Общие вопросы фармакодинамики

При передозировке инсулина принимают внутрь глюкозу, гликоген, вводят подкожно адреналин, контраинсулярные гормоны: соматотропный, адренокортикотропный, тиреотропный, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды.

Делятся инсулины по длительности действия:

- короткого действия (моносуинсулин)

- средней продолжительности действия (суспензия инсулина-семилонг)

- ультрапродолжительного действия (суспензия инсулина-ультралонг).

Синтетические сахароснижающие препараты делятся на 2 группы:

1. Производные сульфонилмочевины

а) I поколения (бутамид)

б) II поколения (глибенкламид, гликвидон)

2. Бигуаниды (глибутид)

Эти препараты принимают при инсулиннезависимых формах сахарного диабета.

Производные сульфонилмочевины стимулируют -клетки поджелудочной железы, способствуя выбросу эндогенного инсулина.

Бигуаниды угнетают глюконеогенез в печени и повышают периферическую утилизацию глюкозы, повышают чувствительность рецепторов к инсулину.

Паратиреоидин - препарат околощитовидной железы. При недостатке этого гормона развиваются судороги из-за снижения содержания кальция в крови. Применяют паратиреоидин при различных формах тетании, аллергических заболеваниях.

Препараты щитовидной железы

Гормон щитовидной железы повышает основной обмен и усиливает деятельность симпатического отдела центральной нервной системы. При гипофункции щитовидной железы развивается кретинизм, микседема, эндемический зоб.

Для лечебных целей применяют тироксин, тиреоидин. Препараты щитовидной железы вызывают усиление обмена за счет усиления процессов окисления, а также возбуждения симпатической системы.

Препараты, уменьшающие синтез гормона щитовидной железы

Гиперфункция щитовидной железы вызывает тиреотоксикоз (базедова болезнь). Для лечения гиперфункции щитовидной железы применяют антигормональные препараты.

Классификация:

1. Препараты, угнетающие клетки передней доли гипофиза, вырабатывающие тиреотропный гормон, который активирует деятельность щитовидной железы (дийодтирозин, калия йодид).

2. Препараты, угнетающие синтез гормонов в эпителии фолликулов щитовидной железы (мерказолил). Вызывает лейкопению, зобогенный эффект.

3. Препараты, препятствующие накоплению йода в щитовидной железе и за счет этого тормозят синтез гормона (калия перхлорат).

4. Препараты, разрушающие фолликулы щитовидной железы (радиоактивный йод - ¹³¹I).

18. Гормоны (II)

Гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги

Минералкортикоиды (альдостерон, дезоксикортикостерон) вызывают задержку в организме ионов натрия и воды с одновременным увеличением выделения калия почками. Вследствие этого увеличиваются гидрофильность тканей и их воспаление, повышается артериальное давление и улучшается работоспособность мышц. Применяют их при недостаточной функции надпочечников, мышечной слабости, гипотонии.

Глюкокортикоиды (гидрокортизон, кортизон) и их синтетические аналоги (преднизолон, дексаметазон, синафлан) влияют на углеводный и белковый обмен, увеличивая образование глюкозы, повышая обмен белков и активность некоторых ферментов. Глюкокортикоиды тормозят развитие лимфоидной и соединительной ткани, подавляют активность гиалуронидазы, уменьшают проницаемость капилляров, поэтому обладают противовоспалительной, антиаллергической и иммунодепрессивной активностью. Поэтому при приеме глюкокортикоидов наступает понижение иммунных защитных реакций организма против инфекций.

Применяют их при ревматизме, заболеваниях суставов, аллергических заболеваниях, кожных, коллагеновых болезнях. В основе этих болезней участвуют аутоиммунные механизмы, направленные на разрушение тканей и поддерживающие хронически текущее воспаление в результате образования активных продуктов реакции антиген+антитело. Одним из механизмов полезного действия глюкокортикоидов является подавление выработки антител в лимфоидной ткани, поэтому иммунодепрессивное действие их используют для предупреждения отторжения тканей и органов при пересадке органов. Применяют их также при болезни Аддисона и других формах недостаточности надпочечников, при шоке и коллапсе.

Побочные эффекты. Замедляя процессы регенерации, они ухудшают течение язвенной

болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуют образованию изъязвлений на слизистых оболочках. Вследствие задержки натрия и воды образуются отеки, увеличивается масса тела, развивается гипертония, ожирение с появлением лунообразной формы лица (симптомы болезни Иценко-Кушинга). Глюкокортикоиды вызывают гипергликемию вплоть до развития сахарного диабета.

Женские половые гормоны и их синтетические аналоги

Яичники выделяют в кровь два основных вида гормонов: эстрогены (фолликулярные гормоны) и гестагены (гормоны желтого тела).

Циклическая функция яичника регулируется гипоталамусом и гипофизом с помощью гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующий гормон передней доли гипофиза вызывает развитие фолликулов в яичнике и секрецию эстрогенов, лютеинизирующий гормон способствует овуляции, развитию желтого тела и секреции гестагенов. Гормоны яичников в свою очередь оказывают влияние на гипоталамус и гипофиз, изменяя выделение гонадотропных гормонов по принципу обратной связи.

Естественными эстрогенами, образующимися в фолликулах яичников, являются эстрон (фолликулин), эстрадиол и эстриол.

Эстрогены обеспечивают развитие женских половых органов, вторичных половых признаков и содействуют формированию женского телосложения. Они вызывают пролиферацию эндометрия, увеличивают объем и массу матки и повышают ее чувствительность к окситоцину.

