Инфекции новорожденных

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Республики Узбекистан

Самаркандский государственный медицинский институт

ИНФЕКЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

Пособие для педиатров и неонатологов

Самарканд-2006



Инфекции новорожденных. Пособие для педиатров и неонатологов. Самарканд: СамМИ, 2006 г., 82 стр.

Составитель:

К. Р. ДИЛЬМУРАДОВА - д. м. н., доцент, заведующий курсом неонатологии

факультета усовершенствования врачей СамМИ.

Рецензенты:

С. Х. ВАФАКУЛОВ - д. м. н., профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней СамМИ,

А. А. АБДУСАЛЯМОВ - к. м. н., доцент, доцент кафедры общей педиатрии СамМИ.

© Самаркандский государственный медицинский институт - 2006 г.



Содержание

Введение

1. Эпидемиология ВУИ: терминология, распространенность, структура

2. Патогенез ВУИ

3. Диагностика ВУИ

4. Характеристика часто встречающихся внутриутробных инфекций

4.1 Врожденный токсоплазмоз

4.2 Краснуха

4.3 Цитомегаловирусная инфекция

4.4 Неонатальный герпес

4.5 Врожденный сифилис

4.6 Фетальный гепатит

4.7 Хламидийная инфекция

4.8 Листериоз

4.9 Кандидоз новорожденных

5. Нозокомиальные инфекции и принципы их лечения

6. Иммунокорригирующая терапия в неонатологии

Список используемой литературы



Введение

внутриутробный инфекция иммунокорригирующий неонатология

Самым уязвимым этапом развития ребенка является перинатальный период. Факторы риска развития патологии у младенца при этом могут быть самыми различными и наиболее распространенными из них являются инфекции. Внутриутробная инфекция (ВУИ) всегда негативна, неблагоприятно влияет на течение беременности и развитие плода. ВУИ является одной из ведущих причин перинатальной заболеваемости и смертности. Частота ВУИ варьирует в больших пределах и зависит от многих факторов: вида возбудителя, состояния плода и новорожденного, срока беременности.

Ближайшие и отдаленные последствия внутриутробных инфекций и их латентное течение является частой причиной отклонений в состоянии здоровья у детей раннего возраста и инвалидизации в более старших возрастных группах.

Учитывая огромную социально-экономическую и демографическую значимость проблемы ВУИ в нашей республике Узбекистан повсеместно стали проводить скрининг беременных на ВУИ. Это явилось поводом для написания настоящего учебного пособия по наиболее распространенным внутриутробным инфекциям.



1. Эпидемиология ВУИ: терминология, распространенность, структура

Инфекции, приобретенные внутриутробно или в процессе родов, существенно влияют на неонатальную смертность и, в немалой степени несут ответственность за раннюю и позднюю детскую заболеваемость.

Под внутриутробными инфекциями следует понимать заболевания плода и новорожденного, возникшие анте- или интранатально в результате инфекционного поражения вирусами или бактериями, источником которых является мать. Обязательным условием для возникновения ВУИ является наличие у матери (беременной) острого или хронического инфекционного процесса.

В литературе используются два разных термина - внутриутробная инфекция и внутриутробное инфицирование: эти понятия не являются тождественными.

Под внутриутробным инфицированием понимают предполагаемый факт внутриутробного проникновения микроорганизмов к плоду, при котором не выявляются признаки инфекционной болезни плода.

Внутриутробная инфекция - это установленный факт внутриутробного проникновения к плоду микроорганизмов, при котором в организме плода и новорожденного произошли характерные для инфекционного заболевания патофизиологические изменения, выявляемые пренатально или вскоре после рождения.

Источником инфекции для плода всегда является мать. Инфекционный процесс в начальной фазе и латентная инфекция обычно не сопровождаются клинически значимыми изменениями состояния организма. Но они могут быть выявлены при помощи специальных лабораторных методов диагностики.

Инфекционная болезнь всегда имеет клинические проявления: их выраженность и специфичность зависят от свойств возбудителя и реактивности макроорганизма. Характер течения инфекции и её последствия в каждом конкретном случае зависят от свойств возбудителя, реактивности макроорганизма и времени, прошедшего с момента заражения.

Особенностью реакций организма плода и новорожденного ребенка на инфекцию является преобладание неспецифических изменений над специфическими и генерализованный характер воспаления. Чем меньше гестационный возраст, тем более выражена альтерация тканей. Поэтому основным проявлением инфекций плода, возникших на ранних сроках беременности являются пороки развития. По мере увеличения срока беременности в клинической картине инфекционного заболевания плода начинают преобладать симптомы классического системного воспаления, обусловленные выраженной пролиферацией и экссудацией.

Обязательным условием для возникновения ВУИ является наличие у беременной острого или хронического инфекционного процесса.

Наибольшее значение для развития ВУИ имеют заболевания мочеполового тракта - пиелонефриты, сальпингиты, сальпингоофориты, эндоцервициты, эндометриты, вульвиты, вульвовагиниты. Реально в развитии ВУИ плода имеет значение лишь заболевание мочеполового тракта матери, а не вирусо- или бактерионосительство.

К факторам риска развития ВУИ относятся:

1. Наличие хронических очагов инфекций у матери (тонзиллит, бронхит, пневмония, холецистит, колит, кариес зубов, гайморит, арахноидит и др.);

2. Заболевания мочеполовой системы у матери (эндоцервицит, кольпит, сальпингит, сальпингоофорит);

3. Отягощенный акушерский анамнез (выкидыши, мертворождения, невынашивание при предыдущих беременностях, рождение детей с множественными пороками развития);

4. Инфекции, перенесенные матерью во время беременности (бактериальные, вирусные, грибковые);

5. Аномалии течения настоящей беременности (невынашивание, многоводие, преждевременное излитие околоплодных вод, преждевременная отслойка плаценты);

6. Рождение ребенка в асфиксии различной степени тяжести; недоношенного с задержкой внутриутробного развития, дизэмбриогенетическими стигмами, пороками развития, желтухой неясного генеза и лихорадкой в первый день жизни.

