Лекарственные средства, влияющие на разные системы организма

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Лекция 1. Сердечные гликозиды

Лекция 2. Противоаритмические средства

Лекция 3. Антиангинальные средства

Лекция 4. Антигипертензивные (гипотензивные) средства. Гипертензивные средства

Лекция 5. ЛС, применяемые при недостаточности мозгового кровообращения. Противоатеросклеротические средства

Лекция 6. ЛС, влияющие на систему крови

Лекция 7. Мочегонные средства. Противоподагрические средства

Лекция 8. ЛС, влияющие на сократительную активность миометрия

Лекция 9. Витаминные препараты

Лекция 10. Гормональные средства

Лекция 11. Гормональные средства (продолжение)

Лекция 12. ЛС для регуляции водно-электролитного баланса. Кислотно-основного состояния и парэнтерального питания

Лекция 13. Антигистаминные и другие противоаллергические средства. Иммуномодулирующие средства

Лекция 14. Дезинфицирующие и антисептические средства. Основные принципы химиотерапии

Лекция 15. Антибиотики

Лекция 16. Сульфаниламидные препараты. Производные нитрофурана. Синтетические противомикробные ЛС разного строения. Противосифилитические средства. Противовирусные ЛС. Противогрибковые ЛС

Лекция 17. Противотуберкулезные лс. Лротивопротозойные ЛС

Лекция 18. Противоглистные средства. Противоопухолевые средства

Лекция 19. Принципы терапии острых отравления

Лекция 1. Сердечные гликозиды

лекарственный средство антигистаминный антибиотик

Сердечные гликозиды -- вещества растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием. Они являются основными ЛС, используемыми при лечении острой и хронической сердечной недостаточности, поэтому значение этих препаратов очень велико.

Сердечные гликозиды содержатся во многий растениях: наперстянка (пурпурная, шерстистая, ржавая, реснитчатая, крупноцветная), строфант, ландыш, горицвет, желтушник и др. В народной медицине используются давно. В России наперстянку начали выращивать с 1730 г. Лечебные свойства наперстянки впервые описал и внедрил ее а практику английский врач и ботаник Уитеринг в 1785 г. Большой вклад в изучение сердечных гликозидов внесли русские ученые. В 1865 г. Е. П. Пеликан изучил действие строфанта на сердце. Действие горицвета исследовав Н. А. Бубнов, а действие ландыша -- Н. П. Богоявленский в лаборатории И. П. Павлова при клинике С. П. Боткина (1880-1881 гг). Н. Д. Стражеско в 1910 г. внедрил в клиническую практику строфантин. В СССР изучением сердечных гликозидов широко занимались А. И. Черкес и его школа фармакологов (И. С. Чекман и др.).

Молекула сердечных гликозидов состоит из двух частей: сахаристой (гликон) и несахаристой (агликон, генин). Агликон имеет стероидную структуру и обеспечивает специфическое действие на миокард, Глюкон представляет различные сахара и определяет фармакокинетические особенности гликозидов (растворимость, всасывание, проникновение через мембраны, связывание с белками, распределение, выведение) и, следовательно, влияет на активность и токсичность. Основными гликозидами являются дигитоксин (из наперстянки пурпурной), дигоксин (из наперстянки шерстистой), строфантин (из строфанта), комваллатоксин (из ландыша).

фармакокинетика. Всасывание в ЖКТ прямо зависит от растворимости в липидах: чем выше растворимость, тем полнее всасывание (дигитоксин -- 95-100%, дигоксин -- 50-80%, целанид -- 20-40%, строфантин и коргликон -- 2-5%). Поэтому дигитоксин целесообразно вводить через рот, дигоксин и целанид можно назначать как внутрь, так и парэнтерально, строфантин и коргликон -- только парэнтерально. Внутрь назначают также препараты горицвета -- настой травы, адонизид. Всасывание гликозидов зависит от ряда факторов и может отличаться у разных больных в 2-3 раза. Всасывание ухудшается при приеме во время еды или сразу после нее, при гиповитаминозах, нарушениях кровообращения, заболеваниях ЖКТ, печени, под влиянием некоторых ЛС (антациды, содержащие алюминий, тетрациклины, аминогликозиды, слабительные, ганглиоблокаторы, м-холиноблокаторы). Галеновые препараты (порошки, настои, настойки), а также неогаленовые всасываются хуже, чем чистые гликозиды.

При парэнтеральном введении препараты гликозидов необходимо разводить изотоническим раствором натрия хлорида или 5-10% раствором глюкозы. Гипертонические растворы глюкозы (20-40%), натрия гидрокарбонат, аскорбиновая кислота инактивируют глюкозиды, поэтому несовместимы с ними. Сердечные гликозиды обладают сильным раздражающим действием и при введении под кожу или в мышцу вызывают резкую боль, а при повторных введениях -- дегенерацию ткани. Поэтому эти пути введения используют редко, предварительно вводя в место инъекции 1-2% раствор новокаина.

В крови сердечные гликозиды связываются с белками в зависимости от полярности молекул: чем меньше полярность, тем больше связь (у дигитоксина -- 97%, у дигоксина и целанида -- 15-30%, строфантин и коргликон практически не связываются). Поэтому строфантин и коргликон быстро покидают сосудистое русло и проникают в миокард, действуя быстро. Действие гликозидов наперстянки развивается постепенно по мере отщепления от молекул белка и проникновения в миокард. Наиболее медленно этот процесс развивается при применении дигитоксина. Этим объясняется разная продолжительность латентного периода действия гликозидов.

При гипопротеинемии (болезни печени, почек, дистрофия) связь с белками снижается и возрастает свободная фракция гликозида, в результате чего повышается его токсичность, В таких случаях лучше использовать строфантин или коргликон, действие которых не зависит от содержания белков крови. Некоторые вещества (бутадион, сульфаниламиды, фенобарбитал, бутамид, неодикумарин, холестерин, свободные жирные кислоты) могут вытеснять гликозиды из связи с белками, что также увеличивает опасность интоксикации.