Эстрон и другие эстрогенные препараты применяют при недостаточной функции яичников: аменорее, бесплодии, слабости родовой деятельности, при климактерических и послеклимактерических болезненных состояниях.

Эстрогенные препараты противопоказаны при опухолях у женщин (в возрасте моложе 60 лет), так как они содействуют их росту. У мужчин эстрогены уменьшают темп роста опухолей, особенно рака предстательной железы.

Антагонисты эстрогенов (кломифена цитрат, тамоксифен) применяют при бесплодии и раке молочной железы, раке яичников у женщин в возрасте моложе 60 лет, так как блокируют специфические эстрогенные рецепторы.

Гестагены

Гормоном желтого тела является прогестерон. Прогестерон вызывает переход слизистой оболочки матки в секреторную фазу, которая необходима для закрепления оплодотворенного яйца и развития плода. Он уменьшает возбудимость и сократимость матки. Обеспечивает развитие молочных желез и их подготовку к периоду кормления ребенка. Под влиянием прогестерона и его синтетических аналогов прекращаются созревание фолликулов и овуляции.

Прогестерон и его аналоги применяют при маточных кровотечениях, бесплодии, недонашивании беременности и нарушениях менструального цикла.

Антагонист гестагенов (RU-486) применяют для вызывания абортов, так как, блокируя гестагеновые рецепторы, предупреждает действие на них гестагенов и повышает чувствительность матки к окситоцину.

Пероральные противозачаточные средства

Они представляют собой комбинированные препараты, содержащий гестагенный и эстрогенный компоненты в небольших количествах, причем дозы гестагена в 10-50 раз превосходят дозы эстрогена.

Классификация: 1) монофазные гестаген-эстрогенные препараты (овидон, ригевидон); 2) двух- и трехфазные гестаген-эстрогенные препараты (антеовин, тризистон, три-регол); 3) моногормональные гестагенные препараты (континуин); посткоитальные препараты, содержащие прогестины (постинор).

Действие гормональных контрацептивов основано на том, что гестагены подавляют овуляцию в связи с угнетающим влиянием на гонадотропную функцию гипофиза (уменьшается продукция лютеинизирующего, а также фолликулостимулирующего гормонов, необходимых для наступления овуляции). В результате яйцеклетка не созревает и оплодотворения не происходит. Под влиянием контрацептива тормозится также нормальное течение секреторной фазы менструального цикла, так что слизистая оболочка матки становится неспособной имплантировать оплодотворенную яйцеклетку. Гестагены, кроме того, повышают вязкость слизи шеечного канала матки, что затрудняет проходимость ее для сперматозоидов. Кроме того, изменяется химизм влагалища.

Препараты мужских половых гормонов

В семенниках вырабатывается мужской гормон тестостерон. Активностью мужского полового гормона обладают синтетический стероид метилтестостерон и др. Андрогенные гормоны и синтетические препараты (метилтестостерон) с андрогенным действием вызывают развитие половых органов и вторичных половых признаков у мужчин, содействуют формированию мужского телосложения.

Назначаются при недостаточной функции половых желез (половое недоразвитие, кастрация, мужской климактерий, атрофия скелетных мышц, ожирение).

Андрогенные гормональные препараты применяют у женщин при некоторых видах маточных кровотечений, раке яичника, молочной железы и других органов. Андрогены, являясь антагонистами эстрогенов, уменьшают их стимулирующее влияние на слизистую оболочку матки и рост опухолей.

Андрогенные препараты у мужчин могут вызвать повышенное половое возбуждение, задержку солей и воды в организме, а у женщин - явления маскулинизации (рост волос на лице и теле, прекращение менструаций, огрубение голоса).

Антагонисты андрогенов (флутамид, ципротерон) применяют при раке предстательной железы у мужчин в возрасте моложе 60 лет, так как блокируют специфические андрогенные рецепторы.

Анаболические стероидные препараты

Под анаболизмом понимают усвоение и превращение (ассимиляцию) различных пищевых веществ в составные части клеток и тканей. Анаболической активностью обладают андрогенные (мужские) гормоны и их синтетические аналоги. Однако применение их у женщин вызывает маскулинизацию. В связи с этим были синтезированы стероиды, близкие по строению к мужским половым гормонам и вызывающие анаболический эффект, но оказывающее минимальное мускулинизирующее действие.

В настоящее время выпускают много стероидов анаболического действия (метиландростенолон, ретаболил). Все они оказывают стимулирующее влияние на синтез белка в организме и задерживают в организме кальций, серу, фосфор, необходимые для анаболических процессов. Они способствуют формированию костной мозоли и фиксации кальция в костях.

Назначаются при кахексии (похудании) различного происхождения, при выздоровлении после тяжелых травм, ожогов, инфекционных заболеваний, а также для ускорения срастания переломов, остеопорозе (уменьшении кальция в костях), при излишней трате белков организмом.

19. Витамины

Витамины являются незаменимыми и необходимыми веществами для жизни организмов. Они входят в состав коферментов, которые обеспечивают или функцию ткани или построение ее структур. Витамины поступают в организм с растительной и животной пищей. Часть витаминов (группа В) синтезируется бактериями кишечника, отдельные витамины синтезируются в организме из своих предшественников (витамины А, D).

Болезни, причиной которых является отсутствие одного или нескольких витаминов в организме, называют авитаминозами.