Факторы, способствующие реализации ВУИ (В. А. Анохин, 1999):

1. гестоз (80,2%);

2. хронические заболевания матери (74,3%);

3. хроническая внутриутробная гипоксия плода (71,8%);

4. анемия (63,4%);

5. самопроизвольные аборты и мертворождения (62,2%);

6. обострение хронического пиелонефрита (53,6%);

7. хирургическая коррекция истмико - цервикальной недостаточности;

8. длительный безводный промежуток в родах (более 2 часов);

9. широкое применение антибиотиков, формирующее штаммы с множественной лекарственной устойчивостью.

При этом реализация ВУИ в инфекционный процесс отмечается у 1,76% новорожденных от здоровых матерей, у 8,6% новорожденных от матерей с хроническими очагами инфекции, у 21,8% детей от матерей с поздним гестозом.

Возбудителями ВУИ являются 27 видов бактерий, вирусы, паразиты, 6 видов грибов, 4 вида простейших и риккетсий. Особое место занимает урогенитальная инфекция, передаваемая половым путем.

Особенностью этиологической структуры заболеваний в настоящее время являются различные ассоциации - вирусно - бактериальные, вирусно - вирусные и бактериально - бактериальные. Выделена группа вирусных, бактериальных и других инфекций, которые при значительном разнообразии структурных и биологических свойств возбудителей вызывают у детей сходные клинические проявления, а впоследствии и стойкие структурные дефекты многих органов и систем, в особенности ЦНС.

Для обозначения инфекций этой группы Андре Намиасом в 1971 г. была предложена аббревиатура TORCH-комплекс. Изначальным концептом TORCH перинатальных инфекций была группа из 5 инфекций со сходными проявлениями, включающими сыпь и окулярные проявления. Этими 5 инфекциями являются: токсоплазмоз (Т), прочие - others (сифилис), краснуха - rubella (R), цитомегаловирус (С), герпесвирусная инфекция - herpes simplex virus (Н). Само слово «torch» означает факел, паяльную лампу, горелку. Распознание in utero и перинатальной инфекции имеет критическое значение, но обоснованность TORCH определения и распространенный скрининг на эти состояния подвергался сомнению. Альтернативными предложениями были расширение TORCH обозначения с включением в него больше патогенов в категорию «прочие» - others или для скрининга детей с подозрением на врожденные инфекции большим числом микроорганизмов. Другими инфекциями, из которых считаются абсолютно доказанными сисфилис, хламидиоз, энтеровирусные инфекции, гепатиты А и В, гонококковая инфекция, листериоз; вероятными - корь, паротит; гипотетическими - грипп А, вирус папилломы человека, лимфоцитарный хориоменингит.

Классический TORCH-синдром в первые дни отсутствует, а симптомы инфекционного заболевания выявляются в процессе динамического наблюдения за новорожденным ребенком. В этих случаях ранней постановке диагноза способствует выделение ребенка в группу высокого риска по внутриутробной инфекции.

Риск инфицирования плода обусловлен видом возбудителя и колеблется от 5 до 60%. Удельный вес разных инфекций в возникновении внутриутробной патологии плода различен, при этом частота инфекционных заболеваний матери не связана с частотой поражения плода. Например, при таком часто встречающемся заболевании, как грипп, плод поражается сравнительно редко. В то же время при краснухе, встречающейся сравнительно редко и имеющей характер эпидемических вспышек, нарушение развития плода в ранние сроки беременности наблюдается у 60-70%.

Многочисленные исследования свидетельствуют о широком распространении инфекций группы TORCH среди взрослого и детского населения, в т.ч. и среди беременных женщин.

Ежегодно в США рождается 3300 детей с врожденным токсоплазмозом, расходы на лечение и обучение которых составляют 221,9 млн.долларов в год. Антитела к токсоплазмам имеют около 0,5 млрд. человек на земном шаре. Около 5-7% женщин впервые инфицируются токсоплазмами именно в период беременности, среди этих случаев приблизительно в 30% случаев возможно заражение плода.

В США ежегодно регистрируется около 100 000 случаев сифилиса у женщин частота выделения хламидий из половых путей достигает 12,3%, а сразу после родов до 8%. По данным ВОЗ в настоящее время около 50% детей от матерей, страдающих хроническим эндоцервицитом имеют признаки хламидийной инфекции, причем у 35-50% из них развиваются конъюнктивиты, у 11-47% - пневмонии и у 60-0% - общие признаки инфекции. Наиболее изучено значение энтеровирусов в патологии перинатального периода, но широкая циркуляция этих вирусов, которые определяются в фекалиях 6% здоровых людей не может не влиять на заболеваемость в период новорожденности.

Рост заболеваемости вирусным гепатитом отмечается повсеместно: частота обнаружения HBsAg в крови беременных составляет 1%. Риск инфицирования детей от матерей - носительниц австралийского антигена составляет 10%.

В странах Европы перинатальная смертность, обусловленная листериозом составляет 1-7%.

Корь относится к группе наиболее распространенных инфекций и регистрируется ежегодно во всех странах мира. Заболеваемость корью среди беременных женщин составляет 0,4-0,6 случая на 10 тысяч беременных, паротитом - 0,8 случая на 10 тысяч беременных.

Цитомегаловирусная инфекция относится к наиболее частым инфекциям человека. Частота регистрируемой врожденной цитомегаловирусной инфекции варьирует от 0,2 до 10%.

Герпетическая инфекция обнаруживается у 7% женщин, а у новорожденных до 11,9 случая на 100 000 рождений.

Инфекционная патология выявляется у 50-60% госпитализированных доношенных и 70% недоношенных детей (А. М. Савичева, М. А. Башмакова, 1997) и является ведущей причиной как заболеваемости, так и смертности новорожденных.



2. Патогенез ВУИ

Внутриутробное инфицирование плода возможно лишь при условии нарушения барьерной функции плаценты. Риск проникновения инфекции к плоду возрастает с 22-23-й недели беременности и увеличивается к III триместру, становясь высоким за 1-2 недели до родов.

