Фентанил оказывает сильное, быстрое, но кратковременное анальгезирующее действие. После внутривенного введения максимальный эффект развивается через 1-3 мин и продолжается 15-30 мин. Применяется главным образом в сочетании с нейролептиками для нейролептанальгезии.

При остром отравлении наркотическими анальгетиками применяют их конкурентные антагонисты (налоксон).

Ненаркотические анальгетики

Эта большая группа разнообразных соединений не вызывает сна и не оказывает угнетающего действия на кашлевой и дыхательный центры. Они не вызывают эйфории, пристрастия и наркомании. Обладают жаропонижающим и противовоспалительным действием.

Жаропонижающее действие они оказывают за счет увеличения теплоотдачи, так как расширяют сосуды кожи и усиливают потоотделение. Одновременно уменьшается выработка тепла.

Болеутоляющий эффект ненаркотических анальгетиков связан с их противовоспалительным действием и умеренным угнетающим влиянием на окончания чувствительных нервов.

Ненаркотические анальгетики обладают целым комплексом положительных местных свойств, которые в сумме обеспечивают уменьшение боли. Они за счет прямого действия уменьшают проницаемость сосудов и отек тканей. Благодаря этому в меньшей степени вырабатывается комплекс медиаторов боли и воспаления, меньше развивается гипоксия, ацидоз, сдавление нервных окончаний, поэтому уменьшается комплекс условий, ведущих к образованию болевых раздражений и воспаления. Одновременно с этим происходит некоторое усиление выработки корой надпочечника противовоспалительных глюкокортикоидных медиаторов воспаления.

Ненаркотические анальгетики в отдельности и в комбинации с другими средствами широко применяются при лечении простудных заболеваний, при зубной боли, а также при болях в суставах, мышцах, связках, периферических нервах, при ревматизме.

Наиболее часто применяемые анальгетики: производные салициловой кислоты (аспирин); производные пиразолона (анальгин, бутадион); производные анилина (парацетамол).

Салицилаты также применяют при ревматизме. Могут вызывать образование язв с кровотечением, тошноту, рвоту, аллергические реакции.

Производные пиразолона применяют при невралгиях, ревматизме, артритах. Бутадион способствует выведению мочевой кислоты с мочой, поэтому применяется при подагре. Раздражает слизистые оболочки желудка, вызывает аллергические реакции, угнетение кроветворения.

Производные анилина могут вызвать поражение сердца, печени, почек.

Производное индола (индометацин) - противовоспалительное средство с обезболивающим эффектом.

Противокашлевые средства

Раньше в качестве противокашлевых средств применялись наркотические анальгетики, угнетающие кашлевой центр.

В настоящее время они заменены препаратами, более избирательным действием на кашлевой центр (глауцин), другие действуют преимущественно на периферические звенья кашлевого рефлекса; они угнетают чувствительные рецепторы и рецепторы напряжения слизистой оболочки дыхательных путей и частично действуют на ЦНС (бронхолитин, либексин, битиодин).

7. Седативные средства

Седативными (успокаивающими) средствами называют лекарственные препараты, понижающие повышенную раздражимость (соли брома, препараты из корня валерианы, травы пустырника, травы пассифлоры и др. растений).

Седативные препараты применяются при разнообразных состояниях повышенной раздражимости, для начального лечения неврозов. В качестве седативных применяют снотворные в дозах, составляющих 1/10-1/5 часть разовой дозы. Потенцируют эффекты анальгетиков, снотворных, сосудорасширяющих, спазмолитиков, средств, угнетающих ЦНС.

Для лечения состояний с повышенной раздражимостью применяют препараты, угнетающие возбудительный процесс (снотворные и др.) и стимулирующие тормозной процесс (бромиды и др.).

Бромиды. Калия бромид преимущественно назначают больным с заболеваниями сердечно-сосудистой и выделительной системы, а натрия бромид - во всех остальных случаях.

Лечебная доза бромидов может колебаться от нескольких миллиграммов до нескольких граммов. Это зависит от индивидуальной чувствительности, от типа нервной системы. Механизм действия: анионы брома из внеклеточной жидкости вытесняют ионы хлора, которые выделяются почками. Изменение состава внеклеточной жидкости нейронов приводит к усилению в них процессов торможения, что приводит к восстановлению равновесия между процессами возбуждения и торможения.

Отрицательные явления: сонливость, слабость, ослабление памяти. На коже возникают высыпания, похожие на угри, которые сопровождаются насморком, бронхитом. Необходимо усилить выделение при этом бромидов с помощью введения хлорида натрия (5-10 г в сутки) и жидкости (3-4 л в сутки).

Валериана, пустырник, пассифлора. Механизм успокаивающего действия валерианы объясняют тем, что угнетение мозга происходит вследствие влияния запаха и вкуса препаратов на окончания чувствительных нервов носа и рта, т.е. имеют рефлекторный характер, а также резорбтивным угнетающим действием на ЦНС. Валериана также расслабляет спазм кишечника.

Пустырник содержит эфирные масла и малотоксичные алкалоиды. Его назначают главным образом при сердечно-сосудистых неврозах.

Пассифлора оказывает успокаивающее действие. Она может комбинироваться с пустырником и валерианой. Имеются комбинированные препараты: валокормид, корвалол.