Терапевтические и токсические эффекты гликозидов определяются их концентрацией в миокарде, которая зависит от растворимости в липидах и связывания с белками тканей. Дигитоксин поглощается миокардом в 6 раз больше, чем строфантин. Поскольку он образует более прочные связи с белками, выведение его из миокарда происходит значительно медленнее, чем других гликозидов. С этим связаны продолжительность эффекта и способность к кумуляции.

Элиминация (обезвреживание) гликозидов происходит в печени и почках. Строфантин и коргликон практически не подвергаются биотрансформации и выделяются с желчью до 90% в неизмененном виде. Так как они всасываются в ЖКТ плохо, то почти полностыо выводятся с каловыми массами. Патология почек мало влияет на их кинетику, но при нарушении желчевыделительмой функции может возникнуть кумуляция. Дигоксин преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде, поэтому при нарушений выделительной функции почек его действие усиливается и возрастает опасность кумуляции. Дигитоксин инактивируется в печени и выводится в виде метаболиитов и конъюгатов, поэтому для его обезвреживания основное значение имеет состояние печени.

Классификация сердечных гликозидов основана на особенностях их фармакокинетики. Их подразделяют на 3 группы: 1) гликозиды быстрого, но непродолжительного действия (строфантин, коргликон); 2) гликозиды средней продолжительности действия (дигоксин, целанид); 3) гликозиды длительного действия (дигитоксин). Сравнительная характеристика гликозидов приведена в таблице.

КЭ -- коэффициент элиминации (количество обезвреженного гликозида за 24 часа, выраженное в % от введенной дозы); ПП -- период полувыведения (время, в течение которого концентрация ЛВ в крови снижается на 50%).

Данные, представленные в таблице, показывают, что наиболее длительно задерживается в организме дигитоксин, поэтому он обладает высокими кумулятивными способностями, что необходимо учитывать при его назначении. Способность накапливаться в организме менее выражена у дигоксина и слабо проявляется у строфантина и коргликона. По длительности действия и способности к кумуляции глинозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин > дигоксин > целанид > строфантин > коргликон > адонизид.

. Фармакодинамика. Основным свойством гликозидов является их избирательное действие на сердце, которое характеризуется 5 основными эффектами: 1) положительное инотропное действие (усиление и укорочение систолы); 2) отрицательное хронотропное действие (удлинение диастолы и урежение сердечных сокращений); 3) отрицательное дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящим путям сердца); 4) положительное тонотропное действие (повышение тонуса миокарда и уменьшение размеров дилатированного сердца);

5) положительное батмотропное действие (повышение возбудимости миокарда).

Наиболее ценным свойством гликозидов является первичное кардиотоническое (инотропное) действие, в результате чего возрастает коэффициент полезного действия миокарда и уменьшается или ликвидируется сердечная недостаточность. Систола становится более быстрой и мощной. Это сопровождается увеличением ударного и минутного объема сердца. Систолический эффект гликозидов на ЭКГ проявляется увеличением амплитуды зубца К, укорочением комплекса QRS и интервала Q-Т, снижением S-Т ниже изоэлектрической линии, уменьшением или инверсией зубца Т.

Кардиотонический эффект гликозидов обусловлен влиянием на обменные процессы в сердечной мышце. Считают что МД гликозидов связан первично с угнетением транспортной Nа+-К+-АТФ-азы мембран кардиомиоцитоа, что приводит к увеличению концентрации ионов натрия внутри клетки и снижению содержания ионов калия. Это сопровождается, увеличением входа ионов кальция в клетки и высвободения их из депо в саркоплаэматическом ретикулюме внутри клеток. Повышение концентрации Са⁺⁺ ослабляет тормозное влияние тропонинового комплекса на сократительный белок (актомиозин) миокарда, что проявляется усилением сокращения мышечных волокон. Происходит сдвиг соотношения концентраций натрия и калия, кальция и калия в пользу первых. Если этот сдвиг не выходит за пределы нормальных границ, работа сердца улучшается. Увеличение концентрации Са⁺⁺ выше нормы и снижение калия (гипокалигистия) в миокарде сопровождается развитием интоксикации.

Под влиянием Са⁺⁺ увеличивается высвобождение катехоламинов из симпатических окончаний и депо, усиливается гликогенолиз, процессы окислительного фосфорилирования, образование макроэргов (АТФ, креатиифосфат) и их утилизация, улучшается утилизация молочной кислоты. При интоксикации содержание АТФ, креатинфосфата, гликогена, наоборот, падает. Гликозиды вызывают сдвиг окислительных процессов в сторону аэробного гликолиза, в результате чего улучшается утилизация кислорода и повышается коэффициент полезного действия сердца (отношение полезной работы к потребленному кислороду). Происходит разрыв порочного круга.

Отрицательное хронотропное действие проявляется в удлинении диастолы и урежении сердечных сокращений. Это имеет важное значение, так как увеличивается время отдыха сердечной мышцы и наполнение кровью сердца. МД связан с усилением влияний вагуса в результате раздражения барорецепторов дуги аорты возросшей систолической волной и окончаний чувствительных нервов в сердце самим гликозндом, что приводит к рефлекторному возбуждению центра вагуса. Определенное значение имеет ослабление рефлекторных влияний с устьев полых вен (рефлекс Бейнбриджа) в результате снижения венозного давления.

Отрицательный дромотропный эффект (замедление проводимости) связан с прямым действием гликозидов на атрио-вентрикулярный узел и пучок Гиса, а также с возбуждением вагуса. Он имеет значение при наличии мерцательной аритмии, так как усиливает фильтрацию импульсов, угнетая проведение беспорядочных импульсов из эктопических очагов возбуждения в предсердиях

Положительный тонотропный эффект связан непосредственно с инотропным и проявляется в укорочении нитей миофибрилл и уменьшении размеров дилатированного сердца, что имеет положительное значение для его кровоснабжения и метаболизма.

Сердечные гликозиды повышают возбудимость миокарда (положительный батмотропный эффект). Однако в больших дозах они снижают возбудимость и повышают автоматизм сердца, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, посылающих импульсы независимо от синусного узла, и возникновению аритмии (экстрасистолия).

Критерием лечебного действия гликозидов является уменьшение или исчезновение признаков сердечной недостаточности, увеличение ударного и минутного объема, нормализация пульса, повышение пульсового АД, урежение сердечного ритма до 55-60 в 1 мин, нормализация АД и снижение центрального венозного давления, исчезновение отеков, одышки, цианоза, увеличение суточного диуреза, снижение массы тела, нормализация ЭКГ.