Патогенез КУИ разнообразен и зависит от многих факторов, прежде всего от течения инфекционного процесса у матери. При этом на эмбрион и плод воздействуют не только возбудители, но и токсичные продукты, образующиеся при нарушении метаболизма у матери, при распаде инфекционного агента, гипертермия и гипоксия, возникающие при остром процессе. Важную роль играют вид возбудителя и срок беременности. В предимплантационный период (первые 6 дней после оплодотворения) под влиянием возбудителя инфекции зигота гибнет или полностью дегенерирует. В период эмбрио- и плацентогенеза (с 7 дня до 8 недель) возможны гибель эмбриона, развитие первичной плацентарной недостаточности. В раннем фетальном периоде (с 9-10 до 28 недели) плод и плацента приобретают чувствительность к возбудителю, возможно развитие уродств (так называемые псевдоуродства), а также склеротических изменений в органах и тканях. ВУИ приводит к нарушению дальнейшего развития уже сформированного органа. Так, инфекция мочевыводящих путей может привести к гидронефрозу, менингоэнцефалит - к гидроцефалии на фоне сужения или облитерации сильвиева водопровода мозга. После 28 недели беременности плод приобретает способность специфически отвечать на внедрение возбудителя инфекции лейкоцитарной инфильтрацией, гуморальными и тканевыми изменениями.

Исходом ВУИ могут быть:

1. плацентарная недостаточность;

2. внутриутробная задержка роста плода;

3. интранатальная гипоксия плода;

4. болезнь гиалиновых мембран;

5. желтуха;

6. синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

7. антенатальная гибель плода;

8. самопроизвольное прерывание и невынашивание беременности;

9. нарушение адаптации новорожденного;

10. клинические проявления локального и генерализованного инфекционного процесса (врожденная пневмония, менингит, сепсис).

Повышенная восприимчивость плода к инфекциям обусловлена состоянием физиологического иммунодефицита и отсутствие нормальной микрофлоры в момент заражения.

Локализация инфекционного процесса у плода и новорожденного зависит от пути проникновения возбудителя. Классическими путями внутриутробного инфицирования плода являются:

1. восходящий путь - через родовые пути (шейки матки и оболочки плодного яйца) при длительном безводном периоде родов;

2. нисходящий путь - из воспалительно измененных придатков матки через маточные трубы, аппендикса и других органов брюшной полости;

3. трансплацентарный путь - осуществляется при наличии возбудителя в крови у матери, через плацентарный барьер к плоду;

4. интранатальный путь - при прохождении через родовые пути;

5. трансмуральный путь - через миометрий и децидуальную оболочку;

6. смешанный путь.

В патогенезе повреждающего действия агентов TORCH-инфекций на развивающийся плод возможны два механизма: развитие деструктивного воспалительного процесса в различных органах плода и как следствие этого изменения структуры органа и возможное прямое тератогенное воздействие возбудителя с формированием стойких структурных изменений в виде пороков развития.

На практике бывает трудно различить, является ли обнаруженный клинически структурный дефект развития результатом собственно тератогенного воздействия возбудителя или исходом деструктивного воспалительного процесса, возникшего внутриутробно.

В настоящее время является доказанной возможность развития внутриутробного токсоплазмоза только в случае первичного заражения женщины во время беременности. Наиболее опасным является инфицирование матери в сроки 2-6 месяцев беременности. Риск заражения плода в I триместре составляет 17%, во II-25% и в III - 65%. При токсоплазмозе у матери возможны прерывание беременности в ранние сроки, мертворождения, невынашивание беременности.

Вирусный гепатит во время беременности также часто является причиной невынашивания беременности, задержка внутриутробного развития плода, внутриутробного инфицирования с развитием тяжелых заболеваний. Риск возникновения пороков при гепатите, перенесенном матерью в I триместре беременности, составляет 19,3%.

При первичном и вторичном сифилисе риск рождения детей с ВУИ составляет 50%, в 50% возможны внутриутробная гибель плода и невынашивание. Врожденный сифилис проявляется задержкой внутриутробного развития плода, анемия, желтуха, гепатоспленомегалия, генерализованный отек плода.

Установлено, что 1-6% самопроизвольных выкидышей и абортов могут быть связаны с листериозной инфекцией.

У женщин, перенесших корь во время беременности, отмечена более высокая частота рождения детей с внутриутробной задержкой развития.

При краснухе у беременной возможны резорбция продукта зачатия в ранние сроки гестации, прерывание беременности, мертворождение, поражение плаценты и плода. Краснуха и цитомегаловирус при внутриутробном поражении способны повреждать гормонопродуцирующие клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, что впосле6дствие может вызвать их секреторную недостаточность, т.е. диабет.

3. Диагностика ВУИ

Для определения групп высокого риска по ВУИ необходимо выявление у матери следующих факторов:

1. Факторы, отягощающие акушерско-гинекологический анамнез (спонтанные аборты, мертворождения, привычное невынашивание, рождение детей с множественными пороками развития или умерших в раннем возрасте, бесплодие).

2. Патологическое течение настоящей беременности и родов (угроза прерывания, невынашивание, неполная или преждевременная отслойка плаценты, многоводие, преждевременное отхождение вод).

3. Заболевания мочеполовой системы (эрозии шейки матки, эндоцервицит, кольпит, вульвовагинит, киста яичников, внутриматочные сращения, сальпингит, сальпингоофорит, инфекция мочевыводящих путей).

4. Инфекционные заболевания, проявившиеся во время беременности сыпью, желтухой, гепатоспленомегалией, лимфоаденопатией, катаральными явлениями, длительной гипертермией (в т.ч. ОРВИ).

5. Иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД).

6. Повторные гемотрансфузии.

7. Состояние после трансплантации, использование иммуносупрессивной терапии.

ВУИ должна быть заподозрена у любого новорожденного, при обследовании которого выявляются следующие клинические, лабораторные или инструментальные признаки:

Задержка внутриутробного развития (ЗВУР)

Пороки развития (включая врожденные пороки сердца) или стигмы дизэмбриогенеза

Неиммунная водянка плода

Микро- или гидроцефалия

Кожные экзантемы при рождении

Ранняя и/или длительная желтуха

Лихорадка в первые сутки жизни

Неврологические расстройства (в т.ч. судороги), впервые зарегистрированные через несколько дней после рождения

Интерстициальная пневмония

Миокардит или кардит

Кератоконъюнктивит

Катаракта или глаукома

«Воспалительные» изменения в клиническом анализе крови (тромбоцитопения, анемия, увеличение СОЭ, лейкопения, лимфоцитоз, моноцитоз, эритробластоз), выявляемые в первые дни жизни

Характерные изменения на нейросонограмме (кисты, рассеянные и перивентрикулярные кальцификаты мозга)

Выявление двух или более из указанных признаков позволяет отнести новорожденного в группу высокого риска по ВУИ (особенно у недоношенных).

