [1, 6].

Дані наукової літератури свідчать про те, що ЛШМ вимагає вироблення послідовної лікарської тактики, що забезпечує етапність методів обстеження та лікування і грунтується на всебічному аналізі отриманих даних. Сучасний арсенал діагностичних, терапевтичних та хірургічних методик дозволяє вибрати оптимальний підхід до кожного клінічного випадку. Досягнення медичної науки за умілого їх використання здатні максимально підвищити ефективність діагностики та лікування дисплазії шийки матки.

Отже, у вітчизняній та зарубіжній літературі є лише деякі відомості про окремі ланки гормональних порушень за ЛШМ. Особливості імунного гомеостазу, їх зв'язку з гормональними порушеннями при ЛШМ в доступних літературних джерелах не висвітлені.

Представляє інтерес взаємозв'язок між мікробіоценозом піхви і станом епітелію оболонки шийки матки. У літературі останніх років наведено дані про можливу участь у патогенезі неоплазії шийки матки інфекційного фактора, що обумовлено зростанням запальних захворювань жіночих статевих органів [7; 161; 225; 251].

Єдність організму як складної системи, що перебуває під впливом різних факторів зовнішнього і внутрішнього середовища, пояснює необхідність комплексного вивчення порушень в системі, їх взаємного впливу на розвиток патологічного процесу в шийці матки. Уява про взаємозв'язок стану мікробіоценозу, імунного та гормонального гомеостазу за наявності ЛШМ відкриває можливості для розробки нових підходів до лікувально-реабілітаційних заходів жінок із зазначеною патологією.

Слід зауважити, що ширші дослідження патогенезу захворювання і, зокрема, механізмів регуляції апоптозу, стану місцевого імунітету і екосистеми піхви можуть сприяти розумінню патологічних станів репродуктивної системи, що, у свою чергу, може стати могутньою терапевтичною стратегією майбутнього в плані впливу на патогенетичному шляху ЛШМ на клітинному і субклітинному рівнях. Такі дослідження допоможуть відкрити нові перспективи в розширенні лікувальної тактики й оцінці її ефективності, тобто наблизитися до рішення найважчих завдань етіологічного розуміння плоскоклітинних дисплазій шийки матки і можливостей їхньої профілактики.

Ретельний аналіз літературних джерез показав, що свого рішення потребують питання пошуку шляхів підвищення ефективності лікування ЛШМ, а також профілактики рецидивів захворювання. Для цього перспективним є застосування сучасних методів хірургічного лікування ЛШМ у комплексі із місцевою протизапальною, антибактеріальною, противірусною і імуностимулювальною терапією. При цьому необхідно враховувати, що місцева терапія має бути різноспрямованою, а саме мати широкий антимікробний і противірусний спектр, сприяти проникненню антибактеріальних засобів у тканини матки й її додатків, покращувати репаративні процеси і підвищувати захисні сили організму.

Саме томуметою нашого дослідженнястало підвищення ефективності лікування та реабілітації хворих із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки на підставі результатів вивчення клініко-лабораторних змін і вдосконалення методів лікування даних пацієнток.

Для досягнення мети дослідження ми вирішили провести клініко- лабораторні дослідження до та після удосконалення лікувально- профілактичних підходів до ведення пацієнток із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки:

1. Визначити стан соматичного здоров'я та особливості акушерського і гінекологічного анамнезу у хворих із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки.

2. Дослідити кольпоскопічні, кольпоцитологічні та цито-морфологічні показники у хворих із лейкоплакіями шийки матки.

3. Дослідити діагностичну значущість деяких імуногістохімічних маркерів у разі плоскоклітинних дисплазій шийки матки.

4. Вивчити показники мікроекології піхви та стан місцевого гуморального імунітету в досліджуваних пацієнток.

5. Розробити, впровадити в клінічну практику та оцінити ефективність патогенетично обґрунтованих підходів до діагностики, лікування та профілактики рецидивів плоскоклітинних дисплазій шийки матки.

У першу чергу ми вирішили у сучасних умовах вивчити анамнестичні та клінічні особливості стану здоров'я хворих із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки, а також визначити в них наявні фактори ризику виникнення даної патології.

За нашими даними хворі із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки це молоді, репродуктивного і працездатного віку (середній вік обстежених жінок становить 29,2 ± 5,1 років)жінки у яких має місце підвищений інфекційний статус за частотою дитячих інфекцій та запальних захворювань жовчного міхура та нирок.

В етіопатогенезі плоскоклітинних дисплазій шийки матки мають значення соматичні, переважно ендокринні та запальні захворювання, несвоєчасний початок (раннє і пізнє менархе) і порушення менструального циклу (нерегулярні менструації), аборти, запальні захворювання додатків матки, троє і більше пологів, ускладнені пологи та оперативні розродження через природні статеві шляхи (акушерськи щипці, вакуум-екстрація плода), хірургічні методи лікування шийки матки.

