Общие вопросы фармакодинамики

1

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Общая фармакология

лекарство седативный анальгезирующий адренорецептор

Общая фармакология занимается изучением общих закономерностей взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами, состоит из двух разделов: фармакокинетики и фармакодинамики.

ФАРМАКОКИНЕТИКА - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, метаболизме и выведении веществ.

ФАРМАКОДИНАМИКА - раздел фармакологии, включающий биологические эффекты веществ, а также локализацию и механизм их действия.

1.1 Пути введения

Применение лекарств с лечебными или профилактическими целями начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела.

Существующие пути введения обычно подразделяются на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя желудочно-кишечный тракт).

К энтеральным путям относятся: оральный (сублингвальный, буккальный, наддесневой), ректальный, в двенадцатиперстную кишку (через зонд).

Достоинством этого пути является удобство применения (не требуется помощь медицинского персонала), а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения. При этом пути не происходит нарушения естественных барьеров.

Парентеральные пути включают: различные виды инъекций (внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, субарахноидальный (интратекальный) способы введения), ингаляции, нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки, электро-, ионофорез, введение лекарств в уретру, влагалище.

ПРИЕМ ВНУТРЬ ЧЕРЕЗ РОТ (PER OS)

Наиболее распространенный способ применения лекарств. При лечении заболеваний внутренних органов перорально следует назначать лекарственные средства, которые хорошо всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Если необходимо создать высокую концентрацию препарата в желудочно-кишечном тракте, наоборот, используют лекарственные средства, которые плохо всасываются, что позволяет получить хороший эффект при отсутствии системных побочных реакций.

Недостатками перорального применения лекарственных средств являются следующие:

- относительно медленное развитие терапевтического действия;

- возможность больших индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания;

- влияние пищи на всасывание;

- невозможность применения лекарственных веществ, плохо адсорбирующихся слизистой оболочкой желудка и кишечника (например, стрептомицина) и разрушающихся в просвете желудка и кишечника (инсулин, окситоцин и др.) или при прохождении через печень (гормоны), а также веществ, оказывающих сильное раздражающее действие.

- введение лекарств через рот невозможно при рвоте и бессознательном состоянии больного.

Чтобы предотвратить раздражающее действие некоторых лекарственных веществ на слизистую оболочку желудка, используют таблетки, покрытые пленками (оболочками), устойчивыми к действию желудочного сока, но распадающимися в щелочной среде кишечника. Принимать таблетки надо по возможности стоя и запивать большим количеством воды.

ПРИМЕНЕНИЕ ПОД ЯЗЫК (СУБЛИНГВАЛЬНО)

Слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, поэтому всасывающиеся через нее вещества быстро попадают в системный кровоток и начинают действовать через короткое время. При сублингвальном применении лекарственное средство не подвергается действию желудочного сока и попадает в системный кровоток по венам пищевода, минуя печень, что позволяет избежать его биотрансформации.

Препарат следует держать под языком до полного рассасывания. Поэтому применяются сублингвально только лекарства с приятным вкусом, в небольшой дозе. При частом сублингвальном применении лекарственных средств может возникнуть раздражение слизистой оболочки ротовой полости.

ВВЕДЕНИЕ В ПРЯМУЮ КИШКУ (РЕКТАЛЬНО)

Прямая кишка имеет густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов, поэтому многие лекарственные вещества хорошо всасываются с поверхности ее слизистой оболочки. Вещества, абсорбирующиеся в нижней части прямой кишки, через нижние геморроидальные вены попадают в системный кровоток, в основном минуя печень. Ректальное введение препаратов позволяет избежать раздражения желудка. Кроме того, таким образом можно применять лекарственные средства в тех случаях, когда затруднено или неосуществимо их введение per os (тошнота, рвота, спазм или непроходимость пищевода, бессознательное состояние больного). При этом не требуется помощь медицинского персонала.

К недостаткам этого пути относят

- выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания препаратов,

- психологические затруднения и неудобства применения.

- препараты, обладающие раздражающим действием, оказывают послабляющий эффект.

Ректально вводят суппозитории и жидкости с помощью клизм.

Этот путь введения используют как для получения местного (например, при язвенном колите), так и системного эффектов.

ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ

Введение лекарственных веществ в вену обеспечивает быстрое наступление и точное дозирование эффекта; быстрое прекращение поступления препарата в кровяное русло при возникновении побочных реакций; возможность введения веществ, которые не всасываются из желудочно-кишечного тракта или раздражают его слизистую оболочку.

Внутривенно вводятся только стерильные растворы. Нельзя вводить взвеси, масляные растворы. При длительном лечении возможно возникновение венозного тромбоза. Так как быстро достигается действующая концентрация и существует опасность передозировки перед внутривенным введением необходимо лекарственное средство развести физиологическим раствором (если нет специальных указаний) и вводить медленно. Этот путь введения, подобно внутримышечному, подкожному, внутрикожному довольно сложен, требует участия медицинского персонала, специальной техники, болезненный.

ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

Для лечения заболеваний некоторых органов лекарственные вещества, которые быстро метаболизируются или связываются тканями, вводят в артерию. При этом высокая концентрация препарата создается только в соответствующем органе, а системного действия удастся избежать.

Но следует помнить, что возможный тромбоз артерии является значительно более серьезным осложнением, чем тромбоз вены.

ВНУТРИМЫШЕЧНОЕ ВВЕДЕНИЕ

При внутримышечном введении препарата обеспечивается относительно быстрое наступление эффекта (растворимые лекарственные вещества всасываются в течение 10-30 мин). Таким образом можно применять депо-препараты. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл. После введения препаратов внутримышечно могут появиться местная болезненность и даже абсцессы.

ПОДКОЖНОЕ ВВЕДЕНИЕ

При подкожном введении всасывание лекарственных веществ, а следовательно, и проявление терапевтического действия происходит медленнее, чем при внутримышечном и внутривенном введении. Однако эффект сохраняется более длительно. Следует помнить, что подкожно введенные вещества плохо всасываются при недостаточности периферического кровообращения (например, при шоке). Нельзя вводить лекарства, обладающие раздражающим действием.

ИНГАЛЯЦИЯ

Путем ингаляций лекарственные вещества вводят в виде аэрозолей и газов. При ингаляционном введении лекарства быстро всасываются и оказывают местное и резорбтивное действие. При использовании газообразных веществ прекращение ингаляции ведет к быстрому прекращению их действия (эфир для наркоза, фторотан), поэтому при этом пути введения концентрацией лекарственного средства легче всего управлять. При вдыхании аэрозоля достигается высокая концентрация лекарственного средства в бронхах (сальбутамол, астмопент) при минимальном системном эффекте.

Ингаляционным путем невозможно применение раздражающих лекарственных веществ. Кроме того, при ингаляциях лекарственные вещества поступают сразу в левые отделы сердца через легочные вены и могут оказать кардиотоксическое действие.

ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ

В последнее время разработаны особые лекарственные формы, которые фиксируются клейким веществом на коже и обеспечивают медленное и длительное всасывание лекарственного средства, за счет чего увеличивается продолжительность его действия. Таким путем вводится, например, нитроглицерин.

От путей введения зависит:

- скорость наступления эффекта,

- выраженность эффекта,

- длительность действия лекарственного препарата,

- избирательность накопления препарата в том или ином органе,

- эффективная доза препарата,

- в отдельных случаях - качественная структура фармакологического эффекта (магния сульфат).

Прежде чем перейти к следующему вопросу рассмотрим такое понятие как всасывание.

Всасывание (резорбция) - активный физиологический процесс перехода различных веществ из места введения через биологические мембраны в кровь, лимфу, слюну, тканевые жидкости и т.д.

Известны следующие основные механизмы всасывания примененных одним из перечисленных способов лекарственных средств: пассивная диффузия, активный транспорт, фильтрация через поры мембраны, пиноцитоз, прохождение с помощью белков-переносчиков.

1. Пассивная диффузия через мембрану клеток.

Определяется градиентом концентрации веществ. Таким путем всасываются липофильные (главным образом неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану. Это самый распространенный способ.

2. Фильтрация через поры мембраны. Зависит она от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик, поэтому через них проникают вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина).

3. Активный транспорт - (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии. Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот.

4.При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу.

Приведенные механизмы прохождения веществ через мембрану носят универсальный характер и имеют значение не только для всасывания веществ, но и для их распределения в организме и выделения.

1.2 Распределение лекарственных веществ в организме

После попадания в системный кровоток лекарственное вещество распределяется по различным тканям организма. Характер распределения лекарственного средства определяется растворимостью его в липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Большая часть лекарственного вещества в первые минуты после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются - сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение лекарственным препаратом мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется от нескольких минут до нескольких часов.

1.3 Метаболизм (биотрансформация) лекарственных средств

После поступления препарата в кровь активируются механизмы выведения препарата из организма.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), но важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. В порядке убывания обезвреживающей активности органы располагаются так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг.

Метаболизм представляет собой совокупность процессов, обеспечивающих физико-химические и биохимические изменения лекарственных веществ в организме и, как правило, способствующих их инактивации. В ряде случаев метаболиты лекарственных средств обладают биологической активностью и определяют фармакологический эффект лекарства.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию.

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза (например, сложные эфиры подвергаются гидролизу).

КОНЪЮГАЦИЯ - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, глутатиона).

Совокупность процессов ТРАНСФОРМАЦИИ и ВЫВЕДЕНИЯ носит название ЭЛИМИНАЦИЯ, которая количественно выражается квотой элиминации - количеством выделенного лекарственного вещества за сутки в процентах от введенной дозы.

ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ - время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50%. Однако следует учитывать, что в этом процессе играют роль не только выведение вещества из организма, но также его биотрансформация и депонирование в тканях.

