Метаболический синдром – вопросы патогенеза, лечения и профилактики его осложнений

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Актуальность темы исследования.

В последние десятилетия все большую актуальность приобретает проблема изучения метаболических нарушений и ожирения как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тесное сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного обмена, артериальной гипертонии и наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в самостоятельную нозологическую форму - метаболический синдром (МС).

Современная фармакотерапия пока не имеет эффективных препаратов, при помощи которых можно решать проблему МС в комплексе, поэтому чаще всего используются средства для снижения уровня холестерина в крови, артериального давления, подавления аппетита для снижения массы тела и т.п., тогда как центральный механизм метаболического синдрома - нарушение инсулин-рецепторного взаимодействия на клеточной мембране плохо поддается фармакокоррекции. Кроме того, многие лекарственные средства в той или иной степени обладают побочным действием, привыканием к препарату, «синдромом отмены» и др., экономически далеко не всегда доступны для большей части населения. В этих условиях все большее значение приобретает научное изучение и разработка нелекарственных методов лечения и профилактики МС.

Есть много оснований полагать, что некоторые методы аппаратной физиотерапии также могут быть эффективны в решении проблемы МС. Если учесть, что механизмы действия физиотерапии основаны на принципе активации регулирующих структур организма, мобилизации резервных возможностей функциональных систем, контролирующих, в том числе, и метаболические реакции, технологии аппаратной физиотерапии как составной части восстановительной медицины могут и должны более активно использоваться в программе разработки эффективных и безопасных методов лечения и профилактики МС, темпы распространения которого приобретают черты пандемии.

В последние годы все более возрождается интерес к использованию в качестве корригирующих восстановительных технологий транскраниальной магнитной стимуляции, которая достаточно успешно применяется при лечении артериальной гипертонии - одного из компонентов МС.

В то же время усовершенствование методов разработки и стандартизации новых растительных лекарственных средств с использованием современных физико-химических исследований, создание научной платформы медицинских знаний, подтверждающей на практике эффективность применения лекарственных растений при различных патологических состояниях, позволяют рассматривать фитотерапию в качестве перспективного метода коррекции МС. Преимуществом фитотерапии является применение значительного числа безопасных средств растительного происхождения, содержащих широкий спектр метаболически близких организму биологически активных веществ, которые воздействуют на организм в условиях оптимального соответствия закономерностям взаимодействия объектов органической природы. Данное обстоятельство определило основное содержание настоящего исследования.

Степень разработанности темы исследования.

В настоящее время имеются достаточно веские основания для использования в коррекции метаболического синдрома метода ТМС, обладающего противовоспалительным, обезболивающим, трофико-регенераторным действием и способностью улучшать микроциркуляцию за счёт увеличения числа активно функционирующих капилляров на единицу объёма ткани. Кроме того, в последние годы был проведен ряд исследований, доказывающих, что применение фототерапии оказывает адекватное модулирующее влияние на систему вегетативной и гуморальной регуляции, обеспечивающее усиление транспортной функции крови и поддержание адаптивных свойств организма. Ранее технология ТМС в комплексе с фототерапией для коррекции метаболического синдрома в медицинской практике не применялась. Все вышеизложенное обосновывает необходимость постановки данного исследования.

Цель исследования: научное обоснование возможности применения транскраниальной магнитной стимуляции и фитотерапии в комплексной терапии пациентов с метаболическим синдромом.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику клинического состояния больных метаболическим синдромом при комплексном применении фитотерапии и транскраниальной магнитной стимуляции.

2. Изучить влияние комплексного применения фитотерапии и транскраниальной магнитной стимуляции на показатели обмена веществ и его регуляции у больных метаболическим синдромом.

3. Исследовать динамику микроциркуляторно-тканевых систем у больных метаболическим синдромом при проведении комплексной коррекции.

4. Изучить влияние комплексного применения транскраниальной магнитной стимуляции и фитотерапии на процессы ПОЛ и факторы антиоксидантной защиты у больных метаболическим синдромом.

5. Исследовать прогностическую информативность исходного морфо-функционального статуса пациентов в оценке эффективности проводимой терапии.

Научная новизна.

На основании проведенных исследований впервые научно обоснована возможность и доказана эффективность применения метода ТМС в комплексе с фитотерапией у больных с метаболическим синдромом.

Впервые проведено углубленное изучение механизмов корригирующего воздействия на ключевые звенья патогенеза МС и гормональную регуляцию метаболических процессов и микрогемодинамики сочетанного применения транскраниальной магнитотерапии и фиторецептур.

Впервые патогенетически обоснована целесообразность комплексного применения метода ТМС и фитотерапии для восстановительной коррекции функционального состояния и увеличения регуляторных возможностей пациентов с метаболическим синдромом. Показано, что сочетанное применение данных факторов сопряжено с потенцирующим влиянием на систему нейрогуморальной регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы и протекания обменных процессов, направленных на поддержание жизнедеятельности и адаптивных свойств организма.

Впервые изучены механизмы влияния ТМС и фитотерапии на процессы ПОЛ и систему антиоксидантной защиты у больных с метаболическим синдромом. Установлено, что данная технология оказывает выраженное антиоксидантное действие, реализуемое за счет прямого действия антиоксидантных ингредиентов, входящих в состав фитококтейля, и благодаря магнитобиологическим эффектам транскраниального магнитного воздействия.

Показана предикторная значимость исходных переменных морфофункционального статуса в оценке эффективности проводимой коррекции, что определяет показания и противопоказания к применению рассматриваемой методики ТМС в комбинации с фитопрепаратами в соответствии с принципами доказательной медицины и позволяет с высокой степенью вероятности выбрать наиболее оптимальную схему комплексного применения данных факторов для лечения больных с метаболическим синдромом.

Теоретическая и практическая значимость работы.

По результатам проведенных исследований разработан и внедрен в клиническую практику новый эффективный метод терапии и реабилитации больных метаболическим синдромом, основанный на курсовом применении транскраниальных магнитостимулирующих воздействий и фитотерапии.