Результати наших досліджень підтвердили дані С.І. Жук та співавт. (2012), А.ЄШульженко, І.М.Зуйкової (2012), про те, що характерними клінічними проявами ЛШМ є порушення менструального циклу: нерегулярний цикл, альгоменорея, кровомазання в перед- та постменструальному періоді, синдром передменструального напруження та сексуальні порушення, наявність передпухлинних захворювань матки (аденомиоз, лейоміома) та ендометрію (гіперпластичні захворювання, поліпоз).

Нами підтверджена висока діагностична значущість проби з отцтовою кислотою та проби Шилера в діагностиці плоскоклітинних дисплазій шийки матки, оскільки частоту позитивних реакцій за цими пробами ми відзначали в 98,0% і 100,0% випадків їх виконання.

Під час досліджень переважали кольпоскопічні картини, які зараховують до передпухлинних форм патології шийки матки. Частіше за все ми діагностували «поля» дисплазії (50,0%) та папілярну зонудисплазії (52,0%). Передпухлинна зона трансформації діагностована у 46,0%, а проліферуюча лейкоплакія в 35,0% випадків. Атипові судини виявлено в кожної десятої пацієнтки.

Особливу увагу слід звернути на те, що для плоскоклітинних дисплазій шийки матки було характерним одномоментне (в 72,0% випадках) виявлення в однієї пацієнтки двох і більше кольпоскопічних картин. Частіше за все сполучення картин було у пацієнток, де ЛШМ виникла після попереднього хірургічного лікування патологічних змін шийки матки, що можна розглядати як результат патологічних процесів метаплазії та дисплазії циліндричного й багатошарового щільного епітелію шийки матки.

Результати цитологічних досліджень пацієнток із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки показали, що достатньо часто (у 7,5,0% випадків) в пацієнток із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки цитологічне дослідження дає заключення тип I. Цей факт необхідно взяти до уваги і в питаннях визначення з лікувальною тактикою враховувати дані кольпоскопії, патоморфології, мікробіології вмісту піхви.

За результатами нашіх досліджень майже у кожної п'ятої пацієнтки цитологічно виявляється тип II - запальний процес, що свідчить про провідну роль інфекції в етіопатогенезі плоскоклітинних дисплазій шийки матки і необхідність враховувати даний факт під час вибору методу лікування, а також про необхідність проведення антибактеріальної і противірусної терапії до та після хірургічного втручання.

Серед цитологічних висновків у хворих із ЛШМ переважали тип III, дисплазія шийки матки легкого та середнього ступеня тяжкості (70,0%) і запальний процес. Під час цитологічного дослідження мазків з поверхні екзоцервіксу визначались змінені клітини - койлоцити. Ядра клітин були пікнотичні, з вираженим гіперхроматозом. У мазках визначались двох- та багатоядерні клітини, а також дискератиноцити - епітеліальні клітини з різним ступенем ороговіння. У слизових тяжах визначалась підвищена кількість лейкоцитів, виявлялися клітини циліндричного епітелію з ознаками проліферації, поодинокі та у скупченні великі метаплазовані епітеліальні клітини.У 30,0% пацієнток була діагностована СШ-ІІ і СШ-ІІІ, з приводу чого була проведена біопсія шийки матки.

Результати кольпоскопічних і цитологічних досліджень хворих на плоскоклітинні дисплазії шийки матки дозволяють дійти до висновку про необхідність ретельного обстеження і подальшого лікування пацієнток з даною патологією.

За нашими данимидо морфологічних та імуногістохімічних маркерів плоскоклітинних дисплазій шийки маткислідвідноситипотовщення покровного епітелію, наявність рогового шару на поверхні епиітелію, наявність зерністого шару під роговим (2-3 ряди клітин з базофільними гранулами), проліферацію базального шару епітелію та лімфоїдну інфільтрацію підепітеліальної сполучної тканини. У біоптатах переважають виразні дистрофічні процеси в підлеглій стромі, які проявлялися атрофією судин (у 75,0% випадках), переважно венозних, стінки артеріальних судин були потовщені і склерозовані (16,7%).

Характерним для дисплазій плоскоклітинного епітелію шийки матки середнього і тяжкого ступеня є виражена атипія клітин, в підлеглій тканині визначаються лімфоїдні інфільтрати. Зовнішні шари епітеліального пласту продукують рогові маси, які маскують атипові зміни. Клінічно та кольпоскопічно таку картину можна розцінити як звичайну лейкоплакію, це диктує необхідність проведення біопсійного дослідження.

Нами зазначено, що в разі вірусного ураження ектоцервіксу у біопсійному матеріалі виявляється утворення рогової речовини не на поверхні епітеліального пласту, а в товщі. Такі зміни трактувалися як паракератоз. Зазвичай цей феномен супроводжувався койлоцитозом, гіперплазією і дисплазією плаского епітелію.

Отримані нами результати імуногістохімічних досліджень вказують на те, що у пацієнток з дисплазіями шийки матки встановлено нерівномірність експресії онкомаркера СЕА. Наявність експресії СЕА необхідно враховувати під час вибору лікувальної тактики у пацієнток з ендометріозом ектоцервікса і дисплазіями шийки матки.

