NR2 субьединица включает в себя 5 членов семейства этого белка: NR2A, 2B, 2C и 2D. Экспрессия различных NR2 субьединиц определяет деактивацию кинетики белка, чувствительность к антагонистам и афинность к лигандам рекомбинантного NR1/NR2 рецептора (McBain and Mayer 1994, Mori and Mishina 1995).

В интактных клетках PС-12 мы обнаружили канальную и регуляторную субьединицы NMDA рецепторов, однако их количества настолько малы, что возможность их работы минимальна. В клетках, активированных фактором роста нервов, содержится в 11,9 раз большее количество NR1 субъединицы и в 27,6 раз большее количество NR2b субъединицы. В работе было показано, что интактные или дифференцированные по нейрональному пути клетки PC-12 по-разному отвечают на действие специфических и неспецифических индукторов окислительного стресса. Если пероксид водорода вызывает стандартный ответ клеток, проявляющийся в виде повышения уровня АФК и клеточной смерти, то NMDA влияет на клетки по-разному. Очевидно, нейрон-подобные клетки, синтезировавшие NMDA рецепторы за время инкубации с фактором роста нервов, отвечают более выраженно. Подтверждением этого факта являются данные о том, что только клетки PC-12 дифференцированные нейрональному типу проявляют достоверный эффект снятия действия NMDA после воздействия агонистов MK-801 и DAP-5, что свидетельствует о «полноценности» синтезированных рецепторов и специфичности ответа на NMDA.

Внесение карнозина в систему in vitro, где образуются активные формы кислорода, под действием перекиси водорода или NMDA предотвращает рост АФК и снижает гибель клеток в культуре РС-12. Объяснением защитного эффекта карнозина может явиться его способность ограничивать накопление свободных радикалов в клетках, экспрессирующих NMDA рецепторы, которые, вызывает рост внутриклеточных АФК. Кроме того, способность карнозина эффективно защищать дифференцированные по нейрональномцу типу клетки РС-12 от некроза, индуцированного NMDA частично за счет активации постсинаптических рецепторов гистамина H1, может быть основанием для дальнейшего изучения карнозина в качестве анти-экзайтотоксического агента (Shen Y et al., 2007).

В следующем разделе работы мы исследовали влияние токсического производного гомоцистеина (ГЦ), гомоцистеиновой кислоты на клетки PC-12, действие которой также опосредуется NMDA рецепторами. ГЦ обладает резко выраженной токсичностью для клеток нервной и иммунной систем: при повышении концентрации ГЦ в кровотоке нарушается стабильность гематоэнцефалического барьера, и ГЦ накапливается в тканях мозга. Будучи структурным аналогом глутамата, он активирует как ионотропные, так и метаботропные глутаматные рецепторы. Наибольшей опасностью является активация ГЦ ионотропных глутаматных рецепторов, активируемых N-метил-D-аспартатом (Болдырев А.А., 2009). Эти рецепторы, отвечающие за процессы долговременной потенциации, распознавание образов и формирование памяти, долгое время считались специфическими компонентами нервной ткани. В последнее время NMDA рецепторы найдены в иммунной системе (Boldyrev, A.A., and Johnson, P. , 2007), где они ответственны за молекулярные процессы, лежащие в основе реакций клеточного иммунитета - распознавание чужеродных белков и формирование иммунного ответа через синтез и выделение цитокинов. Повышенный уровень ГЦ, циркулирующего в крови, приводит к постоянной активации NMDA рецепторов в клетках нервной и иммунной системы, вызывает дисфункцию в работе этих важных систем организма. Явление это, получившее применительно к нейрональной ткани название экзайтотоксичности, индуцирует массированную смерть клеток как по пути апоптоза, так и по пути некроза - в зависимости от длительности и интенсивности активации. В наших экспериментальных исследованиях инкубация клеток РС-12 с ГЦК приводит к накоплению свободных радикалов, которые, как считают, и являются причиной активации апоптоза, с одной стороны, и окислительных повреждений клеточных компонентов и некроза клеток, с другой. Токсическое действие 500 мкМ ГЦК в течение 60 мин на клетки РC-12 предотвращалось ввведением блокаторов NMDA рецепторов.

Инкубация клеток с ГЦК и карнозином приводит к устранению токсического действия ГЦК - уровень клеточной смерти оказывается таким же, как и в интактной суспензии клеток. Можно полагать, что защита клеток карнозином является прямым следствием его способности снижать уровень свободных радикалов. Эти данные сопоставимы с результатами исследования по индукции ОС, вызываемого в нейронах гомоцистеиновой кислотой (ГЦК), вызывающей как апоптотическую, так и некротическую смерть нейрональных клеток, поскольку внесение карнозина в среду с ГЦК защищает от обоих видов клеточной смерти (Болдырев, 2012).

Таким образом, в экспериментах с клеточными культурами продемонстрирована прямая антирадикальная активность карнозина: гибель дифференцирующихся клеток РС-12 при их инкубации с NMDA или ГЦК также предотвращается карнозином.

В настоящее время важная роль в биохимических механизмах патогенеза заболеваний ЦНС отводится полиаминам. Полиамины (путресцин, спермин и спермидин) - полифункциональные низкомолекулярные азотсодержащие соединения, которые в высоких концентрациях присутствуют в нервной ткани. Нарушения в обмене полиаминов с образованием высокотоксичного продукта их рассматривают как один из механизмов гибели нейронов при ишемии мозга, нейродегенеративных заболеваниях и старении организма.

В экспериментах, проведенных в нашей лаборатории при изучении содержания полиаминов в мозге быстростареющих мышей линий SAMR1/SAMP1 разного возраста было обнаружено, что нарушение баланса полиаминов наблюдается в мозге 10-дневных мышей и сохраняется до периода проявления старческих признаков (8 мес). Эти результаты позволяют предположить, что изменения в спектре полиаминов в мозге быстростареющих мышей при гипоксическом воздействии могут быть связаны с развитием дефицита антиоксидантной системы у этих животных (Маклецова М.Г.и соавт., 2013)

В клинико-биохимических исследованиях было показано, что при хронических цереброваскулярных заболеваниях (ХЦВЗ) наблюдается нарушение метаболизма полиаминов - спермина, спермидина и путресцина. Введение карнозина в комплексную терапию ХЦВЗ способствует нормализации содержания путресцина и спермина в крови больных, что, является одним из механизмов защиты мозга карнозином от окислительного стресса (Маклецова М.Г. и соавт. , 2012).

В то же время механизм защитного действия как карнозина, так и карнозина в составе нанолипосом на клетки РС12 в условиях токсического действия полиаминов и продукта их распада акролеина оставался невыясненным.

Инкубация клеток РС12 с карнозином в составе нанолипосом и полиаминами предотвращает рост АФК на 25% эффективнее карнозина и в большей степени защищает клетки от гибели: смертность клеток в пробе падает до уровня, сопоставимого с уровнем смертности клеток в пробах, содержащих только нанолипосомы с карнозином (без полиаминов). При этом выявляется явное преимущество карнозина, включенного в состав нанолипосом в отношении предохранения клеток от гибели - смертность клеток, обусловленная его действием, оказалась на 60% ниже относительно самого карнозина.