Полученные результаты раскрывают высокую эффективность системы комплексного применения ТМС и фиторецептур в отношении их патогенетического влияния на инсулинорезистентность, активации вегетативных центров регуляции гомеостаза, центральных стресс-лимитирующих механизмов, а также потенцирования антиоксидантных эффектов у пациентов с МС.

Впервые определены решающие правила прогноза эффективности при проведении восстановительной коррекции метаболического синдрома на основе комплексного применения метода ТМС и фитотерапии. Разработанный подход позволил объективизировать выбор наиболее рационального алгоритма проведения корригирующих мероприятий на основе бегущего магнитного поля и фитовоздействий.

Предложенный метод лечения обеспечивает выраженный клинический эффект в течение 6 месяцев по отдаленным результатам оценки основных клинических проявлений заболевания и динамики показателей сердечно-сосудистой системы.

В целом, полученные в работе материалы и теоретические обобщения могут быть использованы для организации и проведения восстановительных мероприятий на основе использования немедикаментозных технологий коррекции основных проявлений МС в лечебно-профилактических учреждениях, располагающих физио- и фиторесурсами.

Методология и методы исследования.

Исследования были выполнены на базе КДЦ ГКБ 1 им. Н.И.Пирогова в период с 2012 по 2015 гг. Под нашим наблюдением находилось 138 больных МС. Для установления диагноза МС обязательным являлось наличие абдоминого (центрального, по «типу яблока», андроидного) ожирения, при котором окружность живота должна быть более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин. Дополнительно требовалось наличие двух из ниже перечисленных признаков:

- повышение содержания триглицеридов в плазме крови более 1,7 ммоль/л;

- снижение содержания ХС ЛПВП: у мужчин - менее 1,03 ммоль/л, у женщин - менее 1,29 ммоль/л;

- АГ, повышение АД свыше 130/85 мм рт.ст.;

- гипергликемия натощак более 6,1 ммоль/л.

Исследования были проведены с соблюдением принципа добровольного информированного согласия (ГОСТ ИСО 14155-1-2008; ГОСТ ИСО 14155-2-2008). В соответствии с процедурой рандомизации все обследуемые были разделены на 4 группы случайным образом, что исключает влияние субъективности исследователей, а также систематической ошибки.

Первая группа (контрольная, 34 пациента) получала стандартное лечение.

Второй группе (основная группа 1 - 35 пациентов) наряду со стандартной базисной терапией, проводили курс ТМС с помощью с помощью аппарата «Амо-Атос» и приставки «Оголовье» (Рег. уд. МЗ РФ № ФС 0222004, 1074-05).

Пациентам третьей группы (основная группа 2 - 33 пациента) кроме базисной терапии проводили курс фитотерапии, который включал внутренний прием фитококтейля (настой из травы пустырника, ягод боярышника и шиповника, листьев перечной мяты; 50 мл на прием вместе с «Нарзаном» в течение 14 дней) и внешние фитовоздействия в виде обогащения минеральной ванны фитоотваром из пустырника, душицы, шалфея, листьев красной свеклы, жома винограда (5 литров на ванну).

В четвертой группе (основная группа 3 - 36 пациентов) на фоне традиционной терапии проводили ТМС в комбинации с фитотерапией.

Для сравнения с нормой была отдельно выбрана группа из 25 сотрудников центра, которые были практически здоровыми (средний возраст 440,4 года, масса тела 772,4 кг).

Оценку клинических, физиологических и биохимических данных проводили до лечения, после 2-х недельного курса коррекции, а также через 3, 6, 9 и 12 месяцев после окончания терапии.

У всех пациентов проводили различные исследования по оценке состояния их здоровья, которые затем повторяли после окончания курса лечения. У них измеряли массу тела, рассчитывали ИМТ, измеряли артериальное давление (АД), делали ЭКГ. Оценку АД проводили разовыми измерениями сфигмоманометром и методом суточного мониторирования с помощью АВРМ-02 ("Meditech", Венгрия). Измерения АД проводились каждые 15 минут во время бодрствования и каждые 30 минут во время сна. Регистрация ЭКГ покоя проводилась в 12 отведениях на 3-х канальном электрокардиографе. Анализ ЭКГ проводился по стандартным методикам.

Состояние вегетативной нервной системы (ВНС) оценивалось с помощью показателей, полученных при проведении ритмокардиографии.

Для оценки резервных возможностей организма, и в частности, сердечно-сосудистой системы, проводились пробы с физической нагрузкой (приседаниями). Число приседаний в минуту определяется по таблице стандартных нагрузок с учетом пола, возраста и веса пациента. Анализ реакции сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку проводился с помощью следующих индексов и коэффициентов: сердечный нагрузочный индекс, коэффициент физической адаптации, индекс Руффье.

Оценку состояния микроциркуляции проводили с помощью лазерной допплеровской флоуметрии.

Содержание общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности и глюкозы определяли ферментативным способом на биохимическом анализаторе "Spectrum II". Состояние системы перекисного метаболизма оценивали по накоплению ацилгидроперекисей, малонового диальдегида, триеновых конъюгатов и конечных продуктов неферментативного гликирования. а также по уровню активности антиоксидантных ферментов каталазы и глутатионредуктазы. Содержание иммуннореактивного инсулина и кортизола в сыворотке крови определяли радиоиммунным методом.

Статистическую обработку результатов проводили на ЭВМ по программам вариационного, корреляционного, регрессионного и дискриминантного анализа с помощью пакетов прикладных программ BMDP и «Statgrafics».

Положения, выносимые на защиту.

1. Транскраниальная магнитная стимуляция в сочетании с фитотерапией является эффективным методом лечения больных с метаболическим синдромом. Курсовое применение ТМС в комплексе с фитовоздействиями способствует более выраженному регрессу основных клинических проявлений за счет восстановления вегетативной регуляции артериального давления, микрогемодинамики и снижения выраженности липоперекисных процессов, что создает благоприятные условия для нормализации протекания метаболизма углеводов и липидов и реализации инсулин-рецепторного взаимодействия.