Диагноз ВУИ является клинико-лабораторным. Отсутствие клинических и инструментальных проявлений инфекционного заболевания в перинатальном периоде в большинстве случаев делает нецелесообразным лабораторное обследование на TORCH-инфекции.

По способности выявления возбудителя инфекции методы лабораторной диагностики могут быть разделены на две группы: прямые, позволяющие выявить в биологических жидкостях или тканях ребенка (плода) вирусы или микроорганизмы, и непрямые, позволяющие зарегистрировать специфический иммунный ответ ребенка (плода) на вирусы или микроорганизмы.

К прямым методам относятся:

1. Микроскопия (электронная или прямая, например, в темном поле);

2. Выявление вирусных или бактериальных антигенов (в т.ч. одноэтапными иммуноферментными и иммунохроматографическими методами);

3. Полимеразная цепная реакция (ПЦР);

4. Культуральный метод.

Прямые методы лабораторной диагностики позволяют обнаружить присутствие возбудителя в биологических жидкостях или биоптатах тканей инфицированного ребенка.

«Золотым стандартом» диагностики всех бактериальных и ряда вирусных инфекций (в т.ч. краснухи и герпеса) является культуральный метод. Для выявления сифилиса надежным методом диагностики является выявление трепонемного антигена (РИФ и РИБТ).

К непрямым (косвенным) относятся серологические методы, из которых наиболее информативным является иммуноферментный метод определения специфических IgG и IgM (ИФА). Чувствительность и специфичность серологических методов выявления инфекций у новорожденных существенно хуже, чем у детей старшего возраста и взрослых, что связано с особенностями иммунного ответа и присутствием в их крови материнских антител.

При использовании серологических методов диагностики следует помнить:

1) что обследование должно быть проведено до начала использования в лечении ребенка препаратов донорской крови;

2) что результаты обследования ребенка всегда необходимо сопоставлять с результатами обследования матери;

3) что наличие специфических Ig класса G в титре равным или меньшем, чем титр соответствующих антител матери, свидетельствует не о ВУИ, а о трансплацентарной передаче материнских антител;

4) что наличие специфических IgM в любом титре свидетельствует о первичном иммунном ответе плода или новорожденного на соответствующий бактериальный/вирусный антиген и может быть косвенным признаком инфекции;

5) что отсутствие специфических IgM в сыворотке крови новорожденных при ряде заболеваний (в т.ч. при неонатальном герпесе) не исключает возможность ВУИ.

В процессе лабораторного обследования новорожденных с TORCH-синдромом, находящихся в критическом состоянии, в первую очередь, необходимо выявлять заболевания, поддающиеся специфической профилактике и лечению (гепатит В, герпетическая инфекция, токсоплазмоз, листериоз, хламидиоз, сифилис).

Комбинация ультразвука, выявления антигена, молекулярной диагностики и техники получения образцов для исследования in utero могут облегчить постановку диагноза у плодов и детей с подозрением или наличием экспозиции к этим патогенам. К инвазивным методам получения материала для бактериологического изучения относятся аспирация хориона в ранние сроки беременности, исследование амниотической жидкости после амниоцентеза и пуповинной крови после кордоцентеза (пункции пуповины).

Уродокоцентез-аспирация мочи из мочевого пузыря плода проводится под контролем УЗИ, когда имеется подозрение на цитомегаловирусную инфекцию. С введением в практику метода амниоцентеза появилась возможность динамического исследования амниотической жидкости во время беременности. Уже внешний вид полученных проб дает некоторые сведения о состоянии плода. При неосложненной беременности амниотическая жидкость светлая, прозрачная; при острой гипоксии плода она приобретает зеленую окраску, а при внутриутробной гибели делается непрозрачной и имеет коричневый оттенок.

Бактериологические исследования должны сочетаться с идентификацией антигена в крови серологическими методами определения IgM и IgG, которые специфичны для того или иного возбудителя. Исследования целесообразно повторять не реже 1 раза в 2 месяца.

Большое значение в настоящее время придается ультразвуковым методам исследования, с помощью которых можно определить косвенные признаки ВУИ плода (многоводие, вентрикуломегалия, микроцефалия, гепатомегалия, увеличение толщины плаценты, мелкодисперсная взвесь в околоплодных водах) и структурные изменения в различных органах, характерные для определенных нозологических форм.

К скрининговым тестам у новорожденных из групп высокого риска развития ВУИ можно отнести исследование мазков околоплодных вод, плаценты, посевы пуповинной крови и содержимого желудка новорожденного. Рекомендуется и исследование крови новорожденного, причем, наиболее целесообразно взятие капиллярной крови, а не пуповинной.

Если при физикальном осмотре новорожденного выявляется TORCH-синдром, то выставляется основной диагноз «Внутриутробная инфекция». Если ребенок по данным анамнестическим и данным обследования матери отнесен к группе риска, а при объективном осмотре TORCH-синдром не выявляется, то до завершения комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования ребенка диагноз ВУИ не выставляется, а в графе «сопутствующие заболевания» после перечисления других заболеваний, необходимо указать отношение ребенка к группе высокого риска по ВУИ. Эти новорожденные и дети с TORCH-синдромом должны наблюдаться в палате интенсивной терапии.

Если состояние ребенка из группы высокого риска в течение раннего неонатального периода стабильное, то он может быть выписан домой под наблюдение участкового педиатра. При ухудшении общего состояния ребенок должен быть переведен в стационар.

Если признаки дезадаптации проявляются в виде TORCH-комплекса, то ВУИ необходимо рассматривать как основное заболевание. Этот пациент должен быть как можно раньше переведен в отделение патологии новорожденных. В структуре диагноза «Внутриутробная инфекция» указываются конкретные клинические проявления и предполагаемая этиология заболевания. Если этиология заболевания неизвестна, выставляется диагноз «Внутриутробная инфекция (указываются конкретные клинические проявления) неясной этиологии», при этом требуется срочная лабораторная диагностика для решения вопроса о возможности специфической терапии.

В неонатологическом стационаре (ОПН)при развитии у новорожденного TORCH-синдрома лабораторное обследование должно проводиться в кратчайшие сроки.

При отсутствии данных о возбудителе инфекции основной упор в лечении делается на улучшение качества поддерживающей, посиндромной и иммунозаместительной терапии.