НЕЙРОЛЕПТИКИ

В группу нейролептиков включают препараты разных химических классов: производные фенотиазина, бутирофенона, индола (резерпин, карбидин), производные тиоксантена (хлорпротиксен). Они обладают антипсихотической активностью. Применяются при психических заболеваниях.

Производные фенотиазина (аминазин, трифтазин). Выраженное успокаивающее действие фенотиазинов при психозах связано с их способностью угнетать ретикулярную формацию среднего мозга, дофаминовые и адренорецепторы мозга. Угнетая пусковую зону рвотного центра, обладают выраженной противорвотной активностью. Они потенцируют действие снотворных, анальгетиков, наркозных средств.

Способны значительно угнетать центр теплорегуляции, уменьшает производство тепла и увеличивая отдачу его. Снижается температура тела. Аминазин заметно снижает артериальное давление за счет угнетения сосудосуживающих центров и блокирования в мышечной стенке сосудов, сосудосуживающих -адренорецепторов. Нередко вызывают лекарственную аллергию.

Производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол). Сильнее аминазина по антипсихотической активности. Способны уменьшать захват катехоламинов нервными окончаниями, тормозить адренорецепторы.

Дроперидол применяют для купирования острых психозов, при шоке, для купирования симптомов абстиненции при прекращении приема алкоголя и других наркотиков.

В анестезиологии применяют с анальгетиком фентанилом для проведения нейролептанальгезии, которая служит для потенцирования действия средств для наркоза и предупреждения осложнений во время операции.

Нейролептики вызывают экстрапирамидные расстройства, которые можно предупредить применением противопаркинсонических средств.

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

В эту группу включают средства различного строения, которые обладают способностью устранять состояние страха, тревоги и тем самым успокаивать больного. Могут вызвать пристрастие и привыкание.

Действие транквилизаторов направлено на кору головного мозга, подкорковые образования (лимбическую систему, гиппокамп) и гипоталамус.

Транквилизаторы оказывают успокаивающее действие на ЦНС, усиливают действие снотворных, нейролептиков и других угнетающих средств.

1. Производные пропандиола (мепротан, мепробамат) кроме оказания успокаивающего действия, вызывает расслабление скелетных мышц, механизм которого состоит в умеренном торможении вставочных нейронов спинного мозга и таламуса, поэтому их называют центральными миорелаксантами.

2. Производные бензодиазепина угнетают лимбическую систему и связь лимбической системы с корой. Взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами, функционально связанными с гамма-аминомасляными рецепторами и повышают чувствительность этих рецепторов к тормозному действию гамма-аминомасляной кислоты. Вызывают мышечную релаксацию, обладают противосудорожным действием. Центральное миорелаксирующее действие связано с тормозящим влиянием на полисинаптические спинальные рефлексы. Могут применяться как снотворные (нитразепам), для купирования симптомов абстиненции при прекращении приема алкоголя и других наркотиков.

3. Амизил блокирует М-холинорецепторы ЦНС и периферических органов. В механизме его успокаивающего эффекта имеет значение торможение ацетилхолиновой передачи возбуждения в коре головного мозга. Из-за этого уменьшается чувство страха. Ослабляет состояние тревоги, что связывают с уменьшением возбуждения гиппокампа, который возбуждается ацетилхолином. В седативном эффекте имеет значение антисеротониновое и антигистаминное действие. Находит применение и блокада периферических М-холинорецепторов. Побочные эффекты, как у атропина.

4. Успокоение могут вызвать различные вещества, которые могут ослаблять процессы избыточного возбуждения, усиливать процессы торможения или выравнивать их равновесие в головном мозге (оксилидин, триоксазин). Они не вызывают состояние сна, поэтому их называют дневными транквилизаторами.

8. Психоаналептики

К психоаналептикам относят средства, восстанавливающие психическую деятельность из состояния угнетения. В эту группу включены психостимулирующие средства и антидепрессанты.

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

К психостимуляторам относят разнообразные по структуре вещества, которые уменьшают чувство усталости, сонливости и повышают умственную работоспособность.

Психостимуляторы делятся на 2 группы: психомоторные и психометаболические стимуляторы.

Наиболее употребительными и мягко действующими психомоторными стимулирующими средствами являются чай, кофе, кофеин. Отчетливое стимулирующее действие на кору головного мозга оказывают фенилалкинамины: фенамин, его производные: сиднофен, сиднокарб и др.

К психометаболическим стимуляторам относят производные гамма-аминомасляной кислоты (ноотропил, пирацетам).

Психостимулирующее действие оказывают многие другие вещества: пиридрол, меридил.

Типичным представителем психостимуляторов является фенамин. Фенамин уменьшает потребность во сне, повышает умственную и психическую работоспособность, поэтому применяется однократно для выполнения срочных заданий.

Под влиянием фенамина наступает увеличение содержания дофамина и норадреналина в центральной нервной системе и периферических органах за счет повышенного выделения их из окончаний адренергических нейронов и уменьшения обратного вхождения в них.

Длительное применение фенамина и подобных ему стимуляторов не допускается, так как он лишь мобилизует имеющиеся резервные возможности организма.

Кофеин угнетает фермент фосфодиэстеразу, способствуя тем самым накоплению ц3'5'АМФ, которая активизирует аденилатциклазу и усиливает обменные процессы. Кроме того, кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, препятствуя воздействию на них тормозного медиатора аденозина.