Серед гістохімічних маркерів особливу увагу слід звернути на зниження експресії рецепторів апоптозу Fas (Apo-1/CD95) у хворих із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки. Зниження експресії рецепторів апоптозу є причиною зниження елімінації пошкоджених клітин епітелію шийки матки, що спричиняє їх надлишкове накопичення й проліферацію.

Зниження експресії гістохімічного маркеру апоптоза Fas (Apo-1/CD95) і наявність позитивної експресії онкомаркера СЕА в епітеліальних структурах шийки матки у пацієнток із плоскоклітинними дисплазіями є фактором ризику виникнення раку й її слід вважати показанням для хірургічного лікування даної патології.

Вважаємо за доцільне проведення кольпоцитологічних досліджень у пацієнток із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки. На це вказують отримані нами результати, які показали, що у даних пацієнток формуються зміни показників гормональної насиченості органів-мішеней, а саме - у слизовій оболонці піхви, які проявляються ознаками гіперестрогенії в овуляторній і прогестероновій фазах менструального циклу. Такий висновок підтверджується отриманними результатами, а саме у пацієнток із плоскоклітинними дисплазіями шийки маткив середині менструального циклу показники ІД вказують на достовірне підвищення естрогенного насичення організму із збереженням нижчих, порівняно зі здоровими жінками, пікових концент. Зазначене підтверджено значним переважанням у мазках відсотка поверхневих клітин над проміжними в середині менструального циклу (відповідно 61,3±3,8 і 38,7±3,8) і достовірно вищим (р<0,05) показником поверхневих клітин у хворих жінок (42,2±4,1), порівняно зі здоровими (18,9±3,8) у другу фазу циклу (рис. 4.20, 4.21).

У літературних джерелах існують дані про зміни місцевого имунітету у пацієнток із ЛШ55М [54; 55; 266] і дисплазіями шийки матки на тлі інфікування ВПЛ [158]. Ми вперше вивчили показники гуморального імунітету у пацієнток із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки на тлі інфікування ВПЛ і засвідчили у таких хворих втрачається залежність продукуваня IgIg від фази менструального циклу. Концентраций' IgIg сироваткового походження (IgA и IgG) були однаково високими в усіх фазах менструального циклу. При цьому слід відзначити достовірний рост IgG у фазі овуляції. В усіх трьох фазах були визначені значні рівні IgM. Означені зміни ми трактували як відповідну реакцію лімфоїдної тканини шийки матки на антигенну стимуляцію мікрофлори і значне підвищення проникненості стінок кровоносних судин шийки матки за наявності передпухлинного і запального процесу в шийці матки. Втрата циклічності змін концентрацій імуноглобулінів може призводити до порушення репродуктивного здоров'я жінок і виникнення умов для трансформації патологічного процесу в рак шийки матки.

Виявлено значне зниження концентрації sIgA, що свідчить про порушення процесів синтезу секреторного компонента епітеліальними клітинами цервікального каналу. Причиною цього порушення є негативний вплив запального (бактеріальне і вірусне ураження) і диспластичного процесу на епітелій.

Нами встановлено, що бактеріоскопічно у хворих із ЛШМвиявляється III-й і IV-й ступінь чистоти і в 90,0% випадків лужна реакція вагінального вмісту (рН 5,7-5,9), у 33,0% випадків виявляються ознаки бактеріального вагінозу.

Результати бактеріологічного аналізу піхвового вмісту у пацієнток із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки показали переважання помірного (10 - 10 КУО/мл) і надлишкового (>10 КУО/мл) рівня загальної бактеріальної маси, зниження частоти виділення представників облігатного бактеріоценозу піхви (лакто- і біфідобактерій). Повна відсутність лактобацил відзначена у 89,0%, а біфідобактерій у 95,0% пацієнток.

Разом із цим виявлений широкий спектр представників умовно- патогенної флори, аеробних мікроорганізмів (ентерококи, золотистий стафілокок, ентеробактерії) і анаеробів. Слід також звернути увагу на той факт, що в обстежених спостерігали значну (29,0% обстежених) контамінацію дріжджовими грибами роду CandMa.

Ми визначили значну роль найпростіших в етіології плоскоклітинних дисплазій шийки матки. Методом ПЛР ми виявили переважання таких збудників, як Ureaplasmaur. (13,0%), Micoplasma hominis (4,0%) Micoplasmavag. (8,0%). У 8,0% і 7,0% випадків діагностовано відповідно Chlamidiatr. і Trichamonasvag.

У пацієнток із ЛШМ частіше за усе діагностується інфікування ВПЛ високоонкогенними типами окремо (50,0% випадків) і в сполученні з низькоонкогенними типами (41,0% випадків), що становив в суммі 91,0% хворих. Тільки в 9,0% випадків ми діагностували плоскоклітинні дисплазії шийки макти у сполученні з низькоонкогенними типами ВПЛ. ВПЛ у 40,0% випадках асоціюються з молікутами та облігатними внутрішньоклітинними паразитами.