При клиническом подозрении на герпетическую инфекцию, листериоз, токсоплазмоз, хламидиаз и сифилис оправданным является назначение специфической химиотерапии до получения результатов лабораторного обследования.

При наличии прямых методов диагностики инфекции (ПЦР, культуральные методы), в большинстве случаев является целесообразным повторное обследование ребенка через 7-14 дней от момента начала лечения.

Важным моментом в плане обследования ребенка является исследование биохимических параметров крови с определением реактантов острой фазы, а также оценка иммунного статуса. Все это позволяет объективно оценить эффективность проводимого лечения и, в определенной мере, прогнозировать отдаленные последствия и исход заболевания.



4. Характеристика часто встречающихся внутриутробных инфекций

4.1 Врожденный токсоплазмоз

Актуальность проблемы токсоплазмоза определяется высокой инфицированностью населения паразитом Toxoplazma gondii: от 10-37% в возрасте 10-20 лет до 60-80% к 50-60-летнему возрасту. Если инфицирование у большинства людей не приводит к заболеванию, то инфицирование плода, а также детей и взрослых с недостаточностью иммунитета может вызвать генерализованный или локальный процесс с необратимыми последствиями.

Этиология

Токсоплазма - внутриклеточный паразит из класса Sporozoa, основным хозяином которого является семейство кошачьих. В клетках кишечника кошек происходит половое размножение паразита с образованием ооцист, которые после созревания в земле (около недели) попадают алиментарным путем в кишечник промежуточных хозяев - различных млекопитающих, в том числе и человека. В результате неполового деления образуется тахиозоит - паразит размером 4-7 мм, способный мигрировать и размножаться в клетках различных органов (ЦНС, лимфоидных, мышечных и др.), где быстро формируются псевдоцисты и цисты. В цистах паразит в форме брадиозоита может находиться пожизненно в состоянии vita minima, активируясь в случае значительного снижения иммунитета.

Заражение происходит через мясо, пораженное токсоплазмозом, особенно при употреблении свежего (Хорезм-этча), недожаренного (шашлык, бифштекс, котлеты) пораженного мяса.

Патогенез, морфология и клиническая картина токсоплазмоза у взрослых (беременных)

Повреждение клетки паразитом приводит к ограниченному и/или генерализованному воспалению: лимфадениту, энцефалиту, гепатиту, миозиту, миокардиту. Выраженность воспалительных изменений бывает разной и, как правило, незначительной, но во всех случаях преобладает некроз с последующим фиброзом и кальцинацией тканей.

В период острого процесса и цитолиза свободные формы паразита (тахизоиты) находятся вне клеток, циркулируют в жидких средах организма, где атакуются фагоцитами с последующей быстрой элиминацией из крови.

Инфицирование и паразитемия в большинстве случаев бессимптомны, и только приблизительно у 10% инфицированных людей отмечается малосимптомная картина заболевания: головная боль, небольшая лихорадка, локальный лимфаденит, легкий миозит.

Тяжелые варианты заболевания (миокардит, пневмония, увеит, хориоретинит) встречается только у взрослых с иммунодефицитами и внутриутробно инфицированных детей.

Лабораторная диагностика токсоплазмоза

Лабораторная диагностика токсоплазмоза базируется на серологических методах определения титра антител против токсоплазмы с помощью РСК (реакции связывания комплемента), РНИФ (реакции непрямой иммунофлуоресценции), ИФА (иммуноферментного анализа).

При диагностике учитывают достоверно нарастающие и высокие показатели при повторных исследованиях, динамику титров антител классов IgM и IgG. В последнее время используются тест-системы Токсопласкрин G, Токсопласкрин М и др., а также полимеразную цепную реакцию (ПЦР).

Риск инфицирования плода значителен при первичном инфицировании беременной токсоплазмозом. Иммунитет женщины, инфицированной до беременности, надежно предохраняет плод при повторных контактах с паразитом.

Число неиммунных беременных составляет 60-70%. Во время беременности первично инфицируется около 1% женщин, которые в 30-40% случаев передают инфекцию плоду. Таким образом инфицируется 1 из 1000 плодов.

Для решения вопроса о профилактике и лечении токсоплазмоза плода и ребенка необходима своевременная диагностика инфицирования беременной, что возможно на основании результатов повторных серологических исследований, проведенных в определенные сроки беременности: клинические признаки имеют второстепенное значение (таблица 1).

Таблица 1 - Схема серологического обследования беременных на токсоплазмоз.

Клиническая картина и диагностика врожденного токсоплазмоза у детей

Токсоплазменная эмбриопатия маловероятна. Исходом токсоплазмоза плода в раннем фетальном периоде (9 - 29 недели) часто являются выкидыш, гидроцефалия, недоношенность. С тропизмом паразита к ЦНС связано поражение мозга (менингоэнцефалит) и глаз (хориоретинит). Возможен генерализованный токсоплазмоз и поражение отдельных паренхиматозных органов (гепатит, миокардит). Если воспалительный процесс не приводит к выкидышу, то при рождении наблюдают остаточные явления: фиброзно-склеротические изменения в органах с их деформацией и нарушением функции - ложные пороки развития.

Поздняя фетопатия может проявляться широким спектром клинических проявлений. Клинически выраженные формы характеризуются лихорадкой, лимфаденитом, гепатоспленомегалией, желтухой, судорогами, анемией, тромбоцитопенией, экзантемой. Манифестный процесс часто сочетается с фиброзом, кальцификацией органов. Есть данные, что бессимптомные и субклинические формы также не проходят бесследно. У ряда детей спустя годы находят неврологические отклонения, последствия хориоретинита, глухоту, отставание в психическом развитии. В любом возрасте возможна активация внутриутробной инфекции, однако такие случаи в манифестной форме (энцефалит, лимфаденит) встречаются очень редко. Исключением является хориоретинит, обострение которого может иметь серьезные последствия в виде потери зрения.

Клинические варианты токсоплазмоза, соответствующие периодам внутриутробного развития и постнатального врожденного токсоплазмоза представлены в таблице 2.

Таблица 2 - Клиническая характеристика врожденного токсоплазмоза.

