Лекарственные средства, влияющие на разные системы организма

Примером такого раствора служит раствор Рингера, содержащий натрия хлорид, калия хлорид, кальция хлорид и натрия гидрокарбонат. Для лучшей утилизации ионов обычно добавляют глюкозу. Такие растворы называют глюкозосолевыми.

Натрий регулируется гормоном коры надпочечников альдостероном (см. лекцию 28). Nа+ -- главный внеклеточный ион, регулирующий осмотическое давление плазмы и внеклеточной жидкости, а также возбудимость клеточных мембран и внутриклеточные процессы. Суточная потребность -- 5-6 г натрия хлорида. Натрий легко теряется с мочой, с потом при тяжелой работе и гипертермии. При этом происходит обезвоживание организма. Задержка натрия в организме сопровождается отеками. Для восстановления баланса натрия используют изотонический раствор натрия хлорида (0,9%), однако вливание больших количеств его может изменить соотношение электролитов. Так как при обезвоживании происходит потеря и других электролитов, лучше применять сбалансированный (физиологический) раствор. У детей до 3 лет предпочтение отдают изотоническому раствору с добавлением необходимых количеств других ионов, так как в этом возрасте они плохо выводятся почками. Изотонический раствор у детей обычно используют вместе с 5% (изотоническим) раствором глюкозы в соотношениях 1:3 (при вододефицитной форме) и 1:1 или 1:2 (при соледефицитной и смешанной формах) обезвоживания. Его применяют также для промывания ран, для разведения лекарств и т.д. Гипертонический раствор натрия хлорида (3-10%) применяют место для промывания гнойных ран и в/в в небольших количествах пи дефиците натрия.

Калий находится преимущественно внутри клеток. Его содержание регулируется альдостероном. К+ регулирует функции мембран, участвуя в процессах поляризации и деполяризации. Суточная потребность -- 4-6 г. Содержание калия в желудочном и кишечном соках в 2 раза выше, чем в крови, поэтому он легко теряется при рвоте и поносе. Потеря происходит также при применении диуретиков, глюкокортикоидов, в послеоперационном периоде, при обширных ожогах, обморожениях и т.п. Гипокалиемия характеризуется нарушением функций ЦНС (сонливость, спутанность сознания, отсутствие глубоких рефлексов), мышечной и сердечной слабостью (брадикардия, дилатация сердца, систолический шум), затруднением перистальтики кишечника, метеоризмом, признаками непроходимости. Типичны изменения ЭКГ: удлинение P-Q и S-T, увеличение Р, уплощение, удлинение, инверсия Т, аритмия и др. Назначают калия хлорид в/в (самостоятельно или в составе “сбалансированного” раствора), а также внутрь в виде 10% раствора, так как в порошках и таблетках он раздражает слизистые. Противопоказан при нарушении выделительной функции почек. Применяют панаигии и аспаркам, содержащие асларагинат калия и магния, которые способствуют проникновению и фиксации калия в тканях. Назначают диету, богатую калием (печеный картофель, сушенные фрукты). При передозировке калия возникает гиперкалиемия, которая сопровождается цианозом, брадикардией, ослаблением сократимости миокарда, изменениями ЭКГ (расширение комплекса QRS, снижение зубцов, признаки атровентрикулярной блокады). Лечение: в/в 5% раствор глюкозы, кальция хлорид, инсулин. Инсулин и глюкоза способствуют переходу калия в клетки.

Кальций участвует в формировании костной ткани, в свертывании крови, проницаемости капилляров, нервной и сердечной деятельности, регулирует проницаемость мембран для натрия и калия, сократимость гладкомышечных клеток. Обмен кальция регулируется витамином D (всасывание в кишечнике и реабсорбция в почках), паратиреоидином и тиреокальцитонином (содержание а крови и костях). Антагонист калия. При гипокальциемии возникают тетания (ларингоспазм, судороги), сердечная слабость, гипотензия. Недостаток кальция у детей приводит к развитию рахита, у взрослых -- к остеомаляции. При гиперкальциемии развивается кальциноз (обызвестление) сосудов и почечных канальцев. По действию на сердце кальций сходен с сердечными гликозидами, поэтому при совместном применении повышает их активность и токсичность. Применяют кальция хлорид и кальция глюконат. Последний медленно диссоциирует, поэтому оказывает менее выраженное раздражающее действие. Его можно назначать в/м. Применяют при переломах костей, остеомаляции, рахите, при нарушении свертывания крови, аллергии, отеке легких, при передозировке прапаратов калия и магния.

Содержание и обмен магния регулирует альдостерон. МД магния связан со способностью угнетать освобождение катехоламинов из. симпатических окончаний. Поэтому магний является антагонистом кальция, который стимулирует выделение норадреналина. Магний способствует поступлению калия через мембраны и удержанию его в клетках, а также выделению кальция через почки. При недостатке магния кальций выпадает в осадок и может закупоривать почечные канальцы. Магний уменьшает возбудимость ЦНС, снижает тонус мышц (скелетных и гладких), оказывает противосудорожное, наркотическое и гипотензивное действие. При приеме внутрь оказывает слабительное действие за счет повышения осмотического давления в просвете кишечника в результате диссоциации на ионы, которые плохо всасываются. Для резорбтивного действия вводят магния сульфат в/в и в/м при гипертоническом кризе, эклампсии беременных, судорогах, при гипомагниемии. Гипомагниемия может возникнуть при введении больших количеств растворов и форсированном диурезе, при гиперальдостеронизме, при длительном применении диуретиков. При передозировке магния развивается резкое угнетение ЦНС, дыхания, падение АД. В качестве антагониста применяют препараты кальция.