Таким образом, токсичность акролеина в отношении клеток РС-12 проявляется в увеличении уровня АФК и числа мертвых клеток пропорционально повышению концентрации акролеина и времени его воздействия на клетки. Следует отметить, что выраженная токсичность акролеина в концентрации 100 мкМ выявляется уже после его часовой инкубации и превосходит в 2,5 раза действие акролеина в концентрации 10 мкМ в эти сроки. Полученные данные указывают на то, что акролеин является фактором, запускающим развитие окислительного стресса, как это было показано в литературе. В работе МА Siddiqui (Siddiqui М.А. et al., 2008) также показано, что степень цитотоксического действия продукта ПОЛ (4-гидроксиноненаль, 4- ГН) зависело от его дозы и сроков инкубации клеток РС12.

В исследовании, проведенном Lou et al. (2005) показано цитотоксическое действие акролеина на клетки РС-12, проявляющееся в увеличении роста АФК и гибели клеток, преимущественно по пути некроза, а также митохондриальной дисфункцией. Авторы полагают, что одним из механизмов токсического действия акролеина, приводящего к гибели клеток, является его способностью снижать продукцию АТФ в митохондриях. Высоко реакционный альдегид акролеин является мощным эндогенным токсином с большим периодом полураспада. На модели акролеин-индуцированного повреждения клеток РС-12 показана способность гидралазина, нагруженных в хитозановые наночастицы (размером от 300 нм до 350 нм в диаметре и с регулируемым поверхностным зарядом) препятствовать развитию ОС (Cho Y et al., 2010).

В данной работе впервые выявлено защитное действие карнозина на акролеин - индуцированную гибель клеток культуры РС-12 и рост АФК, эффективность которого определялась токсичной дозой акролеина, времени инкубации в его присутствии, а также способа введения карнозина. Результаты проведенного исследования являются убедительным доказательством возможности использования клетки РС-12 как тест - системы для оценки токсичности альдегида акролеина, а также протекторного действия антиоксидантов.

Результаты выполненного исследования подчёркивают исключительную важность антиоксидантной системы в функционировании нервной ткани и позволяют расширить представление о механизмах защитного действия этого дипептида.

В данной работе впервые была выявлена антиоксидантная активность карнозина в составе нанолипосом у мышей, характеризующихся ускоренным темпом старения (SAMP1) и их контрольной линии (SAMR1), в условиях окислительного стресса в опытах in vitro и in vivo.

В опытах in vitro в суспензии нейрональных клеток, выделенных из мозжечка мышей линии SAMR1, а также в культуре клеток PC-12 нанолипосомы, содержащие карнозин подавляли образование активных форм кислорода и препятствовали их гибели в условиях индукции окислительного стресса пероксидом водорода или полиаминами. При этом механизмы защиты нейронов или клеток РС-12 от ОС, обусловленные действием карнозина в составе нанолипосом были сопоставимы с L- карнозином, однако его действие превышал эффективность карнозина.

С другой стороны, в опытах in vivo в условиях воздействия на мозг окислительного стресса, вызванного острой гипобарической гипоксией, были получены данные, указывающие на способность карнозина в составе нанолипосом защищать мозг от гипоксии. Профилактическое введение этого препарата мышам приводило к улучшению физиологических показателей устойчивости мозга к гипоксическому воздействию и повышению его суммарной антиоксидантной активности, более выраженным у мышей с нормальным темпом старения (SAMR1).

Линия быстростареющих мышей SAMP (Senescence Accelerated Mouse Prone) является одним из наиболее значимых обьектов в экспериментальных исследованиях. Эти животных характеризуются ускоренным накоплением возрастных изменений с развитием стойкого окислительного стресса в тканях, обусловленного дефицитом антиоксидантной системы и сопровождающегося накоплением хромосомных аберраций и дефектов в клеточных белках и липидах. В основе системных нарушений, приводящих к окислительному стрессу, лежит повышенная экспрессия митохондриальной моноаминооксидазы В, происходящая на фоне подавления активности Mn-СОД, что вызывает дисбаланс между образованием и нейтрализацией активных форм кислорода и накопление множественных метаболических и функциональных дефектов.

Следует отметить, что эффективность L-карнозина, вводимого мышам в составе нанолипосом в дозе 48 мг/кг, сопоставима с действием L-карнозина, вводимого крысам линии Wistar в дозе 100 мг/кг до воздействия ОГГ (Стволинский С.Л., 2006). Полученные в экспериментах in vivo данные указывают на то, что применение карнозин-содержащих нанолипосом обеспечивает разнонаправленный защитный эффект в условиях воздействия на организм окислительного стресса, вызванного острой гипоксической гипоксией.

Таким образом, полученные результаты как в экспериментах in vitro, так и in vivo указывают на высокую антиоксидантную и нейропротекторную активностькарнозина в составе нанолипосом, значительно превышающую аналогичные эффекты карнозина. Поскольку карнозин как природное активно метаболизирующее соединение имеет ограниченное время жизни в организме, подвергаясь расщеплению специфическим ферментом карнозиназой, можно полагать, что нанопрепарат, созданный на его основе будет иметь большую длительность антиоксидантной активности за счет увеличения времени жизни в организме, что может обеспечить повышение эффективности его действия. В целом, нанопрепарат L-карнозина может рассматриваться как перспективная наноконструкция, обладающая антигипоксическими и антиоксидантными свойствами. А результаты работы могут стать основанием для разработки высокоспецифичных препаратов и, следовательно, для создания обоснованных методов лечения и профилактики заболеваний ЦНС.



ВЫВОДЫ

1. Полученные в результате дифференцировки под действием фактора роста нервов NGF клетки PC-12 по морфологии имеют сходство с нейронами, по функциональным свойствам характеризуются наличием NMDA рецепторов .

2. Дана сопоставительная оценка токсического действия как специфических (NMDA-специфический агонист NMDA-рецепторов, полиамины, гомоцистеиновая кислота) так и неспецифических (перекись водорода, акролеин), проявляющаяся ростом АФК и гибели клеток РС12.

3. Показано протекторное действие карнозина и его липосомального наноструктурного аналога на рост АФК и гибель клеток PC-12 в условиях токсического влияния полиаминов (спермина, спермидина и путресцина) и продукта их распада- акролеина.

4. Выявлено защитное действие липосомального наноструктурного аналога карнозина на нейроны, выделенные из мозжечка 10-12 дневных мышей с ускоренным темпом старения в условиях ОС, индуцированного перекисью водорода.

5. На модели острой гипобарической гипоксии у взрослых мышей с ускоренным темпом старения (SAMP1) показано протекторное действие наноструктурного аналога карнозина на физиологические (время потери позы, время «жизни на высоте», время до остановки дыхания, время реституции, способность к обучению) и нейрохимические (общая антиоксидантная активность) параметры.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айдарханов Б.Б., Локшина Э.А., Ленская Е.Г. Молекулярные аспекты механизма антиокислительной активности витамина Е: особенности действия токоферолов // Вопр. мед. химии. - 1989. - № 3. - С. 2 - 9.