1. Генетическая и хромосомная патология. 2. Эмбриопатия: прерывание беременности. Пороки развития. 3. Ранняя фетопатия: выкидыш, остаточные изменения (фиброз, склероз органов). 4. Поздняя фетопатия: преждевременные роды, манифестная органная патология. 5. Постнатальный врожденный токсоплазмоз: А. Подострый и персистирующий Б. Поздний врожденный токсоплазмоз (острый, хронический) В. Остаточные явления (потеря слуха, зрения, гидроцефалия, гипоталамический синдром, эписиндром и пр.).

Перечень симптомов и синдромов, являющихся показанием для обследования ребенка на токсоплазмоз представлен в таблице 3.

Таблица 3 - Перечень симптомов и синдромов, являющихся показанием для обследования на токсоплазмоз.

Затянувшаяся желтуха. Гепатоспленомегалия. Судороги, гидроцефалия. Микрофтальм, хориоретинит. Кальцификаты в веществе головного мозга,внутричерепная гипертензия. Олигофрения в сочетании с поражением глаз. Эпилептиформный синдром. Лимфаденит. Лихорадолчное состояние с сыпью неясной этиологии. Кардиомиопатия неясного генеза. Подострый и хронический энцефалит, арахноидит. Хориоретинит, увеит. Субфебрилитет.

Клинические параметры при подозрении на токсоплазмоз у новорожденного и ребенка раннего возраста дополняют серологическими, проведенными в следующей последовательности (таблица 4).

Лечение.

Женщине, инфицированной в I триместре беременности назначают макролидные препараты, предпочтительнее спирамицин до 1 гр 3 раза в день в течение 2 - 3 недель, продолжают до конца беременности с перерывами 2 недели. Эти препараты действуют на внутриклеточного возбудителя, накапливаются в плаценте, проникают через плацентарный барьер и в то же время не обладают тератогенным эффектом.

Со II триместра беременности назначают комбинации пириметамина или его аналогов (тиндурита, хлоридина, дараприма) с сульфаниламидами (сульфадимезином, сульфадиметоксином, сульфадиазином) - в течение 5-7 дней, повторно через 7-10 дней, доза пириметамина 25-50 мг в день, сульфаниламиды - до 1-2 гр 4 раза в день. Циклы пириметамина чередовать с назначением спирамицина.

Таблица 4 - Схема обследования на токсоплазмоз новорожденных и детей раннего возраста.

В III триместре беременности сульфаниламиды отменяются за 2 недели до предполагаемых родов во избежание конкурентно-зависимой гипербилирубинемии.

Индивидуально решаются вопросы о прерывании беременности и предупреждении больной и потенциальной опасности химиотерапии, а также получения от нее письменного согласия на такое лечение.

Лечение эффективно в периоды циркуляции в крови внецистных форм паразита, внутриклеточного деления тахизоитов с последующей паразитемией при остром и персистирующем процессе; на цистные формы (брадизоиты) препараты не действуют. В полной санации от паразита нет необходимости, т.к. цистные формы (носительство) обеспечивают нормальный нестерильный иммунитет.

Наиболее эффективны препараты пириметамина (тиндурин, дараприм, хлоридин) в комбинации с сульфаниламидами:

Тиндурин 1 мг/кг (2 приема) - 5 дней

Сульфаниламиды - 0,1 г/кг (3-4 приема) - 7 дней

3 цикла с перерывом 7-14 дней.

Имеются комбинированные препараты: фансидар, метакельфин, содержащие в таблетке 500 мг сульфадоксина и 25 мг пириметамина. Расчет проводится по пириметамину (1 мг/кг суточная доза).

Побочные действия всех антифолатов устраняются назначением фолиниевой кислоты, активным производным фолиевой кислоты: он восполняет дефицит фолиевой кислоты больного и способствует восстановлению биосинтеза нуклеиновых кислот.

На 2-ом месте по эффективности стоят макролиды, тормозящие синтез белка на рибосомах возбудителя; учитывается также их меньшая токсичность и действие на внутриклеточные формы паразита.

Спирамицин назначается в дозе 150-300 тыс.ед./кг - суточная доза в 2 приема в течение 10 дней.

Рокситромицин (рулид) - 5-8 мг/кг в сутки

Азитромицин (сумамед) - 5 мг/кг в сутки в течение 7-10 дней.

Вопрос о целесообразности назначения терапии при различных клинико-лабораторных вариантах токсоплазмоза можно решить,

Таблица 5 - Показания для терапии токсоплазмоза.

№	Клинические формы	Клинические и лабораторные показатели	Терапия
1	Острая (манифестная) форма: А) генерализованная Б) локализованная (гепатит, энцефалит, хориоретинит и др.)	Симптомы острого воспалительно-дегенеративного процесса. Динамика IgG: IgM > IgG, высокий уровень титров антител.	Лечение назначить как можно быстрее.
2	Остаточные явления токсоплазмозного: А) хориоретинита Б) менингоэнцефалита и прочее	Хориоретинит: пигментация, фиброз. Энцефалопатия: эписиндром, отставание в психомоторном развитии. Низкие уровни антител (реже средние и высокие) класса IgG.	Специфическое лечение не показано. Осмотр окулиста 1-2 раза в месяц (редко, но возможно обострение хориоретинита).
3	Сочетанные варианты острого токсоплазмоза и инфицированности с другими: А)перинатальными инфекциями Б) постнатальными вирусно-бактериальными инфекциями	Клиническая картина, высокие и средние титры антител класса IgM, затем низкоавидные IgG.	Выбор первоочередной, а также комплексной терапии с учетом клинико-лабораторных показателей.
4	Острое субклиническое инфицирование	Учесть акушерский анамнез. Антитела класса IgM у матери и ребенка	Лечение.
5	Инфицированность в сочетании с неинфекционными заболеваниями: А) наследственными Б) онкогематологическими В) аллергическими Г) экопатологическими Д) гипертензионного-гидроцефальным синдромом и др.	Антитела класса IgG. Достоверно установлен диагноз неинфекционного заболевания.	Специфическая терапия не показана.
6	Инфицированность у практически здоровых детей.	Чаще низкие и средние титры антител класса IgG. Могут быть высокие!	Лечение не проводится.

Профилактика внутриутробного токсоплазмоза проводится с учетом того факта, что только первичное заражение женщины во время беременности может привести к инфицированию плода. Методы профилактики подразделяют на санитарные и специальные.

Санитарные методы включают в себя информацию о предупреждении первичной инфекции путем соблюдения следующих правил: не пробовать сырой фарш, употреблять только термически хорошо обработанное мясо, тщательно вымытые фрукты и овощи, следить за чистотой рук.