Витаминные препараты применяют по принципу заместительной терапии для лечения авитаминозов и гиповитаминозов, а также при лечении других заболеваний.

Витамины делят на 2 группы: жирорастворимые (A, D, E, K) и водорастворимые (B, C, P, U и др.).

Жирорастворимые витамины

Витамин А обеспечивает нормальное зрение вечером и ночью, сохраняет нормальное состояние эпителия, повышает устойчивость организма к инфекциям. Препараты витамина А (ретинола ацетат, ретинола пальмитат, рыбий жир) применяют для лечения ожогов, язв и отморожений. При передозировке развиваются явления острой интоксикации (недомогание, головная боль, повышение температуры).

Витамин D является противорахитическим витамином. Он способствует отложению кальция и фосфора в растущие кости. В больших количествах наряду с витамином А содержится в печени тресковых рыб и в продуктах животного происхождения. Образуется в организме из провитаминов под влиянием ультрафиолетового облучения.

При больших дозах витамина D развиваются явления интоксикации с увеличением содержания кальция в крови и моче. Происходит отложение кальция в кровеносных сосудах, особенно в почечных клубочках. токсическое действие витамина D ослабляется витамином А.

Препарат - эргокальциферол.

Витамин Е оказывает многообразное действие на организм. Важен для протекания нормальной беременности. При недостаточности витамина Е может наступить гибель плода. Он обладает антиоксидантными свойствами. Токоферолы содержатся в зеленых частях растений. Для медицинских целей применяют токоферола ацетат, облепиховое масло. Токоферола ацетат назначают при мышечных дистрофиях, миокардиодистрофии, заболеваниях печени, нарушении функции половых желез у мужчин, при нарушениях менструального цикла, угрозе прерывания беременности, при кожных заболеваниях и других заболеваниях, в основе которых лежат дистрофические изменения. Облепиховое масло применяют для лечения язв, эрозий шейки матки.

Витамин К ускоряет свертывание крови, обеспечивая выработку в печени одного из факторов коагуляции - белка протромбина, который является предшественником фермента тромбина.

Водорастворимые витамины

Витамин С (аскорбиновая кислота) предохраняет организм от заболевания цингой. Принимает участие в регулировании окислительно-восстановительных процессов. Она участвует в синтезе коллагена и проколлагена, который является составной частью межклеточного вещества, в синтезе стероидных гормонов, а также обеспечивает нормальную проницаемость капилляров и регенерацию тканей. Назначают аскорбиновую кислоту при склонности к кровотечениям и как общеукрепляющее средство.

Витамин Р уменьшает проницаемость капилляров и является синергистом витамина С. Витамин Р угнетает гиалуронидазу и тем самым стабилизирует межклеточное вещество. Применяют при кровоточивости различного происхождения. Препараты витамина Р (рутин, кверцетин) применяют при аллергии, слабости мышц.

Витамин В₁ в организме фосфорилируется с присоединением двух остатков фосфорной кислоты и становится коферментом декарбоксилазы пировиноградной кислоты. Фосфорилированная форма тиамина выпускается под названием кокарбоксилазы.

Недостаток витамина В₁ приводит к нарушению углеводного обмена с накоплением в тканях молочной и пировиноградной кислот. Вследствие этого нарушается функция нервной системы и сердечной деятельности. Обладает антихолинэстеразной активностью.

Применяют препараты витамина В₁ (тиамина бромид, тиамина хлорид, дрожжи пивные очищенные сухие) при недостаточности витамина В₁, а также при невритах, периферических параличах, болезнях печени, атонии кишечника.

Кокарбоксилазу применяют при ацидозе различного происхождения, сердечных заболеваниях.

Витамин В₂ (рибофлавин) участвует в процессах обмена углеводов, белка и жиров. Поддерживает нормальную зрительную функцию и синтез гемоглобина. При недостатке витамина В₂ происходит нарушение сумеречного зрения, как и при недостатке витамина А. Характерными симптомами являются болезненность в углах рта с образованием корочек, конъюнктивит, шелушение кожи. Применяют рибофлавин при зудящих дерматозах, заболевании глаз, упадке питания.

Витамин РР (никотиновая кислота, никотинамид) является антипеллагрическим веществом. Для пеллагры характерны деменция (слабоумие), дерматит, диарея (понос), дистрофия. Витамин РР улучшает углеводный обмен, способствует заживлению язв и ран. Применяют при желудочно-кишечных заболеваниях, хронических колитах, поносах, при заболеваниях печени.

Никотиновая кислота обладает способностью расширять кровеносные сосуды, применяется при спазмах сосудов и при гипертонической болезни. Она благоприятно влияет на липидный обмен и способствует снижению уровня холестерина.

Никотинамид не вызывает угнетения сосудодвигательного центра, поэтому в качестве сосудорасширяющего средства не применяют.

Кальция пантотенат (витамин В₅) участвует в синтезе ацетилхолина и кортикостероидов, в обмене углеводов и жиров, а также в обезвреживании некоторых токсических веществ путем их ацетилирования. С лечебными целями применяют кальциевую соль пантотеновой кислоты при различных нарушениях обменных процессов, заболеваниях нервной системы, дыхательных путей, кожи, слизистых оболочек, для устранения послеоперационной атонии кишечника.

Витамин В₆ (пиридоксин) участвует в обмене аминокислот. При недостатке В₆ наступает задержка роста, судороги, раздражительность, конъюнктивит, стоматит, дерматит. Применяют при заболеваниях нервной системы, пеллагре, кожных заболеваниях, уменьшает токсические явления противотуберкулезных средств.