1.4 Пути выведения лекарственных веществ из организма

Выведение (экскреция) лекарственных средств и их метаболитов через различные выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации лекарства из организма.

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.

Экскреция осуществляется через почки, легкие, кожу, кишки, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, а также молочные железы при лактации. Основные пути выведения: пищеварительный тракт, в том числе выделение лекарств слизистой желудка и желчью (внутреннее выделение), мочевыделительная система (с мочой), дыхательная система, потовые, слюнные, слезные, молочные железы.

Почечная экскреция лекарственных средств - основной путь выведения, поэтому при заболеваниях почек возможна кумуляция лекарственных веществ вследствие нарушения их элиминации.

1.5 Биологическая доступность и пресистемная элиминация

В связи с тем, что системное действие вещества развивается только после его попадания в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность». Это константа, характеризующаяся количеством свободного активного лекарственного вещества, поступившего в кровь, и определяющая полноту и скорость всасывания лекарственного вещества после его внесосудистого введения. Биодоступность выражается в абсолютных или относительных показателях по сравнению со стандартом. Биодоступность при внутривенном введении принимается за 100% , так как при этом способе введения лекарственное вещество попадает в системный кровоток в больших количествах, и поэтому 100% от введенной дозы его достигает рецепторов и тканей, оказывая терапевтический эффект.

Некоторые лекарственные средства, несмотря на легкую всасываемость через клетки слизистой оболочки кишечника, появляются в системном кровотоке в небольших количествах. Причиной тому служит высокая степень их метаболизма при первом прохождении через стенку кишечника и печень или, иначе, «пресистемная элиминация». При приеме внутрь все они элиминируются при участии этих процессов. Иногда системного кровотока достигает лишь 10-20% от принятой дозы лекарственного средства.

При заболеваниях печени пресистемная элиминация снижается и повышается биологическая доступность, в результате этого увеличивается частота развития токсических реакций.

2. Общие вопросы фармакодинамики

2.1 Виды действия лекарственных средств

Всякое действие лекарственного или токсического средства представляет собой результат взаимодействия его с клетками, тканями, органами и всем организмом. При анализе сложных явлений фармакодинамики различают следующие виды действия веществ.

Местное действие вещества может возникать на месте первоначального контакта его с тканями, т.е. на путях введения лекарственного препарата в организм. Оно может быть вяжущим, раздражающим, прижигающим, местноанестезирующим.

Рефлекторное действие развивается в результате взаимодействия лекарственных веществ с окончаниями афферентных нервов на путях введения их в организм или (реже) на путях циркуляции их во внутренней среде организма. Рефлекторное действие чаще всего является следствием местного раздражающего или прижигающего действия. Вдыхание всех веществ, раздражающих слизистые оболочки носа, вызывает рефлекторные изменения дыхания, сердцебиения и др. Когда вещество введено в вену или артерию, оно может обусловить кратковременное раздражение их интерорецепторов. Например, введение лобелина в вену вызывает кратковременное возбуждение дыхания. Рефлекторное возбуждение осуществляется на расстоянии и является следствием возбуждения окончаний афферентных нервов, проведением возбуждения в нервные центры и изменения деятельности органов, связанных с ними.

Резорбтивное действие вещества наступает после всасывания или введения его в кровь. При этом различают прямое и косвенное действие.

Прямое (первичное) действие наступает после проникновения вещества из крови в ткани и развития в ее клетках первичной фармакологической реакции. Например, введение сердечных гликозидов вызывает усиление сокращений миокарда за счет прямого воздействия их молекул с мышечными клетками сердца.

Косвенное (вторичное) действие развивается в других системах организма как следствие первичного изменения. В указанном выше примере усиление деятельности сердца под влиянием сердечных гликозидов улучшит кровообращение в почках и приведет к увеличению мочеотделения и устранению застойных явлений и отеков в органах. Поэтому улучшение состояния всего организма будет вторичным (косвенным) результатом от первичного патогенетического действия сердечных гликозидов на сердце.

Обратимое действие - это временный фармакологический эффект с последующим восстановлением деятельности органа, которое происходит после удаления из организма лекарственного вещества или его активных метаболитов. Примером может служить пробуждение из наркоза после применения различных наркозных препаратов.

Необратимое действие развивается в результате полного прекращения функции или значительного нарушения структуры клеток или органелл под влиянием вещества. Необратимое действие используется при местном применении некротизирующих средств (например, кислот) с целью прижигания бородавок и других патологических разрастаний. Противомикробные средства применяются с целью вызвать у микробов необратимое губительное действие.

Основное - действие, ради которого назначается лекарство.

Побочное действие проявляется в терапевтических дозах, может быть как положительным, так и отрицательным и носит относительный характер. Не надо путать побочное действие с токсическим, которое возникает, как правило, при передозировке лекарственного вещества. Чем менее избирательно лекарственное средство, тем больше у него побочных эффектов.

Среди побочных эффектов особенно частыми являются аллергические проявления, синдром отмены, психическая и физическая зависимость, канцерогенное, мутагенное, тератогенное, эмбриотоксическое действие.