Специальные методы состоят в обследовании с использованием диагностического алгоритма всех женщин перед и во время беременности. Группу риска составляют неиммунные женщины. Женщинам, инфицированным во время беременности, назначают терапию.

За инфицированными, но «практически здоровыми детьми», родившихся от матерей с точно установленным первичным инфицированием во время беременности, необходимо диспансерное наблюдение до 10-летнего возраста, включающее регулярное клинико-иммунологическое обследование для выявления возможной трансформации инфицирования в заболевание.

4.2 Краснуха

Этиология. Вирус краснухи выделили и идентифицировали в 1962 г. группы сотрудников, во главе которых стояли P.D. Parkman и T.H. Weller. Его отнесли к роду рубивирусов семейства тогавирусов. Каждый отдельный вирион представляет собой сферу диаметором от 60 до 75 мм. Внешняя оболочка вириона имеет диаметр 5-8 мм. Изометрически построенный нуклеокапсид содержит однотяжевую РНК. В состав каждого вириона входят 8 полипептидов различной молекулярной массы и липиды. Вирусные частицы обладают гемагглютинирующей и комплементсвязывающей активностью.

Вирус краснухи термолабилен, при температуре 50°С от теряет 50% своей болезнетворной активности за 72 мин. при низких температурах (-20°С или -70°С) он сохраняется до 90 дней, на сухом льду - до 1 года. Быстро инактивируют его ультрафиолетовые лучи, формалин, эфир, хлороформ.

Вирус краснухи стабилен при рН 6,8-8,1, сохраняет инфекционные свойства даже после 27 циклов замораживания и оттаивания, а также лиофилизации. На титр вируса не влияет 9-минутная обработка ультразвуком. Он резистентен к антибиотикам.

Размножается вирус краснухи в клетках многих первичных и перевиваемых культур, однако только в отдельных из них проявляет цитопатическое действие и образует бляшки. Проникнув внутрь клеток, он склонен вызывать хроническую и даже медленную инфекцию клеток, особенно это касается клеток эмбрионального происхождения.

Эпидемиология.

Краснуха имеет выраженную позднезимнюю-весеннюю сезонность. Более 75% заболевших составляют дети в возрасте от 2 до 10 лет, однако краснуху наблюдали и у отдельных детей 2, 11, 14, 21 и 23 дней жизни. Болеют краснухой и взрослые. В годы высокой заболеваемости среди больных преобладают девочки, в годы низкой заболеваемости - мальчики. Среди взрослых больных почти всегда преобладают женщины, за исключением периодов повышенной воинской мобилизации мужчин. У женщин, девушек и девочек краснуха протекает клинически более выражено, чем у мужчин, подростков и мальчиков.

Различают две формы болезни: врожденную и приобретенную, которые имеют существенные различия в клинических проявлениях и механизме заражения. При отсутствии вакцинопрофилактики практически все население переболевает этой инфекцией. Большинство заболевших составляют дети, и в этом смысле краснуху справедливо относят в группу так называемых детских инфекцией.

Огромный резонанс имела научная публикация, в которой австралийский врач N.M. Gregg первым подметил тяжкие последствия, к которым приводит заболевание краснухой женщин во время беременности. Оказалось, что безобидная «детская инфекция» может вызывать врожденные уродства. Уже в своих первых описаниях новорожденных, родившихся от матерей, переболевших краснухой во время беременности, N.M. Gregg указал на главные поражения: катаракту, пороки сердца и глухоту.

В 1964-1965 гг. в США краснухой переболело почти 2 млн человек, в том числе 50 тыс. беременных женщин. Так как вирус краснухи способен проникать через плаценту от матери к плоду, в последующем в США родилось около 20 тыс. детей с врожденными уродствами. Именно через 5 лет после этой эпидемии, в 1969г., в США был принят закон об обязательной вакцинации детей против этой инфекции.

Односторонняя или двусторонняя катаракта (поражение хрусталика глаза) представляет собой самый характерный клинический признак поражения органа зрения детей при развитии у них врожденной краснухи. Катаракта может иметь место сразу после рождения или постепенно развиваться в период новорожденности в первые 2 нед жизни. Она нередко сопровождается развитием глаукомы - повышением внутриглазного давления и помутнением роговицы.

Пороки сердца при врожденной краснухе чаще всего связаны с незаращением боталлового протока, сочетающимся с сужением легочной артерии. Кроме того, при врожденной краснухе одновременно могут быть найдены и сужение аорты или поражение ее клапанов, а также дефекты межжелудочковой или межпредсердной перегородки. Все эти дефекты могут вызвать очень тяжелые расстройства кровообращения и кровоснабжения организма ребенка, что закончится его гибелью в течение первого полугодия жизни.

Потеря слуха - самый частый порок развития при врожденной краснухе. Она может быть одно- или двусторонней и характеризоваться различной степенью выраженности. Этот порок нередко сочетается с расстройством органа равновесия - вестибулярного аппарата.

Врожденная краснуха может сопровождаться и другими аномалиями развития. У таких детей может развиться анемия, тромбоцитопения, увеличение печени и селезенки, гепатит, пневмония, менингоэнцефалит, гастроэнтерит, возможны отставание в физическом развитии, пониженная масса тела. Не менее разнообразными и тяжелыми оказываются признаки поражения центральной нервной системы: повышенная возбудимость или, наоборот, сонливость, судороги, параличи, снижение интеллекта, иногда до полной идиотии.

Новорожденные дети с типичной клиникой врожденной краснухи выглядят маленькими по сравнению со здоровыми новорожденными. Это связано с задержкой клеточного деления у них в процессе внутриутробного развития. Как правило, выявляется незаращение родничка и поражение трубчатых костей в виде чередования участков уплотнения и разрежения костной ткани.

Дети с врожденной краснухой могут быть источниками заболеваниям длительное время. Из их организма вирус краснухи может выделяться с мокротой, мочой, калом до 1,5-2 лет.

Дети, родившиеся от матерей, переболевших в детстве краснухой, обладают врожденным иммунитетом к ней в течение первого полугодия (постепенно угасающего и полностью исчезающего к концу первого года жизни)рвого полугодияерей, переболевших в детстве краснухой, обладают врожденным иммунитетом к ней в течениения и разрежениянаоборо). Дети, родившиеся от матерей, восприимчивых к краснухе, редко, но все-таки могут заболеть краснухой в первые месяцы и даже в первые дни жизни.