2. Корригирующее воздействие комплексного использования ТМС и фитотерапии основывается на аддитивном характере взаимодействия этих факторов и проявляется ростом регуляторно-метаболического потенциала организма на фоне активации стресс-лимитирующих реакций. Совокупность выявленных эффектов способствует существенному расширению диапазона адаптивных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, обладает вазопротекторным действием, увеличивая резервные возможности микроциркуляторного русла и вызывая выраженную активацию антиоксидантного потенциала организма.

3. Предикторной значимостью в отношении эффективности применения разработанного метода лечения больных с МС обладают следующие параметры: индекс Кетле, уровень систолического артериального давления и концентрация глюкокортикоидов в крови. Наибольшая эффективность применения ТМС в комплексе с фитотерапией отмечается при минимальных значениях индекса массы тела, артериального давления и более высоких значениях уровня кортизола в крови.

Степень достоверности и апробация результатов.

Степень достоверности результатов исследования подтверждается проведением проспективного контролируемого сравнительного рандомизированного исследования, позволяющего получать объективную и воспроизводимую информацию, а также применением в исследованиях апробированного научно-методического аппарата, обеспечивающего представительность и достоверность данных, корректность методик исследования и проведённых расчётов, а также аналитическими (статистическими) методами описания полученных результатов.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XХ Международном симпозиуме «Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии, физиотерапии, спортивной медицины и физиотерапии» (Лугано, Швейцария, 2013); Российско-итальянском симпозиуме «Актуальные проблемы физической и восстановительной медицины, бальнеологии, спортивной и термальной медицины (Искья, Италия, 2014); ХХIII Международном симпозиуме «Актуальные проблемы восстановительной, физической и спортивной медицины, лечебной физкультуры, курортологии и физиотерапии» (Фьюджи, Италия. 2015); I Международном Конгрессе «Физиотерапия. Лечебная физкультура. Реабилитация» (Москва, 2015); заседании Научно-методического совета ФГБУ «РНЦ МРиК» Минздрава России (2015).

Глава 1. Метаболический синдром - вопросы патогенеза, лечения и профилактики его осложнений

1.1 Метаболический синдром, классификация, основные компоненты

Метаболическим синдромом называют сложный симптомокомплекс, представляющий собой сочетание артериальной гипертонии (АГ), абдоминального ожирения (АО), дислипидемии (ДЛ) и нарушений углеводного обмена, возникающий вследствие инсулиновой резистентности (ИР) периферических тканей (Александров О.В. и др., 2006; Hansen B.C., 1999; Reaven G.M., 2002). В соответствии с основным патогенетическим механизмом метаболического синдрома (МС) называют также синдромом ИР.

Проблема МС в клинической практике с каждым годом приобретает все большую актуальность, что объясняется сразу несколькими причинами. С одной стороны, по данным различных авторов распространённость МС среди населения экономически развитых стран в настоящее время достигает 20 -- 35% (Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2002; Шилов A.M. и др., 2003; Ford E.S. et al., 2002). С другой стороны, этот синдром представляет собой комбинацию факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с системным атеросклерозом, и их осложнений (ИБС, инфаркт миокарда, внезапная смерть, инсульты), ассоциированных с наиболее высокими показателями смертности и инвалидизации (Isomaa В. et. al., 2001). Кроме того, большинство компонентов МС являются контролируемыми, что представляет огромный интерес в ракурсе развития превентивного направления медицины, ведь профилактика, раннее выявление и своевременная коррекция таких факторов риска, как ожирение и нарушения обмена веществ могут позволить добиться радикальных успехов в борьбе с сердечно-сосудистой патологией (Демидова Т.Ю. и др., 2006).

Метаболический синдром и его основной фактор риска - ожирение, относят к болезням цивилизации, так как они чаще встречаются в индустриально-развитых странах (Мамедов М.Н., Оганов Р.Г., 2004). В Европе более половины взрослого населения в возрасте 35-65 лет имеют избыточную массу тела (ИМТ выше 25 кг/м²) или ожирение (ИМТ>30 кг/м²), в США ожирением страдают до 25% лиц старше 20 лет. В Германии лишь 1 из 3 жителей имеет ИМТ ниже рекомендуемого критерия - 25 кг/м² (Аметов А.С. и др., 2001; Уирт А., 2006).

В молодом возрасте МС чаще встречается у мужчин, у женщин отчетливый рост его частоты отмечается в постменопаузальном периоде. Развитие МС у женщин ассоциируется с увеличением сердечно-сосудистого риска в 5,9 раза, у мужчин - в 2,3 раза. Не менее важно и то, что с каждым десятилетием заболевания, входящие в состав МС, «молодеют» и видоизменяются. За последние 20 лет число детей и подростков с избыточной массой тела или ожирением увеличилось в 2 раза» Частота МС возрастает примерно до 60 % у людей с АО (Мамедов М.Н., Оганов Р.Г., 2004; Александров О.В. и др., 2006). Распространенность МС зависит от географической и этнической особенностей популяции, пола, возраста и диабетического статуса обследуемой когорты, а среди больных СД 2 типа он составляет 9-28 % (Мамедов М.Н. и др., 2000; Laakso M. et. al, 1993; Wild S. et al., 2004).