Применение сердечных гликозидов. Показанием для назначения является наличие или угроза возникновения острой, и хронической сердечной недостаточности. Однако применение их должно быть строго обоснованным, нешаблонным и под тщательным врачебным контролем. Гликозидная терапия включает 2 фазы: насыщения и поддержания.

1. Фаза насыщения преследует цель обеспечить быстрое. создание оптимальной концентрации гликозида в сердце, т.е. полной терапевтической дозы (ПТД). ПТД для строфантина составляет 0,6 мг, для дигитоксина -- 2 мг, для дигоксина -- 3 мг внутрь и 2 мг в/в. Для достижения фазы насыщения используют 3 темпа: а) быстрый -- 1-1,5 сутки; б) средний -- 3-5 суток; в) медленный -- 5-7 суток. Для быстрого темпа насыщения используют преимущественно строфантин или коргликон, реже -- дигоксин. Ои применяется при возникновении острой сердечной недостаточности. ПТД вводят в/в в течение 24-36 ч в 3 приема. При среднем темпе используют дигоксин. реже строфантин или коргликон, ПТД которых вводят по схеме за 3-5 суток. Медленный темп насыщения обычно осуществляют дигитоксином или дигоксином, которые назначают внутрь по схеме в течение 5-7 суток.

2. Фаза поддержания имеет целью стабилизацию достигнутого лечебного эффекта с помощью поддерживающих доз (ПД). ПД определяют на основании коэффициента элиминации (см. таблицу) по формуле:

ПД= ИТД х КЭ / 100

Например. ПТД дигоксина равна 3 мг, КЭ =20%; ПД, следовательно, будет равна 0,6 мг. Эту дозу после достижения насыщения назначают ежедневно в 1-2 приема. Так как поддерживающая терапия проводится длительно, предпочтение отдают дигитоксину и дигоксину, которые хорошо всасываются а кишечнике.

Основой рациональной терапии является насыщение глнкозидами до уровня индивидуальной оптимальной потребности. Фазу насыщения необходимо проводить в стационаре под тщательным контролем, помня, что у разных больных индивидуальная ПТД может отличаться от ПТД препарата. Поэтому нужно руководствоваться прежде всего клиническими данными.

При назначении сердечных гликозидов детям необходимо учитывать некоторые особенности, которые проявляются преимущественно до 3 лет.

1. У детей раннего возраста отсутствует или слабо выражено ваготропное действие гликозидов, так как тоническое возбуждение вагуса проявляется только к 2,5-3 годам. Поэтому бесплодно и опасно добиваться у них брадикардии как у взрослых. Урежение ритма не должно быть ниже 90-100 в 1 мин.

2. У новорожденных (до 1 мес), особенно у недоношенных, чувствительность к гликозидам повышена и легко возникают тяжелые нарушения ритма сердца.

3. У детей раннего возраста концентрация гликозидов в миокарде нарастает значительно быстрее, чем у взрослых благодаря функции тебезиевых вен и рыхлости миокарда. В то же время толераитность миокарда к гликозидам выше, чем у взрослых. Поэтому для достижения терапевтического эффекта необходимо создавать более высокие концентрации в плазме крови, что приводит к уменьшению широты терапевтического действия и повышает риск интоксикации. Так, оптимальная концентрация дигоксина в крови у детей до 2 лет равна 30 нг/мл, а у взрослых -- 24 нг/мл; поддерживающая доза равна соответственно 0,004 мг/кг и 0,0014 мг/кг.

Взаимодействие сердечных гликозидов с другими ЛС. Они являются частью комплексной терапии сердечной недостаточности. Если она развивается на фоне пневмонии или других тяжелых инфекций, гликозиды сочетают с противомикробными средствами, витаминотерапией, противогистаминными и др. При наличии миокардита их применяют совместно со стероидными и нестероидными противоспалительными средствами. При тяжелых отеках используют диуретики. Кортикостероиды, диуретики (за исключением калийсберегающих) способствуют выведению калия, что усиливает токсические эффекты гликозидов. Для устранения дефицита калия назначают препараты калия (калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат), пищевые продукты, богатые калием (печеный картофель, сушеные фрукты и др.). Эффективность гликозидов повышают анаболические ЛС, усиливающие синтез белка, витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, фолиевая кислота), витамины А, С, Е, кокарбоксилаза. стимулирующие белковый, углеводный, липидный обмен, окислительно-восстановительные процессы и энергообразование, ингаляция кислорода, уменьшающая гипоксию миокарда.

Интоксикация сердечными гликозидами обычно развивается при неправильном дозировании, повышенной чувствительности, при комбинировании с препаратами, вызывающими гипокалиемию, с препаратами кальция. Механизм развития токсического эффекта связан с резким угнетением транспортной АТФ-азы, результатом чего является избыточная потеря К⁺ клетками миокарда и чрезмерное повышение концентрации Са⁺⁺. Это приводит к нарушению мембранных процессов (поляризации и деполяризации), угнетению обмена веществ. Функция миокарда ослабевает и усиливается сердечная недостаточность. Резко угнетается проводимость, может развиться блокада сердца. Повышение автоматизма вызывает появление множественных эктопических очагов возбуждения и нарушений сердечного ритма. Эти эффекты усиливаются нейротропными влияниями: перевозбуждение вагуса, выделение избыточного количества катехоламинов.

Симптомы интоксикации подразделяют на следующие группы: 1) кардиальные -- нарушения ритма (экстрасистолия). резкая брадикардия, затем тахикардия, признаки атрио-вентрикулярной блокады на ЭКГ, нарастание сердечной недостаточности; 2) диспептические расстройства -- потеря аппетита, тошнота, рвота, боли а животе; 3) нарушение зрения -- ксантопсия (окраска предметов в желтый цвет), нарушение восприятия размеров тел, появление колец или шаров перед глазами (связаны с невритом зрительного нерва); 4) нервно-психические -- слабость, бессоница, головная боль, головокружение, спутанность сознания, нарушение речи,

Неотложная помощь при интоксикации. Необходимо отменить препарат, промыть желудок, назначить внутрь активированный уголь, солевое слабительное. Для химической нейтрализации гликозида назначают унитиол в/м. Для восполнения потери калия применяют калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат, раствор глюкозы с инсулином для лучшего проникновения калия в клетки. Избыток кальция можно нейтрализовать введением натрия цитрата, этиленаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), тетацина-кальция. Для нормализации ритма сердца применяют лидокаин, верапамил, этмозин, дифенин.