На сердце оказывает прямое возбуждающее действие и рефлекторное угнетающее действие. Чаще всего это приводит к тахикардии. Повышает потребность мозга в кислороде. Повышает пониженное артериальное давление, так как суживает сосуды брюшной полости. Остальные сосуды расширяет, поэтому применяется при мигрени.

Психомоторные стимуляторы, в отличие от психометаболических, эффективны не только при функциональных, но и при органических заболеваниях. Неэффективны при однократном приеме, их необходимо применять длительно. Психомоторные стимуляторы вслед за стадией возбуждения вызывают стадию торможения, а психометаболические вызывают только стадию возбуждения, так как сами способствуют синтезу макроэргов. Психомоторные стимуляторы, в отличие от психометаболических, не влияют качественно на оценку информации. Психомоторные стимуляторы могут повышать артериальное давление, а метаболические - снижать. Психомоторные стимуляторы могут при передозировке вызвать судороги, а метаболические обладают противосудорожным действием. Моторные стимуляторы повышают потребность мозга в кислороде, а метаболические снижают чувствительность мозга к гипоксии.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Эта группа препаратов применяется при депрессивных состояниях, которые характеризуются апатией, тоскливым настроением, психической и двигательной заторможенностью.

Антидепрессанты делятся на 2 основные группы: ингибиторы моноаминооксидазы (ниаламид, трансамин) и потенцирующие действие моноаминов (имизин, амитриптилин).

Ингибиторами моноаминооксидазы являются многие вещества, способные в разной степени блокировать фермент моноаминооксидазу, которая производит отщепление аминогруппы от катехоламинов: дофамина, норадреналина, а также тирамина, серотонина и других моноаминов. При ингибировании моноаминооксидазы происходит замедление разрушения моноаминов, что приводит к увеличению их количества и более активному физиологическому влиянию на рецепторы нейронов и клеток внутренних органов.

Недостаток ингибиторов моноаминооксидазы состоит в том, что они вызывают побочные явления, связанные с угнетением МАО печени, что может привести к поражениям печени.

Антидепрессанты, потенцирующие действие моноаминов, стимулируют адренергические процессы в мозге благодаря увеличению выделения норадреналина и уменьшению обратного поступления его в нервные окончания. Они влияют также на метаболизм серотонина.

Амитриптилин и имизин потенцируют влияние норадреналина и серотонина на гипоталамус, благодаря чему увеличиваются поведенческие и вегетативные реакции.

ОБЩЕТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

К этой группе относят галеновые, новогаленовые и др. препараты, получаемые из растений и органов животных, которые содержат сумму биологически активных веществ (настойка аралии, корень женьшеня, пантокрин).

Они могут умеренно возбуждать вегетативные центры гипоталамуса, через него стимулировать переднюю долю гипофиза, увеличивая выделение его гормонов, побуждающих к увеличенной функции желез внутренней секреции. Стимулируют синтез макроэргов. Умеренно стимулируют нервную и сердечно-сосудистую системы и применяются при утомлении, гипотонии, неврастении.

АНАЛЕПТИКИ

Аналептиками называют вещества, восстанавливающие функции угнетенных центров центральной нервной системы до нормального состояния.

В основе аналептического действия лежит возбуждение жизненно-важных центров - дыхательного и сосудодвигательного. Аналептики также возбуждают двигательные центры и восстанавливают угнетенное сознание.

Делятся на 3 группы:

1. Прямого действия (бемегрид, коразол)

2. Рефлекторного (лобелин, цититон) действия

3. Смешанного (кордиамин, камфора) действия.

Применяют при отравлении веществами, угнетающими ЦНС, при угнетении сосудо-двигательного центра, ослаблении сердечной деятельности, дыхания, при асфиксии новорожденных.

При тяжелой степени отравления их не назначают, так как они повышают чувствительность мозга к гипоксии.

9. Средства, действующие на чувствительные нервные окончания

Делятся на 2 группы:

I. Средства, блокирующие чувствительные нервные окончания

1. Местные анестетики

2. Вяжущие.

3. Обволакивающие.

4. Адсорбирующие.

II. Средства, возбуждающие чувствительные нервные окончания

1. Некоторые рвотные и отхаркивающие.

2. Некоторые слабительные.

3. Некоторые желчегонные.

4. Горечи.

5. Раздражающие кожу и слизистые (местнораздражающие).

I. БЛОКИРУЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ НЕРВНЫЕ ОКОНЧАНИЯ

1.Местноанестезирующие

Вызывают временную потерю чувствительности в результате временного паралича чувствительных нервных окончаний и нервных проводников.

Требования, предъявляемые к местным анестетикам:

1. Должны избирательно воздействовать на чувствительные нервные окончания и проводники.

2. Иметь большую терапевтическую широту.

3. Вызывать быстро глубокую анестезию.

4. Должны проникать через слизистую.

5. Должны хорошо растворяться, стерилизоваться.

6. Не должны расширять сосуды, должны суживать.

7. Хорошо комбинироваться с сосудосуживающими средствами.

Условия, необходимые для проявления действия местных анестетиков.