Еще в 60-е годы прошлого столетия были предприняты попытки объединения некоторых взаимосвязанных метаболических нарушений, ускоряющих развитие макрососудистых атеросклеротических заболеваний и сахарного диабета 2 типа (СД). В 1988 г. Ривен предложил выделить отдельный клинический синдром, включающий гиперинсулинемию, нарушенную толерантность к глюкозе, гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, артериальную гипертензию, и обозначил его как «синдром X» (Reaven G.M, 1988). Кроме того, он указал на важность описанных изменений для развития ИБС (Reaven G.M., 2001а, 2002). Уже через год, в 1989 г., Каплан описал "смертельный квартет", включив абдоминальное ожирение в число важных составляющих синдрома, наряду с нарушенной толерантностью к глюкозе, гипертонией и гипертриглицеридемией (Kaplan N.M., 1989). В 1990-е годы метаболические нарушения и заболевания, развивающиеся у лиц с ожирением, объединили в понятие МС (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004; Hansen B.C., 1999). В настоящее время МС также называют синдромом «хорошей жизни», имея в виду западный образ жизни - высококалорийную пищу и низкую физическую активность (Regenauer A., 1998). В течение последних двух десятилетий МС является объектом повышенного внимания ученых всего мира. Ему посвящено более 10 тыс. работ с акцентом на генетические, гормонально-биохимические особенности и медикаментозную терапию (Мамедов М.Н., Оганов Р.Г., 2004).

Метаболический синдром -- это сочетание различных метаболии\ческих нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. Основными симптомами и проявлениями МС являются (Бутрова А.С., 2001; Grundy S.M., 2004):

- абдоминальное (висцеральное) ожирение,

- инсулинорезистентность и гиперинсулинемия,

- дис(гипер)липопротеинемия,

- артериальная гипертензия,

- нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет 2 типа,

- ранний атеросклероз/ИБС,

- нарушения гемостаза,

- гиперурикемия и подагра,

- микроальбуминурия,

- гиперандрогенемия.

В последние годы многие исследователи предлагают расширить рамки МС, включив в качестве его составляющих также неалкогольный стеатогепатоз или стеатогепатит, синдром поликистозных яичников, а также синдром обструктивного апноэ во сне (Звенигородская Л.А., 2007; Лазебник Л.Б. и др., 2007; РойтбергГ.Е., 2007; Grundy S.M., 2004).

В 1999 г. рабочая группа ВОЗ впервые предложила рассмотреть ряд клинических критериев для формализации определения МС, выделив в соответствии с концепцией Дж.Ривена в качестве ведущего компонента ИР. Опубликованный документ носил название «Определение, диагностика и классификация сахарного диабета и его осложнений» (Definition, 1999). Как следует из его названия, основной целью создания документа была новая редакция классификации и диагностических критериев СД. Наряду с лабораторными признаками нарушений углеводного обмена в состав критериев МС были включены следующие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: висцеральное (абдоминальное) ожирение, гипертония, дислипидемия, микроальбуминурия. Согласно этим критериям, для установления диагноза МС необходимо наличие одного из 4 вариантов нарушений углеводного обмена (инсулиновая резистентность и/или гипергликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе, СД 2 типа) и хотя бы двух из представленных в таблице компонентов.

Согласно критериям ВОЗ, ИР определяется по результатам гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста, захват глюкозы должен быть ниже нижней квартили для исследуемой популяции. Однако клэмп-тест является инвазивным, трудоемким и дорогостоящим методом, доступным далеко не во всех медицинских учреждениях, что не позволяет широко использовать его в клинической практике.

Эксперты Национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP) в 2001 г. предложили клиническое определение МС (Adult Treatment Panel III - ATP III) (Expert Panel on Detection..., 2001), основанное на критериях ВОЗ (1999). Для установления диагноза МС необходимо наличие трех или более из пяти представленных в таблице 1 критериев (Аничков Д.А., Шостак Н.А., 2004).

В наибольшей степени отвечают требованиям клинической практики критерии АТР III. Они просты в применении, не требуют проведения глюкозо-толерантного теста и определения уровня инсулина, и могут использоваться в качестве рабочих, как в амбулаторной практике, так и на стационарном этапе диагностики (Мамедов М.Н., 2006; Аничков Д.А., Шостак Н. А., 2004; Grundy S.M., 2004).

В настоящее время выделяют разные формы МС в зависимости от количества и комбинации симптомов (Маколкин В.И. и др., 2002; Мамедов М.Н., 2005). Классическим вариантом считают следующее сочетание: ГИ + АО + АГ + ДЛ + НТГ/СД. При его наличии у пациентов, как правило, имеются глубокие, метаболически взаимосвязанные атеротромботические нарушения.

Таблица 1. Сравнительная характеристика критериев ВОЗ и АТР III

Разработана рабочая классификация стадий МС (Маколкин В.И. и др., 2002). В ее основе лежат показатели инсулинового обмена, полученные при проведении анализов крови на содержание иммуннореактивного инсулина натощак и через 30, 50, 90 и 120 мин после нагрузки 75 г глюкозы. Толерантность к глюкозе оценивают по общепринятым критериям.

Первую стадию МС рассматривают как стадию компенсированной ГИ. На данном этапе метаболические показатели остаются нормальными, в то же время выявляют один -- два компонента синдрома.

Вторая стадия - стадия субкомпенсированной ГИ, характеризуется нормальным уровнем инсулина натощак, что свидетельствует о непостоянной ГИ, при этом уровень гормона может самостоятельно снижаться до нормальных значений. В клинической картине имеют место два - три компонента синдрома. На второй стадии предложено выделять два периода -- А и Б. Стадия ПА характеризуется полностью компенсированным углеводным обменом (нормальный тест толерантности к глюкозе). У некоторых лиц может отмечаться и НТГ, что выступает признаком ПБ стадии.

На третий стадии -- стадии декомпенсации, ГИ носит постоянный характер, но и этого уже недостаточно для поддержания нормального обмена глюкозы. В клинической картине присутствует полный «смертельный квартет». На этой стадии также рекомендовано выделять два периода - А и Б. На стадии ША поджелудочная железа еще в состоянии синтезировать повышенное количество гормона, хотя и этого количества недостаточно для поддержания нормального углеводного обмена. На стадии ШБ в результате длительной чрезмерной нагрузки происходит деградация в-клеток островкового аппарата железы, их секреторная способность падает. В данном случае так называемая «нормализация» показателей инсулинового обмена отражает истощение функциональных возможностей поджелудочной железы. Разделение стадии на два периода оправдано еще и тем, что они требуют различных терапевтических подходов.