Неудачи при лечении сердечными гликозидами чаще всего бывают при неправильном подборе доз и нарушении принципов гликозидной терапии. Отсутствие успеха может быть связано с тем, что резервы миокарда исчерпаны, а тяжелые нарушения электролитного баланса приводят к интоксикации уже после первых приемов гликозида. Повышенная чувствительность к гликозидам бывает при активном ревматизме, при синих врожденных пороках сердца у детей (стеноз устья легочной артерии, тетрада Фалло). При инфекционно-аллергическом миокардите, наоборот, нередко наблюдается резистентность к гликозидам.

Сердечные гликозиды противопоказаны при нарушении сердечной проводимости, блокаде атрио-вентрикулярного узла, аритмии желудочков, дефиците калия.

Лекция 2. Противоаритмические средства

Нарушения ритма сердца -- одно из наиболее частых и тяжелых осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Напр.. при инфаркте миокарда они возникают в 90% случаев. Аритмии нередко появляются и при других видах патологии: тяжелые травмы, операции на крупных сосудах и легких, интоксикации, наркоз фторотаном и циклопропаном, психоэмоциональное перенапряжение и т.п. Особенно опасны желудочковые аритмии, которые требуют немедленной интенсивной терапии. Причины нарушений сердечного ритма разнообразны: нарушения электролитного баланса в миокарде, ишемия миокарда, ацидоз, тиреотоксикоз, повышенный тонус симпатической системы, микробные токсины и др.

Различают следующие виды аритмий: а) аритмии, связанные с нарушением автоматизма синусного узла (синусовые тахикардия, брадикардия и аритмия); 6) аритмии, вызванные повышением возбудимости миокарда и появлением эктопических очагов, посылающих беспорядочные импульсы (экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия); в) аритмии, возникающие при нарушениях проводимости и блокаде импульсов (синоаурикулярные, атриовентрикулярные и внутрижелудочковые нарушения проводимости); г) смешанные формы аритмий, когда причиной является одновременное нарушение нескольких функций сердца -- автоматизма, возбудимости и проводимости (мерцательная аритмия и др.).

Развитию аритмий способствуют следующие факторы: а) нарушения функции естественного водителя ритма (синусного узла) или появление эктопических водителей ритма в миокарде; б) увеличение скорости деполяризации мембран; в) снижение потенциала покоя мембран и г) снижение порога потенциала действия. Эти изменения характеризуют нарушения автоматизма и возбудимости. Для нарушений проводимости характерно медленное нарастание потенциала действия и развитие блока импульсов. Замедление проводимости предсердно-желудочковом узле на ЭКГ характеризуется увеличением интервала Р-R, а внутри желудочков -- длительности QRSТ.

Для возникновения экстрасистолии важное значение имеет укорочение эффективного рефрактерного периода, под которым понимают минимальное время между двумя стимулами, вызывающими потенциалы действия (распространяющееся возбуждение). Это сопровождается, укорочением фазы реполяризации и потенциала действия. На ЭКГ наблюдается укорочение интервала Q-Т.

Помимо метаболических и электролитных нарушений в миокарде аритмии могут возникать при изменениях тонуса адренергической и холинергической иннервации. Так, при стимуляции бета-адренорецепторов ускоряется деполяризация, укорачиваются реполяризация и потенциал действия, увеличивается проводимость импульсов. При стимуляции м-холинорецепторов наблюдаются противоположные явления: снижение автоматизма и проводимости вплоть до развития предсердно-желудочкового блока.

Таким образом, существуют два основных пути противоаритмического действия: 1) непосредственное воздействие ЛС на миокард; 2) опосредованное воздействие ЛС через вегетативную иннервацию. Классификация включает:

1.Средства прямого действия на миокард: а) мембраностабилизирующие (мембранодепрессивные) ЛС (хинидина сульфат, новокаинамид, аймалин, этмозин, дизопирамид, лидокаин, дифенин; б) блокаторм кальциевых каналов (верапамил); в) средства, удлиняющие потенциал действия (амиодарон); г) разные средства -- препараты калия (калия хлорид, аспаркам, панангин), сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин, целанид), комбинированные препараты (пульс-норма и др.).

2.Средства, действующие через вегетативную иннервацию (опосредованно): а) антиадренергические -- в-адреноблокатора (анаприлин, метопролол, талинолол, окспренолол и др.); симпатолитики (орнид); б) адреномиметики и симпатомиметики (изадрин, орципреналин, адреналина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид); в) м-холиноблокаторы (атропина сульфат); г) холиномиметики (прозерин, эдрофоний).

Как видно из классификации, большинство препаратов имеют широкий спектр применения. Лишь хинидин, новокаинамид, аймалин, дизопирамид и этмозин используются только при аритмиях.

Препараты прямого действия на миокард

Оказывают влияние на основные функции сердца, нарушение которых приводит к развитию аритмии. Они угнетают автоматизм клеток в результате удлинения фазы деполяризации. Некоторые из них угнетают проводимость за счет замедления процесса деполяризации в проводящих путях. Под влиянием этих препаратов увеличивается эффективный рефракторный период и снижается возбудимость. Все эти .эффекты имеют большое значение для устранения аритмий разного генеза. Угнетение автоматизма препятствует активации синусно-предсердного узла и появлению эктопических водителей ритма, что имеет важное значение для устранения синусной 1ахикардии, экстрасистолии и пароксизмальной тахикардии, Угнетение проводимости препятствует распространению чрезмерно высоких ритмов импульсов при тахиаритмиях. Снижение возбудимости способствует нормализации процессов деполяризации-реполяризации и распространения возбуждения. Ряд препаратов (хинидин, верапамил) снижают сократимость миокарда, что является нежелательным, так как ведет к ухудшению кровообращения, особенно в тех случаях, когда имеется сердечная недостаточность.