2. Багыева Г.Х. Клинико-генетический и биохимический анализ болезни Паркинсона: механизмы предрасположенности, экспериментальные модели. Подходы к терапии // Автореф. дисс д. м. н. -2009. - С.48.

3. Бадалян Л.О. и соавт. // Детская неврология. -1984.

4. Бархатова В.П., Суслина З.А. Основные направления нейропротекции при ишемии мозга. //Неврологический журнал. - 2002. - №4. - С. 42 - 50.

5. Бобырева Л.Н. Перспективы применения препаратов биоанти- оксидантов для лечения и профилактики ишемической болезни мозга атеросклеротического генеза. //В кн: Сосудистые заболевания головного мозга. - 1984. - С. 14 - 15.

6. Болдырев А. А. Молекулярные механизмы токсичности гомоцистеина // Биохимия. -2009. - Т. 74. - № 6. - С. 725 - 736.

7. Болдырев А.А. 2012. Карнозин: новые концепции для функций давно известной молекулы // Биохимия. - Т. 77, - №4, - С.403-418.

8. Болдырев А.А. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса. // Биохимия. - 2000. - T. 65. - C. 981 - 990.

9. Болдырев А.А. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса // Изд. Московского Университета “Диалог”. - 1999.- С.364.

10. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - T. 7. - № 4. - С. 21 - 28.

11. Болдырев А.А., Куклей М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. // Нейрохимия. - 1996. - Т.13. -№.4. - С.271 - 278.

12. Болдырев А.А., Булыгина, Е.Р., Волынская, Е.А. // Биохимия. -1995, - Т.60. - №10. - С.1688-1695.

13. Болдырев A.A., Брюшкова Е.А., Владыченская, Е.А. NMDA-рецепторы в клетках иммунной системы // Биохимия. -2012. -77. -C. 128-134.

14. Булыгина Е.Р., Ляпина Л.Ю., Болдырев А.А. Активация глутаматных рецепторов ингибирует Na/K-ATPазу гранулярных клеток мозжечка. // Биохимия. -2002. -Т.67. - С.1209 - 1214.

15. Верещагин Н.В., Танашян М.М., Федорова Т.Н., Смирнова И.Н. Антиоксиданты в ангионеврологии. // Атмосфера. Нервные болезни. -2004. -№ 3. -С. 8-12.

16. Весельских И.Ш., Сонник А.В. Применение корректоров процессов перекисного окисления липидов и гемостаза в комплексном лечении больных с цереброваскулярными расстройствами. // Журн. неврол. и психиатр. - 1997. - Т. 97, - № 2, С. 51- 54.

17. Владимиров Ю.А., Арчаков А.М. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. // Автореферат докт. дисс. -2000. - С.256.

18. Гамалей И.А., Клюбин И.В. 1996. Перекись водорода как сигнальная молекула // Цитология. - Т. 38. - С. 1233-1247.

19. Захарова М.Н. Боковой амиотрофический склероз и оксидантный стресс. // Автореф. докт. дисс. - 2001.

20. Зацепина С.Н., Мытников А.М., Зверева Б.И. Изменение состава высших жирных кислот фосфолипидов плазмы крови и мембран эритроцитов у детей с тяжелой травматической болезнью мозга. // Ж. невропат.и псих.- 1983.-№ 10. - С. 1461 - 1463.

21. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меньщикова Е. Б. Окислительный стресс. // МАИК.- 2001. - С.343.

22. Капелько В.И. Нарушение энергообразования в клеткахсердечной мышцы: причины и следствия. // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - №5. С.14-20.

23. Караченцев А.Н, Мельниченко И.А. Перекисное окисление липидов в аорте крысы при действии половых гормонов. // Экперим. и клин. фарм.- 1997. - Т.60, № 6. - С. 13 - 16.

24. Крыжановский Г.Н., Никушкин Е.В., Воронко В.И. и др. Содержание продуктов перекисного окисления липидов и свободных жирных кислот в плазме крови и спинномозговой жидкости у больных эпилепсией. // Ж. невропат. и псих. -1984.- № 6.- С. 806 - 809.

25. Ланкин В.З., Тихазе А.К, Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. // Кардиология. - 2000. - T. 40, №. 7.-C. 58 - 71.

26. Максимова М.Ю.Перекисное окисление липидов и гемостатическая активация при ишемическом инсульте. // Автореф. дисс к. м. н. - 1996. - С. 29.

27. Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Применение милдроната при транзиторных ишемических атаках. // Ж-л неврол. и псих. -2013. -Т. 113. -№6. C. 41-44.

28. Махро А.В., Машкина А.П., Соленая О.А., Трунова О.А., Козина Л.С., Арутюнян А.В., Булыгина Е.Р. Пренатальная гипергомоцистеинемия как модель окислительного стресса мозга. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2008. - № 146. - С.37- 39.

29. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов при эпилепсии. Антиоксиданты в противосудорожной терапии. // Автореф. дис. д. м. н. - 1991.-С.42.

30. Одгаева А.В., Туровецкий В.Б., Каменский А.А. Повреждение плазматических мембран перитонеальных макрофагов мышей при действии Н2О2. // Вестник МГУ серия 16. биология. - 2007. -№4. -C. 20-21.

31. Переседова А.В Свободнорадикальные реакции и аутоантитела к фактору роста нервов при рассеянном склерозе. // Автореф. дис. - 1999. - С. 148.

32. Пономарев Т.М. // Книга «Нанотехнология: физико-химия нанокластеров, наноструктур и наноматериалов». - 2009

33. Разина Л.Г. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1957. -№ 43. -С. 87 -91.

34. Савищева О.С., Полещук В.В., Иванова-Смоленская И.А., Федорова Т.Н., Окисляемость апо-В-липопротеинов плазмы крови при паркинсонизме. // Нейрохимия. -2000. - Т. 17. - № 3. - С. 237 - 239.

35. Сейфулла Р.Д. Нанотехнологии в нейрофармакологии. // Onebook. -2012. -С.352.

36. Сейфулла Р.Д., Фармакодинамика и фармакокинетика нанонейрофармакологических препаратов. // Фармакодинамика и фармакокинетика. -2012 г. -1(4). - С.33- 38.

37. Скулачев В. П. В своем межмембранном пространстве митохондрия таит «белок самоубийства», который выйдя в цитозоль, вызывает апоптоз //Биохимия.-1996.-Т. 61, вып. 11.- С.2060-2063.

38. Сорокина Е.В. Влияние нейротоксина МРТР на биохимические и физиологические параметры мышей линии SAM. // Автореф. дисс к. б. н. -2003. -С.24.

39. Сорокина Е.В., Бастрикова Н.А., Стволинский С.Л., Федорова Т.Н. Эффекты карнозина и селегилина при паркинсонизме, вызванном введением МРТР мышам линии SAM (Senescence Accelerated Mice). // Нейрохимия 2003. Т.20. С. 133-138.