1.2 Инсулинорезистентность - основной механизм патогенеза метаболического синдрома

Ключевым звеном патогенеза МС, по мнению большинства авторов, являются первичная ИР и компенсаторная ГИ. В пользу ведущей роли ИР в развитии МС и отдельных его компонентов свидетельствуют результаты крупного популяционного исследования, проведенного в Италии (Bonora E., 2000). Было выявлено, что ИР имелась у 58% обследованных лиц с АГ, у 84% -с гипертриглицеридемией, у 42% - с гиперхолестеринемией, у 66% - с НТГ, у 95% -- с МС. Согласно данным Дж.Ривена (Reaven G.M.), около 25% лиц в популяции могут иметь ИР (Reaven G.M.et. al., 1989)

Впервые феномен ИР был описан в 1939 г. Было выявлено, что у больных СД и избыточной массой тела гипогликемический эффект инсулина ослаблен. На основании этого наблюдения был сделан вывод, что пациентов с СД можно разделить на 2 категории: чувствительные и нечувствительные к инсулину (Himsworth H.P. et al., 1939).

Инсулинорезистентность - это первичное, селективное и специфическое нарушение биологического действия инсулина, сопровождающееся снижением потребления глюкозы тканями (преимущественно скелетными мышцами) и приводящее к хронической компенсаторной ГИ (Зимин Ю.В., 1998; Саго F.J., 1991; Widen E. et. al., 1992). Другими словами, образуется барьер на уровне мембран клеток (уменьшается число инсулиновых рецепторов), что приводит к дефициту специальных глюкозотранспортных белков (ГЛЮТ) (Мамедов М.Н, 2005; Perez-Martin A. et al., 2001). Компенсаторная ГИ вызывает активацию симпатической нервной системы, которая влечет за собой развитие вазоконстрикции и, как следствие этого, уменьшение объемного кровотока в капиллярах скелетной мускулатуры, что является одной из причин дальнейшего прогрессирования ИР (Руяткина Л.А. и др., 2004; Конради А.О., 2006; Моисеев A.M., Фомин В.В., 2004; Ройтберг Г.Е., 2007; Reaven G.M., 2002).

Диагностика снижения тканевой чувствительности к инсулину, т.е. ИР, представляет собой определение действия инсулина на метаболизм глюкозы. В настоящее время существует шесть методов определения ИР, которые условно можно разделить на две категории: прямые (экзогенные), при которых проводят внутривенную инфузию инсулина и оценивают его влияние на метаболизм глюкозы, и непрямые методы, основанные на оценке эффектов эндогенного инсулина (Джанашия П.Х., Диденко В.А., 1999; Алишева Е.К. и др., 2002; Стрюк Р.И., Цыганок Н.Ю., 2006).

Эугликемический гиперинсулинемический кламп-метод, разработанный задолго до появления теории о МС, и в наши дни считают «золотым стандартом» определения ИР (Andres R. et al., 1966; DeFronzo R.A. et al., 1979). В его основе лежит прерывание физиологической взаимосвязи эндогенно синтезируемой глюкозы и инсулина с помощью повышенной инфузии экзогенного инсулина. Однако высокая стоимость и трудоемкость метода не позволяют использовать его ни при массовых исследованиях, ни в широкой клинической практике (Дороднева Е.А., 2002; Эриванцева Т.Н. и др., 2006).

Оценка ИР по уровню инсулина плазмы крови натощак затруднена из-за отсутствия общепринятых стандартных критериев количественной оценки ГИ (Ройтберг Г.Е и др., 2004). Тем не менее, измерение концентрации инсулина в плазме крови натощак является наиболее простым способом оценки ИР и удобным для использования в клинике. ГИ при нормогликемии, как правило, свидетельствует об ИР и является предвестником СД 2 типа. Этот метод можно использовать в популяционных исследования, особенно у лиц с НТГ (Laakso М., 1993)

В последние годы одной из наиболее широко используемых оценок ИР является гомеостатическая модель (The Homeostatic Model Assessment -НОМА). Критерий НОМА рассчитывают по следующей формуле: [инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл) * глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)] / 22,5 (Matthews D. et al., 1985).

Индекс НОМА представляет собой простой метод оценки ИР и секреции инсулина. В его основе лежит предположение, что практически здоровый человек с нормальной массой тела в возрасте до 35 лет имеет значение ИР равное 1, а функцию в-клеток -- 100%. Чем выше индекс НОМА, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, ИР (Стрюк Р.И., Цыганок Н.Ю., 2006; Ройтберг Г.Е. и др., 2006; Hanley AJ.G. et al., 2002).

Инсулинорезистентность является результатом взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды. Предполагают, что феномен ИР имеет прочную генетическую основу, закрепленную в ходе эволюции. Согласно теории «экономного генотипа» в условиях, когда периоды изобилия чередовались с периодами голода, наличие ИР обеспечивало накопление энергии про запас в виде жира, позволяющее пережить периоды голода. В ходе эволюции как наиболее целесообразные закреплялись те гены, которые обеспечивали ИР и накопление энергии. Гипотеза была подтверждена в эксперименте на мышах, которых подвергали длительному периоду голодания. Выживали только те мыши, у которых имелась генетически опосредованная ИР (Coleman D., 1979). С изменением экономических и социальных условий существования, с развитием индустрии питания сохранившиеся до сих пор механизмы формирования ИР, фактически исчерпав свою защитную роль, продолжают накопление запасов жира уже во вред организму человека -- развиваются ожирение и связанные с ним метаболические нарушения (Потемкин В.В. и др., 2006).

В последние годы ведется активный поиск генов-кандидатов, мутации в которых могут приводить к формированию ИР в раннем возрасте. Изучение генетических факторов, обусловливающих развитие ИР, показало ее полигенный характер. Проведенные работы показали, что развитию ИР может способствовать нарушенная экспрессия ряда генов, участвующих в регуляции метаболизма глюкозы и липидов: ген инсулинового рецептора, гликогенсинтетазы, гормоночувствительной липазы, фактора некроза опухолей - а (ФНО-а), ангиотензинпревращающего фермента и гены белков семейства субстрата инсулинового рецептора (ИРС) (Бутрова С.А., 2001; Шестакова М.В., Брескина О.Ю., 2002; Florez J.C., 2008; Yamada Y. et al., 2008).