Средства, стабилизирующие мембраны клеток (мембранодепрессанты)

МД этих препаратов недостаточно ясен. Стабилизация мембран приводит к уменьшению входа Nа⁺ через натриевые каналы, вследствие чего удлиняется потенциал действия и эффективный рефракторный период.

Хинидин -- алкалоид из коры хинного дерева, является правовращающим изомером хинина, но в отличие от него не обладает противомалярийным действием. Хинидин влияет на все функции сердца: угнетает автоматизм, проводимость и сократимость миокарда. В больших дозах хинидин может вызвать резкое угнетение проводимости, вплоть до блокады, и ослабление работы сердца с развитием сердечной недостаточности. Он обладает также м-холиноблокирующим и антиадренергическим действием, затрудняя передачу импульсов с окончаний вагуса и ослабляя адренергические влияния на сердце. Препарат используют в виде хинидина сульфата внутрь. Он всасывается хорошо, максимальная концентрация в крови создается через 1-3 ч, продолжительность действия 6-8 ч. Биотрансформация препарата происходит в печени, поэтому при его назначении надо учитывать функцию печени. Из организма выводится через почки в виде метаболитов (80%) и в неизмененном виде (20%). Эффективной концентрацией в крови считают 4-6 мг/л. Для быстрого купирования аритмии хинидин вначале назначают (после проверки на переносимость) в повышенных дозах и с короткими интервалами, а после достижения эффекта переходят на поддерживающие дозы. Этот принцип соблюдают и при назначении других противоаритмических средств. Хинидин применяют при тахиаритмиях (пароксизмальная тахикардия, частая экстрасистолия, постоянная мерцательная аритмия, пароксизмы мерцательной аритмии). Он является наиболее эффективным препаратом при лечении постоянной мерцательной аритмии. При передозиоовке и индивидуально повышенной чувствительности к хинидину могут наблюдаться угнетение сердечной деятельности, тошнота, рвота, понос, аллергические кожные реакции. Хинидин противопоказан при идиосинкразии к нему, декомпенсации сердечной деятельности, коронарной недостаточности, при блокадах сердца, эндомиокардитах.

Новокаинамид подобно хинидину оказывает мембраностабилизирующее действие, угнетая трансмембранный перенос ионов Nа⁺ и К+. Он обладает также местноанестезирующими, ганглиоблокирующими и гипотензивными свойствами. Хорошо всасывается а кишечнике и плохо проникает в мозг. Максимальная концентрация в крови создается через 1-2 ч и снижается со скоростью 10-15% в час. Эффективная концентрация -- 3-9 мг/л. Выводится почками, а основном, а неизмененном виде, поэтому выделительная функция почек играет важную роль в его действии. Назначают при пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, пароксизмальной форме мерцательной аритмии и для профилактики аритмий. При постоянной мерцательной аритмии неэффективен. Новокаинамид вводят внутрь, в/м и в/в, поэтому удобен для оказания экстренной помощи (в/в струйно или капельно в 5% растворе глюкозы). При этом надо следить за уровнем АД и при развитии коллапса вводить мезатон или норадреналии. По активности Новокаинамид уступает хинидину, но лучше переносится, поэтому назначается а более высоких дозах. ПЭ: гипотензия, слабость, головная боль, диспептические расстройства, аллергия. Противопоказания: блокада сердца, декомпенсация сердца, выраженный атеросклероз, идиосинкразия.

Аймалин -- алкалоид раувольфии с хинидиноподобным действием, но менее токсичен и мало влияет на сократимость миокарда, рм увеличивает коронарный кровоток, слабо снижает АД. При приеме внутрь всасывается плохо, поэтому лучше вводить парэнтерально. Период полувыведения -- 15 ч. Назначают преимущественно при предсердных аритмиях (экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, пароксизмальная мерцательная аритмия предсердий), но неэффективен при постоянной мерцательной аритмии, синусовой тахикардии и трепетании предсердий. Применяют также при интоксикации гликозидами. инфаркте миокарда, после электроимпульсного лечения. ПЭ: гипотония, слабость, тошнота, рвота.

Этмозин -- производное фенотиазина с хинидиноподобнмм действием, но меньше угнетает проводимость и сократимость. Оказывает м-холиноблокирующее и коронарорасширяющее действие, на АД практически не влияет. Из кишечника всасывается хорошо, действие развирается быстрее, чем при видении хинидина. Период полувыведения -- 48 ч. Применяют при превдсердных и желудочковых аритмиях, в том числе при интоксикации сердечными гликозидами. при пароксизмальной мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии, инфаркте миокарда. Малотоксичен, иногда вызывает тошноту, головокружение, умеренную гипотензию.

Хинидиноподобными свойствами обладает также дизопирамид (ритмодан). Применяют при экстрасистолиях, пароксизмальной тахикардии, для профилактики мерцания и трепетания предсердий. Назначают внутрь и в/в (при инфаркте миокарда). Противопоказан кардиогенном шоке, тяжелой сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде, выраженной гипотонии, почечной недостаточности, аденоме простаты.

Лидокаин относится к местным анестетикам и рассмотрен в лекции, посвященной этим ЛС. По своим эффектам он сходен с новокаинамидом, но практически не влияет на сократимость миокарда и не изменяет АД. Преимущественно подавляет автоматизм в мышце и проводящей системе желудочков. Поэтому его назначают при желудочковых аритмиях (экстрасистолия, тахикардия, возникающие при инфаркте, после операций и т.п.). Вводят в/в (струйно или капельно) и в/м. При в/в введении действует кратковременно (10-20 мин), так как быстро инактивируется в печени (при заболеваниях печени действие усиливается). ПЭ: слабость, сонливость, гипотония и др. Обычно переносится хорошо.

Дифенин относится к группе противоэпилептических средств и рассмотрен в соответствующей лекции. Противоаритмическое действие связано с мембранодепрессивным эффектом и влиянием на ЦНС. Подобно хинидину он подавляет автоматизм клеток, но не влияет на проводимость и сократимость. В большей степени его действие сходно с лидокаином (преимущественно на волокна Пуркинье, желудочки сердца). Действие на ЦНС проявляется угнетением адренергических влияний на сердце. Применяют при аритмиях желудочкового происхождения, особенно связанных с интоксикацией сердечными гликозидами. Из кишечника всасывается медленно, но биодоступность высокая (около 98%). Период полувыведения -- больше суток, поэтому препарат может кумулировать.