Плазмозамещающие растворы используют при кровопотерях. Солевые растворы имеют мелкие молекулы, поэтому быстро покидают сосудистое русло и действуют кратковременно (0,5-2 ч). В связи с этим применяют синтетические полимеры глюкозы, имеющие крупные молекулы. Они длительно удерживаются в сосудах и восстанавливают объем циркулирующей крови, чему способствует также повышение осмотического давления плазмы. Используют полимеры глюкозы (декстраны) с молекулярной массой от 10000 до 60000. К ним относятся полиглюкин, реополиглюкнн и др. Медленно расщепляются с образованием глюкозы, подвергающейся утилизации. Около 40-60% выводится почками в неизмененном виде. Не обладают антигенными свойствами, поэтому не вызывают анафилактических реакций. Их можно вводить в большом количестве (до 2 л). Полиглюкин имеет молекулярную массу около 60000, не проникает через капилляры и почечные клубочки. Через 3 суток в крови остается до 30% введенного объема. Поэтому длительно возрастает объем крови, АД, кровообращение, устраняется гипоксия. Противопоказан при травмах черепа, сотрясении мозга (повышает внутричерепное давление). Реополиглюкин имеет массу 30-40 тыс., поэтому выводится из организма быстрее. Он хорошо адсорбирует токсины, снижает вязкость крови, агрегацию тромбоцитов, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию. Применяют как плазмозаменитель, при отравлениях, для улучшения кровообращения, при гипоксии, для профолактики тромбозов и т.п. Гемодез -- поливинилпирролидон, обладает дегидратирующим действием, так как повышает осмотическое давление крови, улучшает микроциркуляцию, адсорбирует и выводит токсины. 80% препарата выводится почками за 4 ч в неизмененном виде, удаляя токсины, поэтому его широко применяют при интоксикациях. Противопоказан при кровоизлияниях в мозг, заболеваниях почек с нарушением выделительной функции, при бронхиальной астме.

Средства для коррекции кислотно-основного состояния

Организм может нормально функционировать только при постоянстве рН внутренней среды (7,35-7,40). Отклонения рН в кислую сторону называют ацидозом, в щелочную -- алкалозом. Они бывают компенсированными и некомпенсированными. Постоянство рН поддерживают буферные системы. Важнейшими являются гидрокарбонатный, фосфатный, белковый и гемоглобиновый буферы. При накоплении кислых или основных продуктов обмена емкость буферных систем падает и резервы компенсации истощаются. Поэтому компенсированный (скрытый) ацидоз или алкалоз может перейти в декомпенсированный. На практике чаще встречается ацидоз а виде респираторной, метаболической и смешанной форм. Респираторный ацидоз возникает при нарушении легочного газообмена (угнетение дыхания, бронхослазм, ателектаз легких, обширная пневмония, отек легких и т.п.). Он характеризуется развитием гипоксемии и гиперкапнии. Назначения специальных средств не требуется. Необходимо устранить причину, вызвавшую нарушение газообмена в легких. Метаболический ацидоз возникает при нарушении обмена веществ (сахарный диабет и др.), при кровопотере, шоке, уремии и т.п. Смешанный ацидоз (респираторно-метаболический) развивается при нарушениях легочного газообмена и обмена веществ. Часто причиной служат циркуляторные расстройства (серденая недостаточность, гипертония, тяжелые нарушения сердечного ритма и др.). Ацидоз сопровождается расстройствами функций ЦНС, ССС, обмена веществ, ослаблением действия катехоламинов и т.п., которые, в свою очередь, усугубляют метаболические и респираторные нарушения и усиливают явления ацидоза. Возникает порочный круг. Для устранения ацидоза применяют растворы натрия гидрокарбоната, натрия лактата, трисамина и др. Они нейтрализуют избыток кислых соединений и нормализуют рН среды. Первые 2 препарата являются экстрацеллюлярнмми буферами, так как плохо проникают в клетки, трисамин проникает через мембраны легко и действует как вне-, так и внутри клеток. Натрия гидрокарбонат восстанавливает резерв гидрокарбонатного буфера. Он образует натриевые соли органических кислот и СО2 которая быстро выделяется через легкие. Поэтому для проявления терапевтического эффекта необходима достаточная легочная вентиляция. При ее нарушении СО2 накапливается в крови и ацидоз усиливается. Поскольку препарат плохо проникает в клетки, назначают средства, улучшающие окислительные процессы в клетках (кокарбоксилаза, витамины С, В2, Р) или препараты, снижающие процессы окисления и потребление кислорода (в-адреноблокаторы), а также соли калия для вытеснения водорода. Для точного дозирования натрия гидрокарбоната надо знать щелочные резервы, рН крови и напряжение СО2. Назначают внутрь, ректально и в/в при отравлениях барбитуратами, салицилатами и др. кислыми соединениями, при метаболическом и смешанном ацидозе. При передозировке может развиться алкалоз. Натрия лактат действует медленнее, но меньше зависит от легочной вентиляции. МД обусловлен связыванием молочной кислоты и Н+-ионов, включением ее в цикл Кребса и разрушением или превращением в глюкозу, в результате чего рН крови и тканей повышается. Противопоказан при тяжелом метаболическом ацидозе и нарушении функции печени. Трисамин способен быстро проникать в клетки и восстанавливать рН внутри и вне клеток. Он связывает Н+-ионы и СО; при гипоксии, предотвращая раннее действие кислородного голодания на ферменты. При этом нормализуется обмен веществ, уменьшается потеря калия, восстанавливается АД и сердечная деятельность. Кроме того, он действует как осмотический диуретик и усиливает выделительную функцию почек. При выраженной почечной недостаточности противопоказан. Эффективен при всех видах ацидоза и гиперкалнии.

Растворы для парэнтерального питания

Гидролизаты белков (аминопептид, аминокровин, гидролизин и др.) применяют для покрытия дефицита белков. Они являются продуктами ферментативного или кислотного гидролиза белков крови, казеина. Содержат пептиды и аминокислоты. Не обладают антигенными свойствами и специфичностью, поэтому обычно не вызывают аллергических реакций. Содержат все незаменимые аминокислоты. При утилизации 1 л раствора образуется 350-450 ккал. В сутки вводят 1-2 л раствора. Их обычно комбинируют с вит. В12 и анаболическими средствами для лучшего усвоения. Противопоказаны при заболеваниях почек, печени, нарушении кровообращения.

Так как глюкоза и гидролизаты белков не могут полиостью покрыть энергетические потребности организма из-за большого объема вливаний, наряду с ними используют жировые ультраэмульсии (напр., липофундин). Их готовят из растительных масел. Имеют очень мелкие частицы, проходящие через капилляры, поэтому эмболию не вызывают. Эти препараты обладают большей калорийностью, чем глюкоза и гидролизаты белков.