Эффект проявляют в виде оснований, а основание не растворяется в воде. Местные анестетики применяются в виде хлористоводородных солей, из которых в щелочной среде тканей высвобождаются основания, поэтому эффект проявляется только в щелочной среде, не проявляется в гнойном содержимом.

Механизм действия.

В покое клетка деполяризована. При прохождении нервного импульса выделяется медиатор, который повышает проницаемость мембраны для ионов (Na⁺). Ионы Na⁺ вызывают деполяризацию. К⁺, выходя из клетки, вызывает реполяризацию. Возникает потенциал действия, импульс передается. Вход Na⁺ в клетку осуществляется пассивно и выход К⁺ - пассивно. Выход Na⁺ и вход К⁺ в клетку осуществляется с помощью активного транспорта.

Местные анестетики блокируют мембрану клетки (ионные каналы уплотняются и становятся непроницаемы для Na⁺ и К⁺. Импульс не проводится, возбуждения не происходит, чувствительность теряется. Считают, что местные анестетики конкурируют с Са²⁺, который регулирует проницаемость мембраны для Na⁺. Они изменяют натяжение фосфолипидов мембраны нервных клеток.

Классификация в зависимости от видов местной анестезии:

1. Терминальная (смазывание слизистой, раневой поверхности анестетиком). Препараты: кокаин, дикаин, анестезин. Хорошо проникают через слизистые. Широко применяются в офтальмологии, для бронхоскопии, в урологии. Применяются в виде оснований, в воде не растворимы, поэтому используются в виде примочек, мазей, присыпок. Токсичны.

2. Проводниковая (областная, регионарная) - введение местных анестетиков в ствол.

а) спинномозговая (совкаин);

б) перидуральная (новокаин, тримекаин).

Местный анестетик воздействует на корешки. Анестезия наступает ниже укола.

3. Инфильтрационная (тягучая ползучая анестезия по Вишневскому). Воздействует на чувствительные нервные окончания и проводники. Новокаин, тримекаин. Мало токсичны, через слизистые не проникают.

4. Средства, применяемые для всех видов анестезии (ксикаин, лидокаин). Мало токсичны, через слизистые проникают.

Классификация в зависимости от химической структуры:

1. Средства, имеющие сложноэфирную связь (кокаин, дикаин, анестезин, новокаин).

2. Амиды (пиромекаин, совкаин, тримекаин, ксикаин).

Сложные эфиры действуют гораздо короче, т.к. гидролизуются эстеразами.

Свое местноанестезирующее действие проявляют, пока не проникнут в кровь. Для предупреждения резорбтивного действия их применяют вместе с адреналином (адреналин возбуждает -адренорецепторы, сосуды суживаются, всасывание замедляется, эффект удлиняется).

Иногда используется резорбтивное действие (новокаин).

Побочные эффекты. Новокаин вызывает идиосинкразию, гипотензивный эффект

2. Вяжущие средства

Взаимодействуют с белком, осаждают его, образуют пленку, которая защищает чувствительные нервные окончания от раздражающих агентов. Уменьшают возникновение патологических рефлексов. подавляют воспаление, суживают сосуды, уменьшают процессы экссудации. Оказывают обезболивающее действие.

Классификация:

1. Растительного происхождения (таннин, танальгин, лекарственные формы из коры дуба, травы зверобоя, листа шалфея, плодов черемухи и др.).

2. Соли металлов: препараты висмута (дерматол, висмута нитрат основной); препараты алюминия (алюминиевые квасцы, жидкость Бурова); препараты свинца (свинцовая вода, ацетат свинца).

Показания: при воспалительных поражениях кожи, слизистой, заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Применяются в виде примочек, паст, мазей, присыпок, полосканий.

3. Обволакивающие.

С водой образуют коллоидные растворы, которые покрывают чувствительные нервные окончания, защищая их от раздражающих агентов.

Оказывают противовоспалительное, обезболивающее действие.

Препараты: отвары овсяной, рисовый; слизь крахмала, альмагель.

Показания: при острых воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта (гастриты, энтериты), отравление прижигающими ядами, альмагель применяют при гастритах, язве желудка.

4. Адсорбирующие.

Вещества с большой поверхностью. Они осаждают на себе вещества с маленьким удельным весом (активированный уголь, белая глина).

Применяются при метеоризме, при отравлении.

II. ВОЗБУЖДАЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ НЕРВНЫЕ ОКОНЧАНИЯ

1. Рвотные

Центрального действия (апоморфин) проникают через гематоэнцефалический барьер и раздражают хеморецепторы пусковой зоны. Применяются при лечении хронического алкоголизма.

Периферического действия.

Раздражают хеморецепторы желудка и возбуждают затем пусковую зону рвотного центра (лекарственные формы из ипекакуанны, травы термопсиса, алтейного корня).

Отхаркивающие

1. Секретомоторные делятся на отхаркивающие а) рефлекторного действия (лекарственные формы из корня алтея, корня солодки, травы чабреца, багульника, листа мать-и-мачехи, ликорнин, натрия бензоат).

Раздражают чувствительные нервные окончания желудка и рефлекторно влияют на бронхи.

б) резорбтивного действия (калия йодид, хлорид аммония, анисовое масло, натрия гидрокарбонат).

Всасываются в кровь и выделяются бронхами.

Эти средства увеличивают секрецию, активность желез, увеличивают движение ресничек, перистальтику бронхиол, разжижение мокроты. Стимулируют отхаркивание.