Избирательное действие лекарств определяет их способность накапливаться в определенных органах и тканях. Определяется сродством лекарственных препаратов к различным субстанциям, строением рецепторов, с одной стороны, и химической структурой лекарственного средства, с другой стороны. Препараты избирательного действия обладают узким спектром действия.

СПЕКТР фармакологического действия - присущая лекарствам способность оказывать действие на функцию тех или других органов. Если спектр действия широкий, то препарат влияет на многие органы (например, аминазин оказывает 11 фармакологических эффектов). Иначе говоря, СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ - сумма фармакологических эффектов лекарственного вещества.

ЦЕЛЬ ПРИМЕНЕНИЯ лекарственных препаратов фармакопрофилактика или фармакотерапия.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ:

1. Этиотропная терапия направлена на устранение или ограничение причины болезни, например, при лечении инфекционных болезней и отравлений.

2. Патогенетическая терапия направлена на устранение или ограничение механизмов возникновения и развития болезни. Успокаивающие, противовоспалительные, антигистаминные и другие препараты назначаются для подавления соответствующих механизмов болезни.

К средствам патогенетической терапии относится довольно большая группа лекарственных препаратов заместительного действия (ферментные, гормональные препараты).

3. Симптоматическая терапия направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни (анальгетики).

4. Стимулирующая терапия основана на усилении деятельности защитных сил организма и возбуждении компенсаторных механизмов, направленных против болезни (вакцины, общетонизирующие средства).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ - изменение функции органов или системы органов, возникающее под влиянием лекарственных средств.

2.2 Понятие о дозе

Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой - количеством вводимого лекарственного препарата, вызывающего соответствующий терапевтический эффект. От дозы препарата зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Индивидуальная чувствительность к лекарственному препарату зависит от возраста, пола, массы тела, скорости метаболизма, состояния желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, от лекарственной формы препарата, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения других препаратов и т.д.

ВИДЫ ДОЗ:

- минимальнодействующая - минимальная доза, которая вызывает эффект.

- средняя терапевтическая - в 2-3 раза меньше высшей допустимой.

- высшие разовая и суточная (для веществ списков А и Б).

- суточная

- курсовая

- ударная - если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

- поддерживающая

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС характеризует широту терапевтического действия препарата. Чем больше терапевтический индекс, тем больше широта терапевтического действия.

ШИРОТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ - диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозой. Характеризует безопасность лекарства.

2.3 Комбинированное применение лекарств

Под комбинированным действием понимают действие при одновременном введении нескольких лекарственных средств в организм или при их введении друг за другом на фоне действия предыдущего средства.

Комбинации лекарственных средств применяются с целью

- получения более сильного лечебного эффекта,

- одновременного влияния их на разные ткани и органы,

- уменьшения отрицательных побочных эффектов,

- корригирования основного лекарственного средства,

- замедления выработки устойчивости (к антибиотикам).

Из общих закономерностей наибольшее значение имеют синергизм и антагонизм.

СИНЕРГИЗМ - (в переводе с латинского «совместное действие») - одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающих более высокий лечебный эффект, чем каждое из них в отдельности.

Синергизм может проявляться в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов.

Суммирование представляет собой такое явление, когда общий фармакологический эффект равен сумме эффектов отдельных частей комбинации. Оно наступает, если вещества действуют на одни и те же рецепторы (хлороформ и эфир).

Потенцирование (в переводе с немецкого - «возводить в степень») представляет собой такое явление, когда общий фармакологический эффект комбинации превышает сумму эффектов, присущих каждому ингредиенту комбинаций в отдельности.

Явление потенцирования при комбинированном применении лекарственных веществ развивается в том случае, если они действуют в одном общем направлении, но на разные части органа, разные части клетки.

АНТАГОНИЗМ - явление полного устранения или ослабления фармакологического эффекта одного лекарственного вещества при введении другого. Антагонизм используют при лечении лекарственных осложнений и отравлений. Имеют место следующие виды антагонизма.

Физический антагонизм возникает в результате адсорбции веществ на поверхности адсорбентов (активированный уголь, белок).

Химический антагонизм наступает при химическом взаимодействии веществ и последующем образовании фармакологически неактивных продуктов (кислоты + щелочи).

Физиологический (функциональный) антагонизм делится на конкурентный и неконкурентный.

Конкурентный антагонизм развивается в том случае, когда лекарственные вещества действуют на одни и те же клетки или их рецепторы, но в противоположном направлении (морфин и налорфин).

Косвенный (неконкурентный) антагонизм развивается в том случае, когда вещества вызывают противоположные эффекты, но действуют на различные органы или системы органов (снотворные и аналептики).

2.4 Явления, возникающие при повторном введении лекарственных веществ

При повторном применении лекарственных средств действие их может увеличиваться или уменьшаться.

I. УСИЛЕНИЕ ЭФФЕКТА.

1. Кумуляция.

а) материальная;

б) функциональная.

2. Сенсибилизация.