Лекция 13. Антигистаминные и другие противоаллергические средства. Иммуномодулирующие средства

По данным ВОЗ, около 40% населения земного шара старадают аллергическими заболеваниями. Аллергия -- это состояние повышенной чувствительности организма к веществам, обладающим антигенными свойствами. Различают аллергические реакции немедленного типа (анафилактический шок, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, крапивница, полиноз), возникающие в первые минуты и часы после введения антигена, и реакции замедленного типа (аутоиммунные заболевания, бактериальная аллергия, экзема и др.), развивающиеся постепенно. Аллергены могут быть экзогенного и эндогенного происхождения. Процесс аллергизацми напоминает развитие иммунных реакций. В 1-й стадии происходит фиксация антигена в лимфоцитах, во 2-й -- образуются антитела (иммуноглобулины), что сопровождается сенсибилизацией организма. Различают 2 типа антител: фиксированные (клеточные), участвующие в реакциях замедленного типа, и свободные (циркулирующие), участвующие в реакциях немедленного типа. При вторичном попадании антигенов в сенсибилизированный организм возникает реакция с антителами и образование макромолекулярных комплексов, которые активируют процессы протеолиза, липолиза и вызывают повреждение клеток. Происходит высвобождение гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, ацетилхолина, медленно действующей субстанции анафилаксии, нарушающих функции различных органов и систем. Реакция антиген-антитело приводит к образованию активных продуктов протеолиза из а-глобулинов крови, нарушающих свертывание крови и микроциркуляцию. При развитии реакции замедленного типа увеличивается содержание фактора, угнетающего миграцию макрофагов и лимфоцитов, лимфотоксинов и митогенного (бластогенного) фактора. Таким образом, реакции немедленного типа обусловлены гуморальным иммунитетом -- антителами, продуцируемыми В-лимфоцитами, реакции замедленного типа -- клеточным иммунитетом и антителами, продуцируемыми Т-лимфоцигами.

Фармакотерапия аллергических заболеваний осуществляется по следующим направлениям: 1) устранение контакта с аллергизирующими факторами; 2) специфическая гипосенсибилизация малыми дозами аллергена; 3) неспецифическая гипосенсибилизация иммунодепрессантами; 4) подавление освобождения медиаторов аллергии и их взаимодействия с рецепторами (собственно противоаллергические ЛС); 5) симптоматическая ФТ (устранение общих проявлений аллергии: анафилактический шок, сыпи, лихорадка и др.).

Противоаллергические ЛС можно разделить на 2 группы: 1) ЛС для лечения аллергических реакций немедленного типа; 2) ЛС для лечения аллергических реакций замедленного типа. К 1-й группе относятся: а) ЛС, угнетающие освобождение гистамина и др. биологически активных веществ из депо (кромолин-натрий, кетотифен, глюкокортикоиды); б) блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (димедрол, дипразин, супрастин, диазолин, фенкарол, тавегил); в) ЛС, угнетающие проявления аллергических реакций (адреналин, эфедрин, в-адреномиметики, м-холиноблокаторы, эуфиллин); г) ЛС, уменьшающие повреждения тканей (стероидные и нестероидные противовоспалительные средства). 2-я группа включает: а) ЛС, угнетающие иммуногенез (иммунодепрессанты) -глюкокортикоиды, циклоспорин и цитостатики; б) ЛС, уменьшающие повреждение тканей (стероидные и нестероидные ПВС).

Гистамин -- один из ведущих факторов патогенеза аллергии. Биогенный амин, продукт декарбоксилирования аминокислоты гистидина. Главным депо гистамина являются тучные клетки Эрлиха, которых особенно много по ходу мелких сосудов, в легочной ткани, коже, кишечнике. Депонированный гистамин физиологически неактивен и не разрушается гистаминазой, моноаминоксидазой и др. Небольшое количество циркулирует в свободной форме в крови. Общее количество депонированного гистамина превышает сметельную дозу, поэтому при массивном поступлении в кровь может вызвать летальный исход. Основными эффектами являются: 1) расширение мелких сосудов, повышение их проницаемости, увеличение экссудации жидкости и развитие отека, сгущение крови и понижение АД; 2) повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, бронхов, желче- и мочевыводящих путей; 3) усиление секреции желез. Гистамин регулирует местный кровоток, транскапиллярный обмен, секрецию желез желудка и участвует в развитии 1-й фазы воспаления. Он также стимулирует выделение адреналина и глюкокортикоидов надпочечниками. Количество свободного гистамина возрастает под влиянием различных факторов: лекарств, пищевых продуктов, экзо- и эндотоксинов, ионизирующей радиации, ультрафиолетового облучения и т.п. Основным фактором, стимулирующим высвобождение гистамина, является комплекс антиген-антитело. Эффекты гистамина реализуются через специфические рецепторы. Различают 2 типа гистаминовых рецепторов -- Н1- и Н2-рецепторы. Первые находятся преимущественно в гладких мышцах кишечника, бронхов, желче- и мочевыводящих путей, в сердце, сосудах, ЦНС; вторые -- в железах желудка, в матке, сердце, жировой ткани, в тучных клетках, лимфоцитах, базофилах, нейтрофилах. Возбуждение Н1-рецепторов сопровождается: 1) повышением тонуса гладких мышц ЖКТ, бронхов и др.; 2) снижением тонуса артерий и повышением тонуса вен; 3) увеличением проницаемости капилляров; 4) угнетением атриовентрикулярной проводимости в сердце. Стимуляция Н2-рецепторов вызывает: 1) снижение тонуса артерий; 2) повышение секреции желудочного сока; 3) увеличение ЧСС; 4) угнетение сократимости миометрия; 5) увеличение дегрануляции тучных клеток и базофилов, ускорение выделения из них гистамина; 6) угнетение хемотаксиса нейтрофилов, лизосомных ферментов и снижение активности Т-лимфоцитов; 7) увеличение липолиза и содержания жирных кислот в крови.

Гистамин применяют для функциональной диагностики заболеваний желудка, дифференциальной диагностики феохромоцитомы, при спазмах периферических сосудов, при аллергических заболеваниях (специфическая гипосенсибилизация). При передозировке может развиться гистаминовый шок по типу анафилактического, лечение которого осуществляют по тем же правилам.