Отже, отримані нами результати клініко-анамнестичного, микробіологічного, імунологічного, кольпоскопічного, цитоморфологічного, імуногістохімічного обстеження дозволили запропонувати патогенетично обгрунтовані підходи до лікування і профілактики рецидивів плоскоклітинних дисплазій шийки матки. У першу чергу ми вирішили застосувати хірургічні (деструктивні) методики впливу на вогнище дисплазії в шийці матки - АПА або кріохірургія. Деструктивні методи дозволяють знищити вогнище дисплазії і клітини в яких перебувають збудники диспластичного процесу (низько і високоонкогенні ВПЛ). Наступна місцева терапія з застосуванням противірусного, антибактеріального, імуностимулювального і ранозагоювального препарату призводить до знищення ВПЛ і унеможливлює його повторну контамінацію в епітеліальні клітини під час процесу регенерації. Місцева терапія сприяє поновленню єкосистеми піхви, епітелізації вогнища АПА чи кріонекрозу, що сприяє відновленню показників місцевого імунітету. Одночасне застосування препаратів для регуляції менструального циклу повинно було відновити гормональний гомеостаз організму, у тому числі і в органах мішенях, що також сприяє відновленню місцевого імунітету в шийці матки.

Ефективність проведеної терапії оцінювали через один і три місяці після АПА та кріохірургії плоскоклітинних дисплазій шийки матки. Для визначення критеріїв ефективності і порівняння затосованих методів лікування патології шийки матки ми провели клініко-кольпоскопічне, цитологічне,бактеріоскопічне і бактеріологічне дослідження піхвового вмісту, визначили гормональні зміни в організмі пацієнток за показниками кольпоцитології та показники місцевого імунітету шийки матки.

Визначення термінів повної епітелізації показало, що у пацієнток 1-ої групи, де використовували АПА для лікування плоскоклітинних дисплазій, епітелізація відбувається в більшості випадків на один тиждень швидше ніж після кріохірургічного втручання.

Повний клініко-лабораторний эфект був досягнутий в 97,0% випадків після застосування комплексної терапії, де в якості хірургічного метода застосовано АПА. Елімінацію ВПЛ ми спостерігали також у 97,0% випадків. В трьох випадках ми діагностували рецидив лейкоплакії шийки матки без сполучення з бактеріальним вагінозом.

Ефективність лікування у разі застосування кріохірургії склала 82,0%. Кольпоскопічно рецидив проявлявся картинами, які характерні для плоскоклітинних дисплазій шийки матки (ацетобілий і йоднегативний епітелій, папіллярна зона дисплазії, проста лейкоплакія та ін.).

Аналіз даних кольпоцитологічного дослідження через три місяціпісля застосування АПА і кріохірургії вказував на відсутність негативного впливу застосованих методів лікування на показники ІД, КПІ і ЕІі позитивний вплив Дисменорму на показники гормональної насиченості епітелію піхви. На це вказуює тенденція до нормалізації показників ІД, КПІ і ЕІ в фазі овуляції і їхня достовірна нормалізація на 21-шу добу менструального циклу, що свідчить про ліквідацію ознак гіперестрогенії в овуляторній і прогестероновій фазах менструального циклу в пацієнток із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки.

За результатами бактеріоскопічного дослідження вагінальних мазків у переважної більшості пацієнток (96,0% у I-ій і 92,0% у II-ій групі) ми виявили I-й і II-й ступінь чистоти вагінальної флори. Реакція виділень у 90,0% випадків була кисла(рН вагінального вмісту становила 4,0-4,5), у решті - нейтральна. У 4,0% випадків I-ої і в 8,0% II-ої групи бактеріоскопічне дослідження вагінального мазка показало наявність «ключових клітин», переважання епітеліальних клітин над лейкоцитами, відсутність лактобацил у полі зору, що свідчило про наявність бактеріального вагінозу.

Мікробіологічні дослідження якісного і кількісного складу мікрофлори піхвового вмісту через три місяці після лікування показали суттєве зменшення загальної бактеріальної маси порівняно із хворими жінками. Аналіз отриманих даних показав переважання скудного (>10 КУО/мл) і помірного (10 - 10 КУО/мл)рівня загальної бактеріальної маси.

Через три місяці після хірургічного лікування із наступним застосуванням Генферону та відновлення мікроекології піхви препаратами, що містять лактобактерії, в піхвовому секреті за частотою виявлення переважають такі аеробні збудники, як Staphylococcus epidermidis (6,0% і 14,0% відповідно в I-ій і II-ій групах) таЕ^егососс^ (4,0% і 8,0% відповідно в I-ій і II-ій групах 19,0%).

Зареєстровано збільшення частоти виявлення представників облігатного бактеріоценозу піхви (лактобактерій). Повна відсутність лактобацил відзначена у 4,0% пацієнток I-ої та в 8,0% II-ої групи.