а. Кумуляция. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторных назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.

б. Сенсибилизация. В основе ее лежит реакция образования комплекса антиген-антитело.

II. ОСЛАБЛЕНИЕ ЭФФЕКТА.

1. Привыкание

2. Тахифилаксия

Снижение эффективности вещества при их повторном применении привыкание (толерантность) наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано

- с уменьшением всасывания вещества,

- увеличением скорости его инактивации,

- повышением интенсивности выведения,

- снижением чувствительности к лекарствам рецепторных образований.

Особым видом привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, например, эфедрин при повторном применении с интервалом в 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при первой инъекции.

III. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

1. Психическая

2. Физическая

К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшение самочувствия, устранение неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явление лишения.

3. Средства, действующие в области окончаний эфферентных нервов

Вегетативная нервная система, являясь составной частью нервной системы, регулирует деятельность внутренних органов. Она состоит из двух отделов: симпатического и парасимпатического. Оба отдела вегетативной нервной системы имеют центры в спинном и головном мозге. Вегетативная нервная система отличается от соматической нервной системы строением эфферентной части. Если эфферентные нервы соматической нервной системы, соединяющиеся со скелетными мышцами, не прерываются, то эфферентный путь вегетативной нервной системы прерывается в нервных узлах, называемых ганглиями.

Ацетилхолин, выделившийся из окончаний преганглионарных нервов, возбуждает многие нервные клетки. Преганглионарные нервы парасимпатической и симпатической нервной системы выделяют из своих окончаний ацетилхолин. Из окончаний постганглионарных нервов парасимпатической нервной системы также выделяется ацетилхолин. Вследствие этого парасимпатическую нервную систему назвали холинергической.

Парасимпатическая система тормозит работающие органы: частота и сила сердечных сокращений уменьшаются, зрачки и бронхи суживаются, обмен энергии ослабляется. Но усиливается пищеварение, работа кишечника и мочевого пузыря.

Холинорецепторы внутренних органов, потовых желез, круговой и ресничной мышцы глаза реагируют возбуждением на мускарин, отсюда и их название М-холинорецепторы.

Холинорецепторы скелетных мышц, вегетативных ганглиев, мозгового слоя надпочечника, дуги аорты и каротидного синуса не реагируют на мускарин, но реагируют на никотин, поэтому их назвали Н-холинорепторами.

Быстрое удаление ацетилхолина с холинорецептора производит специфический фермент ацетилхолинэстераза, располагающаяся на мембране рядом с холинорецептором.

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин)

Холиномиметические средства применяют в глазной практике для сужения зрачка и связанного с ним понижения внутриглазного давления.

При возбуждении МХР круговой мышцы глаза усиливаются парасимпатические влияния на мышцу, мышца сокращается, зрачок суживается (миоз). Происходит уменьшение толщины радужной оболочки, открываются в ее основании фонтановы пространства, через которые оттекает жидкость из передней камеры глаза в шлеммов канал, а из него - в вены. Таким образом, уменьшается давление внутриглазной жидкости в передней камере глаза, что используется при глаукоме - заболевании глаза с повышенным внутриглазным давлением, развивающимся вследствие затрудненного оттока жидкости из передней камеры глаза.

Кроме этого, возбуждаются МХР цилиарной мышцы, она сокращается, расслабляется циннова связка, хрусталик становится более выпуклым (спазм аккомодации). Такие эффекты вызывает пилокарпин.

Для резорбтивных целей применяется ацеклидин: при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, при постоянных запорах. Иногда для прекращения приступов тахикардии.

При передозировке М-холиномиметиков или отравлении ими наблюдаются во всех органах симптомы резкого возбуждения парасимпатической системы: сужение зрачков, слюнотечение, понос, брадикардия, снижение артериального давления, спазм бронхов. Функциональными антагонистами М-холиномиметиков являются М-холиноблокаторы (атропин). В этих случаях вводят немедленно под кожу, в мышцу или в вену 1 мл 0,1% раствора атропина.

АНТИХОЛИНЭСРЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА (прозерин, галантамина гидробромид, физостигмина салицилат, армин)

Антихолинэстеразные средства, блокируя фермент ацетилхолинэстеразу, приводит к накоплению ацетилхолина и благодаря этому усиливают действие последнего на М- и Н-холинорецепторы. Поэтому антихолинэстеразные средства имеют более широкий спектр действия, чем прямые М-холиномиметики. Вследствие этого они вызывают усиление нервной передачи в ганглиях вегетативной нервной системы и ЦНС. Они также стимулируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

Армин суживает зрачок и применяется при глаукоме.

Менее токсичные галантамин, физостигмин и прозерин применяют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении (мышечная слабость) и полиомиелите, при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего механизма действия.

При передозировке или отравлении развиваются следующие явления: подергивание мышц, понос, частое мочеиспускание, тошнота, слюноотделение, сужение зрачков. Для лечения вводят атропин или реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин). При их применении восстанавливается процесс гидролиза ацетилхолина.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ (атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, гоматропина гидробромид, метацин, гастроцепин)

Блокаторами М-холинорецепторов называют средства, уменьшающие взаимодействие ацетилхолина с МХР.