2. Муколитики. Уменьшают вязкость мокроты (бромгексин, протеолитические ферменты: трипсин, рибонуклеаза).

Разжижают мокроту, разрывают пептидные связи молекул белка.

Применяют при воспалении легких, бронхиальной астме, сердечной недостаточности. Отхаркивающий эффект можно усилить большим количеством жидкости.

2. Слабительные

Ускоряют раздражение кишечника главным образом рефлекторным путем.

Классификация.

1. Средства, возбуждающие хеморецепторы

а) содержащие антрагликозиды: растительного происхождения (корень ревеня, кора крушины, рамнил, лист сенны, плод жостера) Выделяющиеся антрагликозиды не нарушают всасывание в тонком кишечнике, синтетические (фенолфталеин, изафенин). Возбуждают хеморецепторы толстого кишечника. Эффект наступает не сразу, а через 10-12 часов. Используют для лечения постоянных запоров. Но могут накапливаться.

б) касторовое масло, выделяет ретиноловую кислоту, которая оказывает раздражающее действие на тонкий кишечник. Повышает сократительную активность матки. Постоянно применять нельзя, т.к. нарушают пищеварение.

2. Средства, возбуждающие механорецепторы:

а) солевые слабительные (магния сульфат, натрия сульфат). Нарушают пищеварение, т.к. действуют на тонкий и толстый кишечник. Влияют на осмотическое давление. Повышают содержимое кишечника. Применяют при отравлениях.

б) морская капуста, отруби. Разбухают в кишечнике, оказывают давление на механорецепторы кишечника. Употреблять надо с большим количеством жидкости, чтобы не было прилипания к стенке кишечника.

3. Размягчающие каловые массы (вазелиновое масло, подсолнечное масло). Действуют на толстый кишечник.

3. Желчегонные

Классификация:

1. Холеретика (способствующие образованию желчи).

а) средства, содержащие желчь и желчные кислоты (дегидрохолевая кислота, холензим, аллохол).

б) синтетические препараты (оксафенамид, циквалон, никодин).

в) растительного происхождения (цветки бессмертника, холосас, кукурузные рыльца, ЛИВ-52)

2. Способствующие продвижению желчи (холагога) (М-холиноблока-торы, ганглиоблокаторы, магния сульфат, но-шпа). Способствуют повышению тонуса желчного пузыря, уменьшению тонуса сфинктера Одди.

Применяют при хронических заболеваниях (холециститах, холангитах).

4. Горечи.

Трава полыни, трава золототысячника. Применяют для повышения аппетита.

5. Раздражающие кожу и слизистые (горчичники). Рефлекторно возбуждают бронхи. Применяют при кашле.

10. Лекарственные средства, действующие на функции сердечно-сосудистой системы

10.1 Кардиотонические и антиаритмические средства

Сердечная недостаточность - это патологическое состояние, при котором сердечный выброс не обеспечивает нормальную перфузию органов и тканей. При сердечной недостаточности нарушается синтез АТФ, нарушается белковый, углеводный, липидный обмен.

Это ведет к появлению усталости, одышки и отеков. Застойная сердечная недостаточность обычно возникает при комбинированном поражении левого и правого желудочков, в результате чего возникает отек легких и периферические отеки. Причиной возникновения сердечной недостаточности чаще всего является артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Снижение сердечного выброса при сердечной недостаточности приводит к активации симпатической нервной системы, что увеличивает частоту и силу сердечных сокращений и поддерживает артериальное давление, увеличивая резистентность сосудов. Увеличение постнагрузки ведет к дальнейшему снижению сердечного выброса. Понижение почечного кровотока способствует повышению секреции ренина и увеличению уровня ангиотензина и альдостерона в плазме крови. Задержка натрия и воды в организме приводит к повышению объема циркулирующей крови, увеличению преднагрузки на сердце и возникновению отеков.

Лечение сердечной недостаточности обычно начинают с применения диуретиков, которые увеличивают выведение натрия и воды из организма, снижают объем циркулирующей крови, понижают преднагрузку на сердце и устраняют отеки. При сердечной недостаточности средней тяжести обычно используют тиазиды (например, бендрофлюазид), но при более серьезных проявлениях сердечной недостаточности назначают петлевые диуретики. Если диуретики не оказывают желаемого эффекта, то присоединяют сосудорасширяющие средства, обычно из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ). Ингибиторы АПФ (например, каптоприл) понижают нагрузку на сердце и улучшают состояние и увеличивают продолжительность жизни больных с сердечной недостаточностью. При неэффективности комбинированного использования диуретиков и ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности дополнительно применяют кардиотонические средства.

Кардиотонические средства увеличивают силу сердечных сокращений, повышая уровень цитоплазматического Са²⁺. -адреномиметики (например, добутамин) и ингибиторы фосфодиэстеразы (например, милринон) увеличивают приток кальция, повышая уровень цАМФ, а сердечные гликозиды повышают содержание внутриклеточного кальция, ингибируя мембранную Na⁺/K⁺-АТФазу.