К блокаторам кальциевых каналов относятся фенигидин, дилтиазем, верапамил и др. Противоаритмический эффект наиболее выражен у верапамила. МД связан с блокадой транспорта Са++ через медленные кальциевые каналы мембран, что приводит к снижению концентрации Са++ в клетках миокарда и проводящей системы. Верапамил угнетает проводимость и увеличивает эффективный рефракторный период в предсердмо-желудочковом узле, снижает автоматизм синусного узла, уменьшает сократимость миокарда и расширяет коронарные сосуды. При приеме внутрь всасывается хорошо, максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч, период полувыведения -- 3 ч. Инактивируется в печени и выводится почками в виде конъюгатов. Применяют при пароксизмальной тахикардии, мерцательной аритмии, связанных с повышенным тонусом симпатической системы, с интоксикацией гликозидами, ишемией миокарда. Вводят Внутрь и в/м. ПЭ: брадикардия, гипотония, углубление сердечной недостаточности, аллергические реакции.

Амиодарон (кордарон) занимает особое положение. Его МД связан с прямым действием на мембраны и угнетением адренергических влияний на сердце, в результате чего происходит удлинение потенциала действия и эффективного рефрактериого периода. Этот эффект проявляется в предсердиях, атриовентрикулярном узле и желудочках, где снижаются автоматизм, возбудимость и проводимость. Кроме того, он снижает потребность миокарда в кислороде, блокируя в-АР и глюкагоновые рецепторы. Этот эффект используют при стенокардии. Из ЖКТ препарат всасывается на 50% и выводится через кишечник. Применяют при предсердных и желудочковых аритмиях, особенно при пароксизмальной тахикардии и трепетании предсердий. ПЭ: резкая брадикардия, атриовентрикулярный блок, окраска кожи в серо-голубой цвет, отложение микрокристаллов в роговице глаза (обратимое), нарушение функции щитовидной железы.

Препараты калия. Их используют при аритмиях, вызванных дефицитом калия (при применении диуретинов, глюкокортикоидов, сердечных гликозидов). Ионы калия действуют подобно вагусу: снижают автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость, уменьшают ЧСС. В кишечнике калий всасывается полиостью и быстро выделяется через почки. Применяют калия хлорид (внутрь, в/в), аспаркам и панангин, содержащие, помимо калия, аспарагииат магния, который способствует проникновению и фиксации калия в сердце и усиливает его действие. Калия хлорид входит в состав поляризующей смеси вместе с глюкозой и инсулином для улучшения проникновения в клетки сердца, которую применяют при инфаркте миокарда, при интоксикации гликозидами и эктопических аритмиях.

Сердечные гликозиды (см. лекцию 18) нормализуют обмен в миокарде и оказывают противоаритмическое действие при мерцательной аритмии, трепетании и мерцании предсердий, пароксизмальной тахикардии. Эффект складывается из следующих факторов: 1) угнетение проводимости, 2) повышение тонуса вагуса, в результате чего увеличивается эффективный рефракторный период предсердий и замедляется синусовый ритм; 3) нормализация кровообращения и водно-электролитного баланса, что ослабляет ускоряющие рефлекторные влияния на сердце, реализуемые через адренергические нервы.

Средства, действующие через вегетативную иннервацню сердца

Стимуляция в-АР сердца сопровождается повышением возбудимости, проводимости, частоты и силы сердечных сокращений. Поэтому при значительном повышении тонуса адренергической иннервации, выделении больших количеств адреналина из надпочечников или повышении чувствительности сердца к катехоламинам может возникнуть аритмия. В таких случаях эффективны в-адреноблокаторы. Из них наибольшее значение имеет анаприлин (пропранолол, индерал, обзидан). Он снижает активность синусного узла и эктопических очагов. Прямое мембраностабилизирующее действие у него проявляется только в больших дозах. Анаприлин угнетает асе функции сердца: автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость. Применяют при маджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях (см. лекцию7).

Из симпатолитиков используют орнид, который снижает активность синусного узла и угнетает проведение импульсов в предсердно-желудочковом узле, существенно не влияя на сократимость миокарда.

Так как стимуляция в-АР приводит к увеличению проводимости, при аритмиях, связанных с нарушением атриовентрикулярного проведения импульсов, используют изадрин, орципреналин, адреналин и эфедрин. Основным показанием для их назначения является предсердно-желудочковая блокада. Их также используют при синусовой брадикардии (см. лекцию 6).

Наряду с адренергической иннервацией работа сердца регулируется холинергическим нервом (вагусом), возбуждение которого сопровождается замедлением проведения импульсов в синусо-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, уменьшением сократимости сердца. Поэтому при возникновении блокады этих узлов используют м-холииоблокаторы (атропин). При выраженном снижении тонуса вагуса (напр., при наджелудочкоеых тахиаритмиях) используют хилиномиметики из группы аитихолинэстеразных средств (прозерии, эдрофоний). С этой же целью можно применять мезатон, который повышает АД и рефлекторно тонизирует вагус (см. лекции 4 и 5).

Таким образом, арсенал противоаритмических средств большой и важно уметь делать правильный, выбор наиболее эффективного в данной ситуации препарата.

Лекция 3. Антиангинальные средства

К ним относятся препараты с различным МД, используемые для профилактики и лечения стенокардии посредством уменьшения потребности миокарда в кислороде или улучшения его кровоснабжения.

Стенокардия является наиболее распространенной формой ишемической болезни сердца. Различают 2 формы стенокардии: стенокардию напряжения и стенокардию покоя. По характеру течения стенокардия может быть стабильной и нестабильной. Стабильная стенокардия характеризуется стереотипностью болевых приступов в течение 1-3-х и более месяцев, нестабильная -- резким качественным изменением приступов и повышенной опасностью возникновения инфаркта миокарда.