Ослабляя влияние парасимпатической системы на органы, они косвенно усиливают действие на них симпатической нервной системы: усиливают работу сердца - применяют при брадикардии, блокаде проведения импульса; расслабляют мочевой пузырь, гладкую мускулатуру кишечника, желчных протоков - применяют при спазмах гладкой мускулатуры; уменьшают потливость, секрецию желез - применяют при гиперсоливации; расширяют бронхи - применяют при бронхоспазме; расширяют зрачок (мидриаз) - применяют для исследования глазного дна; вызывают паралич аккомодации - применяют при подборе очков.

При передозировке может быть тахикардия, расширение зрачка, сухость во рту, повышение температуры, галлюцинация, психозы. Для ослабления эффекта назначают антихолинэстеразные средства (прозерин).

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Химическая передача возбуждения в ганглиях совершается с помощью медиатора ацетилхолина, выделяемого окончаниями преганглионарных нейронов. Нейроны ганглия возбуждаются также никотином, поэтому их медиаторный рецептор получил название Н-холинорецептор. Помимо ганглиев Н-холинорецепторы имеются в нейронах различных образованиях мозга, в каротидном клубочке, мозговом слое надпочечника и скелетных мышцах.

НХР возбуждаются ацетилхолином, никотином, лобелином. Лобелин и цитизин возбуждают НХР каротидного клубочка, это приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра.

Никотин оказывает двухфазное действие: вначале возбуждает, а затем парализует рецепторы.

СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ВЕГЕТАТИВНЫЕ ГАНГЛИИ (пахикарпин, пентамин, бензогексоний, гигроний, темехин)

Ганглиоблокаторами называют препараты, способные тормозить или полностью прекращать передачу возбуждения в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы. Они тормозят НХР мозгового слоя надпочечников, уменьшая выработку адреналина. Ганглиоблокаторы тормозят НХР каротидных клубочков, уменьшая их стимулирующее влияние на дыхательный центр.

Под воздействием ганглиоблокаторов происходит расширение сосудов, приводящее к понижению артериального давления, что связано с уменьшением поступления сосудосуживающих импульсов из сосудодвигательных центров к артериальным сосудам через ганглии симпатической системы. Уменьшение выработки адреналина и других сосудосуживающих средств является дополнительным механизмом снижения артериального давления. При приеме ганглиоблокаторов больные должны лежать. При быстром переходе их в вертикальное положение наступает ортостатический коллапс, который вызван резким снижением артериального давления и отсутствием возможности передачи регулирующего влияния центральной нервной системы через ганглии на исполнительные органы аппарата кровообращения - сердце, сосуды. Применяются для снижения артериального давления, для купирования гипертонического криза. Для управляемой гипотонии (кратковременного снижения нормального давления во время операций) применяют препараты короткого действия, например, гигроний.

Ганглиоблокаторы, тормозя проведение импульсов в ганглиях парасимпатической системы, вызывают уменьшение секреции пищеварительных желез, расслабление спазмов гладких мышц, желчных протоков, кишечника, мочеточников. Вследствие этого они применяются при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Противопоказанием к применению ганглиоблокаторов является глаукома, так как данные препараты способствуют расширению зрачка.

Пахикарпин обладает способностью стимулировать сокращения матки, что необходимо учитывать при назначении препаратов беременным.

МИОРЕЛАКСАНТЫ

Миорелаксанты снижают тонус мышц благодаря блокаде НХР на постсинаптической мембране скелетных мышц и блокаде вследствие этого передачи возбуждения с двигательных нервов на мышцы. Наиболее чувствительны к ним мышцы шеи, глотки, пищевода, затем конечностей и, в последнюю очередь, мышцы диафрагмы и межреберные мышцы, что может привести к остановке дыхания. Поэтому на всякий случай при применении миорелаксантов необходимо наличие аппарата искусственного дыхания.

Применяют для проведения хирургических операций для расслабления мускулатуры, для введения гастроскопов, бронхоскопов, при судорогах, не купирующихся препаратами других групп.

По механизму действия делятся на две группы:

1. Антидеполяризующие мышечные релаксанты (тубокурарин, диплацин, ардуан).

Деполяризующие мышечные релаксанты (дитилин).

Можно выделить также препараты со смешанным механизмом действия.

Антидеполяризующие мышечные релаксанты конкурентного типа действия блокируют НХР постсинаптической мембраны скелетных мышц и, таким образом, лишают возможности медиатор ацетилхолин соединиться с ними. Благодаря этому не происходит возбуждения НХР и следующей за ним деполяризации мембраны мышечной клетки, что равносильно отсутствию возбуждения клетки. При увеличении концентрации ацетилхолина он способен вытеснить блокатор из соединения с рецептором и, таким образом, быть его антагонистом. Для повышения содержания ацетилхолина вводят антихолинэстеразные средства (прозерин).