40. Стволинский, С.Л. , Федорова, Т.Н. // Вестник РУДН. Сер. Экология и безопасность жизнедеятельности. -2006.- № 1 (13). -С.56-63.

41. Суслина З.А., Максимова М.Ю. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения. // Неврологический журнал. 2007. № 4, С. 4 - 8.

42. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Рясина Т.В., Стволинский С.Л., Храпова Е.В., Болдырев А.А. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте. Ж. неврол. и психиатр. -2000-Т. 100. - № 10.-С. 34 - 38.

43. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Ким Е.К. Антиоксидантное действие милдроната и L-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. Ж. экспер. и клин. фармакол., -2003 -№ 3-С. 32-35.

44. Фёдорова Т.Н. Применение хемилюминесцентного анализа для сравнительной оценки антиоксидантной активности некоторых фармакологических препаратов. // Эксп. и клин. фармакология. -2003. -№5. - С. 56-58.

45. Федорова Т.Н. Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемического повреждения. // Автореф. дисс д. б. н. -2004. -С.41.

46. Федорова Т.Н., Стволинский С.Л., Багыева Г.Х., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Нейродегенеративные изменения, вызванные введением нейротоксина МРТР быстростареющим мышам. // Успехи физиологических наук, 2005, Т. 36., № 2, С. 84 - 91.

47. Федорова Т.Н., Стволинский С.Л., доброта Д., болдырев А.А. Терапевтическое действие карнозина при экспериментальной ишемии мозга. // Вопросы биол., мед., и фарм. химии. -2002. - №1. - с. 41 - 44

48. Федорова Т.Н., Беляев М.С., Трунова О.А.,Гнездицкий В.В., Максимова М.Ю., Болдырев А.А. Нейропептид карнозин увеличивает устойчивость липопротеинов и эритроцитов крови и эффективность иммунокомпетентной системы у пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией //Биол. Мембраны.- 2008.-№25. -С. 479-483.

49. Ansell J.B. Phospholipids. // Form and function of phospholipids. - 1973. - P. 347 - 422.

50. Arseima Y Del Valle-Pinero, Shelby K. Suckow, Qiqi Zhou, Federico M. Perez, G. Nicholas Verne and Robert M. Caudle. Expression of the N-methyl-D-aspartate Receptor NR1 Splice Variants and NR2 Subunit Subtypes in the Rat Colon // Neuroscience. Author manuscript. -2007. -№147(1). -P.164-173.

51. Aruoma O. and Halliwell B. Molecular biology of free radicals in human diseases // OICA Int. -1999.

52. Asztely F. & Gustafsson B. Ionotropic glutamate receptors.Their possible role in the expression of hippocampal synaptic plasticity. // Molecular Neurobiology 1996. -№12. -P.1--11.

53. Babior BM. NADPH oxidase: an update. // Blood .-1993. -P.1464-1476.

54. Bedard K, Krause KH, The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology// Physiological reviews. -2007 . vol. 87(1). -P.245-313

55. Bellia F, Vecchio G, Cuzzocrea S, Calabrese V, Rizzarelli E. Neuroprotective features of carnosine in oxidative driven diseases // Mol Aspects Med. -2011 .-№32(4-6). -P.258-66.

56. Benzi, G. and Moretti, A. Are reactive oxygen species involved in Alzheimer's disease? // Neurobiol. Aging. -1995. -№16. -P661-674

57. Bobko A, Ivanov A, Khramtsov V. Discriminative EPR detection of NO and HNO by encapsulated nitronyl nitroxides // Free Radic Res. -2013. -№47(2). -P.74-81.

58. Boldyrev A., Song R., Djatlov V., Lawrence D., and Carpenter D. Neuronal cell death and reactive oxigen species //Cell Mol. Neurobiol. - 2000. - V. 20. - P. 433 - 450.

59. Boldyrev A.А., Stvolinsky S.L., Tyulina O.V. et al. // Cell.Mol. Neurobiol. -1997. -Vol. 17, -N 2. -P. 259 - 271.

60. Boldyrev AA, Aldini G, Derave W . Physiology and pathophysiology of carnosine. // Physiol Rev. -2013. -№93(4). -P.1803-45.

61. Boldyrev AA.Carnosine: new concept for the function of an old molecule // Biochemistry. -2012. -№77(4). P.-313-26

62. Boldyrev A. Carnosine and protection of cells and tissues against oxidative stress // NovaPubl. -2006. -P.298.

63. Boldyrev, A., Fedorova, T., Stepanova, et al. Carnosine increases efficiency of DOPA therapy of Parkinson's disease: a pilot study// Rejuv. Res. 2008, v. 11, № 8, p.988-994.

64. Boldyrev A., Fedorova T., Stepanova M., Dobrotvorskaya I., Kozlova E., Boldanova N., Bagyeva G., Ivanova-Smolenskaya I., and Illarioshkin S. Carnisone increases efficiency of DOPA therapy of Parkinson's disease: a pilot study // Rejuv. Res. -2008. -№11(8). P.988-994.

65. Boldyrev A.A., Dupin A.M., Bunin A.Ya., Babizhaev M.A. and Severin S.E. The antioxidative properties of carnosine, a natural histidine-containing dipeptide. //Biochem. Int. - 1987. -15. - P. 1105 - 1113.

66. Boldyrev A.A., Kukley M.L., Stvolinsky S.L. and Gannushkina I.V., Carnosine and free radical defense mechanisms in brain. // In Natural Antioxidants: Molecular Mechanisms and Health Effects.-1996. -P. 600-613.

67. Boldyrev, A.A., Song, R., Lawrence, D. and Carpenter, D.O. Carnosine protects against excitotoxic cell death independently of effects on reactive oxygen species //Neuroscience. - 1999. - 94. - P. 571 - 577.

68. Bonfoco E., Kraing D., Ankacrona M., Nicotera P. and Lipton S.A. Apoptosis and necrosis: two distinct events induced respectively by mild and intense insults with N-methyl-D-aspartate or nitric oxide/superoxide in cortical cell cultures //Proc.Natl.Acad.Sci.USA. - 1995. - V. 92. - P. 7162 - 7166.

69. Boveris A. Mitochondrial production of superoxide radical and hydrogen peroxide //Adv.Exp.Biol.Med. - 1977. - V. 78. - P. 67 - 82

70. Bradley MA, Markesbery WR, Lovell MA. Increased levels of 4-hydroxynonenal and acrolein in the brain in preclinical Alzheimer disease.vFree Radic Biol Med. -2010. -V.15.-№48(12). P.1570-6.

71. Bradley.M.A.,Markesbery W.R., Lovell M.A. Increased levels of 4-hydroxynonenal and acrolein in the brain in preclinical Alzheimer disease // Free radical biology & medicine. -2010. -P. 1570-1576

72. Brailovskaia VG, Khaspekov LG, Zinchenko VP, Luk'ianova LD Oxidation-reduction states of rat nerve tissue in situ. // Biull Eksp Biol Med. -1989. -№107(4).). -P 431-3.