Первое описание синдрома стенокардии относится к глубокой древности (папирусы Эберса, около 1550 г. до н.э.). В последние десятилетия заболеваемость ишемической болезнью сердца иепрерывно растет. Это связано с психоэмоциональным напряжением, гиподинамией, несбалансированным питанием, что приводит к развитию атеросклероза, включая склероз коронарных сосудов.

Основной причиной стенокардии является несоответствие между потребностью сердца в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком, что сопровождается развитием гипоксии миокарда и накоплением недоокисленных продуктов метаболизма, которые раздражают рецепторы и вызывают боль. При стабильной стенокардии это связано с атеросклеротическим стенозированием коронарных сосудов, в результате чего коронарный кровоток не может существенно возрастать при увеличении работы сердца. При нестабильной стенокардии гипоксия возникает, в основном, из-за спазма коронарных сосудов. Эффективность медикаментозной терапии зависит от того, насколько удается ликвидировать дисбаланс между потребностью сердца в кислороде и его доставкой. Это достигается либо увеличением коронарного кровотока в зоне ишемии, либо уменьшением потребности миокарда в кислороде.

Современные антиангинальные ЛС относятся к разным химическим и фармакологическим группам и обладают разнообразным механизмом и спектром действия. Наибольшее значение получили 3 группы препаратов: 1) препараты нитроглицерина; 2) в-адреноблокаторы; 3) антагонисты кальция. Другие ЛС (коронароактивные, анаболические, антибрадикининовые и др.) имеют вспомогательное значение.

Учитывая разный характер течения стенокардии, очень важно иметь средства для быстрого купирования приступов (нитроглицерин, валидол) и средства для предупреждения приступов (все остальные).

Главным принципом лечения ишемической болезни сердца является дифференцированное применение ЛС. Необходимо учитывать их различный МД, тяжесть и особенности течения стенокардии. Медикаментозное лечение стенокардии должно сочетаться с мероприятиями общего характера: снижение массы тела, устранение гиподинамии, курения, злоупотребления алкоголем, физических и психоэмоциональных перегрузок.

Антиангинальные средства можно разделить на следующие группы:

1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку к миокарду: а) органические нитраты (нитроглицерин, сустак, нитронг, тринитролонг, эринит, нитросорбид и др.); б) блокаторы кальциевых каналов (фенигидин, дилтиазем, верапамил).

2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде: в-адреноблокаторы (анаприлин, метопролол, окспренолол, талинолол, пиндолол и др.).

3. Средства, увеличивающие доставку кислорода к миокарду (коронароактионые): а) средства миотропного действия (дипиридамол, карбокромен, лидофлазин, молсидомин, но-шпа и др.); б) стимуляторы в-АР (нонахлазин, оксифедрин); в) средства рефлекторного действия (валидол).

4. Разные средства: а) анаболические (инозин, калия оротат, ретаболил и др.); 6) антибрадикининовые (пармидин).

Средства, понижающие потребиость миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку

Нитроглицерин для купирования приступа стенокардии впервые применил американский врач и исследователь Брунтон в 1860 г. До настоящего времени он является наиболее надежным средством для быстрого купирования приступа стенокардии. Поэтому его называют “королем антиангинальных средств”. По выражению французского кардиолога, стенокардия -- это болезнь, которой можно болеть 30 лет и 30 сек. Действительно, при полном стенозе магистральной коронарной артерии смерть может наступить почти мгновенно в результате остановки сердца. Поэтому нитроглицерин играет важнейшую роль при купировании приступа стенокардии.

МД нитроглицерина до конца не выяснен. По-видимому, расширение коронарных сосудов не имеет решающего значения для купирования приступа, так как даже при их резко выраженном склерозе антиангинальный эффект сохраняется. Способность нитроглицерина купировать приступы стенокардии определяется комплексом факторов. Прежде всего, это снижение венозного и артериального давления а результате расширения периферических вен и артерий. Расширение вен приводит к уменьшению венозного возврата к правому сердцу и снижению преднагрузки на сердце, а расширение артерий -- к уменьшению сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце. В результате снижения гемодинамической нагрузки работа сердца и потребность в кислороде уменьшаются. 2-ым фактором является улучшение кровоснабжения зоны ишемии в миокарде. Это связано с ослаблением внутрикардиального сжатия и перераспределением кровотока в пользу внутренних (эндокардиальных) слоев миокарда, испытывающих наибольшее сжатие во время систолы. Кроме того, нитроглицерин ослабляет сосудосуживающие рефлексы на сердце и оказывает прямое коронарорасширяющее действие в месте сужения сосуда. По-видимому, нитроглицерин угнетает передачу болевых импульсов из зоны гипоксии, что способствует устранению боли при приступе. Все эти факторы в совокупности и определяют МД нитроглицерина.

Нитроглицерин принимают обычно под язык в виде таблеток, по 1-2 капли 1% спиртового раствора или в капсулах. Всасывание происходит быстро, действие развивается через 2-3 мин и продолжается до 30 мин. Из организма выводится полиостью за 40-50 мин. Имеются также раствор для в/в введения, пластыри и мазь для нанесения на кожу. Препараты нитроглицерина следует хранить в защищенном от света месте не более 2 мес. Привыкание к нему обычно не возникает. Противопоказания: инсульт, повышенное внутричерепное давление, глаукома. ПЭ: головная боль, головокружение, тахикардия, иногда коллапс. При длительном применении головная боль постепенно исчезает, а способность купировать приступы сохраняется.

Препараты нитроглицерина пролонгированного действия: сустак, тринитролонг, нитронг. Это особые лекарственные формы нитроглицерина, в которых наружная часть гранул (таблеток) при приеме внутрь всасывается быстро (эффект через 10-15 мин), а внутренняя медленно, действуя несколько часов. Благодаря этому в организме создается депо нитроглицерина. Сустак применяют в виде таблеток, действие начинается через 10-15 мин и продолжается 4 ч. Тринитролонг -- отечественный препарат, применяемый в виде полимерной пластинки на десны, действует около 3-4 ч. Нитронг (США) действует наиболее продолжительно (до 7-8 ч). Мазь, содержащая 2% маслянный раствор нитроглицерина, наносится на кожу, действие начинается через 15-30 мин и продолжается до 5 ч.