Кальция пангамат (витамин В₁₅) благоприятно влияет на обмен веществ. Применяют в комплексном лечении атеросклероза, коронарной недостаточности, алкоголизма, кожных заболеваниях. Его положительный эффект связывают с повышением усвоения кислорода, увеличением содержания гликогена в мышцах и печени, улучшением липидного обмена.

СОЛИ НАТРИЯ, КАЛИЯ, КАЛЬЦИЯ, МАГНИЯ

Катионы натрия, калия и кальция необходимы для жизни и деятельности клеток. Натрий находится главным образом на поверхности клеток, а калий - внутри их. Кальций находится внутри и снаружи клеток.

Ионы натрия и хлора, содержащиеся в крови и тканевых жидкостях организма, обеспечивает постоянство осмотического давления крови. При дефиците натрия хлорида, когда усиливается его выделение из организма (длительный сильный понос, неукротимая рвота, обширные ожоги), наблюдается сгущение крови. Натрия хлорид в виде изотонического раствора применяют в качестве дезинтоксикационного средства, для растворения лекарственных веществ, гипертонические растворы применяют наружно в виде компрессов и примочек для лечения гнойных ран. Натрия гидрокарбонат применяют как антацидное средство.

Кальций является химическим посредником между процессом возбуждения и актом мышечного сокращения. При уменьшении содержания кальция в крови наступают судороги. Хлористый кальций и другие соли кальция (кальция глюконат) применяют при недостаточности функции паращитовидных желез, кровотечениях, аллергических состояниях и при воспалительных заболеваниях, когда необходимо вызвать уплотнение межклеточного вещества.

Калий (калия хлорид, панангин, аспаркам) вводят при нарушениях сердечного ритма, вызванных передозировкой сердечных гликозидов, при назначении диуретиков, глюкокортикоидов, при рвоте, поносе и других случаях, когда имеется недостаток калия в крови и клетках.

Ионы магния являются антагонистами ионов кальция. Применяют при передозировке солей кальция (аспаркам). Окись магния применяют как антацидное средство.

20. Противомикробные средства

Классификация противомикробных средств:

I. Дезинфицирующие средства (для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде)

II. Антисептики (для борьбы с микроорганизмами, находящимися на поверхности кожи и слизистых)

III. Химиотерапевтические препараты (для борьбы с микроорганизмами, находящимися во внутренних средах организма).

I. Дезинфицирующие средства применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся во внешней среде. К ним относят лекарственные препараты, в основном, денатурирующие белки, действующие неизбирательно на клетки макро- и микроорганизмов и поэтому высокотоксичные для человека.

II. Антисептики предназначены для борьбы с микроорганизмами, находящимися на поверхности кожи и слизистых оболочек. Их применяют наружно. Это большая группа лекарственных препаратов с различными механизмами противомикробного действия. В качестве антисептиков могут быть использованы и препараты из других групп, обладающие противомикробными свойствами: антибиотики, сульфаниламиды, оксихинолины, нитрофураны, некоторые органические кислоты.

Антисептики и дезинфицирующие средства в зависимости от концентрации обеспечивают бактериостатический или бактерицидный эффект. Бактерицидный эффект связан с общим разрушающим действием веществ на клетку и, в первую очередь, с угнетением деятельности микробных дегидраз. При бактериостатическом эффекте поражаются процессы, ведущие к размножению микроорганизмов. Этот эффект может быть результатом нарушения в цепи последовательных событий: ДНК-РНК-рибосомы-белок. Одни и те же препараты в зависимости от концентрации могут быть использованы и как дезинфицирущие, и как антисептические.

Классификация антисептиков и дезинфицирующих средств:

1. Галогены и галогенсодержащие соединения (хлорамин, пантоцид, йодоформ, йодинол). Хлор образует в воде хлорноватистую кислоту, которая легко проникает в микробную клетку и парализует ферменты. Хлорамин применяют для обработки рук. Йод и его препараты применяют для обработки ран, обеззараживания кожи и как противогрибковое средство.

2. Окислители (раствор перекиси водорода, калия перманганат). Разрушают все органические вещества. Перекись водорода может вызвать самораспространяющуюся цепную реакцию окисления за счет выделения атомарного кислорода. Молекулярный кислород очищает рану механически.

3. Кислоты и щелочи (кислота салициловая, кислота борная). Оказывают местное раздражающее и прижигающее действие.

4. Альдегиды (раствор формальдегида, гексаметилентетрамин). Взаимодействуют с аминогруппами белков и нарушают их функцию во всех ферментах.

5. Спирты (этиловый спирт).

6. Соли тяжелых металлов (ртути окись желтая, протаргол, колларгол, цинка сульфат, пластырь свинцовый).

В зависимости от концентрации и свойств катиона они дают местный вяжущий, раздражающий и прижигающий эффект. Антимикробный эффект соединений тяжелых металлов зависит от торможения ими ферментов, содержащих сульфгидрильные группы, а также от образования с белками альбуминатов. Вяжущее влияние на ткани зависит от образования альбуминатов на поверхности тканей и наступает от применения малых концентраций. Раздражающее действие связано с глубоким проникновением веществ в межклеточные пространства вплоть до окончания чувствительных нервов. Прижигающий эффект обусловливается большими концентрациями веществ и является следствием гибели клеток.