Разом із цим виявлено зменшення спектру представників умовно- патогенної флори, аеробних мікроорганізмів (ентерококи, золотистий стафілокок, ентеробактерії) і анаеробів. Частіше за усе виявляють такі збудники, як Gardnerella vaginalis (4,0% і 8,0%, відповідно в I-ій та II-ій групах), Enterobacteriumspp. (8,0% і 6,0%, відповідно в I-ій та II-ій групах), Bacteroides species (16,0%), Staphylococcus spp. (14,0%), Peptococcus species (4,0% і 6,0%, відповідно в I-ій та II-ій групах). Bifidobacterium species виявлено більш ніж у 2 рази частіше, порівняно з даними до лікування, що вказувало на нормалізацію екології піхви.

Слід також звернути увагу на той факт, що в обстежених спостерігали значне зменшення (2,0% і 4,0% відповідно в I-ій та II-ій групах обстежених) контамінації дріжджовими грибами роду CandMa.

Застосовані методи лікування плоскоклітинних дисплазій шийки матки призвели до повної елімінації найпростіших із піхвового вмісту.

ВПЛ 16, 18, 31 і 33-го типів (високого онкогенного ризику) після застосування АПА виявлено у 2 (4,0%) пацієнток, а після кріохірургічного лікування у 4 (8,0%). ВПЛ 16, 18, 31 і 33-го та 6, 11-го типів (віруси високого і низького онкогенного ризику) виявлено тільки у пацієнток із групи, де застосовували кріохірургію (6,0% хворих). ВПЛ 6-го і 11-го типів (низького онкогенного ризику) діагностовано також у 2,0% хворих, яким було застосовано кріохірургічне лікування.

Отже, загальна ефективність щодо елімінації ВПЛ була вищою (97,0%) після застосування АПА, порівняно із кріохірургічною методикою, де ефективність становила 82,0%. Враховуючи той момент, що методики лікування хворих із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки різнилися тільки застосованим хірургічним лікуванням (I-ша група пролікована АПА, а II-га група кріохірургічним методом), можна припустити, що ВПЛ мають неоднакову чутливість до застосованих енергій. Крім того, мають місце особливості в перебігу післяопераційного періоду, а саме після кріохірургічного втручання протягом двох тижнів пацієнтки мають достатньо рясні рідки виділення з піхви, що може призводити до часткового вимивання з піхви вмісту свічок Генферону. Таким чином може знижуватися як концентрація у вагінальному вмісті інтерферону -2а, так і терміни його дії.

На підставі аналізу отриманих результатів бактеріоскопічних, бактеріологічних і вірусологічних досліджень піхвового вмісту у пацієнток ізплоскоклітинними дисплазіями шийки матки через три місяці після закінчення терапіїможна зробити висновок про те, що запропонований нами підхід до лікування цієї патології (хірургічна санація вогнища дисплазії з наступним місцевим застосуванням свічок із противірусною, імуностимулювальною і імуномоделювальною, антибактеріальною і протизапальною дією) є нешкідливим і високоефективним. При цьому слід відзначити вищу ефективність (97,0%) лікувального підходу до лікування плоскоклітинних дисплазій, коли хірургічне втручання здійснюється за допомогою АПА.

Показники місцевого імунітету шийки матки через один місяць після хірургічного лікування плоскоклітинної дисплазії на шийці матки і подальшого застосування консервативних методів лікування відповідають стадії епітелізації вогнища некрозу після АПА і кріохірургії. Разом із цим, за даними дослідження стану місцевого імунітету в шийці матки вже через місяць ми спостерігали достовірні ознаки значної переваги АПА порівняно із кріохірургічним лікуванням. Ці переваги проявляються передусім зростанням б^А і зниженням рівнів імуноглобулінів класів А, О і М, тощо.

Через три місяці після хірургічного лікування плоскоклітинних дисплазій шийки матки і застосування Генферону в післяопераційному періоді ми спостерігаємо достовірну нормалізацію рівнів імуноглобулінів класів А, О та б^А порівняно із показниками у хворих. Отримані нами результати показують також, що вони практично не відрізнялися від аналогічних показників у здорових жінок у фазі секреції, що можна розцінювати як результат нормалізації проникності судинних стінок та здатності епітелію цервікального каналу шийки матки продукувати секреторний компоненту після проведеної терапії. На зникнення запальних і диспластичних процесів у шийці матки і піхві вказує повна відсутність у змивах імуноглобулінів класу М у І-шій групі (лікування АПА) і незначні їхні показники у ІІ-гій групі (лікування кріохірургічним методом).

Позитивні зсуви показників місцевого імунітету у пацієнток після хірургічного втручання можна пояснити повним загоєнням вогнища аргонового та кріонекрозу на 6-ому-8-ому тижні після операції.

Виявлену нами тенденцію до більш позитивних змін в концентраціях імуноглобулінів через один та три місяці після лікування методом АПА можна пояснити коротшими термінами (на один-два тижні) епітелізації вогнища аргонового некрозу, порівняно із кріохірургічним.