Антигистаминные средства. Являются блокаторами гистаминорецепторов. На синтез и освобождение гистамина из тучных клеток не влияют. Делятся на 2 группы: 1) блокаторы Н1-гистаминорецепторов и 2) блокаторы Н2-гистаминорецепторов. Блокаторы Н1-рецепторов обладают антиаллергическими свойствами. К ним относятся димедрол, дипразин, супрастин, тавегил, диазолин, фенкарол. Являются конкурентными антагонистами гистамина и устраняют следующие его эффекты: спазм гладких мышц, гипотензию, увеличение проницаемости капилляров, развитие отека, гиперемию и зуд кожи. На секрецию желудочных желез не влияют. Обладая общими свойствами, они имеют некоторые различия. По влиянию на ЦНС можно выделить препараты с угнетающим действием (димедрол, дипразин, супрастин) и препараты, не влияющие на ЦНС (диазолин). Слабый седативный эффект оказывают фенкарол и тавегил. Димедрол, дипразии и супрастин оказывают успокаивающее и снотворное действие. Их называют “ночными” ЛС; они также оказывают спазмолитическое и а-адреноблокирующее действие, а димедрол -- ганглиоблокирующее, поэтому могут понижать АД. Диазолин называют “дневным” противогистаминным препаратом. Для всех указанных препаратов характерно местноанестезирующее действие. По длительности действия делятся на препараты: 1) короткого действия (4-6 ч) -- димедрол, дипразин, супрастин; 2) средней продолжительности (8-12 ч) -- тавегил; 3) длительного действия (до 2 сут) -- диазолин. Эти препараты применяют при аллергических реакциях немедленного типа. При анафилактическом шоке они мало эффективны. Средства, угнетающие ЦНС, можно назначать при бессонице, для потенцирования наркоза, анальгетиков, местных анестетиков, при рвоте беременных, паркинсонизме, хорее, вестибулярных расстройствах. ПЭ: сухость во рту, сонливость. Препараты с седативными свойствами не рекомендуются лицам, связанным с оперативной работой, с работой на транспорте и т.п.

К блокаторам Н2-гистаминорецепторов относятся ранитидин и циметидин. Их используют при заболеваниях желудка и 12-перстной кишки. При аллергических заболеваниях они малоэффективны (см. лекцию 17).

ЛС, препятствующие освобождению гистамина и других факторов аллергии.. К ним относятся кромолин-натрий (интал), кетотифен (задитен) и глюкокортикоиды (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.). Кромолин-натрий и кетотифен стабилизируют мембраны тучных клеток, препятствуют входу кальция и дегрануляции тучных клеток,.следствием чего является уменьшение выброса гистамина, медленно действующей субстанции анафилаксии и др. факторов. Их применяют при бронхиальной астме, аллергических бронхитах, ринитах, сенной лихорадке и др. (см. лекцию 15).

Глюкокортикокды обладают разнообразным влиянием на обмен веществ. Десенсибилизирующее противоаллергическое действие связано с угнетением иммуногенеза, дегрануляции тучных клеток, базофилов, нейтрофилов и уменьшением выброса факторов анафилаксии (см. лекцию 28).

Для устранения тяжелых общих проявлений анафилаксии (особенно анафилактического шока, коллапса, отека гортани, тяжелого бронхоспазма) используют адреналин и эуфиллин, при необходимости -- строфантин, корглюкон, дигоксин, преднизолон, гидрокортизон, плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин), фуросемид и др.

Для лечения аллергии замедленного типа (аутоиммунные заболевания) используют препараты, угнетающие иммуногенез, и ЛС, уменьшающие повреждение тканей. К 1-й группе относятся глюкокортикоиды, циклоспорин и цитостатики, являющиеся иммунодепрессантами. МД глюкокортикоидов связан с угнетением пролиферации Т-лимфоцитов, процесса “узнавания” антигена, снижением токсичности Т-лимфоцитов-киллеров (“убийц”) и с ускорением миграции макрофагов. Цитостатики (азатиоприн и др.) преимущественно подавляют пролиферативную фазу иммунной реакции. Циклоспорин относится к антибиотикам. МД связывают с угнетением образования интерлейкина и пролиферации Т-лимфоцитов. В отличие от цитостатиков мало влияет на кроветворение, но обладает нефротоксичностыо и гепатоксичностыо. Иммунодепрессанты применяют для преодоления тканевой несовместимости при пересадке органов и тканей, при аутоиммунных заболеваниях (красная волчанка, неспецифический ревматоидный полиартрит и др.).

К ЛС, уменьшающим повреждение тканей при возникновении очагов асептического аллергического воспаления, относятся стероидные (глюкокортикоиды) и нестероидные противоспалительные средства (салицилаты, ортофен, ибупрофен, напроксен, индометацин и др.) (см. лекцию 11).

Иммуностимулирующие средства

К ним относятся ЛС, нормализующие иммунные реакции при иммунодефицитных состояниях (иммуномодуляторы): препараты тимуса (тималин, тимозин, тактивин), интерферон, БЦЖ, левамизол и др. Применяют при возникновении иммунного Дефицита, связанного с лучевой и лекарственной терапией опухолей, с хроническими инфекциями и т.д. МД связывают с активацией макрофагов и Т-лимфоцитов, включая Т-киллеры, т.е. клеточного иммунитета, а также с увеличением продукции интерферонов. Левамизол синтетический препарат обладающий противоглистным действием. В то же время оказывает выраженный иммуностимулирующий эффект, МД которого, по-видимому, связан со стимуляцией Т-лимфоцитов и макрофагов. ПЭ иммуностимуляторов могут проявляться в виде аллергии, диспептических расстройств, неврологических нарушений, угнетения кроветворения. Чаще возникают при назначении синтетических препаратов (левамизол).

Лекция 14. Дезинфицирующие и антисептические средства. Основные принципы химиотерапии

Большой арсенал этих ЛС можно разделить на следующие группы: 1) дезинфицирующие средства, предназначенные для уничтожения возбудителей инфекционных заболеваний во внешней среде; 2) антисептические ЛС, используемые для уничтожения возбудителей на коже, слизистых, раневой поверхности; 3) химиотерапевтические ЛС, предназначенные для подавления возбудителей в организме.