Адреномиметики

-адреномиметики стимулируют -адренорецепторы сердца и через G-белки активируют аденилатциклазу. В результате повышается содержание цАМФ, активирующего цАМФ-зивисимуя протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию и открытию кальциевых каналов L-типа. В результате повышается вход кальция в миокардиоциты и увеличивается сила сердечных сокращений. ₁-адреномиметики при сердечной недостаточности используют редко, так как они обладают аритмогенным действием, а также повышают частоту сердечных сокращений и увеличивают потребность миокарда в кислороде, что приводит к усилению ишемии и увеличению зоны некроза при инфаркте миокарда.

Добутамин стимулирует ₁-адренорецепторы сердца и повышает сократимость сердечной мышцы, незначительно влияя на частоту сердечных сокращений. Препарат используют внутривенно капельно при прогрессирующей острой сердечной недостаточности.

-адренорецепторы сердца стимулирует также дофамин. Его применяют внутривенно, капельно. Положительное инотропное действия дофамина сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (за счет дофаминовых рецепторов гладких мышц). Дофамин используют внутривенно капельно при кардиогенном шоке (часто в сочетании с добутамином).

Ингибиторы фосфодиэстеразы

К негликозидным кардиотоническим средствам, являющимся ингибиторами фосфодиэстеразы, относится мильринон. Препарат повышает сократительную активность миокарда и вызывает расширение сосудов. Механизм кардитонического действия препарата связан с тем, что ингибируя фосфодиэстеразу III, он вызывает повышение уровня цАМФ и увеличивает вход кальция в миокардиоциты. Мильринон применяют внутривенно при острой сердечной недостаточности, не поддающейся терапии сердечными гликозидами. Мильринон и другие интибиторы фосфодиэстеразы при сердечной недостаточности используют редко, так как нет доказательств, что они снижают смертность пациентов при данной патологии.

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды - безазотистые соединения растительного происхождения, которые содержатся в растениях. В частности, разных видах наперстянки: пурпуровой (дигитоксин), шерстистой (дигоксин, целанид (изоланид), ацетилдигитоксин (адацин), семенах строфанта (строфанта), цветах и траве ландыша (коргликон), горицвета (адонизид). Начинают входить в практику полусинтетические сердечные гликозиды, получаемые путем включения активных радикалов в естественные гликозиды (бета-метилдигоксин, строфантина ацетат).

У всех сердечных гликозидов принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Если в молекуле лактоновое кольцо пятичленное, то гликозид называют карденолидом, если оно шестичленное, то его называют буфадиенолидом, так как он обнаружен в секрете из кожных желез жаб (Bufo). Молекулы агликона могут быть полярными и неполярными в зависимости от количества в них полярных (кетоновых и спиртовых) групп. Полярные гликозиды (строфантин, конваллятоксин) содержат по 4-5 таких групп, относительные полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 такие группы, а неполярные (дигитоксин) - не более одной. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше - в липидах. Это имеет существенное значение для фармакокинетики препаратов и даваемых ими эффектов.

Классификация по растворимости:

1. Неполярные (липофильные соединения) - дигитоксин, ацедоксин, бета-метилдигоксин.

2. Смешанные - дигоксин, целанид.

3. Полярные (гидрофильные) - строфантин, конваллятоксин (содержащийся в коргликоне).

По степени растворимости в липидах сердечные гликозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин>ацедоксин>бета-метилдигитоксин>дигоксин > целанид > строфантин > конваллятоксин.

Гликон у большинства гликозидов представлен либо специфическими (Д-дигитоксоза, Д-цимароза, Д-олеандроза и др.), либо неспецифическими (Д-глюкоза, Д-рамноза, Д-ксилоза, Д-фруктоза), широко распространенными в природе сахарами. От гликона также в определенной степени зависят фармакокинетические свойства сердечных гликозидов и их активность.

Полярные сердечные гликозиды назначают только парентерально, в основном внутривенно. Перед введением ампулированный раствор препарата разводят в 10-20 мл изотонического натрия хлорида, или 5% глюкозы. Вводить препарат, во избежание интоксикации, следует медленно. Внутрь вводят только неполярные гликозиды. Так как сердечные гликозиды, с одной стороны, раздражают слизистую оболочку ЖКТ, а с другой - могут образовывать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи - внутрь рекомендуется их назначать через 1-1,5 часа после еды.

В крови СГ могут находиться в свободной и связанной с белками (альбуминатами) форме: чем менее полярен гликозид, тем больше он связывается с белками плазмы. Поэтому строфантин и конвалллятоксин очень быстро попадают в ткани из кровеносного русла, с чем и связано быстрое начало их действия.

Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие. При их применении систола становится сильнее и короче, диастола удлиняется, что приводит к увеличению сердечного объема.

Под влиянием сердечных гликозидов ритм сердца замедляется, но увеличивается ударный и минутный объем.

Механизм кардиотонического действия.

Под влиянием сердечных гликозидов в миофибрилах возрастает количество свободного кальция и удлиняется время, в течение которого кальций остается в свободном состоянии.

1. Это происходит из-за того, что сердечные гликозиды своим лактонным кольцом блокируют SH-группы Na-K- АТФазы. Нарушается перенос ионов калия внутрь клетки и ионов натрия из клетки. Накопившийся в клетке натрий обменивается на кальций. Кальций способствует образованию актомиозинового комплекса, что приводит к усилению сократительной способности миокарда.