7. Фенолы (фенол, резорцин, ваготил). Фенол применяют для дезинфекции инструментов, белья и предметов больничного обихода.

8. Красители (метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, этакридина лактат). Соединяясь с белком или мукополисахаридами бактериальной клетки, приводят к развитию бактериостатического эффекта, а в более высоких концентрациях - бактерицидного.

9. Детергенты (мыло зеленое). Обладают эмульгирующими и пенообразующими свойствами, поэтому находят широкое применение в качестве моющих средств.

10. Дегти, смолы, продукты переработки нефти, минеральные масла, синтетические бальзамы, препараты, содержащие серу (деготь березовый, ихтиол, парафин твердый, цигерол). Оказывают слабое антисептическое и противовоспалительное действие. Деготь березовый оказывает дезинфицирующее, инсектицидное и местнораздражающее действие.

11. Разные противомикробные и противопаразитарные препараты природного происхождения (натрия уснинат, сангвиритрин, лизоцим, аллилчеп). Обладают бактерицидным, фунгицидным и противоцистодозным эффектами.

III. Химиотерапевтические препараты

1. Антибиотики

2. Синтетические противомикробные средства

а) сульфаниламиды

б) нитрофураны

в) производные 8-оксихинолина

г) производные нафтиридина. Хинолоны. Фторхинолоны

д) производные хиноксалина.

е) производные нитроимидазола.

Около 1/3 всех госпитализированных больных получают антибиотики и при этом, по данным ряда авторов, половина из них лечится неадекватно.

Принципы химиотерапии:

1. Прежде всего необходимо решить вопрос о необходимости проведения химиотерапии. Как правило, при острых инфекциях требуется лечение, а при хронических оно необязательно (например, хронический абсцесс или остеомиелит с трудом поддаются воздействию химиопрепаратов, хотя прикрытие ими важно при хирургическом вмешательстве). Даже при некоторых острых инфекциях, например при гастроэнтерите, предпочтительнее иногда проводить только симптоматическое лечение.

2. Диагноз должен быть установлен как можно точнее, что помогает установить очаг инфекции и возбудителя. Необходимо по возможности перед началом антибактериального лечения провести бактериологическое исследование.

При выявлении возбудителя инфекционного заболевания и его чувствительности к антибиотикам предпочтительно применение препаратов узкого спектра действия. Антибиотики же широкого спектра назначают при тяжелом течении заболевания, до получения результатов исследования антибиотикограммы и при смешанной инфекции.

3. Лечить как можно раньше, когда микроорганизмы активны размножаются. Удалить все, что мешает лечению (например, гной; барьеры, препятствующие проникновению лекарства).

4. Выбор препарата. Для обеспечения этиотропной терапии необходимо учитывать чувствительность микроорганизмов к лекарству. Природная чувствительность к ним обусловлена биологическими свойствами микроорганизмов, механизмом действия химиотерапевтических средств и другими факторами.

Определить наличие противопоказаний к препарату. Учитывать также возрастные аспекты (например, назначение тетрациклинов растущим детям приводит к изменению окраски зубов, нарушению развития костного скелета; снижение с возрастом функции почек обусловливает накопление аминогликозидов при их приеме у пожилых людей с последующим развитием токсических реакций). Антибиотики группы тетрациклина, стрептомицина и аминогликозиды вызывают повреждение плода. Необходимо также собрать анамнез о возможных аллергических реакциях.

5. Создание и поддержание действующей концентрации (определение пути введения, ударной дозы, ритма введения). Применение недостаточных доз препаратов может привести к селекции устойчивых к ним штаммов микробов. Кроме того, так как большинство химиотерапевтических препаратов выводится почками или метаболизируется печенью, доза конкретных препаратов должна выбираться в зависимости от степени поражения этих органов и наличия печеночной или почечной недостаточности. Терапевтическая концентрация вещества в крови не всегда может обеспечить достаточное проникновение его в пораженный очаг. В этих случаях вводят вещество непосредственно в очаг инфекционного поражения. Препараты назначают между приемами пищи или, по крайней мере, за час до еды.

6. Комбинировать препараты для снижения устойчивости микроорганизмов к химиотерапии. Однако комбинации должны быть рациональными. Комбинировать либо два бактериостатических, либо два бактерицидных средства. 3 опасности комбинированного лечения: 1) ложное чувство безопасности, отрицательно влияющее на установление точного диагноза; 2) подавление обычной флоры и увеличение риска оппортунистических инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами; 3) увеличение частоты и разнообразия побочных эффектов.

7. Выдержать курс лечения, долечить больного. Продолжать лечение до достижения очевидного выздоровления больного, затем еще примерно в течение 3 дней (при некоторых инфекциях более длительное время) для того, чтобы избежать рецидива заболевания. При инфекциях мочевыводящих путей, например, необходимо делать лабораторные, биохимические исследования для подтверждения излечения. Для лечения большинства инфекционных заболеваний химиотерапевтические средства назначают в течении от 1 недели до нескольких месяцев (противосифилитические, противотуберкулезные).

8. При применении химиотерапевтических средств, обладающих широким спектром антимикробного действия, подавляется рост сапрофитной флоры слизистых оболочек, которая в норме является антагонистичной грибам, что приводит к кандидомикозам. Для предупреждения кандидоза назначают нистатин или леворин.

9. Повышение защитных сил организма (применение витаминов (особенно группы В), общеукрепляющей терапии, иммуностимуляторов, необходима диета с большим содержанием белков).