Дезинфицирующие и антисептические средства

Первую попытку использовать химические соединения для обеззараживания помещений и предметов ухода за больными сделал русский фармаколог А.П. Нелюбин, который предложил для этой цели белильную (хлорную) известь. В 1861 г. ее применил для обработки рук венгерский акушер И. Земельвейс. В 1867 г. английский хирург Дж. Листер ввел в практику в качестве обеззараживающего средства карболовую кислоту (фенол). Последующее развитие антисептики базируется на фундаментальных открытиях Л.Пастера, И.И. Мечникова, Р.Коха и др. роли патогенных микробов в развитии инфекционных заболеваний. Основное назначение дезинфицирующих и антисептических ЛС -- профилактика инфекционных заболеваний. Принципиальных различий между ними нет. В зависимости от концентрации их можно использовать для дезинфекции как предметов окружающей среды, так и покровных тканей организма. Важно, чтобы при дезинфекции они не повреждали предметов и не представляли опасности для людей и животных, а при обработке кожи и слизистых оболочек не оказывали раздражающего и прижигающего действия. Антисептики обладают бактерицидным эффектом, который связан с коагуляцией белков микробных клеток, повреждением их мембран, подавлением активности ферментов. У них нет избирательности действия, имеют широкий спектр противомикробного действия, привыкание микробов к ним практически не возникает. Противомикробная активность относительно низкая (1:100-1:1000), а токсичность достаточно высокая, поэтому их применяют местно.

Делятся на 2 группы. 1. Неорганические вещества: а) галоидосодержащие (известь хлорная, хлорамин, пантоцид, спиртовый раствор йода, раствор Люголя, йодоформ, йодинол и др.); б) окислители (раствор перекиси водорода, калия перманганат); в) соединения металлов (препараты ртути, серебра, цинка, меди, свинца, алюминия и др.); г) кислоты и щелочи (кислота салициловая, кислота борная, раствор аммиака). 2. Органические соединения: а) соединения алифатического ряда (препараты формальдегида, спирт этиловый); б) соединения ароматического ряда (препараты фенола, ихтиол); а) детергенты (церигель, роккал, этоний и др.); г) красители (бриллиантовый зеленый, метиленовый синий, этакридина лактат); д) бигуаниды (хлоргексидин); е) производные нитрофурана (фурацилин).

Неорганические антисептики

Галлоидосодержащие вещества делятся на хлорсодержащие (хлорная известь, хлорамин, пантоцид) и йодсодержащие (спиртовый раствор йода, раствор Люголя, йодинол, йодоформ). МД обусловлен способностью отщеплять хлор и йод в воде с образованием хлорноватистой и йодноватистой кислот, которые отщепляют кислород и галогены, оказывающие денатурирующее действие на белки микробных клеток и вызывающие их гибель (бактерицидный эффект).

Хлорную известь используют для дезинфекции внешней среды, хлорамин и пантоцид -- для дезинфекции одежды, неметаллических инструментов, кожных покровов. Спиртовые растворы йода применяют для дезинфекции кожи. Они могут вызывать раздражение. Более мягко действует раствор Люголя, его обычно используют для смазывания слизистых оболочек. Йодотдающие вещества (йодинол, йодонат) хорошо растворимы в воде, действуют более продолжительно и меньше раздражают ткани. Препараты йода применяют для обработки кожи, при легких травмах, фурункулах, грибковых заболеваниях. К ним возможна идиосинкразия.

Окислители -- это вещества, легко отщепляющие свободный кислород. Перекись водорода при контакте с поврежденной тканью расщепляется каталозой с выделением атомарного и молекулярного кислорода. Первый действует как окислитель, второй вызывает образование пены, которая механически очищает рану. Перманганат калия действует преимущественно атомарным кислородом как окислитель. Окислители применяют для промывания ран, слизистых полости рта, спринцеваний, при ожогах и язвах.

Соединения металлов обладают противомикробным и местным действием. Местное действие в зависимости от катиона металла может быть вяжущее, раздражающее и прижигающее. При взаимодействии с белком они образуют альбуминаты. Соединения, образующие плотные альбуминаты (алюминий, свинец), оказывают вяжущее и раздражающее действие; образующие менее плотные альбуминаты (железо, медь, цинк), в зависимости от концентрации оказывают вяжущий, раздражающий и прижигающий эффекты; при образовании рыхлых альбуминатов -- преимущественно прижигающий эффект (препараты ртути, серебра). Антисептическое действие содей металлов проявляется в концентрациях, которые не вызывают коагуляции белка. МД связан с блокадой сульфгидрильных групп ферментов, в результате чего прекращаются окислительные процессы. Некоторые металлы обладают олигодинамическим действием, которое проявляется в очень малых концентрациях и сопровождается гибелью микробов (медь, серебро, таллий, кадмий). При хранении воды в медных, серебряных сосудах или нахождении в воде предметов из меди и серебра в ней длительно не развиваются микроорганизмы и она сохраняет свежесть (так называемая “святая вода”).

При отравлении солями металлов происходит резкое угнетение тиоловых ферментов в результате присоединения катиона металла к сульфгидрильным группам. Наиболее ярко картина отравления выражена при отравлении солями ртути, особенно сулемой. При попадани через рот возникают боли в ротовой полости, по ходу пищевода, в животе, рвота, понос с кровавой слизью, головная боль, разбитость, расстройства речи, походки, гемолиз эритроцитов, печеночная и почечная недостаточность, нарушение работы сердца. При хроническом отравлении наблюдаются сухость во рту, синяя кайма и язвы на деснах, анемия, брадикардия, гипотония, слабость, тремор рук, невриты, раздражительность, бессоница. Лечение проводится по общим принципам: промывание желудка, активированный уголь, молоко, яйца, солевое слабительное. Противоядием служит унитиол, который вводят в/м. Для борьбы с нарушениями функций проводят симптоматическую терапию. Применяют препараты алюминия (квасцы), свинца (свинцовая вода) для примочек, полосканий, спринцеваний; меди сульфат и цинка сульфат при конъюнктивитах, уретритах, отравлении фосфором; серебра нитрат, протаргол, колларгол -- при заболеваниях глаз, язвах, эрозиях и т.п.; ртути дихлорид (сулема) -- для дезинфекции неметаллических предметов; ртути окись желтая -- в глазной практике.