73. Brдuner-Osborne H, Egebjerg J, Nielsen EO, Madsen U, Krogsgaard-Larsen P.Brorson J.R. et al., Ligands for glutamate receptors: design and therapeutic prospects. // J Med Chem. -2000. -v.13.- №43(14). Р.2609-45

74. Brose N. Membrane fusion takes excitatory turn: syntaxin, vesicle docking protein, or glutamate receptor? // Cell. -1993.-№17;75(6). Р.1043-4.

75. Bulygina E., Gallant Boldyrev A., Bulygina E., Gallant S., Kramarenko G., Stvolinsky S., Yuneva M. Free radical generation in the brain of senescence accelerated mice. // Pathophysiology. -1998. -№5. -Р.87.

76. Butterfield DA, Reed T, Perluigi M, De Marco C, Coccia R, Cini C, Sultana R.2006.Elevated protein-bound levels of the lipid peroxidation product, 4-hydroxy-2-nonenal, in brain from persons with mild cognitive impairment. // NeurosciLett. -2006.-№397(3). Р.170-3.

77. Behl C., Hovey L., et al., Bcl-2 prevents killing of neuronal cells glutamate but not by amyloid beta protein, // Biochem. Biophys. Res. Com. -1993. P.949-956.

78. Cadet J.L. and Brannock C. Free radicals and the pathobiology of brain dopamine systems. // Neurochem Int. -1998. -32(2). -Р.117-31

79. Calabrese JR, Ketter TA, Youakim JM, Tiller JM, Yang R, Frye MA. Adjunctive armodafinil for major depressive episodes associated with bipolar I disorder: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. // J Clin Psychiatry. -2010. -№71(10). -Р. 1363-70.

80. Carney J.M., Hall N.C., Cheng M., Wu J., Butterfield D.A. Protein and lipid oxidation followingischemia/reperfusion injury, the role of polyamines: an electron paramagnetic resonance analysis.//Adv.Neurol. - 1996. - 71. - P. 259 - 268.

81. Carpenter D. Oxidative stress at molecular, cellular and organ levels // Res. Signpost. -2002., -Р. 77-88.

82. Chan P.H. Role of oxidants in ischemic brain damage //Stroke. - 1996. - V. 27. - P. 1124 - 1129.

83. Chan P.H.,Kawase M., and Murakami K. Overexpression of SOD1 in transgenic rats protects vulnerable neurons against ischemic damage after global cerebral ischemia and reperfusion //J. Neurosci. - 1998. - V. 18. - P. 8292 - 8299.

84. Chan S.L., Mattson M.P. Caspase and calpain substrates: roles in synaptic plasticity and cell death //J.Neurosci.Res. - 1999. - 58. - P.167 -190.

85. Chen J.J., and Yu B.P. Alterations in mitochondrial mrmbrane fluidity by lipid peroxidation products //Free Radical Biol. Med. - 1994. - V. 17. - P 411 - 418.

86. Chen J, Ni H, Sun J, Weng G. G protein beta(1)gamma (2) subunits purification and their interaction with adenylyl cyclase. // Sci China C Life Sci. -2003. -№46(2). -Р.212-23

87. Chen Y. Cai R.Study and analytical application of inhibitory effect of captopril on multienzyme redox system. // Talanta. -2003. -№61(6). -Р.855-61.

88. Clark W.M., and Zivin J.A. Antileukocyte therapy: preclinical trials and combination therapy //Neurology. - 1997. - V. 49. - Suppl, 4. - P. S32 - S36.

89. Cohen G. Enzymatic/nonenzymatic sources of oxy-radicals and regulation of antioxidant defenses //Ann.New York Acad.Sci. - 1994. - 738. - P. 8 - 14.

90. Contestabile A. Cerebellar granule cells as a model to study mechanisms of neuronal apoptosis or survival in vivo and in vitro. // Cerebellum. -2002. -№1(1). -Р.41-55.

91. Coyle JT, Puttfarcken P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. // Science. -1993. -Vol 262(5134).-Р. 689-95.

92. Curr Opin Immunol. The function of type I interferons in antimicrobial immunity. // Review.Clin Infect Dis.- 2001.-№32(2). -Р.302-6

93. Dalle-Donne, R. Rossi, R. Colombo, D. Giustarini and A. Milzani Biomarkers of oxidative damage in human disease. // Clinical Chemistry. -2006, vol. 52;4.- Р. 601-623.

94. Damon D.H.,D`Amore PA et al, Nerve growth factor and fibroblast growth factor regulate neurite outgrowth and gene expression in PC12 cells via both protein kinase C- and cAMP-independent mechanisms. // J,Cell.Biol. -1990. -№110. -Р.1333-1339

95. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. The glutamate receptor ion channels // Pharmacol Rev. 1999.-№51(1). -Р.7-61.

96. Dobrota D., Fedorova T., Stvolinsky S.L., Babusikova E., Licavcanova K., Drgova A., Strapkova A., Boldyrev A.A. Carnosine protects the brain of rats and Mongolian gerbils against ischemic injury: After-Stroke-Effect. // Neurochem. Res. -2005, -V. 30 (10).-P. 1283 - 1288.

97. Dreher D, Vargas JR, Hochstrasser DF, Junod AF. Effects of oxidative stress and Ca2+ agonists on molecular chaperones in human umbilical vein endothelial cells. // Electrophoresis. -1995.-№16(7). -Р.1205-14.

98. Edwards MA., Loxley RA, Williams AJ, Connor M, Phillips. Lack of functional expression of NMDA receptors in PC-12 cells. // Neurotoxicology. -2007

99. Elliot MA, Edwards HM Jr.Studies to determine whether an interaction exists among boron, calcium, and cholecalciferol on the skeletal development of broiler chickens. // Poult Sci.-1992. -№71(4).-Р.677-90.

100. Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. // Free RadicBiol Med. -1991.-Vol.11(1). -Р. 81-128

101. Fedorova TN, Yuneva MO, Boldyrev AA. Protective effect of carnosine on Cu,Zn-superoxide dismutase during impaired oxidative metabolism in the brain in vivo // Bull Exp Biol Med. -2003. -135(2). -Р.130-2.

102. Fedorova, TN, et al. // Biochemistry. -2009. -№3. Р.62-5

103. Finkel T. Oxigen radicals and signaling//Curr. Opin. Cell. Biol. - 1998. - 10. - P. 248 - 253.

104. Fonteh AN, Harrington RJ, Huhmer AF, Biringer RG, Riggins JN, Quantification of free amino acids and dipeptides using isotope dilution liquid chromatography and electrospray ionization tandem mass spectrometry. // Amino Acids. -2007 .-№32(2). Р.203-12.

105. Gaboury CL, Simonson DC, Seely EW, Hollenberg NK, Williams GH. Relation of pressor responsiveness to angiotensin II and insulin resistance in hypertension. // J Clin Invest. -1994. -№94(6). Р.2295-300.

106. Gamaley IA, Kirpichnikova KM, Klyubin IV. Activation of murine macrophages by hydrogen peroxide. // Cell Signal. -1994.- №6(8). -Р.949-57.