Основные проблемы, связанные с применением химиотерапевтических препаратов:

1. Устойчивость, в том числе и перекрестная (необходимо комбинировать препараты и время от времени заменять их). Устойчивость может быть видовая, а может быть приобретенная.

2. Дисбактериоз из-за широкого спектра действия и угнетения сапрофитной микрофлоры (необходимо применять противогрибковые препараты).

3. Аллергические реакции, так как химиотерапевтические препараты или продукты их метаболизма легче вступают в прочную (ковалентную) связь с белками крови и клеток и образуют антигенный комплекс (необходимо делать аллергические пробы, изучать анамнез).

Классификация побочных эффектов химиотерапевтических средств:

1. Аллергические (анафилактический шок, крапивница, отек Квинке, дерматит и др.).

2. Токсические (поражение печени, почек, агранулоцитоз, тератогенность, нейротоксичность и др.).

3. Биологические (дисбактериоз и др.).

21. Сульфаниламиды

Классификация:

I. Сульфаниламиды, используемые при системных инфекциях.

1. Короткого действия (стрептоцид, этазол, сульфадимезин, норсульфазол, сульфацил, фталазол). Действуют 3-6 часов. Применяются при ангине, трахоме, отите, воспалении легких, пиелонефрите, цистите.

2. Средней продолжительности действия (сульфазин, сульфаметоксазол). Действуют 6- 8 часов.

3. Длительного действия (сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфапиридизин). Действуют 12 часов.

4. Сверхдлительного действия (сульфален (келфизин)). Действуют до 24 часов. Лучше проникают в ткани головного мозга.

5. Комбинированные препараты (бисептол, потисептил, сульфатон). Наиболее эффективные препараты, так как содержат триметоприм, угнетающий фермент дегидрофолатредуктазу. обладают бактерицидным действием. Применяются при бронхитах, трахеитах, заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Действуют 6- 8 часов.

II. Используемые при инфекциях желудочно-кишечного тракта (фталазол, сульгин, фтазин, салазосульфапиридин, салазосульфадиметоксин).

III. Используемые при инфекциях мочевыводящих путей (уросульфан, сульфадиметоксин, сульфален).

IV. Используемые в глазной практике (сульфацил натрия, сульфапиридазин натрия).

Механизм бактериостатического действия: угнетение у микробов фермента, синтезирующего фолиевую кислоту, которая является для микроорганизмов фактором роста и размножения. Под влиянием сульфаниламидов тормозится включение пара-аминобензойной кислоты в молекулу фолиевой кислоты. Сульфаниламиды включаются в фолиевую кислоту и блокируют синтез пуринов и пиримидинов, необходимых для построения ДНК и РНК, без которых невозможны размножение микробов и синтез ферментных и структурных белков. Действие проявляется, если концентрация сульфаниламидов не менее чем в 300 раз превзойдет концентрацию парааминобензойной кислоты. Поэтому необходимы ударные дозы препаратов. Необходимо поддерживать действующую концентрацию препаратов. Необходимо одновременно с назначением препаратов принимать до 3 л жидкости в сутки, особенно щелочного раствора. Это необходимо для увеличения растворимости сульфаниламидов и для предупреждения выпадения кристаллов и образования камней в почках. Необходимо назначать вместе с ними витамины группы В.

Они эффективны при заболеваниях, вызванных грамположительными микроорганизмами: стрептококком, стафилококком. Угнетают грамотрицательную флору: кишечную палочку, дизентерийные бактерии, крупные вирусы.

Побочные эффекты: аллергические реакции, лейкопения, диспепсия, дисбактериоз.

Нитрофураны

Препараты: фурацилин, фуразолидон, фурагин, фурадонин.

Механизм действия: под влиянием микроорганизмов, обладающих редуктазами, нитрогруппа в организме способна превратиться в аминогруппу, которая, в свою очередь, способна нарушать окислительно-восстановительные процессы в микробной клетке, необратимо блокировать НАДН, цикл трикарбоновых кислот и ряд других биохимических процессов. В результате названных процессов нарушается функция цитоплазматической мембраны и возникает бактерицидный эффект. Кроме того, как сами нитрофураны, так и их восстановленные метаболиты, могут образовывать комплексы с нуклеиновыми кислотами, что приводит к ингибированию синтеза ряда белков, т.е. имеет место бактериостатическое действие.

Отличительной чертой нитрофуранов является то, что они не нарушают иммунную защиту, а напротив, несколько повышают сопротивляемость организма к инфекции. Нитрофураны подавляют продукцию микроорганизмами токсинов, поэтому могут быстро устранить явления токсикоза. Под влиянием названных препаратов микробы теряют способность вырабатывать антифаги и теряют устойчивость к фагоцитозу. Тип действия зависит от концентрации препарата и вида микроорганизмов.

Нитрофураны эффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков, пневмококков, менингококков, шигелл, сальмонелл, анаэробов и др.), а также трихомонад, лямблий, спирохет, некоторых хламидий.

Привыкания микроорганизмов к нитрофуранам практически не происходит. Иногда нитрофураны вызывают нарушение функции органов дыхания.

Фурадонин и фурагин особенно действенны при инфекционных заболеваниях мочевых путей. Фурацилин применяют в хирургической, гинекологической практике для промывания инфицированных ран и гнойных полостей. Фуразолидон наиболее эффективен против грамотрицательных микробов, а также простейших: трихомонад и лямблий. Слабо влияет на возбудителей гнойной и газовой инфекции. Применяют при дизентерии, паратифе, пищевых сальмонеллезных токсикоинфекциях, лямблиозе, а также для лечения трихомонадных кольпитов и уретритов.