Патологическая анатомия и патогенез.

Обширный анализ наблюдений и исследований, посвященных врожденной краснухе, позволил ученым представить следующую схему развития этого заболевания: попадание вируса краснухи в организм матери - вирусемия у матери - заражение плаценты - заражение плода - возникновение хронической инфекции. Поражение сосудов плаценты приводит в результате к хронической недостаточности кровоснабжения тканей и органов плода.

При врожденной краснухе вирус располагается практически во всех органах и тканях плода: в органах зрения, слуха, равновесия, центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, дыхания, кроветворения, в печени, селезенке, костях.

Установлены два принципиально основополагающих факта: во-первых, вирус краснухи снижает скорость размножения зараженных клеток; во-вторых, сроки выживания таких клеток оказываются значительно короче по сравнению со сроками незараженных клеток.

Патологический процесс, как правило, протекает в виде хронической инфекции, что связывают с низкой скоростью интерферонообразования и особенностями клеточного иммунитета у детей в период внутриутробного развития.

Цитодеструктирующее действие вируса краснухи проявляется лишь в хрусталике глаза и улитке внутреннего уха. В других тканях и органах вирус краснухи нарушает рост клеток либо путем прямого действия на них, либо поражая генетический аппарат клеток. При этом избирательно поражаются те органы и системы, которые находятся в так называемом критическом периоде развития. Такими периодами для тканей мозга эмбриона являются 3-11 неделя беременности женщины, для глаза и сердца - 4-7-я неделя, для органа слуха - 7-12-я неделя.

Таким образом, характер уродств и их тяжесть при врожденной краснухе находятся в тесной связи со сроками заболевания беременной и заражения плода во время беременности. Если беременная заболеет краснухой в первые 1-3 мес. беременности, в ряде случаев происходит гибель плода и естественное прерывание беременности. Хроническая краснушная инфекция эмбриона и плода, начавшаяся также в первые 1-3 мес. беременности, в 10-50% случаев приводит к тяжелому поражению органов эмбриона и плода в виде аномалий внутриутробного развития. Среди них и такие серьезные, как микроцефалия, гидроцефалия, глухота, катаракта, ретинопатия, глаукома, нарушения развития скелета, пороки сердца в виде незаращения боталлового протока, коарктация аорты, дефекта межжелудочковой и межпредсердной перегородки, транспозиции крупных сосудов. На уже сформировавшийся плод (после I триместра беременности) вирус краснухи оказывает менее пагубное действие.

Значительная часть детей с врожденной краснухой (13-38%) погибает либо сразу после рождения, либо (29%) в ближайшие 3-9 мес. жизни.

Из неонатальных проявлений краснухи наиболее характерны тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия с деформированными эритроцитами, выраженным ретикулоцитозом, желтухой, гепатоспленомегалией, высоким содержанием непрямого билирубина, гепатит с желтухой и высоким содержанием прямого билирубина, незаращение большого родничка, поражение трубчатых костей в виде чередования участков разрежения и уплотнения, плеоцитоз в ликворе, маленький рост, низкая масса тела, отставание в психофизическом развитии.

Диагностика врожденной краснухи.

Классической триадой врожденной краснухи являются:

1. врожденный порок сердца (открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии, дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородки) - 10-20%;

2. поражения глаз (глаукома, катаракта, хориоретинит) - 10-25%;

3. пороки развития органа слуха (поражение слухового нерва) - 60-75%.

Отмечаются и неврологические расстройства - от менингоэнцефалита до нарушений поведения и отставания в умственном развитии.

Обследование новорожденного с клиническими проявлениями врожденной краснухи включает:

1) история болезни матери

2) наличие стигм дизэмбриогенеза

3) подсчет лейкоцитов и тромбоцитов

4) радиография длинных трубчатых костей

5) офтальмологическое обследование

6) аудиологическая оценка

7)компьютерная томография головы

8) люмбальная пункция.

Диагноз может быть подтвержден выделением вируса из носового секрета, мазка из глотки, крови, мочи.

Определение rubella - специфичных IgM антител может оказаться полезным при диагностике врожденной краснухи.

Лечение и профилактика.

Специфической антивирусной химиотерапии нет. Проводится поддерживающая и симптоматическая терапия выявленных симптомов, аномалий.

Детей с синдромом врожденной краснухи следует изолировать.

4.3 Цитомегаловирусная инфекция

Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) типичный представитель оппортунистических инфекционных заболеваний человека, клинические проявления при которых манифестируют только на фоне иммунодефицитных состояний.

ЦМВИ-актуальная проблема перинатологии, т.к. является одной из наиболее частых врожденных инфекций и встречается у 0,2-2,5% новорожденных детей (G.J.Demmler, 1994; R.J.Whitley et al., 1997).

Высокая частота внутриутробного инфицирования вирусом цитомегалии обусловлена целым рядом факторов, основным среди которых являются эпидемиологические особенности заболевания, а также особенности иммунитета у беременных женщин, плодов и новорожденных (табл.1)

Актуальность данной проблемы в педиатрии обусловлена не только возможностью развития тяжелых форм врожденного заболевания у новорожденных и детей первых месяцев жизни, но и потенциальным риском формирования прогностически неблагоприятных последствий как при тяжелых, так и при субклинических вариантах врожденной ЦМВИ.

Характеристика врожденной ЦМВИ.

Этиология. Возбудитель - Cytomegalovirus nominis. Согласно классификации, предложенной Международным комитетом по таксономии вирусов (1995), цитомегаловирус относится к группе «Human Herpesvirus - 5». Он термолабилен, инактивируется при t - 56°C и быстро теряет вирулентность во внешней среде.

Снижение влажности воздуха приводит к высушиванию вирусной оболочки и потере инфективности вируса. Воздействие 20% раствора эфира, 70% раствора этилового спирта и других растворителей жиров сопровождается полной инактивацией вируса.

Эпидемиология.

Распространенность ЦМВИ. ЦМВИ широко распространена в человеческой популяции. В разных странах уровень серопозитивности населения к ЦМВ в зависимости от возраста, социального статуса, уровня материального благополучия и сексуальной активности, составляет 20-95%.

...