Генетическая предрасположенность к ИР, как правило, проявляется под воздействием соответствующих факторов внешней среды: высококалорийного питания с избыточным потреблением жиров и низкой физической активности. Эти факторы способствуют развитию и прогрессированию ожирения, с одной стороны, появлению и усугублению ИР, с другой стороны. Так, избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, вызывает структурные изменения фосфолипидов мембран клеток и нарушение экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки, а также развитие гипертриглицеридемии, которая может нарушать активность ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы. Гиподинамия способствует снижению транслокации ГЛЮТ-4 в мышечных клетках. Так, у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить ИР (Clauser E. et. al., 1992; Stern M.P., 2000; McFarlane S.I.. et. al., 2001; Haffner S.M., 2003).

В последние годы особый интерес вызывает гипотеза «дефицитного» фенотипа, суть которой заключается в том, что недостаточное питание в период внутриутробного развития или в раннем постнатальном периоде является одной из основных причин замедленного развития эндокринной функции поджелудочной железы, обусловливая повышенную чувствительность организма к внешним воздействиям, ведущим к развитию ИР. Реализация этих эффектов происходит во взрослой жизни и не зависит от массы тела (Kuh В., 2002).

В процессах взаимодействия инсулина с клетками тканей-мишеней выделяют три группы механизмов, ответственных за развитие ИР: дорецепторный, рецепторный и пострецепторный (Мамедов М.Н. и др., 2000; Bonora E. et al., 2000; Kelley D.E., Simoneau J-A., 2003). ИР, развивающаяся на дорецепторном уровне, обусловлена мутациями гена, кодирующего рецептор. ИР, формирующаяся на уровне взаимодействия гормона с рецептором, является следствием либо уменьшенного числа рецепторов на поверхности клетки, либо сниженного их сродства к инсулину (Couet С. et. al., 1992), причем изменения функционирования рецепторов могут быть детерминированы как генетическими, так и средовыми факторами. В большинстве случаев ИР вызвана нарушениями на пострецепторном уровне, т.е. на уровне многообразных внутриклеточных процессов с участием инсулина и ключевых белков, вовлеченных в детерминацию сигнальных процессов. Активированный инсулином рецептор включает каскад внутриклеточных процессов, типичных для реакции инсулина - запуск тирозинкиназной активности, усиление процессов фосфорилирования (Мамедов М.Н., 2001; Clauser E. et. al., 1992; Saltiel A.R., 2000). Кроме того, ИР может быть обусловлена продукцией измененной молекулы инсулина, с одной стороны, и феноменом неполной конверсии проинсулина в печени -- с другой (Аметов А.С., 2002; Solymass С. et. al., 1995). До сих пор имеется много вопросов о молекулярных механизмах ИР.

Большая роль в развитии ИР принадлежит внутренним факторам, среди которых первое место занимает абдоминальное (висцеральное) ожирение.

Применение компьютерной и магнитно-резонансной томографии позволили изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области и разделить ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Исследования показали, что значительное увеличение массы висцеральной жировой ткани (соответствующее по данным компьютерной томографии площади 130 см2), как правило, сочетается с метаболическими нарушениями (Дворяшина И.В. и др., 2001, Потемкин В.В., Троицкая С.Ю., 2007).

Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность в-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую б₂-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую -- к антилиполитическому действию инсулина, особенно в постпрандиальный период (Терещенко И.В., 2002; Плохая А. А. и др., 2003; Демидова Т.Ю. и др., 2006; Albu J.B. et al., 1999).

Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество биологически активных веществ, способных вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и ИР. Помимо веществ, непосредственно регулирующих липидный обмен, жировая клетка продуцирует эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, адипсин, адипонектин, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), трансформирующий ростовой фактор В, резистин, факторы комплемента, лептин, висфарин, апелин и т.д. (Ройтберг Г.Е., 2007; Girod J.P., Brotman D.J., 2003). Наиболее изученными на сегодняшний день являются ФНО-а и лептин.

Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. Лептин усиливает термогенез в адипоцитах, подавляет синтез инсулина, воздействует на инсулиновые рецепторы, снижая транспорт глюкозы. Было показано, что в печени он может тормозить действие инсулина на глюконеогенез путем влияния на активность фосфоенолпируваткарбоксикиназы фермента, ограничивающего скорость глюконеогенеза (Панков Ю.А., 2000; Haffner S.M. et al., 1998). Однако имеется несколько сообщений о том, что лептин способен повышать поглощение глюкозы жировыми клетками (Задионченко B.C., Хруленко СБ., 2005).

Известно, что основными органами-мишенями для действия инсулина являются печень, скелетные мышцы и жировая ткань. Патофизиологические изменения в органах-мишенях зависят от ключевых моментов, на которые действует инсулин. В печени инсулин стимулирует образование гликогена и одновременно тормозит синтез глюкозы, гликогенолиз и кетогенез. Основным местом утилизации глюкозы являются скелетные мышцы (до 75%). В скелетных мышцах инсулин стимулирует активный транспорт аминокислот и рибосомальный синтез белка, усиливает активность переносчика глюкозы и синтез гликогена. В жировой ткани инсулин способствует синтезу ТГ, увеличивая доступность б-глицеролфосфата таким образом, что происходит этерификация жирных кислот, в то же время за счет ограничения активности гормончувствительных липаз он тормозит липолиз (DeFronzo R.A., 1988; Shi J., Kandror K.V., 2008).