Производные 8-оксихинолина

Обладают антибактериальной, антипаразитарной и противогрибковой активностью.

Делятся на 2 группы:

1. Хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта (нитроксалин (5-НОК)).

2. Плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта (интестопан, энтеросептол, мексаформ (энтеросептол + фанхион - соединение, обладающее противомикробным и амебоцидным действием + М-холинолитик и спазмолитик оксифенония бромид), мексаза (энтеросептол + фанхион + ферментный препарат бромелин + панкреатин), хиниофон).

Механизм действия: они подавляют активность грамотрицательных бактерий, амеб и некоторых грибов, образуя комплексы с ионами металлов, необходимыми для активации ферментных систем микроорганизмов. Их противомикробная активность снижается в присутствии Со, поэтому нельзя вместе с ними применять цианокобаламин.

Применяются при заболеваниях мочевыделительных путей (хорошо всасывающиеся), желудочно-кишечного тракта (плохо всасывающиеся), при бродильных процессах в кишечнике.

Интестопан (в меньшей степени) и энтеросептол при амебной дизентерии могут всосаться и оказать токсическое действие на нервную систему.

Производные нафтиридина. Хинолоны. Фторхинолоны

Производные нафтиридина и 4-оксохинолины являются, по сравнению с производными 8-оксихинолина препаратами II поколения.

Производное нафтиридина (кислота налидиксовая (неграм)) эффективна при инфекция мочевыводящих путей. В основе ее противомикробного действия лежит способность связывать ионы двухвалентного железа, необходимые для активации ферментных систем микроорганизмов. Побочные эффекты: диспепсия, боль в эпигастрии. При применении налидиксовой кислоты может возникнуть головокружение, тошнота, рвота, а также кожные и аллергические реакции.

4-оксохинолины (оксолиниевая кислота (грамурин), пипемидиновая и пиромидиновая кислоты) особенно эффективны для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Наиболее чувствительна к ним кишечная палочка, протей и клебсиеллы. Механизм действия: угнетение активности клеточных ферментов микроорганизмов. Применяют преимущественно при инфекциях мочевых путей.

Наиболее активными из хинолонов являются фторхинолоны (перфлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин (ципробай), офлоксацин (таривид)). По сравнению с нафтиридинами эти соединения обладают более широким спектром действия. Эти препараты ингибируют фермент ДНК-гиразу, содержащуюся в бактериальных клетках. Антибактериальная активность хинолонов обусловлена также действием на РНК бактерий и синтез бактериальных белков, на стабильность мембран и на другие жизненные процессы бактериальных клеток.

Основные показания: инфекции мочевых путей; осложненные инфекции дыхательных путей (при грамотрицательной флоре); инфекции, вызванные сальмонеллами и шигеллами; остеомиелиты; простатиты.

При применении фторхинолонов иногда отмечаются расстройства функции ЖКТ, аллергические реакции.

Производные хиноксолина

Препараты этой группы высокоэффективны при острых бактериальных инфекциях. Хиноксидин и диоксидин (нарушают белковый обмен микробной клетки) эффективны при инфекциях, вызванных вульгарным протеем, синегнойной палочкой, палочкой дизентерии и палочкой клебсиеллы, сальмонеллами, стафилококками, стрептококками, патогенными анаэробами (в том числе возбудителями газовой гангрены).

Нитроимидазолы

Производные нитроимидазола (метронидазол (трихопол, клион, флагил, метрогил и др.) и тинидазол (фасижин)) - препараты, обладающие антипротозойным действием; к ним чувствительны трихомонады, лямблии, кишечные амебы, некоторые лейшмании. Кроме того, они являются одним из наиболее эффективных средств для лечения инфекций, вызванных анаэробными бактериями. Нитроимидазолы легко проникают внутрь микроорганизмов, где их нитрогруппа под влиянием нитроредуктаз восстанавливается. В результате такой биотрансформации образуются высокотоксичные метаболиты, повреждающие бактериальную ДНК. Аэробные микроорганизмы не имеют нитроредуктаз, восстанавливающих нитроимидазолы, и к ним мало чувствительны.

После приема внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, легко проникают во все ткани и жидкости организма, включая мозг, ликвор, кости, желчь, очаги воспаления и некроза.

Метронидазол и тинидазол применяют для лечения трихомонадоза, лямлиоза, амебиаза, кожного лейшманиоза, заболеваний, вызванных анаэробными микроорганизмами (некротизирующий энтероколит, эндокардит, болезнь Крона, менингит и др.), а также инфекционных процессов, обусловленных смешанной микрофлорой.

Нитроимидазолы - низкотоксичные препараты, но иногда при их применении отмечают потерю аппетита, тошноту, рвоту, диарею, кожные сыпи, полиурию, дизурию, нарушения функции печени и ЦНС, лейкопению, отеки, изменения на ЭКГ.

22. Антибиотики

Антибиоз - это явление антагонизма, при котором один микробный вид подавляет жизнь других видов. В основе антибиоза лежит образование микробами веществ, которые оказывают губительное влияние на другие микробные виды. Такие вещества назвали антибиотиками.

Антибиотики делятся на несколько групп:

1. Антибиотики, тормозящие биосинтез клеточной стенки микробов (пенициллины, циклосерин, цефалоспорины и др.)