Нитросорбид по действию сходен с нитроглицерин, но отличается более продолжительным эффектом (4-6 ч). При приеме в виде аэрозоля эффект возникает через 5 мин, при приеме внутрь -- через 50-60 мин.

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) оказывают антиангинальный эффект за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде и улучшения коронарного кровообращения. МД обусловлен блокированием входа Са++ в клетки миокарда и сосудов, в результате чего падает активность актомиозина, что и служит причиной уменьшениея тонуса миофибрилл миокарда и гладких мышц сосудов. Это сопровождается снижением напряжения миокарда, расширением коронарных сосудов и увеличением коронарного кровотока, а также расширением периферических сосудов (преимущественно -- артерий), снижением сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце. Помимо антиангинального эффекта они обладают противоаритмическим и гипотензивным действием. В связи с этим их используют при нарушениях ритма сердца (верапамил) и гипертонической болезни (фенигидин, дилтиазем). Кроме того, антагонисты кальция препятствуют агрегации тромбоцитов и снижают тромбообразование, улучшая реологические свойства крови, что важно при сосудистых нарушениях.

Применяют для профилактики приступов стенокардии напряжения вазоспастической стенокардии покоя. При закладывании таблетки фенигидина (нифедипина) за щеку эффект развивается через 5-10 мин, максимальное действие -- через 15-45 мин; при приеме внутрь действие начинается через 1 ч, максимальное -- через 2 ч, продолжительность -- 4-6 ч. Из кишечника всасывается до 80% дозы. Привыкание не наступает даже при длительном применении. ПЭ: головная боль, тахикардия, гипотония, гиперемия кожи, запоры, аллергические реакции, возникают редко. Противопоказания: кардиогенный шок, декомпенсация сердечном деятелоности, нарушения проводимости, брадикардия, беременность, период грудного вскармливания.

Амиодарон относится к препаратам, уменьшающим потребность миокарда в кислороде и увеличивающим его доставку. МД обусловлен блокадой в1-АР и глюкагоновых рецепторов миокарда и расширением коронарных сосудов. Он обладает также противоаритмическим действием и более подробно рассмотрен в предыдущей лекции.

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде

К ним относятся в-адреноблокатеры, которые подробно освещены в соответствующей лекции. МД обусловлен блокадой в1-АР, в результате чего уменьшаются процессы гликолиза, липолиза и потребление кислорода. Это сопровождается ослаблением работы сердца, ЧСС и минутного объема сердца. в-Адреноблокаторы оказывают также противоаритмическое и антигипертензивное Действие, поэтому широко используются при этих видах патологии.

По влиянию на в-АР их подразделяют на препараты иеиз6нрательного действия (анаприлии, окспренолол, пиндолол и др.), блокирующие в1- и в2-АР, и кардиоселективные (метопролол, талинолол, атенолол и др.), блокирующие преимущественно в-АР сердца. Некоторые, наряду с блокадой в-АР, оказывают симпатомиметический эффект, т.е. усиливают высвобождение норадреналина из симпатических окончаний, что препятствует развитию брадикардии и гипотензии (окспренолол, пиндолол, талинолол). Их подразделяют также на препараты длительного действия (соталол, атенолол, надолол) с периодом полувыведеиия 12-24 ч; препараты средней продолжительности действия (пиндолол) с периодом полувыведения 4-6 ч и препараты короткого действия (анаприлин, окспренолол, метопролол и др.) -- период полураспада 2-3 ч. Наличие препаратов с разными характеристиками позволяет применять их дифференцированно с учетом разных форм стенокардии и сопутствующих заболеваний. Напр., кардиоселективные в-адреноблокаторы предпочтительны при наличии бронхообструктивных заболеваний, эндартериита, сахарного диабета. При брадикардии, скрытой сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде можно использовать в-адреноблокаторы с симпатомиметической активностью (см. также лекцию 7).

Средства, увеличивающие доставку кислорода к миокарду

Основным эффектом этих препаратов является расширение коронарных сосудов и увеличение кровоснабжения миокарда. Это обусловлено либо прямым миотропным действие на сосуды, либо опосредованно через изменение метаболизма миокарда и увеличение содержания сосудорасширяющих метаболитов, а также в результате стимуляции в-АР. К препаратам миотропного действия относятся дипиридамол, карбокромен, лидофлазии, молсидомин, но-шпа и др. Дипиридамол (курантил) расширяет коронарные сосуды и увеличивает кровоток преимущественно в мелких сосудах миокарда, в результате чего улучшается микроциркуляция, увеличивается колатеральный кровоток в зоне ишемии. Кроме того, ом улучшает реологические свойства крови за счет угнетения агрегации тромбоцитов. МД связывают с накоплением аденозина в миокарде в результате уменьшения его обратного захвата и угнетения аденозиндезаминазы, расщепляющей аденозин. Дипиридамол применяют при вазоспастической стенокардии без явления склероза коронарных сосудов. Назначают внутрь в таблетках. Карбокромен (интенсаин) расширяет коронарные сосуды и увеличивает кровоснабжение миокарда за счет иигибирования фосфодиэстеразы и накопления цАМФ. Он также способствует развитию коллатеральных сосудов в зоне ишемии. Применяют преимущественно при стенокардии напряжения без выраженных явлений коронаросклероза. Назначают внутрь. В первые 10-12 дней могут наблюдаться неприятные ощущения в области сердца. Противопоказания: множественные стенозы коронарных артерий, язвенная болезнь желудка, гастриты, болезни печени, почек. Лидофлазин увеличивает коронарный кровоток за счет аденозинового механизма (подобно дипиридамолу). На работу сердца и АД не влияет. Молсидомин (корватон) снижает тонус коронарных артерий и вен, увеличивает коронарный кровоток, уменьшает потребление кислорода миокардом, обладает свойствами антиагреганта. Работу сердца может стимулировать. Назначают внутрь и под язык в таблетках. Но-шпа, папаверин и эуфиллин являются спазмолитиками миотропиого действия, расширяют коронарные сосуды и увеличивают кровоснабжение миокарда. МД связывают с угнетением фосфодизстеразы и накоплением ц-АМФ, а также аденозина. Эти препараты увеличивают потребность миокарда в кислороде, поэтому при атеросклерозе коронарных артерий их назначать не следует. В основном применяют при вазоспастической стенокардии.