В экспериментальных исследованиях было показано, что жировая, печеночная и мышечная ткани обладают неодинаковой чувствительностью к. инсулину. Так, например, в норме для подавления на 50% липолиза в жировой ткани требуется не больше 10 мкЕд/мл инсулина, для 50% подавления продукции глюкозы печенью необходимо, уже около 30 мкЕд/мл инсулина, а для увеличения на 50% захвата глюкозы мышечной тканью дозу инсулина необходимо увеличить до 100 мкЕд/мл (Stumvoll M., Jacob S.,1999). Таким: образом, жировая ткань и в норме, и при СД 2 типа обладает минимальной степенью ИР, ткань печени - промежуточной, а мышечная ткань - максимальной.

Инсулинорезистентность развивается постепенно, в первую очередь в мышцах и печени. Вначале нарушение действия инсулина приводит к снижению поступления глюкозы в мышечные клетки. В печени при ИР усиливаются синтез глюкозы, ее секреция в кровоток и, более того, запускается гликогенолиз. В жировой ткани ИР развивается на фоне накопления в адипоцитах большого количества поступающих с пищей глюкозы и жира, что сопровождается увеличением размеров жировых клеток и уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности. В жировой ткани из-за нехватки антилиполитической активности инсулина происходит избыточный липолиз, который характеризуется усиленным выбросом в кровоток свободных жирных кислот (СЖК) (Аметов А.С., 2002; Шилов A.M. и др., 2003; Потемкин В.В. и др., 2006; Камышева Е.П., 2007).

СЖК в мышечной ткани, согласно гипотезе Randle, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза -- жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы, миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии - и компенсаторной ГИ. Возникающая в результате окисления СЖК, ИР является отражением реципрокного взаимоотношения липидов и углеводов, как источников энергии. При постоянстве метаболизма увеличение окисления липидов вызывает уменьшение окисления углеводов. При ожирении такие ткани, как печень и мышцы, получают противоречивые сигналы: высокий уровень инсулина является сигналом для захвата и окисления углеводов, в то время как высокий уровень СЖК является сигналом для окисления жиров. Непрерывное поступление избыточного количества СЖК в мышцы препятствует переключению с окисления жиров на окисление глюкозы в ответ на сигнал инсулина. Это ингибирует гликолиз и способствует внутриклеточной аккумуляции глюкозы. При этом в миоцитах запасы ТГ и гликогена увеличиваются, пока «энергетический резерв» не оказывается заполненным. В этом случае клетки больше не нуждаются в поступлении энергии и становятся резистентными к инсулину. Подобные процессы происходят в тех случаях, когда энергетические запасы в мышцах не истощаются физической нагрузкой. Эта концепция была подтверждена данными, что у грызунов ингибирование окисления СЖК вызывает снижение уровня глюкозы в плазме (Garvey W. et. al., 2003, Tataranni P.A., 2002).

Компенсаторное увеличение синтеза инсулина в-клетками поджелудочной железы приводит к формированию хронической ГИ. Развивающаяся компенсаторная ГИ, с одной стороны, позволяет поддерживать углеводный обмен в норме, с другой -- способствует развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к возникновению СД 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний (Мамедов М.Н., Оганов Р.Г., 2005, Berthezene F., 1992).

1.3 Особенности метаболизма у лиц с метаболическим синдромом

1.3.1 Нарушения углеводного обмена

Большинство исследователей центральным компонентом МС считают развитие нарушений углеводного обмена, которые часто не диагностируются, поскольку длительное время могут протекать скрыто. В сообщении Международного экспертного комитета подчеркивается, что патологический процесс может присутствовать, не будучи настолько выраженным, чтобы вызвать гипергликемию. Тот же патологический процесс может вызвать гипергликемию натощак и/или нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) без достаточных для диагноза СД 2 типа критериев. Но, невзирая на это, НТГ, как и СД типа 2, является фактором высокого риска развития ангиопатических осложнений (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004). ИР периферических тканей задолго предшествует развитию СД 2 типа и может выявляться у ближайших родственников больных СД, не имеющих нарушений углеводного обмена (Шестакова М.В. и др., 2007).

Основная роль в регуляции углеводного обмена принадлежит инсулину; при избытке глюкозы поджелудочная железа отвечает на повышение ее уровня в крови увеличением секреции инсулина. Инсулин стимулирует поступление глюкозы в мышечные и жировые клетки и тем самым снижает ее содержание в крови (гипогликемический эффект). Инсулин усиливает анаболические процессы в печени, мышцах и жировой ткани, повышает скорость синтеза гликогена, жирных кислот, белков, а также подавляет глюконеогенез в печени и стимулирует гликолиз (Дмитриев Л.Ф., Дугин С.Ф., 2005; Reaven G.M. et. al., 1989).

Усиление выброса инсулина (в-клетками, как правило, сопряжено со снижением синтеза и уменьшением секреции второго гормона - глюкагона. В свою очередь при повышении в цитоплазме б-клеток концентрации ионов Са (стимулируется адреналином) происходит усиление секреции глюкагона. Метаболический контроль означает наличие четкого управления работой а- и в-клеток поджелудочной железы; его отсутствие ведет к нарушению углеводного обмена, т. е. к гипер- или гипогликемии (Дмитриев Л.Ф., Дугин С.Ф., 2005; Потемкин В.В. и др., 2006).

Регуляция обмена глюкозы зависит от механизма обратной связи в системе в-клетки поджелудочной железы-печень-периферические ткани, в связи с чем, говоря о возможных механизмах, участвующих в развитии нарушений гомеостаза глюкозы при МС, выделяют как минимум три различных уровня регуляции (Аметов А.С., 2007):

1 уровень -- поджелудочная железа, где (в-клетки в силу различныхпричин могут не «узнавать» глюкозу, и, следовательно, нарушается секрецияинсулина;

2 уровень - печень, где может повышаться скорость продукции глюкозы или в силу недостаточного подавления этого процесса инсулином либо глюкозой, или в силу стимуляции -- глюкагоном или катехоламинами;

3 уровень - периферические клетки-мишени мышечной и жировойтканей, где в силу различных причин снижается чувствительность к инсулину.