Кислоты и щелочи. В качестве антисептиков применяют слабые кислоты: борную, салициловую, бензойную. Кислота салициловая используется в виде мазей, спиртовых растворов, в пастах, присыпках. Кислоту борную применяют для промывания глаз, горла, при кожных заболеваниях. Кислота бензойная используется преимущественно при грибковых заболеваниях кожи. Из щелочей применяют водный раствор аммиака (нашатырный спирт) для обработки рук хирурга. Он оказывает антисептическое и моющее действие.

Органические антисептики

Соединения алифатического ряда: растворы формальдегида (формалин), гексаметилентетрамин (уротропин), спирт этиловый. Формальдегид легко проникает в микробную клетку и денатурирует белок, связываясь с аминогруппами. На кожу и слизистые оказывает раздражающее и дегидратирующее действие, уменьшая потоотделение. Применяют преимущественно в виде формалина, представляющего 40% водный раствор формальдегида, из которого готовят растворы нужной концентрации. При вдыхании больших количеств паров формальдегида может развиться отравление, характеризующееся кашлем, слезотечением, угнетением ЦНС, печени и почек. Лечение: внутрь слизь крахмальную, молоко, яичный белок, промывание желудка слабым раствором аммиака (перевод в гексаметилентетрамин). Гексаметилентетрамин -- соединение формальдегида с аммиаком. В кислой среде быстро расщепляется на составные части, оказывающие бактерицидное действие. Спирт этиловый подробно рассмотрен в лекции 9. Антисептический эффект связан с денатурацией белка и дегидратацией. Для дезинфекции кожи применяют 70% спирт, который лучше проникает в протоки потовых и сальных желез, так как не образует плотных белковых сгустков. Для стерилизации инструментов и шовных материалов используют 90-96% спирт.

Соединения ароматического ряда (группа фенола): фенол (карболовая кислота), крезол, лизол, тимол, резорцин, ихтиол. МД связан со способностью легко проникать через липопротеиновые мембраны к денатурировать белок. Так как связь с белком непрочная, то одна молекула фенола может прореагировать с несколькими молекулами белка. Эти вещества легко всасываются через слизистые и кожу и могут вызывать отравление, которое проявляется вначале возбуждением, а затем параличом ЦНС. 2% раствор фенола вызывает ожоги слизистой. Применяют для дезинфекции предметов внешней среды. Деготь содержит фенол, крезолы, смолы и др. и обладает антисептическим, кератопластическим и кератолитическим (в зависимости от концентрации) действием. Применяют в мазях при кожных заболеваниях. Ихтиол получают из сланцевого известняка. Содержит ароматические соединения и серу. Применяют в мазях и свечах ректальных и вагинальных.

Детергенты (поверхностно активные вещества -- ПАВ): церигель, дегмицид, этоний, хлоргексидил, роккал. Обладают высокой поверхностной активностью, моющими и противомикробными свойствами. МД обусловлен снижением поверхностного натяжения на границе раздела фаз (жидкой и твердой), в результате чего нарушается проницаемость мембран микробных клеток и осмотическое равновесие, что приводит к их гибели.

Красители: этакридин, флавакридин, бриллиантовый зеленый, метиленовый синий. Действуют преимущественно на грамположительные микробы. Эффект относительно невысокий, но они мало раздражают ткани. Применяют для промывания ран, полостей в виде водных растворов, в мазях и пастах при кожных заболеваниях. Бриллиантовый зеленый применяют обычно в спиртовом растворе при гнойничковых заболеваниях кожи, для смазывания царапин, порезов, трещин. Метиленовый синий используют как антисептик, а также как метгемоглобинообразователь при отравлениях цианидами (препарат “Хромосмон”).

Производные нитрофурана. В качестве антисептика используют фурацилин. Он ингибирует дыхательные ферменты, тормозит клеточное дыхание, в результате чего наступает бактерицидный эффект. Спектр действия широкий. Применяют в виде 0,01-0,02% раствора для промывания ран, полостей и т.д.

Основные принципы химиотерапии инфекционных заболеваний

Химиотерапия инфекционных заболеваний осуществляется различными группами химиотерапевтических средств (ХТС). К ним относятся ЛС, способные подавлять болезнетворные микроорганизмы во внутренней среде организма без существенного вреда для него. ХТС -- этиотропные ЛС, устраняющие причину заболевания. От антисептиков они имеют ряд существенных отличий. По типу действия они являются бактериостатическими или бактерицидными. МД ХТС обусловлен либо нарушением функции клеточных мембран, либо угнетением определенных ферментов, синтеза РНК, ДНК и белков микроорганизмов. ХТС обладают более избирательным действием, чем антисептики, поэтому спектр их противомикробного действия ограничен. Антимикробная активность очень высокая (действуют в разведении 1:1000000 и более), а токсичность, как правило, низкая, поэтому они пригодны для резорбтивного действия. К большинству ХТС легко возникает резистентность микроорганизмов, что является самым серьезным недостатком.

История ХТС начинается с применения хинина для лечения малярии. Однако до фундаментальных исследований П. Эрлиха применение ХТС имело эмпирический характер. Эрлих сформулировал основные принципы лечения инфекционных заболеваний и создал эффективное для своего времени средство против сифилиса. Поэтому его по праву считают родоначальником современной химиотерапии. 30-е годы нашего столетия ознаменовались созданием сульфаниламидных препаратов, а с 1940 г. началась эра антибиотиков. В настоящее время арсенал ХТС обширный и содержит ЛС для борьбы не только с бактериями, но и с простейшими, патогенными грибками, вирусами, паразитами.

ХТС можно классифицировать по структуре и применению: 1) антибиотики; 2) сульфаниламидные средства; 3) производные нитрофурана; 4) синтетические ЛС разного строения; 5) противотуберкулезные ЛС; 6) противосифилитические ЛС; 7) средства для лечения протозойных инфекций; 8) лротивогрибковые ЛС; 9) противовирусные ЛС; 10) противопаразитарные (антигельминтные) ЛС.