2. Кроме того, сердечные гликозиды способствуют высвобождению из депо катехоламинов, которые возбуждают -адренорецепторы, функционально связанные с аденилатциклазой. Стимулирование аденилатциклазы способствует переходу АТФ в ц3'5'АМФ, которая повышает проницаемость мембраны для кальция.

Сердечные гликозиды оказывают хронотропное действие из-за рефлекторного усиления влияния вагуса и из-за удлинения диастолы.

Сердечные гликозиды также оказывают отрицательное дромотропное и положительное батмотропное действие.

1. Неполярные СГ а) Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте,

б) прочно связываются с белками плазмы крови, поэтому действие начинает проявляться через 2-4 часа, а максимальное действие - через 8-12 часов

в) способны длительно задерживаться в организме, кумулируют. Коэффициент элиминации - 7%.

Обладают более выраженным вагусным действием.

Применяются при хронической сердечной недостаточности.

2. Смешанные СГ. Максимальный эффект через 6-8 часов. Применяются при хронической сердечной недостаточности. Коэффициент элиминации - 20%.

3. Полярные СГ. а) Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте.

б) вводятся внутривенно. Эффект развивается через 10 мин. Максимальный эффект через 1 час после введения. Коэффициент элиминации - 40-50%.

Назначают при острой и хронической недостаточности.

Показания. Сердечные гликозиды назначают при сердечной недостаточности, при нарушениях сердечного ритма (мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия), редко - при неврозах сердца (настой травы горицвета).

При применении сердечных гликозидов у 20% больных возникает интоксикация:

- нарушения ритма,

- диспепсические явления,

- слабость,

- головная боль,

Это происходит из-за того, что 1) небольшая широта терапевтического действия (1 терапевтическая = 1/3 токсической).

2) Нарушают функцию проводимости.

3) Кумулируют.

При интоксикации применяют: при нарушениях сердечного ритма - антиаритмики, унитиол (донатор SH-групп) - для восстановления работы Na-K-АТФазы, трилон Б, Na₂ЭДТА - для связывания избыточного кальция.

Для профилактики интоксикации сердечными гликозидами - препараты калия (панангин) и -адреноблокаторы (анаприлин).

11. Антиаритмические препараты

Аритмии возникают из-за нарушения проведения импульса или нарушения образования импульса.

Нарушение проведения импульса могут быть как из-за ускорения проведения, так и за счет замедления проведения импульса (блокад). При ускорении проведения надо уменьшить симпатические влияния на сердце, например, применить -адреноблокаторы (анаприлин) или усилить парасимпатические (М-холиномиметики, антихолинэстеразные). При блокадах проведения надо усилить симпатические влияния (например, применить -адреномиметики - изадрин) или ослабить парасимпатические (применить М-холиноблокаторы - атропин).

4 фаза (фаза медленной диастолической деполяризации обусловлена входом ионов натрия и кальция по медленным натриевым и кальциевым каналам. От этой фазы зависит автоматизм. Блокада медленных натриевых и кальциевых каналов приводит к угнетению автоматизма эктопических очагов.

0 фаза (фаза деполяризации) обусловлена входом ионов натрия по быстрым натриевым каналам. От этой фазы зависит проводимость. Угнетение быстрых натриевых каналов приводит к замедлению скорости проведения импульса и переводит односторонний блок проведения импульса в двусторонний. Угнетение входа ионов кальция приводит к угнетению сократимости.

1, 2, 3 фаза (фаза реполяризации) обусловлена выходом ионов калия по калиевым каналам.

Фаза 2 - «плато» - обусловлена входом ионов натрия и кальция наряду с выходом ионов калия.

Блокада выходящего калиевого тока приводит к замедлению фазы реполяризации, а значит - удлинению потенциала действия, а значит - удлинению эффективного рефрактерного периода, а это переводит односторонний блок проведения импульса в двусторонний.

При нарушениях образования импульса применяют антиаритмические препараты, которые делятся на 4 группы:

I группа - мембраностабилизирующие средства, которая, в свою очередь, делится на 3 подгруппы:

IA подгруппа (хинидин, новокаинамид, этмозин);

IB подгруппа (лидокаин, тримекаин, дифенин);

IC подгруппа (аймалин, аллапинин, этацизин).

II группа - -адреноблокаторы (анаприлин).

III группа - препараты, замедляющие реполяризацию, а, значит, и потенциал действия (амиодарон, орнид, соталол).

IV группа - блокаторы кальциевых каналов или, иначе, антагонисты ионов кальция (верапамил, нифедипин).

Препараты I группы блокируют ионные каналы.

Препараты IA подгруппы (хинидин, новокаинамид, этмозин) блокируют быстрые натриевые каналы, медленные натриевые и кальциевые каналы, калиевые каналы. Угнетают проводимость (так как блокируют быстрые натриевые каналы), тем самым переводят односторонний блок в двусторонний, угнетают автоматизм эктопических очагов (так как блокируют медленные натриевые каналы), увеличивают эффективный рефрактерный период (так как блокируют выходящий калиевый ток), сократимость (так как угнетают кальциевые каналы). Применяются при всех нарушениях ритма, но не при инфаркте миокарда, так как угнетают сократимость.

Хинидин применяют 3-5 раз в день.

Новокаинамид назначают 4-6 раз в сутки.