2. Антибиотики, повышающие проницаемость плазматической мембраны микроорганизмов (полимиксины, противогрибковые антибиотики)

3. Антибиотики, нарушающие синтез белка (тетрациклины, левомицетин, стрептомицины, макролиды, аминогликизиды).

Обеспечивают бактериостатический эффект.

Пенициллины

Классификация:

1. Биосинтетические (бензилпенициллина натриевая соль, феноксиметилпенициллин, бициллин-5).

2. Полусинтетические (пенициллин, ампициллин).

Эффективны в отношении грамположительных бактерий (стрептококки, стафилококки и др.), гонококков. Имеют умеренной широты спектр антимикробного действия. Пенициллины угнетают синтез образование клеточной стенки у бактерий, находящихся в фазе роста, так как образуют с соответствующим ферментом прочную ковалентную связь и прекращает синтез N-ацетилмурамовой кислоты, которая входит в состав мукопептида, являющего главной структурой клеточной стенки бактерий.

При недостаточных концентрациях пенициллина у бактерий, чувствительных к нему, вырабатывается устойчивость, в механизме устойчивости имеет значение образование у бактерий фермента пенициллиназы (-лактамазы), которая разрушает молекулу пенициллина.

Натриевая (или калиевая) соль бензилпенициллина при введении внутрь разрушается и теряет свою активность. Ее вводят внутримышечно.

Феноксиметилпенициллин можно принимать внутрь не разрушается при приеме внутрь, но не устойчив по отношению к пенициллиназе.

Бициллин-5 действует длительно, поэтому его назначают 1 раз в 4 недели, в отличие от бензилпенициллина, который назначают 6 раз в сутки. Применяют для профилактики рецидивов ревматизма.

Полусинтетические пенициллины по сравнению с пенициллинами имеют ряд преимуществ. Некоторые из них устойчивы к пенициллиназе, другие обладают более широким спектром действия (ампициллин).

Оксациллин устойчив в слабокислой среде и его можно применять внутрь, устойчив к пенициллиназе.

Ампициллин имеет более широкий спектр действия, чем остальные пенициллины. Угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии, эффективен при инфекциях мочевых и желчных путей, при брюшном тифе и др.

Цефалоспорины

Устойчивы к -лактамазе (стафилококкам), имеют более широкий спектр действия и меньшую токсичность по отношению к пенициллинам.

Делятся на: 1) цефалоспорины I поколения (цефалоридин), 2) цефалоспорины II поколения (цефуроксим), 3) цефалоридины III поколения (цефотаксим).

Проявляют бактерицидное действие. Механизм этого связан с повреждением клеточной мембраны бактерий, находящихся в стадии размножения, что обусловлено специфических ингибированием ферментов клеточных мембран.

Препараты III поколения обладают широким спектром действия, действуют на микроорганизмы, устойчивые к пенициллинам и другим противомикробным средствам, в том числе и к цефалоспоринам I и II поколения.

Антибиотики-макролиды (эритромицин, олеандомицин)

Макролиды обладают спектром действия, близким к пенициллинам. Макролиды способны подавлять размножение микроорганизмов, устойчивых к пенициллину. Относятся к резервным антибиотикам. Макролиды тормозят синтез белка в растущих микробных клетках. Обладают бактериостатическим действием. Реже вызывают побочные эффекты.

Тетрациклины

Обладают широким спектром антимикробного действия: активны против грамположительных, грамотрицательных бактерий и крупных вирусов. Эффективны при заболеваниях, вызванных микробами, устойчивыми к пенициллинам, при холере.

Тетрациклины способны прочно связываться с кальцием, вызывая желтую окраску зубов и прочно связываются с белками, поэтому их применяют за час до еды и запивают крахмальной слизью.

Механизм бактериостатического действия тетрациклинов сводится к торможению синтеза белка, необходимого для образования новых микробов. Однако первоначальное звено механизма их действия может состоять в образовании хелатных соединений с ионами металлов, которые выполняют роль кофакторов ферментов.

Устойчивость микроорганизмов к одному препарату переносится на всю группу. При приеме тетрациклинов могут возникнуть расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и аллергические реакции, фотосенсибилизация, кандидомикозы (поэтому нужно их применять с нистатином, аскорбиновой кислотой и витаминами группы В).

Доксициклин (полусинтетическое производное тетрациклина) обладает более длительным действием чем тетрациклина гидрохлорид.

Стрептомицины (стрептомицина сульфат, стрептомицина хлоркальциевый комплекс, стрептомицина дисульфат)

Имеют широкий спектр антимикробной активности. Бактериостатическое действие стрептомицинов проявляется на размножающихся микробах. Они вызывают торможение синтеза белка и нуклеиновых кислот, необходимых для образования новых клеток. Действуют на рибосомы, нарушая нормальную функцию РНК. Плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому внутрь их назначают только для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Применяются для лечения чумы, бруцеллеза, туберкулеза. и др.

Могут вызывать аллергические реакции, поражение слухового нерва и почек.

Аминогликозиды (канамицин, мономицин и гентамицин)

Обладают широким спектром антимикробного действия и могут оказывать бактерицидное действие. Применяют против штаммов микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам. Однако оказывают токсическое влияние на центральную нервную систему и почки. Не применяются при неврите слухового нерва.

Левомицетины

Применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии, сыпного тифа, воспаления легких и др.

...