Для оценки ХТС решающее значение имеет химиотерапевтический индекс (ХИ), представляющий отношение минимальной терапевтической дозы (МТД) к максимальной переносимой дозе (МПД), выраженное в %% или дробью. Чем ниже ХИ, тем выше лечебный эффект и меньше риск осложнений от препарата. Эффективная и безопасная химиотерапия базируется на следующих основных принципах: 1. Рациональный выбор препарата на основе клинического и бактериологического диагноза с учетом состояния и особенностей больного, его аллергологического анамнеза и чувствительности возбудителей к ХТС. Отсутствие клинического улучшения в течение 2-3 суток ставит вопрос об адекватности проводимой химиотерапии и ее пересмотре. 2. Выбор оптимальных доз, путей введения и интервалов между приемами препарата с учетом возраста, массы тела, состояния больного, локализации и тяжести инфекционного процесса, фармакокинетики препарата с целью создания эффективной концентрации в организме. 3. Возможно раннее начало лечения, так как в процессе заболевания возникают деструктивные изменения в органах, затрудняющие доступ препарата в очаги инфекции. 4. Определение оптимального курса лечения. При острых инфекциях действие ХТС проявляется быстрее, поэтому требуется более короткая интенсивная терапия, которая должна продолжаться еще 2-3 дня после исчезновения клинических симптомов заболевания. При подострых и хронических инфекциях ХТС действуют, как правило, медленнее, поэтому курс терапии должен быть более продолжительным и при необходимости повторяться. Преждевременная отмена препарата способствует возникновению резистентных форм микробов или рецидива заболевания. 5. Комбинированное применение ХТС с целью усиления лечебного эффекта, ослабления побочного действия и уменьшения вероятности развития устойчивых форм микроорганизмов. Использовать можно только рациональные проверенные комбинации ХТС (как правило, не более 2-3 препаратов). Показаниями для комбинированного применения ХТС служат: а) тяжелые инфекции, требующие немедленного интенсивного лечения до постановки бактериологического диагноза и выявления устойчивости микробов; б) смешанные инфекции или множественные процессы, вызываемые различными возбудителями; в) необходимость предупредить развитие устойчивых форм микроорганизмов. 6. Применение ХТС в комплексе с другими ЛС, способствующими активизации защитных сил организма (противовоспалительные, жаропонижающие, антигистаминные, иммуностимулирующие, витаминные, сердечно-сосудистые и др. ЛС).

Лекция 15. Антибиотики

Это вещества, продуцируемые живыми организмами в процессе антибиоза. Основными источниками получения антибиотиков (АБ) являются лучистые и плесневые грибки, некоторые бактерии, а также синтетические аналоги и производные естественных АБ.

Понятие антибиоза ввели Л. Пастер и И. И. Мечников, которые “первые обнаружили, что в присутствии некоторых микробов колонии других микробов не развиваются. В 1929 г. а. флеминг выделил из плесени пенициллин и установил его противомикробное действие. В 1940 г. Чейн и Флори создали химически чистый препарат пенициллина, а в 1942 г. академик З. В. Ермольева разработала отечественный способ промышленного производства пенициллина. После этих исследований началось триумфальное шествие антибиотиков в медицине. Вскоре были созданы стрептомицин, левомицетин, тетрациклины, цефалоспорины и др. АБ. В настоящее время их насчитывается несколько тысяч, однако в медицинской практике используют лишь несколько десятков наиболее эффективных и наименее токсичных препаратов.

АБ по своей противомикробиой активности превосходят все другие ХТС. Применение АБ не только резко снизило тяжесть и летальность от многих инфекционных заболеваний, но и оказало положительное влияние на их течение, изменило клиническую картину и уменьшило опасность тяжелых осложнений. В то же время возникли проблемы, которые снижают эффективность и безопасность АБ-терапии: 1) возникновение резистентных и полирезистентных (иногда АБ-зависимых) штаммов микробов; 2) рост числа ПЭ АБ-терапии. Развитие резистентности микроорганизмов связано с бессистемным и необоснованным применением АБ и несоблюдением принципов химиотерапии. Назначение АБ без достаточных оснований, без учета состояния больного, наличия сопутствующей патологии, аллергологического анамнеза не только снижает эффективность АБ-терапии, но и служит причиной многих осложнений.

В основе приобретенной резистентности микроорганизмов лежит их способность вырабатывать определенные ферменты, разрушающие АБ (напр., бета-лактамазы). Это свойство генетически закрепляется и появляется штамм микробов, устойчивых к данному АБ. Так появились стафилококки и стрептококки, устойчивые к биосинтетическим пенициллинам. Многие патогенные микробы приобрели полирезистентность (устойчивость ко многим АБ и другим ХТС), что создает большие трудности для терапии. Для преодоления резистентности используют следующие приемы: 1) строгое соблюдение принципов химиотерапии; 2) комбинирование АБ между собой и с другими ХТС; 3) создание новых АБ с заданными свойствами; 4) временное прекращение применения АБ, к которому возникло привыкание микробов.

По химической структуре АБ делятся на следующие группы: 1) АБ, имеющие бета-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины); 2) АБ, имеющие макроциклическое лактоновое кольцо (макролиды); 3) АБ, имеющие 4 шестичленных кольца (тетрациклины); 4) производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин, синтомицин); 5) АБ, содержащие аминосахара (аминогликозиды); б) циклические полипептиды (полимиксины); 7) АБ с макроциклической структурой (рифамицины); 8) полиеновые АБ (противогрибковые); 9) АБ разного химического строения (линкомицин, ристомицин, фузидин, грамицидин и др.); 10) противоопухолевые АБ (дактиномиции, оливомицин, рубомицин, блеомицин, карминомицин и др.).

По спектру антимикробного действия АБ имеют существенные различия и подразделяются на: 1) АБ, действующие преимущественно на грамположительные микробы (пенициллины, макролиды); 2) АБ с преимущественным действием на грамотрицательные микробы (полимиксины); 3) АБ широкого спектра действия (тетрациклины, левомицетин, цефалоспорины, аминогликозиды, ампициллин); 4) АБ, действующие на грибки (нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотеррицин, микогептин).