Деполяризующие мышечные релаксанты оказывают на постсинаптическую мембрану холиномиметической действие, но, в отличие от медиатора ацетилхолина, вызывают стойкую деполяризацию, препятствуя мембране вернуться в нормальное исходное состояние (реполяризовываться). При этом происходит торможение проведения импульсов с нерва на мышцу вследствие перевозбуждения НХР.

Миорелаксанты деполяризующего действия разрушаются холинэстеразой, поэтому при их передозировке вводят свежую цитратную кровь, которая содержит псевдохолинэстеразу. Антихолинэстеразные средства усиливают действие деполяризующих миорелаксантов за счет накопления ацетилхолина, поэтому применять прозерин в этом случае нельзя.

4. Средства, возбуждающие адренорецепторы

Адреномиметические средства действуют на органы подобно возбуждению адренергической (симпатической) системы. Симпатическая нервная система осуществляет свое действие на органы с помощью медиатора норадреналина и гормона норадреналина, образующихся из аминокислоты тирозина. Норадреналин выделяется из окончаний постганглионарных симпатических нервов, а адреналин - из мозгового слоя надпочечников под влиянием импульсов, приходящих из центров симпатической нервной системы.

Различают - и -адренорецепторы. -адренорецепторы расположены в сосудах внутренних органов и кожи, подкожной клетчатки, слизистой, крупных периферических сосудах; в радиальной мышце глаза; в матке, сфинктерах и гладкой мускулатуре ЖКТ. -адренорецепторы делятся на ₁ и ₂. ₁ расположены в сердце, ₂ - в бронхах инфицирующим действием и применяется для обеззараживания рук, инструментов, операционного поля. Для этого применяется обычно 70^о спирт.

Спирт крепостью до 20^о, будучи принят внутрь, вызывает как рефлекторно (раздражение нервов полости рта), так и местно (вследствие воздействия на нервы слизистой оболочки желудка) усиленное отделение желудочного сока. повторное введение приводит к уменьшению переваривающей способности желудочного сока.

Угнетает сосудо-двигательный центр, увеличивает теплоотдачу и угнетения теплорегулирующего центра.

При отравлении спиртом вызывают рвоту (апоморфин), дают нюхать нашатырный спирт, делают промывание желудка теплой водой, вводят под кожу кофеин, камфару, рекомендуется очистить ротовую полость от рвотных масс, согреть.

Лечение алкоголиков основывается на воспитании у них отвращения к алкоголю. Для лечения алкоголизма применяют апоморфин (который вызывает рвоту) или тетурам. Под влиянием тетурама нарушается обмен алкоголя в организме. Этиловый спирт в организме окисляется, проходя через фазу ацетальдегида и уксусной кислоты. Ацетальдегид при участии фермента альдегидоксидазы быстро окисляется. Тетурам блокирует альдегидоксидазу и таким образом задерживает окисление ацетальдегида, способствуя накоплению его в крови. Это приводит к нарушению дыхания и кровообращения. Появляется покраснение, чувство жара в лице, чувство стеснения в груди, затруднение дыхания, шум в голове, сердцебиение, чувство страха, иногда озноб. Вырабатывается отрицательная реакция на алкоголь.

5. Снотворные средства

Снотворными препаратами называются вещества, применяющиеся при бессоннице и вызывающие состояние сна.

Механизм действия снотворного средства сводится к ослаблению процесса возбуждения и усилению процесса торможения.

При длительном назначении снотворных средств наступает привыкание, т.е. ослабление их действия. Наиболее выраженное привыкание отмечается при назначении барбитуратов, так как они вызывают образование микросомальных ферментов, разрушающих их. Поэтому препараты нельзя назначать длительно, препараты надо менять.

Снотворные препараты следует принимать за 20-30 мин до сна.

Назначаются тогда, когда причина бессонницы неизвестна или ее нельзя устранить.

При нарушении процесса засыпания, но достаточной продолжительности сна применяют препараты короткого и среднего действия. Для удлинения сна (в случаях, когда засыпание не нарушено, но сон кратковременный) назначают снотворные короткого и быстрого действия.

Основное требование, предъявляемое к снотворным препаратам, состоит в том, чтобы они вызывали сон, максимально сходный с нормальным физиологическим сном. Обычно снотворные укорачивают фазу “быстрого” сна. При их отмене наступает “феномен отдачи” (удлинение фазы “быстрого сна” и из-за этого кошмары).

Препараты, которые накапливаются в организме, вызывают “последействие” - сонливость, вялость.

Снотворные применяют не только при бессоннице, но и в качестве седативных (1/5 - 1/10 часть разовых максимальных доз), противосудорожных средств, для потенцирования гипертонических средств, спазмолитических, антигистаминных.

Классификация снотворных средств:

1. Производные барбитуровой кислоты - барбитураты (фенобарбитал, эстимал).

2. Производные бензодиазепина (нитразепам).

3. Производные алифатического ряда (бромизовал, хлоралгидрат, магния сульфат).