Отже, для підвищення ефективності лікування плоскоклітинних дисплазій шийки матки, асоційованих із ВПЛ, доцільно використовувати такі підходи:

• здійснювати комплексне клініко-лабораторне обстеження хворих з метою виявлення супутніх захворювань, визначення ступеня тяжкості диспластичного процесу, діагностики стану екосистеми піхви і стану місцевого імунінету, гормонального фону організму за показниками кольпоцитології;

• використовувати хірургічне лікування (АПА чи кріохірургія) плоскоклітинних дисплазій шийки матки, асоційованих із ВПЛ із наступним місцевим призначенням комплексних препаратів із антибактеріальною, противірусною, імуномоделюючою, ранозагоювальною дією (Генферон) і застосуванням Дисменорму для корекції порушень гормонального фону у відповідних хворих;

• контрольний огляд із бактеріоскопією піхвових мазків доцільно здійснювати через 1-1,5 місяці після застосування АПА і кріохірургії. У разі виявлення ознак кольпіту чи вагінозу доцільно проведення місцевої санації з наступним поновленням екосистеми піхви;

• критеріями ефективності проведеного лікування слід вважати нормалізацію кольпоскопічних, цитологічних, бактеріологічних, імунологічних і кольпоцитологічних показників через 3 місяці після застосування хірургічного (АПА або кріохірургія) лікування даної патології;

* методом вибору хірургічного лікування плоскоклітинних дисплазій шийки матки слід вважати АПА, оскільки вона, порівняно із кріохірургією, не спричиняє рясні виділення з піхви в післяопераційному періоді, що дозволяє повноцінно провести місцеву протизапальну, імуномоделюючу, ранозагоювальну і противірусну терапію. АПА забезпечує коротші терміни епітелізації шийки матки (на 1-2 тижні) і вищу (97,0%) ефективність лікування порівняно із кріохірургією (82,0%).

Наш досвід лікування плоскоклітинних дисплазій шийки матки, асоційованих із ВПЛ, підтверджує необхідність дотримання запропонованих підходів до діагностики, лікування та профілактики рецидивів цієї патології.

ВИСНОВКИ

1. В етіопатогенезі лейкоплакії шийки матки мають значення соматичні, переважно ендокринні та запальні захворювання, несвоєчасний початок (раннє і пізнє менархе) і порушення менструального циклу (у 52,0% пацієнток), аборти, запальні захворювання додатків матки, троє і більше пологів, ускладнені пологи та оперативні розродження через природні статеві шляхи (акушерськи щипці, вакуум-екстрація плода), хірургічні методи лікування шийки матки.

2. Характерними кольпоскопічними проявами лейкоплакії шийки матки є виявлення (в 72,0% випадках) в однієї пацієнтки двох і більше патологічних кольпоскопічних картин, цитологічно переважає легка та середнього ступеня тяжкості дисплазія (в 70,0% випадків) і запальний процес.

3. До морфологічних маркерів лейкоплакії шийки

маткислідзараховуватипотовщення покривного епітелію, наявність рогового шару на поверхні епиітелію та зерністого шару під роговим (2-3 ряди клітин з базофільними гранулами), проліферацію базального шару епітелію, лімфоїдну інфільтрацію підепітеліальної сполучної тканини, атрофію венозних судин (у 75,0% випадках), потовщення і склероз капілярів (16,7%).

4. Ураження епітелію ектоцервіксу ВПЛ призводить до утворення рогової речовини в товщі епітеліального пласту (паракератоз). Зазвичай цей феномен супроводжується койлоцитозом, гіперплазією і дисплазією плаского епітелію.

5. До імуногістохімічнихмаркерів підвищеного ризику виникнення раку шийки матки у пацієнток із лейкоплакіями належать зниження експресії гістохімічного маркеру апоптоза Fas (Apo-1/CD95) і наявність позитивної експресії онкомаркера СЕА в епітеліальних структурах шийки матки, що потребує рекомендації вказаних методів для обгрунтування вибору тактики лікування даної патології (активне спостереження або застосування деструктивних методів).

6. У пацієнток із лейкоплакією шийки матки формуються зміни показників гормональної насиченості слизової оболонки піхви, які проявляються ознаками гіперестрогенії в овуляторній і прогестероновій фазах менструального циклу (тенденція (р>0,05) до збільшення КПІ на 14- 15-ий і 21-ий день (відповідно 87,1±5,1% і 17,4±3,8%) циклу, підвищення ЕІ у фазі овуляції (78,9±3,1%) і достовірне (р<0,05 ) його збільшення (22,4±2,5%) на 21-ий день циклу.

7. Пацієнтки з лейкоплакією шийки матки втрачають залежність продукування IgIg від фази менструального циклу, концентрації IgIg сироваткового походження (IgA і IgG) стають однаково високими в усіх фазах менструального циклу, визначаються високі рівні IgM і значне зниження концентрації sIgA. Означені зміни слід трактували як реакцію лімфоїдної тканини шийки матки на антигенну стимуляцію мікрофлори і значне підвищення проникненості стінок кровоносних судин шийки матки за наявності передпухлинного і запального процесу в епітелії шийки матки.