По типу антимикробного действия АБ подразделяются на бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины, ристомицин) и бактериостатические (макролиды, тетрациклины, левомицетин).

По МД АБ делят на следующие группы: 1) АБ, нарушающие синтез клеточных мембран (пенициллины, цефалоспорины); 2) АБ, нарушающие проницаемость цитоплазматических мембран (полимиксины); 3) АБ, нарушающие синтез РНК (рифамицины); 4) АБ, нарушающие синтез белка (тетрациклины, левомицетин, стрептомицин). Различают основные АБ (пенициллины, эритромицин, тетрациклины, левомицетин, неомицин, гентамицин и др.), которые преимущественно используются на практике, и резервные АБ, которые применяют, главным образом, при возникновении резистентности микробов к основным АБ. Эффективность АБ зависит от достаточной концентрации в крови и тканях, диапазон которой определяется разницей между оптимальной и минимально действующей концентрацией, и достаточной продолжительностью действия. В зависимости от типа действия АБ имеют особенности применения. Бактерицидные АБ (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины, рифамицины) используют преимущественно при тяжелых инфекциях. При этом можно делать интервалы в лечении. Бактериостатические АБ (тетрациклины, макролиды, левомицетин, полиеновые) применяют преимущественно при нетяжелых (малых) инфекциях и только непрерывно.

Усиления эффекта (синергизма) можно добиться путем правильного сочетания АБ или АБ с другими ХТС. Наиболее эффективными комбинациями являются: 1) бензилпенициллины с аминогликозидами; 2) ампициллин с гентамицином, тобрамицином, полимиксинами; 3) диклоксациллин с бисептолом; 4) олеандомицин с сульфаниламидами короткого действия (этазол, сульфадимезин, норсульфазол и др.); 5) тетрациклины с макролидами; 6) левомицетин с мистатином. Между АБ могут возникать и антагонистические взаимоотношения, сопровождающиеся ослаблением эффекта: 1) пенициллины с тетрациклинами, левомицетином, с сульфаниламидами длительного действия (сульфадиметоксин, сульфапиридазин, сульфален); 2) тетрациклины со стрептомицином; 3) макролиды с левомицетином. В большинстве случаев синергидное взаимодействие возникает при сочетании АБ одного типа действия: бактерицидных с бактерицидными (напр., пенициллины с аминогликозидами), бактериостатиков с бактериостатиками (напр., тетрациклин + олеандомицин = олететрин). Особенно следует учитывать опасные сочетания АБ и других ХТС, которые использовать категорически запрещено. К ним относятся препараты с Однонаправленным токсическим действием: 1) аминогликозиды между собой, со стрептомицином, цефалоридином, полимиксинами, левомицетином, амфотерицином, бисептолом; 2) левомицетин с амфотерицином, полимиксинами, ристомицином, цефалоспоринами, сульфаниламидами, бисептолом; 3) ристомицин с микогептином, фузидином, сульфаниламидами; 4) нистатин с микогептином.

Несмотря на то, что АБ обладают высокой избирательностью действия, они могут вызывать ряд осложнений, которые можно подразделить на следующие группы. 1. Аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Наиболее опасными из них являются анафилактический шок, ангионевротический отёк гортани, эксфолиативный дерматит, булезная эритема. Чаще других вызывают пенициллины, особенно бициллины, но аллергия может возникать на любой антибиотик. 2. Токсические реакции, специфичные для АБ и зависящие от дозы и продолжительности лечения. К опасным реакциям относятся агранулоцитоз, апластическая анемия, тяжелые поражения печени и почек. Они подразделяются на: а) нейротоксические реакции (невриты слухового, вестибулярного, зрительного нервов, полиневриты, нарушения функций ЦНС); б) гепатотоксические реакции (гепатиты, холестаз и др.); в) нефротоксические реакции (поражения почек); г) гематотоксические реакции (угнетение кроветворного аппарата); д) раздражение ЖКТ; е) тератогенное действие (нарушение развития плода). Поражения нервной системы и почек характерны для аминогликозидов, стрептомицина, полимиксинов, поражения печени и желчевыводящих путей -- для тетрациклинов, угнетение кроветворения -- для левомицетина, тератогенные эффекты -- для тетрациклинов, левомицетина, аминогликозидов. 3. Дисбактериозы (суперинфекции) развиваются в связи с подавлением нормальной микрофлоры кишечника, в результате чего начинают бурно размножаться условнопатогенные бактерии и грибки. Чаще всего они возникают при использовании АБ широкого спектра действия (тетрациклины, левомицетин, ампициллин и др.). К дисбактериозам относятся кандидамикозы, стафилококковый энтерит и др.

Группа пенициллинов

Пенициллины являются одними из наиболее активных и наименее токсичных АБ. Они подразделяются на биосинтетические и полусинтетические. Биосинтетические пенициллины делятся на: 1) препараты для парэнтерального введения (разрушаются в кислой среде желудка и в-лактамазами микробов кишечника) -- а) непродолжительного действия (бензилпенициллина натриевая соль и бензипенициллина калиевая соль); б) продолжительного действия (бензилпенициллина новокаииовая соль, бициллин-1, бициллин-5); 2) препараты для энтерального введения (не разрушаются в ЖКТ) -- феноксиметилпенициллин. Полусинтетические пенициллины: 1) для парэнтерального введения (разрушаются в ЖКТ) -- карбенициллии, 2) для энтерального и парэнтерального введения (не разрушаются а ЖКТ) -- оксациллин, ампициллин, ампиокс. Устойчивостью к пенициллиназе (в-лактамазе) обладает оксациллин. У него узкий спектр противомикробного действия. Ампициллин и карбенициллин разрушаются пенициллиназой, вырабатываемой некоторыми микробами, спектр действия широкий. Ампиокс -- комбинированный препарат, состоящий из оксациллина и ампициллина. В последние годы за рубежом появилась новая группа полусинтетических пенициллинов -- уреидопенициллины (пиперациллин и др.), обладающих широким спектром действия, пенициллиназоустойчивостью и кислотоустойчивостью.