107. Ge QF, Wei EQ, Zhang WP, Hu X, Huang XJ, Zhang L, Song Y, Ma ZQ, Chen Z, Luo JH. Activation of 5-lipoxygenase after oxygen-glucose deprivation is partly mediated via NMDA receptor in rat cortical neurons. // J Neurochem. -2006 .-№97(4). -Р.992-1004.

108. Geering K.Lipase and unspecific esterase activity in the fat body of Aedes aegypti L. // Acta Trop. -1975. -№32(3). -Р.273-6.

109. Greene L.A., TischierA.S. Nerve growth factor-induced process formation by cultured rat pheochromocytoma cells. // Nature.-1976. -Vol 258(5533). -Р. 341-342

110. Greene L.A., TischierA.S. Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor.// ProcNatlAcadSci U S A.-1976. -Vol73(7). -P.2424-2428.

111. Greenlund L.J.S., Deckworth T.L., and Johnson E.M. Jr. Superoxide dismutase delays neuronal apoptosis: a role for reactive oxygen species in programmed neuronal death //Neuron - 1995. -V. 14. - P. 303 - 315.

112. Janet C., R. Wayne Barbee,Joseph T. Bielitzki, Leigh Ann Clayton, John C. Donovan, Coenraad F. M. Hendriksen,

Dennis F. Kohn, Neil S. Lipman, Paul A. Locke, John Melcher, Fred W. Quimby, Patricia V. Turner, University of Guelph, Canada

Geoffrey A. Wood, Hanno Wьrbel. Guide for the Care and Use of Laboratory Animals- Russian Version // National Academy Press, Washington. DC.1996.

113. Halliwell B., Vitamin C: antioxidant or pro-oxidant in vivo. //Free Radic.Res.-1996. - 25. - Р. 439 - 454.

114. Halloran MC, Kalil K.Dynamic behaviors of growth cones extending in the corpus callosum of living cortical brain slices observed with video microscopy. // J Neurosci. -1994.-№14(4).-Р.2161-77.

115. Harwat, M., Bхhm, V., and Bitsch Assessment of antioxidant activity by using different in vitro methods.//Free Rad. Res. -2002. -v.36.-№ 2. Р.177-187.

116. Hayashi T., Sakurai M., Itoyama Y., Abe K. Oxidative damage and breakage of DNA in rat brain after transient MCA occlusion//Brain Res. - 1999. - 832. - P. 159 - 163.

117. Henry GH. Mirror, mirror on the wall, can the brain tell right from left at all? // Clin Exp Optom. -2001. -№84(4). -Р.195-199.

118. Hipkiss AR. Carnosine and its possible roles in nutrition and health. // Adv Food Nutr Res. -2009. -№57. -Р.87-154

119. Hipkiss AR. On the enigma of carnosine's anti-ageing actions. // Exp Gerontol. -2009.-№44(4).-Р.237-42

120. Hipkiss AR.Carnosine, diabetes and Alzheimer's disease. // Expert Rev Neurother. -2009.-№9(5). -Р.583-5

121. Hosokawa M. A higher oxidative status accelerates senescence and aggravates age-dependent disorders in SAMP strains of mice. // Mech. Ageing dev. -2002. -№ 123. - Р. 1553 - 1561.

122. Hosokawa M. A higher oxidative status accelerates senescence and aggravates age-dependent disorders in SAMP strains of mice. // Mech Ageing Dev. -2002 .-№123(12). -Р.1553-61.

123. Igarashi K, Kashiwagi K.Characterization of genes for polyamine modulon. // Methods Mol Biol. -2011. -№720. -Р.51-65.

124. Igarashi K., Kashiwagi K. Modulation of cellular function by polyamines. // J. Biochem. Cell Biol. -2010. -№42. -Р.39-51.

125. Igarashi K., Kashiwagi K. Use of polyamine metabolites as markers for stroke and renal failure. // Methods Mol Biol. -2011. -№720. -Р.395-408.

126. Ivanova S., Botchkina G.I., Al-Abed Y. et al. Cerebral ischemia enhances polyamine oxidation: identification of enzymatically formed 3-aminopropanal as an endogenous mediator of neuronal and glial cell death. // J. Exp. Med.-1998.-№20. -Р.327-340.

127. Jacobson M.D. Reactive oxygen species and programmed cell death //Trends Biochem.Sci. - 1996. - V. 21. - 83 - 86.

128. Jacobson N.D., Burne J.F., and Raff M.C. Programmed cell death and Bcl-2 protection in the absence of a nucleus //EMBO J. - 1994. - V. 13. - P. 1899 - 1910.

129. Johnson, P., Wei, Y., Huentelman, M.J., et al.. // Free Rad. Res. 1998, v.28, №4, p.393-402.

130. Kahler W., Kuklinski B., Ruhlmann C., Plotz C. Diabetes mellitus--a free radical-associated disease. Results of adjuvant antioxidant supplementation //Z Gesamte Inn Med.-1993. -№48(5). -Р.223-32.

131. Gries F.A.; Wessel K. eds. The role of anti-oxidants in diabetes mellitus // Oxygen radicals and anti-oxidants in diabetes. - 1993.-Р. 33 - 53;

132. Karnaukhova NA, Sergievich LA, Karnaukhov VN. Analysis of the temporal organization of the synthesis of RNA and protein in blood lymphocytes during the immune response of the body. // Biofizika. -2008-№53(4). -Р.632-7.

133. Kashiwagi K, Igarashi K.Identification and assays of polyamine transport systems in Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae. // Methods Mol Biol. -2011. -№720. -Р.295-308.

134. Katoh H, Yasui H, Yamaguchi Y, Aoki J, Fujita H, Mori K, Negishi M.Small GTPase RhoG is a key regulator for neurite outgrowth in PC12 cells. // Mol Cell Biol.-2000.-№20(19). -Р.7378-87.

135. Kitado H, Higuchi K, Takeda T. Molecular genetic characterization of the senescence-accelerated mouse (SAM) strains. // J Gerontol. -1994 -№49(6).-Р.247-54.

136. Klyubin IV, Kirpichnikova KM, Gamaley IA. Hydrogen peroxide-induced chemotaxis of mouse peritoneal neutrophils. // Eur J Cell Biol. -1996. -№70(4). -Р.347-51.

137. Kohno K., Higuchi T., Ohta S., Kumon Y., and Sakaki S. Neuroprotective nitric oxide synthase inhibitor reduces intracellular calcium accumulation following transient global ischemia in the gerbil //Neurosci Lett. - 1997. - V. 224. - P. 17 - 20.

138. Krippeit-Drews P, Dьfer M, Drews G. Parallel oscillations of intracellular calcium activity and mitochondrial membrane potential in mouse pancreatic B-cells. // Biochem Biophys Res Commun. -2000.- №267. -Р.179-83.

139. Krogsgaard-Larsen P, Hansen JJ. Naturally-occurring excitatory amino acids as neurotoxins and leads in drug design. // Toxicol Lett. -1992.-Р.409-16.