8. Бактеріоскопічно у хворих із лейкоплакією шийки маткивиявляється Ш-й і IV-й ступінь чистоти і в 90,0% випадків лужна реакція вагінального вмісту (рН 5,7-5,9), у 33,0% випадків виявляються ознаки бактеріального вагінозу.Бактеріологічно переважає помірний (10 - 10 КУО/мл) і надлишковий (>105 КУО/мл) рівень загальної бактеріальної маси, виявляється широкий спектр представників умовно-патогенної флори, аеробних мікроорганізмів (ентерококи, золотистий стафілокок, ентеробактерії) і анаеробів, знижується частота виділення представників облігатного бактеріоценозу піхви (лакто- і біфідобактерій). Повна відсутність лактобацил відзначена у 89,0%.

9. Значна роль в етіології лейкоплакії шийки матки належить ВПЛ, молікутам та облігатним внутрішньоклітинним паразитам. Частіше за все діагностується інфікування високоонкогенними типами ВПЛ - окремо (50,0% випадків) й у сполученні з низькоонкогенними типами (41,0% випадків). ВПЛ у 40,0% випадках асоціюються з молікутами та облігатними внутрішньоклітинними паразитами, серед яких переважають Ureaplasmaur. (13,0%), Chlamidiatr. (8,0%), Trichamonasvag. (7,0%), Micoplasmavag. (8,0%), Micoplasma hominis (4,0%).

10. Запропоновані підходи до лікування хворих із лейкоплакією шийки матки (АПА або кріохірургія з наступною противірусною і гормонкоригувальною терапією) є нешкідливими і високоефективними. АПА забезпечує коротші терміни епітелізації шийки матки (на 1-2 тижні) і вищу (97,0%) ефективність лікування порівняно із кріохірургією (82,0%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Комплексне клініко-лабораторне обстеження хворих із плоскоклітинними дисплазіями шийки матки повинно включати виявлення супутніх захворювань, визначення ступеня тяжкості диспластичного процесу, діагностики стану екосистеми піхви і стану місцевого імунінету, гормональної насиченості епітелія піхви за показниками кольпоцитології.

2. Для прогнозування перебігу патологічного процесу в епітелії шийки матки і вибору тактики ведення пацієнтки (спостереження, консервативне чи оперативне лікування) доцільно використовувати визначення імуногістохімічних маркерів Fas (Apo-1/CD95) і СЕА. Зниження експресії маркеру апоптоза Fas (Apo-1/CD95 і наявність позитивної експресії СЕА в епітеліальних структурах шийки матки є несприятливим прогностичним фактором і є показанням для застосування хірургічних методів лікування;

3. Для лікування ЛШМ, асоційованих із ВПЛ, доцільно використовувати хірургічне лікування (АПА чи кріохірургія), із наступним місцевим призначенням комплексних препаратів із антибактеріальною, противірусною, імуномоделюючою, ранозагоювальною дією (Генферон) і застосуванням Дисменорму для корекції гормональних порушень у таких хворих.

4. Критеріями ефективності хірургічного лікування плоскоклітинних дисплазій шийки матки, асоційованих із ВПЛ слід вважати:

* кольпоскопічно відсутність ознак ацетобілого і йоднегативного епітелію, цитологічно тип I, бактеріоскопічно I-й і II-й ступінь чистоти вагінальної флори, повна елімінація ВПЛ і молікутів, внутрішньоклітинних паразитів та найпростіших, мікробіологічно суттєве зменшення загальної бактеріальної маси і відновлення мікроекології піхви;

* відсутність порушень менструального циклу і тенденція до нормалізації показників ІД, КПІ і ЕІ в фазі овуляції і їхня достовірна нормалізація на 21-шу добу менструального циклу.

5. Методом вибору хірургічного лікування плоскоклітинних дисплазій шийки матки слід вважати АПА, оскільки вона, забезпечує коротші терміни епітелізації шийки матки (на 1-2 тижні) і вищу (97,0%) ефективність лікування порівняно із кріохірургією (82,0%).

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Бебнева Т.Н. Эффективность оптико-электронной методики TruScreen в диагностике предраковых процессов шейки матки / Т.Н. Бебнева, В.Н. Прилепская, А.В. Тагиева // Гинекология. - 2014. - Том 14. - № 5. - С. 8-10.

2. Безпечність вакцинації з метою профілактики раку шийки матки / [Б.Ф. Мазорчук, Б.А. Болюх, А.П. Дністрянська та ін.] // Здоровье женщины. - 2009. - № 4 (40). - С. 37-38.

3. Берая Д.Ю. Эффективность иммунокоррегирующей терапии при дисплазиях шейки матки, вызванных папилломавирусом человека / Д.Ю. Берая // Здоровье женщины. - № 3 (69). - 2012. - С. 83-84.

4. Бойчук А.В. Особливості лікування хворих на папіломавірусні інфекції / А.В. Бойчук, Ю.Б. Бойчук // Збірник наукових праць Асоц. акуш.- гінек. України. - Київ: «Полиграф плюс», 2012. - С. 37-40.