4. Производные гамма-аминомасляной кислоты (натрия оксибутират).

1. Механизм действия барбитуратов: угнетают восходящую ретикулярную формацию. Вызывают привыкание, синдром отмены, последействие, нарушают структуру сна.

2. Производные бензодиазепина угнетают лимбическую систему и связь лимбической системы с корой. Взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами, функционально связанными с гамма-аминомасляными рецепторами и повышают чувствительность этих рецепторов к тормозному действию гамма-аминомасляной кислоты. Вызывают привыкание и пристрастие.

3. Магния сульфат угнетает передачу возбуждения в возбуждающих синапсах. Хлоралгидрат из-за раздражающего действия применяют в виде клизм с крахмальной слизью.

4. Натрия оксибутират действует подобно медиатору торможения (гамма-аминомасляной кислоте). Не нарушает структуру сна. Не вызывает привыкание. Мало вызывает пристрастие. Действует достаточно долго.

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Применяются для профилактики приступов эпилепсии.

1. Для профилактики больших судорожных припадков применяют фенобарбитал, гексамидин, бензонал, дифенин, хлоракон, карбамазепин. Карбамазепин также эффективен при невралгии тройничного нерва.

2. При малых формах эпилепсии применяют триметин, этосуксимид.

Противоэпилептические препараты часто применяют комбинировано (одновременно или последовательно). При этом переход от одного к другому противоэпилептическому препарату должен происходить постепенно, с уменьшением дозы ранее применявшегося препарата и нарастающим увеличением дозы нового препарата. При длительном назначении препаратов они вызывают привыкание. Лечение длительное (4-6 месяцев).

При развившихся судорогах применяют:

1) фенобарбитал или дифенин внутримышечно.

2) Магния сульфат.

3) Хлоралгидрат в клизме.

4) Транквилизаторы (реланиум).

Миорелаксанты (дитилин).

Средства для наркоза (натрия оксибутират, закись азота).

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

При паркинсонизме необходимо угнетать процессы возбуждения и усиливать процессы торможения в синапсах базальных ганглиев, т.е. усилить влияние симпатической системы и ослабить влияние парасимпатической. Для лечения болезни Паркинсона применяют М-холиноблокаторы центрального действия (циклодол, амизил). Эти препараты применяют для предупреждения действия ацетилхолина на рецепторы.

При паркинсонизме снижается содержание дофамина (предшественника норадреналина), который является одним из тормозных медиаторов в синапсах базальных ганглиев. Роль возбуждающего медиатора в этой области играет ацетилхолин.

При паркинсонизме взаимодействие дофамина и ацетилхолина сдвинуто в сторону преобладания холинергической активности. “Выравнивание” взаимодействия этих двух медиаторов может быть достигнуто либо применением центральных М-холиноблокаторов, либо усилением дофаминергического влияния. Дофамин, вводимый в организм, плохо проникает через гематологический барьер, поэтому в организм вводится L-ДОФА, из которого образуется в мозге дофамин.

6. Анальгезирующие средства

Обезболивающие средства подразделяются на группу наркотических анальгетиков и группу ненаркотических анальгетиков. В основу такого подразделения положены разная сила обезболивающего действия и связанные с этим различия в их механизме действия.

Наркотические анальгетики

Морфин и его синтетические заменители называются наркотическими анальгетиками вследствие того, что вызывают своеобразное опьянение и сон. При их длительном применении развивается пристрастие и наркомания.

Под влиянием наркотических анальгетиков болевое раздражение тормозится на путях его иррадиации по центральной нервной системе, т.е. на промежуточных нейронах спинного мозга, ретикулярной формации ствола мозга, в таламусе и коре головного мозга. Морфин избирательно угнетает вставочные нейроны, занятые проведением болевого раздражения, так как возбуждает опиатные рецепторы подобно эндогенным энкефалинам и эндорфинам. Устраняет боли любой выраженности и локализации.

Вызывает эйфорию, обладает снотворным действием, усиливает действие местных анестетиков, наркозных, снотворных и седативных препаратов.

Вызывает угнетение дыхательного центра, угнетает кашлевой центр, рвотный центр.

Центры парасимпатического отдела вегетативной нервной системы под влиянием морфина возбуждаются, из-за этого происходит спазм сфинктеров желудка, кишечника, мочевого пузыря, что приводит к запору и затруднению мочеиспускания. Урежаются сокращения сердца (это используется при сердечной астме).

При болях, источником которых являются спазмы внутренних органов, эффективен новогаленовый препарат опия - омнопон, который за счет морфина угнетает боль, а за счет папаверина расслабляет гладкую мускулатуру.

Сильной анальгезирующей активностью обладают промедол и фентанил. По действию на центральную нервную систему промедол близок к морфину, но в меньшей степени возбуждает центр блуждающего нерва, слабее чем морфин, угнетает дыхательный центр. Промедол оказывает умеренное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и одновременно повышает тонус и усиливает сокращения мускулатуры матки.

...