140. Krohn AJ, Preis E, Prehn JH.Staurosporine-induced apoptosis of cultured rat hippocampal neurons involves caspase-1-like proteases as upstream initiators and increased production of superoxide as a main downstream effector. // J Neurosci. -1998.-№18(20). -Р.8186-97.

141. Kuida,K, Zhen T., Na.S. et al. Decreased apoptosis in the brain and premature lethality in CPP32-deficient mice. // Nature. -1996.-№384. -Р.368-372.

142. Kummer JL, Rao PK, Heidenreich KA.Apoptosis induced by withdrawal of trophic factors is mediated by p38 mitogen-activated protein kinase. // J Biol Chem. -1997.-№272(33). -Р.20490-4.

143. Kuo DW, Chan HK, Wilson CJ, Griffin PR, Williams H, Knight WB. Escherichia coli leader peptidase: production of an active form lacking a requirement for detergent and development of peptide substrates. // Arch Biochem Biophys. -1993 .-№303(2).-Р.274-80.

144. Kuo SC, Lauffenburger DA.Relationship between receptor/ligand binding affinity and adhesion strength. // Biophys J. -1993.-№65(5). -Р.2191-200.

145. Lafon-Cazail M., Pietri S., Culcasi M. and Bockaert J. NMDA-dependent superoxide production and neurotoxicity //Nature. - 1993. - V. 364. - P. 5353 - 5357.

146. Lamoureux P, Altun-Gultekin ZF, Lin C, Wagner JA, Heidemann SR. Rac is required for growth cone function but not neurite assembly. // J Cell Sci. -1997.- №110. -Р.635-41.

147. Leclerc CL, Chi CL, Awobuluyi M, Sucher NJ.Expression of N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNAs in the rat pheochromocytoma cell line PC12. // Neurosci Lett. -1995. -№201(2). -Р.103-6.

148. Lenney, J. F. Hoppe Seyler. Separation and characterization of two carnosine-splitting cytosolic dipeptidases from hog kidney (carnosinase and non-specific dipeptidase). // Biol. Chem. -1990, v.371, №5, p.433-440.

149. Linnik M.D., Zobrist R.H., Hatfield M.D. Evidence supporting a role for programmed cell death in focal cerebral ischemia in rats//Stroke. - 1993. - 24. - p. 2002 - 2008.

150. Li-Weber M, Giaisi M, Treiber MK, Krammer PH.The anti-inflammatory sesquiterpene lactone parthenolide suppresses IL-4 gene expression in peripheral blood T. // Eur J Immunol. -2002.-№32(12). -Р.3587-97.

151. Lo, Y.Y. and Cruz T.F. Involvement of reactive oxygen species in cytokine and growth faktor induction of c-fos expression in chondrocytes// J. Biol. Chem. - 1995. - 270. - P. 11727 - 11730.

152. Lou J., Robinson P., Shi R. Acrolein-induced cell death in PC12 cells: role of mitochondria-mediated oxidative stress. // Neurochemistry international. -2005.-Vol. 47. -Р.449-457.

153. Luk'ianova LD, Chernobaeva GN, Romanova VE.An external oxidation pathway in nerve tissue. // Biull Eksp Biol Med. -1989.-№107(4). Р.431-3

154. Luk'ianova LD, Vlasova IG.The energy mechanism of phasic changes in the spontaneous electrical activity of the neurons during hypoxia. // Biull Eksp Biol Med. -1989.-108(9). -Р.266-9.

155. Luo J, Shi R. Acrolein induces oxidative stress in brain mitochondria. // Neurochem Int.-2005. Vol46(3). -Р.243-52.

156. Luo J., Shi R. Acrolein induces axolemmal disruption, oxidative stress, and mitochondrial impairment in spinal cord tissue. // Neurochem Int. -2004. -Vol44(7). -Р. 475-86.

157. Luo X., Reichetzer B., Trines J. L-carnitine attenuates doxorubicin-induced lipid peroxidation in rats // Free Radic. Biol. Med.-1999. - V. 26, № 9- 10. - P. 1158 - 1165.

158. Lyrer P. et al., Levels of low molecular weight scavengers in the rat brain during focal ischemia // Brain Res. - 1991. - 567. - P.317 - 320.

159. Majno G., and Joris I. Apoptos, oncosis and necrosis. An overview of cell death // Am.J.Pathol. - 1995. - V.146. - P. 3 - 15.

160. Margolis FL, Grillo M, Grannot-Reisfeld N, Farbman AI.Purification, characterization and immunocytochemical localization of mouse kidney carnosinase. // Biochim Biophys Acta.-1983.-№744(3). -Р.237-48.

161. Margolis RL, Robinson RG.Right and left cortical lesions asymmetrically alter cerebrovascular permeability in the rat. // Brain Res.-1985.-№359(1-2).-Р.81-7.

162. Mattson M.P. and Mark R.J. Excitotoxicity and excitoprotection in vitro. //Adv.Neurol. - 1996. -71. - P. 1 - 37.

163. Mattson M.P. Chan S.L., LaFerla F.M., Leissring M, Shepel P.N.,Geiger J.D. Endoplasmatic reticulum signaling in neuronal plasticity and neurodegenerative disorders. //Trends Neurosci. - 2000.-Р. 23

164. McBain CJ, Mayer ML.N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function. // Physiol Rev. -1994.-№74(3). -Р.723-60.

165. Mignotte B. and Vayssiere J.L. Mitochondria and apoptosis //Eur.J.Biochem. - 1998. - 252. - P. 1- 15.

166. Mori H, Mishina M.Structure and function of the NMDA receptor channel. // Neuropharmacology. -1995.-№34(10). -Р.1219-37.

167. Motoyama N, Wang F, Roth KA, Sawa H, Nakayama K, Nakayama K, Negishi I, Senju S, Zhang Q, Fujii S, et al.Massive cell death of immature hematopoietic cells and neurons in Bcl-x-deficient mice. // Science. -1995.-№267(5203).-Р.1506-10.

168. Nedergaard M. and Hansen A.J. Characterization of cortical depolarization evoked in focal cerebral ischemia // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1993. - V. 13. - P. 568 - 574.

169. Nicotera P and Lipton S.A. Excitotoxins in neuronal apoptosis and necrosis. //J.Сereb.Blood Flow Metab. - 1999. - 19. - P. 583 - 591.

170. Nicotera P. Apoptosois and neurodegeneration: role of caspases. In Krieglstein J. and Klumpp S. Pharmacology of cerebral ischemia. // Med. Pharm Sci. Publ., Stuttgart, 2000. - Р. 3 - 9.

171. Nicotera P., Bonfoco E., and Brune Mechanisms for nitric oxide-induced cell death: involvement of apaptosis //Adv. Immunol. - 1995. - V.5 - P. 411 - 420.

172. O'Brien J.S., Sampson E.L. Fatty acid and fatty aldegyde composition of the major brain lipids in normal human gray matter, whyte matter and myelin. //J.Lipid Res. - 1965. - 6. - P. 545-551.