Нежелательные эффекты новокаинамида:

диспепсические расстройства

усугубление сердечной недостаточности

артериальная гипотония

нарушение зрения

тромбоцитопения

аллергические реакции

гепатотоксичность

проаритмическое действие

Препараты IB подгруппы (лидокаин, тримекаин, дифенин) блокируют медленные натриевые каналы, поэтому угнетают автоматизм эктопичеких очагов. Не угнетают проводимость, укорачивают потенциал действия (так как ускоряют выходящий калиевый ток за счет активации калиевых каналов). Применяются только при желудочковых нарушениях ритма, в том числе и при инфаркте миокарда, так как не угнетают сократимость.

Побочные эффекты лидокаина:

артериальная гипотония

слабость, сонливость, головокружение

онемение языка и губ

Препараты IC подгруппы (аймалин, аллапинин, этацизин) блокируют быстрые натриевые каналы, медленные натриевые и кальциевые каналы, калиевые каналы. Угнетают проводимость (так как блокируют быстрые натриевые каналы), угнетают автоматизм (так как блокируют медленные натриевые каналы), увеличивают эффективный рефрактерный период (так как блокируют выходящий калиевый ток), сократимость (так как угнетают кальциевые каналы). Применяются при всех нарушениях ритма, но не при инфаркте миокарда, так как угнетают сократимость. Отличаются от препаратов IА группы тем, что еще больше угнетают проводимость, поэтому противопоказаны при блокадах проведения импульса.

Препараты II группы - -адреноблокаторы (анаприлин) блокируют быстрые натриевые каналы, медленные натриевые и кальциевые каналы, калиевые каналы. Угнетают проводимость, автоматизм, сократимость. Применяются при всех нарушениях ритма, но особенно при аритмиях, вызванных повышенным тонусом симпатической системы, так как блокируют -адренорецепторы сердца. Снижают артериальное давление.

Препараты III группы (амиодарон, орнид, соталол) блокируют выходящий калиевый ток, поэтому замедляют реполяризацию, а, значит, и потенциал действия, следовательно, удлиняют потенциал действия. Не угнетают сократимость, меньше угнетают проводимость. Применяются при всех нарушениях ритма.

Препараты IV группы (верапамил, нифедипин) блокируют кальциевые каналы. Замедляют проводимость и автоматизм, сократимость. Снижают артериальное давление. Применяются только при предсердных нарушениях сердечного ритма.

12. Антиангинальные средства

Кровоснабжение миокарда осуществляют коронарные артерии. С возрастом вследствие атеросклеротического стенозирования этих сосудов при увеличении нагрузки на сердце возникает несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком. Возникающая при этом ишемия миокарда характеризуется как «грудная жаба» или стенокардия. Болевой синдром при стенокардии, вероятно, связан с накоплением в ишемизированных участках миокарда недоокисленных продуктов.

Основными направлениями медикаментозной терапии стенокардии являются: уменьшение работы сердца (и, соответственно, уменьшение потребности сердечной мышцы в кислороде) и увеличение доставки кислорода к сердечной мышце.

Антиангинальные препараты применяются при лечении стенокардии, ишемической болезни сердца, когда возникает несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

Классификация:

I. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку.

Нитраты:

- препараты, содержащие нитроглицерин (тринитролонг, сустак, нитронг)

- производные нитроглицерина (эринит, нитросорбид).

Антагонисты кальция:

производные дигидропиридина (нифедипин (коринфар, кордафен), никардипин): II поколение - нитрендипин (байпресс), нимодипин (нимотоп), никардипин (локсен)

недигидропиридиновые: производные фенилалкиламина (верапамил (изоптин, финоптин), II поколение - галопамил, анипамил, фалипамил; производные бензотиазепина (дилтиазем), II поколение - клентиазем.

- III поколение - нафтопидил (обладает -адреноблокирующей активностью), эмопамил (обладает симпатолитическими свойствами)

II. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде.

-блокаторы (анаприлин (индерал), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), талинолол (корданум), алпренолол)

III. Препараты, увеличивающие доставку кислорода к миокарду (коронароактивные средства).

1. Миотропные спазмолитики (молсидомин (корватон, сиднофарм), курантил (дипиридамол), эуфиллин, но-шпа, папаверин, интенкордин (карбохромен)).

2. - адреномиметики (нонахлазин, оксифедрин).

3. Препараты рефлекторного действия (валидол).

I. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку.

Нитраты.

Нитроглицерин, воздействуя на высшие симпатические центры, способствует расширению сосудов, особенно верхней половины туловища. Из-за расширения артериальных сосудов уменьшается сопротивление сосудов, следовательно, снижается преднагрузка на сердце. Из-за расширения вен уменьшается венозный возврат, т.е. уменьшается постнагрузка на сердце. Уменьшение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Сосуды расширяются из-за взаимодействия нитратов с сульфгидрильными группами эндогенных «нитратных рецепторов». При этом от молекулы нитрата отщепляется группа NO₂, превращающаяся затем в NO (оксид азота), который активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента образующийся из гуанозинтрифосфата (ГТФ) циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) снижает концентрацию свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток и этим вызывает их расслабление. Это роднит его с эндогенным релаксирующим фактором. Нитраты могут способствовать также освобождению простациклина из эндотелия сосудистой стенки и угнетать продукцию тромбоксана А₂, что тоже приводит к сосудорасширяющему действию.

...