В последнее время появляется все больше данных об альтернативных способах регуляции метаболизма углеводов. Помимо того, что в-клетки взаимодействуют с запасающими энергетические субстраты органами, сами эти органы взаимодействуют друг с другом. Например, жировая ткань продуцирует гормон лептин, который, проникая через гематоэнцефалический барьер, связывается в гипоталамусе со специфическими рецепторами, что приводит к подавлению аппетита и активации термогенеза. В то же время лептин связывается с инсулиноподобными рецепторами на мембране гепатоцитов и, наравне с инсулином, стимулирует гликолиз и ингибирует глюконеогенез в клетках печени (Потемкин В.В., Троицкая С.Ю., 2007; Werner К, Nickening G., 2004).

Известно, что тканевая чувствительность к инсулину и секреция инсулина - это взаимосвязанный динамический процесс. При наличии ИР поджелудочная железа здорового человека увеличивает синтез и секрецию инсулина. Если функция в-клеток островкового аппарата поджелудочной железы является абсолютно нормальной, то увеличение секреции инсулина оказывается достаточным для компенсации нарушения чувствительности тканей к инсулину, при этом толерантность к глюкозе остается нормальной. В то же время -- это равновесие поддерживается за счет базальной и стимулированной приемом пищи (постпрандиальной) ГИ (Зимин Ю.В., 1998; Гошунская М.Ю., Белецкая О.М., 2003).

Начиная с определенного момента, пациент проходит так называемую верхнюю точку "старлинговской кривой поджелудочной железы" (DeFronzo R.A., 1981) и секреция инсулина оказывается уже недостаточной для поддержания нормальной толерантности тканей к глюкозе. В первую очередь страдает функция быстрой секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку (1-я фаза секреции инсулина), в то время как 2-я фаза (фаза базальной секреции инсулина) остается избыточной. Развивается НТГ (Балаболкин М.И., Клебанов Е.М., 2003).

В настоящее время в клинических и экспериментальных исследованиях показано, что одной из причин прогрессирования ИР в более выраженной степени являются глюкозотоксичность и липотоксичность (Перова Н.В. и др., 1999, 2001; Аметов А.С., 2002; Дмитриев Л.Ф., Дугин С.Ф., 2005).

В условиях ИР происходит снижение утилизации глюкозы периферическими тканями (ГИ по механизму обратной связи уменьшает количество рецепторов инсулина на мембранах клеток), повышается продукция глюкозы печенью, что способствует развитию гипергликемии. В печени СЖК, образующиеся в результате липолиза в висцеральных адипоцитах, активируют процессы глюконеогенеза, приводя к увеличению продукции глюкозы печенью и развитию гипергликемии натощак. При адекватной способности в-клеток компенсировать повышение уровня глюкозы в крови избыточной продукцией инсулина сохраняется состояние нормогликемии. Этот процесс продолжается до тех пор, пока поджелудочная железа сохраняет способность к увеличению секреции инсулина. Однако постоянная стимуляция в-клеток в сочетании с вероятными генетическими нарушениями, влияющими на их функциональные возможности, и воздействием на них повышенной концентрации СЖК (феномен липотоксичности), способствуют развитию секреторной дисфункции в-клеток и прогрессирующему нарушению секреции инсулина. Нарушения толерантности к глюкозе сменяются развитием СД типа 2 (Шубина А.Т. и др., 2001; Шестакова М.В.с соавт., 2007; Mensah G.A. et al., 2004).

Помимо этого, глюкозотоксичность способствует десенситизации (в-клеток, что проявляется снижением их секреторной активности. Установлено также, что некоторые аминокислоты, в частности глютамин, значительно влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы. Наблюдаемая в этих случаях десенситизация является следствием образования продуктов обмена гексозаминов - гексозаминовый шунт (Балаболкин М.И., Клебанов Е.М., 2003).

1.3.2 Нарушения липидного обмена

Возможные связи между инсулином и липидами плазмы были изучены еще в 60-х годах, когда у пациентов с повышенным уровнем ХС ЛПОНП и ТГ была обнаружена высокая концентрация инсулина в сыворотке крови после пероральной пробы на толерантность к глюкозе. Одновременно была доказана отрицательная связь между уровнями инсулина и ХС ЛПВП. По мнению Лааксо и соавт. (Laakso M. et al., 1993), именно нарушения липидного спектра крови составляют наряду с ИР наиболее характерную черту метаболического синдрома, поскольку в формировании остальных его составляющих участвуют и другие факторы. Например, в развитии АГ вовлечены нарушения гемодинамики, нейрогуморальной регуляции и дисфункция эндотелия (Мамедов М.Н.,2001; Оганов Р.Г., Александров А.А., 2002; Соколов Е.И., 2002).

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о связи ИР и дислипидемии. Так, в исследовании, проведенном на генетически модифицированных животных (крысы Zucker и новозеландские белые кролики), было показано повышение синтеза хиломикронов при ИР (Phillips С. et al., 2002). В другом исследовании, в котором участвовали здоровые добровольцы, выявили взаимосвязь ИР с постпрандиальной липемией (Jeppesen J. et al., 1995). Наиболее частым вариантом дислипидемии при МС является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС ЛПВП и повышения фракции мелких плотных частиц ХС ЛПНП (Аничков Д.А., Шостак Н.А., 2004; Laakso M. et al., 1991; MacLean P.S. et al., 2000). Причем каждая составляющая этой триады представляет собой независимый фактор риска ИБС, а наличие всех трех нарушений у пациентов даже без СД 2 типа увеличивает риск коронарной болезни сердца в 3-5 раз (Бутрова А.С., 2001; Уирт А., 2006; McFarlane S. I., 2001).

Связь ожирения с гиперхолестеринемией менее выражена, чем с гипертриглицеридемией. В многочисленных исследованиях было показано, что нарастание массы тела и повышение ХС имеют линейную зависимость, однако четкую корреляцию между массой тела и уровнем ХС получить удается не всегда (Anderson K.M. et. al., 1987).