173. Ohta A, Akiguchi I, Seriu N, Ohnishi K, Yagi H, Higuchi K, Hosokawa M. Deterioration in learning and memory of inferential tasks for evaluation of transitivity and symmetry in aged SAMP8 mice. // Hippocampus. -2002-№12(6). -Р.803-10.

174. Okabe H, Beppu T, Ishiko T, Horino K, Masuda T, Hayashi H, Komori H, Tanaka H, Takamori H, Masahiko H, Baba H.Multimodal treatment for adrenal metastases from hepatocellular carcinoma (HCC). // Gan To Kagaku Ryoho. -2007 .-№34(12). -Р.1973-5.

175. Olanov C.W. A radical hypothesis of neurodegeneration //Trends Neurosci. - 1993. - 16. - P. 439 - 444.

176. Oppenheim R., Cell death during development of the nervous system.1991. // Ann. Rev. Neurol. 14,453-501

177. Oyama H, Iwakoshi T, Niwa M, Kida Y, Tanaka T, Kitamura R, Maezawa S, Kobayashi T.Coagulation and fibrinolysis study after local thrombolysis of a cerebral artery with urokinase. // Neurol Med Chir .-1996. -№36(5). -Р.300-4.

178. Packer L., Trischler H.J.and Wessel K. Neuroprotection by the metabolic antioxidant -lipolic acid. // Free Radical Biol. Med.- 1997. - Vol. 22, N. 1-2 - P. - 359 - 378.

179. Patel D.J. and Shen C. Sugar pucker geometries at the intercalation site of propidium diiodide into miniature RNA and GNA duplexes in solution. // Proc Natl Acad Sci USA. -1978. -№75 (6). -Р.2553 - 7.

180. Patel T, Gores GJ, Kaufmann SH.The role of proteases during apoptosis. // FASEB J. -1996.-№10(5).-Р.587-97.

181. Pettmann B, Henderson CE.Neuronal cell death. // Neuron. -1998.-№20(4).-Р.633-47.

182. Prehn J.H.M., Karkoutly C., Nuglisch J., Peruche B., Krieglstein J. Dihydrolipoate reduces neuronal injury after cerebral ischemia //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1992. - V. 12. - P. 78 - 87.

183. Raff M., Barres.J.,Burne J,F, Coles. H.Ishizaki Y. and Jacobson MD // Science.-1993. -№262. -Р.695-700

184. Rao VK, Carlson EA, Yan SS.Mitochondrial permeability transition pore is a potential drug target for neurodegeneration. // Biochim Biophys Acta. -2013. -№18.

185. Rathmell J.C. and Thompson C.B. The central effectors of cell death in the immune system//Annu. Rev. Immunol. - 1999. - 17. - P. 781 - 828.

186. Reddy MK, Labhasetwar V. Nanoparticle-mediated delivery of superoxide dismutase to the brain: an effective strategy to reduce ischemia-reperfusion injury. // FASEB J.- 2009-№23(5).-Р.1384-95

187. Reich EE, Markesbery WR, Roberts LJ 2nd, Swift LL, Morrow JD, Montine TJ. Brain regional quantification of F-ring and D-/E-ring isoprostanes and neuroprostanes in Alzheimer's disease. // Am J Pathol. -2001. -Vol158(1). -Р. 293-297.

188. Rice M.E Ascorbate regulation and its neuroprotective role in the brain. //Trends in Neurosciencs. - 2000. - V.23, N 5. - P. 209 - 216.

189. Rice M.E. High levels of ascorbic acid, not glutathione, in the CNS of anoxia -tolerant reptiles contrasted with levels in anoxia-intolerant species //J.Neurochem. - 1995. - 64. - P. 1790 - 1799.

190. Roveri A, Coassin M, Maiorino M, Zamburlini A, van Amsterdam FT, Ratti E, Ursini F.Effect of hydrogen peroxide on calcium homeostasis in smooth muscle cells. // Arch Biochem Biophys. №1992.-№297(2). -Р.265-70.

191. Saiki R., Nishimura K., Ishii I. et al. Intense correlation between brain infarction and protein-conjugated acrolein. // Stroke. -2009-№40.-Р.3356-3361.

192. Saito Y, Tsuzuki K, Yamada N, Okado H, Miwa A, Goto F, Ozawa S.Transfer of NMDAR2 cDNAs increases endogenous NMDAR1 protein and induces expression of functional NMDA receptors in PC12 cells. // Brain Res Mol Brain Res. -2003.-№110(2). -Р.159-68.

193. Saitoh Y, Hosokawa M, Shimada A, Watanabe Y, Yasuda N, Takeda T, Murakami Y.Age-related hearing impairment in senescence-accelerated mouse (SAM). // Hear Res. -1994.-№75(1-2).-Р.27-37.

194. Schiller M, Blank N, Heyder P, Herrmann M, Gaipl US, Kalden JR, Lorenz HM.Induction of apoptosis by spermine-metabolites in primary human blood cells and various tumor cell lines. // Apoptosis. -2005. -№10(5). -Р.1151-62.

195. Schipper G., Verhofstad A.A.J. Distribution Patterns of Ornithine Decarboxylase in Cells and Tissues: Facts, Problems, and Postulates // J. Histochem. Cytochem.-2002.-№ 50.-Р.1143-1160.

196. Schlesier K, Harwat M, Bцhm V, Bitsch R.Assessment of antioxidant activity by using different in vitro methods. // Free Radic Res. -2002.-№36(2).-Р.177-87.

197. Shen Y, Wang Y, Shi Y, Liu J, Liu Y.Clinicopathologic study of endometrial dedifferentiated endometrioid adenocarcinoma: a case report. // Int J Clin Exp Pathol. -2012.-№5(1).-Р.77-82.

198. Shen Y., Hu WW., Fan YY at al., Carnosine protects against NMDA-induced neurotoxicity in differetniated rat PC-12 cells through carnosine- histidine- histamine pathway and H(1)/H(3)receptors. // Biochem Pharmacology - 2007,-№73 (5).-Р. 907-17

199. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants // Academic Press.- 1997 .-№82(2).-Р.291-5

200. Singh NK, Behera DR, Agrawal A, Singh MN, Kumar V, Godhra M, Gupta A, Yadav DP, Singh U, Pandey LK, Matah M.Hospital based prospective longitudinal clinical and immunologic study of 179 patients of primary anti-phospholipid syndrome.Int J Rheum Dis. 2013 Oct;16(5):547-55. doi: 10.1111/1756-185X.12150.

201. Song H, Xu X, Wang H, Wang H, Tao Y. Exogenous gamma-aminobutyric acid alleviates oxidative damage caused by aluminium and proton stresses on barley seedlings. // J Sci Food Agric. -2010.-№90(9).-Р.1410-6

202. Stvolinskii SL, Fedorova TN, Yuneva MO, Boldyrev AA.Protective effect of carnosine on Cu,Zn-superoxide dismutase during impaired oxidative metabolism in the brain in vivo. // Bull Exp Biol Med. -2003.-№135(2). -Р.130-2.

...