5. Бойчук Ю.Б. Клініко-діагностичні аспекти і імунний статус у хворих на патологію шийки матки на тлі мікст-інфекції та папіломи вірусу людини / [Ю.Б. Бойчук, А.Ю. Франчук, А.В. Бойчук] // Збірник наукових праць Асоц. акуш.-гінек. України. - Київ: «Поліграф плюс», 2013. - С. 38-41.

6. Борис Е.Н. Комбинированная терапия предопухолевой патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией / [Е.Н. Борис, Л.В. Сусликова, В.В. Суменко, А.В. Каминский и соавт.] // Збірник наукових праць Асоц. акуш.-гінек. України. - Київ: «Полиграф плюс», 2012. - С. 55-61.

7. Борис О.М. Доцільність використання квадривалентної вакцини проти вірусу папіломи людини з метою профілактики раку шийки матки / [О.М. Борис, І.О. Гак, І.В. Малишева] // Здоровье женщины. - №7 (53). - 2010. - С. 25-30.

8. Брагуца Е.В. Особенности патогенеза папилломавирусной инфекции и методы ее лечения с применением интерферонотерапии / Е.В. Брагуца // Проблемы, достижения и перспективы развития медикобиологических наук и практического здравоохранения. - 2010. - Том 149, часть 4. - С. 27-30.

9. Бугайцов С.Г. Опыт применения препарата Изопринозин в комплексном лечении предраковой патологии шейки матки / [С.Г. Бугайцов,

А.И. Марченко, А.И. Рыбин] // Здоровье женщины. - №9 (55). - 2010. - С. 192-194.

10. Ваганова И. Г. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов эктоцервикса у больных папилломавирусным и хламидийным цервицитом / И.Г. Ваганова // Вопросы онкологии. - 2000. - №5. - С. 578-582.

11. Вдовиченко Ю.П. Интерферон альфа-2Ь рекомбинантный - местное применение в схемах лечения патологии шейки матки / Ю.П. Вдовиченко, Е.Н. Гопчук // Здоровье женщины. - № 9 (75). - 2012. - С. 128130.

12. Вдовиченко Ю.П. Підвищення ефективності ранньої діагностики захворювань шийки матки, враховуючи клініко-спадкові фактори ризику / Ю.П. Вдовиченко, А.Ю. Мельниченко // Здоровье женщины. - № 6 (72). - 2012. - С. 126-128.

13. Вовк І.Б. Кольпоскопічна та цитоморфологічна оцінка стану шийки матки у жінок репродуктивного віку з геніальним ендометріозом / [І.Б. Вовк, В.К. Кондратюк, А.О. Калюта, О.І. Пустовалова, Н.Є. Горбань] // Збірник наукових праць Асоц. акуш.-гінек. України. - Київ: «Полиграф плюс», 2012. - С. 76-78.

14. Возможности диагностики и лечения ВПЧ-ассоциированных преинвазивных цервикальных неоплазий у женщин репродуктивного возраста в современных условиях / [Т.С. Качалина, Н.М. Шахова, О.В. Качалина и др.] // Медицинские аспекты здоровья женщины. - № 7 (82). - 2014. - С. 33-38.

15. Возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний гениталий у женщин / В.Н. Прилепская, Э.Р. Довлетханова, П.Р. Абакарова // Акушерство и гинекология. - 2011. - №5. - С. 123-128.

16. Волошина Н.Н. Эффективность местной иммунотропной терапии в комплексном лечении папилломавирусной инфекции / Н.Н. Волошина, Т.П. Кузнецова // Здоровье женщины. - №9 (45). - 2009. - С. 162-165.

17. Воробйова Л.І. Вивчення терапевтичної ефективності препарату інтерферону у формі вагінальних супозиторіїв на етапі реабілітації після діатермохірургічних операцій у хворих на ЦІН ІІ-Ш / Л.І. Воробйова, Н.Ф. Лигирда // Здоровье женщины. - №10 (56). - 2010. - С. 71-75.

18. Воробйова Л.І. Порівняння терапевтичної ефективності застосування різних лікарських форм препарату альфа-2інтерферону у хворих на ЦІН-І та ЦІН-ІІ / Л.І. Воробйова, Н.Ф. Лигирда // Здоровье женщины. - №5 (51). - 2010. - С. 231-236.

19. Воробйова Л.І. Роль противірусної терапії в комплексному лікуванні цервікальної інтраепітеліальної неоплазії легкого ступеня / Л. І. Воробйова, Н.Ф. Лигирда // Здоровье женщины. - № 7 (43). - 2009. - С. 125128.

20. Воробьева Л.И. Рак шейки матки: пути усовершенствования диагностики и лечения / Л.И. Воробьева // Здоровье Украины. - 2009. - № 1/1 - С. 15.

21. Габорець Ю.Ю. Лікування дисплазій епітелію шийки матки на тлі аденоміозу у жінок фертильного віку: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня мед. наук: спец. 14.01.01. / Ю.Ю. Габорець / - Київ, 2009. - 16 с.